التعرض والجرعة والاستجابة

سمية هي القدرة الذاتية لعامل كيميائي للتأثير سلبا على الكائن الحي.

المواد الغريبة الحيوية مصطلح يشير إلى "مواد غريبة" ، أي غريبة على الكائن الحي. نقيضه هو المركبات الذاتية. تشمل Xenobiotics الأدوية والمواد الكيميائية الصناعية والسموم التي تحدث بشكل طبيعي والملوثات البيئية.

خطر هي احتمالية تحقيق السمية في بيئة أو موقف معين.

المخاطرة هو احتمال حدوث تأثير سلبي معين. غالبًا ما يتم التعبير عنها كنسبة مئوية من الحالات في مجموعة سكانية معينة وخلال فترة زمنية محددة. يمكن أن يستند تقدير المخاطر إلى الحالات الفعلية أو توقعات الحالات المستقبلية ، بناءً على الاستقراء.

تصنيف السمية و تصنيف السمية يمكن استخدامها لأغراض تنظيمية. تصنيف السمية هو تصنيف تعسفي للجرعات أو مستويات التعرض التي تسبب تأثيرات سامة. يمكن أن يكون التصنيف "عالي السمية" و "شديد السمية" و "متوسط ​​السمية" وما إلى ذلك. التصنيفات الأكثر شيوعًا تتعلق بالسمية الحادة. يتعلق تصنيف السمية بتجميع المواد الكيميائية في فئات عامة وفقًا لتأثيرها السام الأكثر أهمية. يمكن أن تشمل هذه الفئات مسببات الحساسية ، والمواد السامة للأعصاب ، والمواد المسرطنة وما إلى ذلك. يمكن أن يكون لهذا التصنيف قيمة إدارية كتحذير وكمعلومات.

• العلاقة بين الجرعة والتأثير هي العلاقة بين الجرعة والتأثير على المستوى الفردي. قد تؤدي زيادة الجرعة إلى زيادة شدة التأثير ، أو قد ينتج عن ذلك تأثير أكثر حدة. يمكن الحصول على منحنى تأثير الجرعة على مستوى الكائن الحي بأكمله أو الخلية أو الجزيء المستهدف. بعض التأثيرات السامة ، مثل الموت أو السرطان ، ليست متدرجة ولكنها تأثيرات "كلها أو لا شيء".

• العلاقة بين الجرعة والاستجابة هي العلاقة بين الجرعة والنسبة المئوية للأفراد الذين يظهرون تأثيرًا معينًا. مع زيادة الجرعة ، عادة ما يتأثر عدد أكبر من الأفراد في السكان المعرضين.

من الضروري لعلم السموم إنشاء علاقات بين الجرعة والتأثير والجرعة والاستجابة. في الدراسات الطبية (الوبائية) ، غالبًا ما يستخدم المعيار لقبول العلاقة السببية بين العامل والمرض وهو أن التأثير أو الاستجابة تتناسب مع الجرعة.

يمكن رسم منحنيات متعددة للجرعة والاستجابة لمادة كيميائية - واحدة لكل نوع من التأثير. منحنى الجرعة والاستجابة لمعظم التأثيرات السامة (عند دراستها في أعداد كبيرة من السكان) له شكل سيني. عادة ما يكون هناك نطاق جرعة منخفضة حيث لا يتم اكتشاف استجابة ؛ مع زيادة الجرعة ، تتبع الاستجابة منحنى تصاعديًا يصل عادةً إلى هضبة عند استجابة 100٪. يعكس منحنى الجرعة والاستجابة الاختلافات بين الأفراد في مجموعة سكانية. يختلف ميل المنحنى من مادة كيميائية إلى كيميائية وبين أنواع مختلفة من التأثيرات. بالنسبة لبعض المواد الكيميائية ذات التأثيرات المحددة (المواد المسرطنة ، البادئات ، المطفرات) ، قد يكون منحنى الاستجابة للجرعة خطيًا من جرعة صفر ضمن نطاق جرعة معين. هذا يعني أنه لا توجد عتبة وأنه حتى الجرعات الصغيرة تمثل خطرًا. فوق هذا النطاق للجرعة ، قد يزيد الخطر بمعدل أكبر من المعدل الخطي.

قد يكون التباين في التعرض خلال اليوم والمدة الإجمالية للتعرض خلال حياة المرء بنفس أهمية النتيجة (الاستجابة) كمستوى متوسط ​​أو متوسط ​​أو حتى متكامل للجرعة. قد تكون حالات التعرض المرتفعة في الذروة أكثر ضررًا من مستوى التعرض المتساوي. هذا هو الحال بالنسبة لبعض المذيبات العضوية. من ناحية أخرى ، بالنسبة لبعض المواد المسرطنة ، فقد ثبت تجريبياً أن تجزئة جرعة واحدة إلى عدة حالات تعرض بنفس الجرعة الإجمالية قد يكون أكثر فعالية في إنتاج الأورام.

A جرعة غالبًا ما يتم التعبير عنها على أنها كمية كائن حيوي يدخل كائن حي (بوحدات مثل مجم / كجم من وزن الجسم). يمكن التعبير عن الجرعة بطرق مختلفة (أكثر أو أقل إفادة): جرعة التعرض، وهو تركيز الملوثات في الهواء المستنشق خلال فترة زمنية معينة (في نظافة العمل عادة ثماني ساعات) ، أو المحتجزة or الجرعة الممتصة (في النظافة الصناعية تسمى أيضًا عبء الجسم) ، وهي الكمية الموجودة في الجسم في وقت معين أثناء أو بعد التعرض. ال جرعة الأنسجة هي كمية المادة في نسيج معين و الجرعة المستهدفة هي كمية المادة (المستقلب عادة) المرتبطة بالجزيء الحرج. يمكن التعبير عن الجرعة المستهدفة على شكل مجم مادة كيميائية مرتبطة لكل مجم من جزيء معين في الأنسجة. لتطبيق هذا المفهوم ، هناك حاجة إلى معلومات حول آلية التأثير السام على المستوى الجزيئي. ترتبط الجرعة المستهدفة بشكل أكثر دقة بالتأثير السام. قد تكون جرعة التعرض أو عبء الجسم متاحين بسهولة أكبر ، لكنهما أقل ارتباطًا بالتأثير.

غالبًا ما يتم تضمين جانب الوقت في مفهوم الجرعة ، حتى لو لم يتم التعبير عنه دائمًا. الجرعة النظرية حسب قانون هابر هي D = قيراط ، أين D هو جرعة c هو تركيز الكائنات الحية الغريبة في الهواء و t مدة التعرض للمادة الكيميائية. إذا تم استخدام هذا المفهوم على مستوى العضو أو الجزيئي المستهدف ، فيمكن استخدام الكمية لكل مجم من الأنسجة أو الجزيء خلال فترة زمنية معينة. عادة ما يكون الجانب الزمني أكثر أهمية لفهم التعرض المتكرر والآثار المزمنة مقارنة بالتعرض الفردي والتأثيرات الحادة.

تأثيرات مضافة تحدث نتيجة التعرض لمزيج من المواد الكيميائية ، حيث يتم ببساطة إضافة السميات الفردية لبعضها البعض (1 + 1 = 2). عندما تعمل المواد الكيميائية من خلال نفس الآلية ، يُفترض إضافة تأثيراتها على الرغم من أن هذا ليس هو الحال دائمًا في الواقع. قد يؤدي التفاعل بين المواد الكيميائية إلى تثبيط (عداوة) ، مع تأثير أقل من المتوقع من إضافة تأثيرات المواد الكيميائية الفردية (1 + 1 2). بدلاً من ذلك ، قد ينتج عن مجموعة من المواد الكيميائية تأثير أكثر وضوحًا مما هو متوقع عن طريق الإضافة (زيادة الاستجابة بين الأفراد أو زيادة تواتر الاستجابة بين السكان) ، وهذا ما يسمى التآزر (1 + 1> 2).

الوقت الكمون هو الوقت بين التعرض الأول وظهور تأثير أو استجابة يمكن اكتشافها. غالبًا ما يستخدم المصطلح للتأثيرات المسببة للسرطان ، حيث قد تظهر الأورام لفترة طويلة بعد بدء التعرض وأحيانًا بعد فترة طويلة من توقف التعرض.

A عتبة الجرعة هو مستوى جرعة لا يحدث تحته أي تأثير يمكن ملاحظته. يُعتقد أن هناك حدودًا لتأثيرات معينة ، مثل التأثيرات السمية الحادة ؛ ولكن ليس للآخرين ، مثل التأثيرات المسببة للسرطان (بواسطة البادئات المكونة لقرب الحمض النووي). ومع ذلك ، لا ينبغي اعتبار مجرد عدم وجود استجابة في مجموعة سكانية معينة دليلاً على وجود عتبة. يمكن أن يكون عدم الاستجابة ناتجًا عن ظواهر إحصائية بسيطة: التأثير الضار الذي يحدث عند التردد المنخفض قد لا يمكن اكتشافه في مجموعة سكانية صغيرة.

LD₅₀ (الجرعة الفعالة) هي الجرعة التي تسبب الموت بنسبة 50٪ بين الحيوانات. ال LD₅₀ غالبًا ما يتم تقديمه في الأدبيات القديمة كمقياس للسمية الحادة للمواد الكيميائية. ارتفاع LD₅₀، السمية الحادة أقل. مادة كيميائية شديدة السمية (منخفضة LD₅₀) قوي. لا توجد علاقة ارتباط ضرورية بين السمية الحادة والمزمنة. ED₅₀ (الجرعة الفعالة) هي الجرعة التي تسبب تأثيرًا محددًا غير الفتاكة في 50٪ من الحيوانات.

نويل (نويل) تعني عدم وجود تأثير ملحوظ (معاكس) ، أو أعلى جرعة لا تسبب تأثيرًا سامًا. يتطلب تحديد المستوى الذي ليس له تأثير ملاحظ (NOEL) جرعات متعددة وعدد كبير من السكان ومعلومات إضافية للتأكد من أن عدم وجود استجابة ليس مجرد ظاهرة إحصائية. أدنى مستوى من التأثير هي أقل جرعة فعالة ملحوظة على منحنى الاستجابة للجرعة ، أو أقل جرعة تسبب تأثيرًا.

A عامل الأمان هو رقم تعسفي رسمي يقسم به المرء مستوى NOEL أو LOEL المشتق من التجارب على الحيوانات للحصول على جرعة مؤقتة مسموح بها للبشر. غالبًا ما يستخدم هذا في مجال علم السموم الغذائية ، ولكن يمكن استخدامه أيضًا في علم السموم المهنية. يمكن أيضًا استخدام عامل الأمان لاستقراء البيانات من مجموعات سكانية صغيرة إلى مجموعات سكانية أكبر. تتراوح عوامل الأمان من 10⁰ إلى 10³. قد يكون عامل الأمان المكون من اثنين كافياً عادةً للحماية من تأثير أقل خطورة (مثل التهيج) ويمكن استخدام عامل كبير مثل 1,000 للتأثيرات الخطيرة جدًا (مثل السرطان). المصطلح عامل الأمان يمكن استبداله بشكل أفضل بالمصطلح الحماية عامل او حتى، عامل عدم اليقين. يعكس استخدام المصطلح الأخير عدم اليقين العلمي ، مثل ما إذا كان يمكن ترجمة بيانات الاستجابة للجرعة الدقيقة من الحيوانات إلى البشر من أجل التأثير الكيميائي أو السام أو حالة التعرض.

استقراء هي تقديرات نظرية نوعية أو كمية للسمية (استقراء المخاطر) مشتقة من ترجمة البيانات من نوع إلى آخر أو من مجموعة واحدة من بيانات الاستجابة للجرعة (عادة في نطاق الجرعات العالية) إلى مناطق الاستجابة للجرعة حيث لا توجد بيانات. يجب إجراء الاستقراء عادة للتنبؤ بالاستجابات السامة خارج نطاق المراقبة. تُستخدم النمذجة الرياضية للاستقراء بناءً على فهم سلوك المادة الكيميائية في الكائن الحي (النمذجة السمية الحركية) أو بناءً على فهم الاحتمالات الإحصائية بحدوث أحداث بيولوجية محددة (النماذج القائمة على أساس بيولوجي أو ميكانيكي). طورت بعض الوكالات الوطنية نماذج استقراء معقدة كطريقة رسمية للتنبؤ بالمخاطر للأغراض التنظيمية. (انظر مناقشة تقييم المخاطر لاحقًا في الفصل).

التأثيرات الجهازية هي تأثيرات سامة في الأنسجة البعيدة عن طريق الامتصاص.

الجهاز المستهدف هو العضو الأساسي أو الأكثر حساسية الذي يتأثر بعد التعرض. قد تؤثر نفس المادة الكيميائية التي تدخل الجسم عن طريق طرق مختلفة لجرعة التعرض ومعدل الجرعة والجنس والأنواع على أعضاء مستهدفة مختلفة. قد يؤثر التفاعل بين المواد الكيميائية أو بين المواد الكيميائية وعوامل أخرى على الأعضاء المستهدفة المختلفة أيضًا.

آثار حادة تحدث بعد التعرض المحدود وبعد فترة قصيرة (ساعات ، أيام) بعد التعرض وقد تكون قابلة للعكس أو لا رجعة فيها.

التأثيرات المزمنة تحدث بعد التعرض لفترات طويلة (شهور ، سنوات ، عقود) و / أو تستمر بعد توقف التعرض.

حاد تعرض هو التعرض لفترة قصيرة ، بينما التعرض المزمن هو تعرض طويل الأمد (أحيانًا مدى الحياة).

تسامح قد يحدث لمادة كيميائية عندما يؤدي التعرض المتكرر إلى استجابة أقل مما كان متوقعًا بدون المعالجة المسبقة.

الاستيعاب والتخلص

عمليات النقل

التوزيع. من أجل دخول الكائن الحي والوصول إلى موقع يحدث فيه الضرر ، يجب أن تمر المادة الأجنبية بعدة حواجز ، بما في ذلك الخلايا وأغشيتها. تمر معظم المواد السامة عبر الأغشية بشكل سلبي عن طريق الانتشار. قد يحدث هذا للجزيئات الصغيرة القابلة للذوبان في الماء عن طريق المرور عبر القنوات المائية أو ، بالنسبة للذوبان في الدهون ، عن طريق الذوبان في الجزء الدهني من الغشاء وانتشاره عبره. ينتشر الإيثانول ، وهو جزيء صغير قابل للذوبان في الماء والدهون ، بسرعة عبر أغشية الخلايا.

انتشار الأحماض والقواعد الضعيفة. قد تقوم الأحماض والقواعد الضعيفة بتمرير الأغشية بسهولة في شكلها غير المؤين والقابل للذوبان في الدهون بينما تكون الأشكال المتأينة قطبية للغاية بحيث لا يمكن تجاوزها. درجة تأين هذه المواد تعتمد على الرقم الهيدروجيني. إذا كان هناك تدرج في الأس الهيدروجيني عبر الغشاء ، فسوف يتراكمون على جانب واحد. يعتمد إفراز الأحماض والقواعد الضعيفة في البول بشكل كبير على درجة حموضة المسالك البولية. الرقم الهيدروجيني للجنين أو الجنين أعلى إلى حد ما من الرقم الهيدروجيني للأم ، مما يتسبب في تراكم طفيف للأحماض الضعيفة في الجنين أو الجنين.

نشر الميسر. يمكن تسهيل مرور مادة ما بواسطة ناقلات في الغشاء. يشبه الانتشار الميسر عمليات الإنزيم من حيث أنه يتوسط البروتين ، وانتقائي للغاية ، وقابل للتشبع. قد تمنع المواد الأخرى النقل الميسر للأجانب الحيوية.

النقل النشط. يتم نقل بعض المواد بنشاط عبر أغشية الخلايا. يتم التوسط في هذا النقل بواسطة البروتينات الحاملة في عملية مماثلة لتلك الخاصة بالأنزيمات. يشبه النقل النشط الانتشار الميسر ، ولكنه قد يحدث مقابل تدرج تركيز. يتطلب إدخال الطاقة ويمكن لمثبط التمثيل الغذائي أن يعيق العملية. لا يتم نقل معظم الملوثات البيئية بنشاط. استثناء واحد هو الإفراز الأنبوبي النشط وإعادة امتصاص مستقلبات الحمض في الكلى.

البلعمة هي عملية تقوم فيها الخلايا المتخصصة مثل البلاعم بابتلاع الجزيئات للهضم اللاحق. عملية النقل هذه مهمة ، على سبيل المثال ، لإزالة الجزيئات في الحويصلات الهوائية.

تدفق بالجملة. كما يتم نقل المواد في الجسم جنبًا إلى جنب مع حركة الهواء في الجهاز التنفسي أثناء التنفس ، وحركات الدم أو اللمف أو البول.

الترشيح. بسبب الضغط الهيدروستاتيكي أو التناضحي ، يتدفق الماء بكميات كبيرة عبر المسام في البطانة. سيتم ترشيح أي مادة مذابة صغيرة بما يكفي مع الماء. يحدث الترشيح إلى حد ما في السرير الشعري في جميع الأنسجة ولكنه مهم بشكل خاص في تكوين البول الأولي في الكبيبات الكلوية.

امتصاص

الامتصاص هو امتصاص الجسم لمادة من البيئة. لا يشمل المصطلح عادةً المدخل إلى النسيج الحاجز فحسب ، بل يشمل أيضًا النقل الإضافي إلى الدورة الدموية.

الامتصاص الرئوي. الرئتان هما الطريق الأساسي لترسب وامتصاص الجزيئات الصغيرة المحمولة في الهواء والغازات والأبخرة والهباء الجوي. بالنسبة للغازات والأبخرة عالية الذوبان في الماء ، يحدث جزء كبير من الامتصاص في الأنف والشجرة التنفسية ، ولكن بالنسبة للمواد الأقل قابلية للذوبان ، يحدث بشكل أساسي في الحويصلات الرئوية. تبلغ مساحة الحويصلات الهوائية مساحة كبيرة جدًا (حوالي 100 متر مربع² في البشر). بالإضافة إلى ذلك ، فإن حاجز الانتشار صغير للغاية ، مع طبقتين من الخلايا الرفيعة فقط ومسافة بترتيب الميكرومتر من الهواء السنخي إلى الدورة الدموية الجهازية. هذا يجعل الرئتين فعالتين للغاية ، ليس فقط في تبادل الأكسجين وثاني أكسيد الكربون ولكن أيضًا في الغازات والأبخرة الأخرى. بشكل عام ، يكون الانتشار عبر الجدار السنخي سريعًا جدًا بحيث لا يحد من الامتصاص. وبدلاً من ذلك ، يعتمد معدل الامتصاص على التدفق (التهوية الرئوية ، النتاج القلبي) وقابلية الذوبان (الدم: معامل تقسيم الهواء). عامل مهم آخر هو القضاء على التمثيل الغذائي. تختلف الأهمية النسبية لهذه العوامل لامتصاص الرئة اختلافًا كبيرًا باختلاف المواد. يؤدي النشاط البدني إلى زيادة التهوية الرئوية والناتج القلبي ، وانخفاض تدفق الدم في الكبد (وبالتالي ، معدل التحول الأحيائي). بالنسبة للعديد من المواد المستنشقة ، يؤدي هذا إلى زيادة ملحوظة في الامتصاص الرئوي.

امتصاص عن طريق الجلد. الجلد هو حاجز فعال للغاية. بصرف النظر عن دوره في التنظيم الحراري ، فهو مصمم لحماية الكائن الحي من الكائنات الحية الدقيقة والأشعة فوق البنفسجية والعوامل الضارة الأخرى ، وكذلك ضد فقدان الماء المفرط. تبلغ مسافة الانتشار في الأدمة أعشار المليمترات. بالإضافة إلى ذلك ، تتمتع طبقة الكيراتين بمقاومة عالية جدًا للانتشار لمعظم المواد. ومع ذلك ، قد يحدث امتصاص جلدي كبير ينتج عنه تسمم لبعض المواد - مواد شديدة السمية وقابلة للذوبان في الدهون مثل المبيدات الحشرية الفسفورية العضوية والمذيبات العضوية ، على سبيل المثال. من المحتمل أن يحدث امتصاص كبير بعد التعرض للمواد السائلة. قد يكون الامتصاص عن طريق الجلد للبخار مهمًا للمذيبات ذات ضغط بخار منخفض جدًا وقابلية عالية للماء والجلد.

امتصاص الجهاز الهضمي يحدث بعد الابتلاع العرضي أو المتعمد. قد يتم ابتلاع الجسيمات الأكبر حجمًا التي يتم استنشاقها وترسبها في الجهاز التنفسي بعد النقل المخاطي الهدبي إلى البلعوم. عمليا يتم امتصاص جميع المواد القابلة للذوبان بكفاءة في الجهاز الهضمي. قد يسهل الرقم الهيدروجيني المنخفض للأمعاء امتصاص المعادن ، على سبيل المثال.

طرق أخرى. في اختبار السمية والتجارب الأخرى ، غالبًا ما يتم استخدام طرق خاصة للإعطاء للراحة ، على الرغم من ندرة هذه الطرق وعادة ما تكون غير ذات صلة في البيئة المهنية. تشمل هذه الطرق الحقن في الوريد (IV) ، وتحت الجلد (SC) ، والحقن داخل الصفاق (IP) والحقن العضلي (im). بشكل عام ، يتم امتصاص المواد بمعدل أعلى وبشكل كامل عن طريق هذه الطرق ، خاصة بعد الحقن الوريدي. هذا يؤدي إلى قمم قصيرة الأمد ولكن عالية التركيز قد تزيد من سمية الجرعة.

التوزيع

يعتبر توزيع مادة داخل الكائن الحي عملية ديناميكية تعتمد على معدلات الامتصاص والتخلص ، وكذلك تدفق الدم إلى الأنسجة المختلفة وانتماءاتها للمادة. تنتشر الجزيئات الصغيرة غير المشحونة والقابلة للذوبان في الماء والكاتيونات أحادية التكافؤ ومعظم الأنيونات بسهولة وستصل في النهاية إلى توزيع متساوٍ نسبيًا في الجسم.

حجم التوزيع هي كمية مادة في الجسم في وقت معين مقسومة على التركيز في الدم أو البلازما أو المصل في ذلك الوقت. القيمة ليس لها معنى كحجم مادي ، حيث لا يتم توزيع العديد من المواد بشكل موحد في الكائن الحي. يشير حجم التوزيع الذي يقل عن XNUMX لتر / كجم من وزن الجسم إلى التوزيع التفضيلي في الدم (أو المصل أو البلازما) ، بينما تشير القيمة فوق واحد إلى تفضيل الأنسجة المحيطية مثل الأنسجة الدهنية للمواد القابلة للذوبان في الدهون.

تراكم هو تراكم مادة في نسيج أو عضو لمستويات أعلى من الدم أو البلازما. قد يشير أيضًا إلى تراكم تدريجي بمرور الوقت في الكائن الحي. العديد من الكائنات الحية الأحيائية قابلة للذوبان بدرجة عالية في الدهون وتميل إلى التراكم في الأنسجة الدهنية ، في حين أن البعض الآخر له صلة خاصة بالعظام. على سبيل المثال ، يمكن استبدال الكالسيوم في العظام بكاتيونات الرصاص والسترونتيوم والباريوم والراديوم ، ويمكن استبدال مجموعات الهيدروكسيل في العظام بالفلورايد.

حواجز. تتمتع الأوعية الدموية في الدماغ والخصيتين والمشيمة بسمات تشريحية خاصة تمنع مرور الجزيئات الكبيرة مثل البروتينات. هذه الميزات ، التي يشار إليها غالبًا باسم حواجز الدم في الدماغ ، وخصيتين الدم ، وحواجز الدم والمشيمة ، قد تعطي انطباعًا خاطئًا بأنها تمنع مرور أي مادة. هذه الحواجز ذات أهمية قليلة أو معدومة بالنسبة للأجانب الحيوية التي يمكن أن تنتشر من خلال أغشية الخلايا.

ارتباط الدم. قد ترتبط المواد بخلايا الدم الحمراء أو مكونات البلازما ، أو تحدث غير مرتبطة بالدم. يحتوي أول أكسيد الكربون والزرنيخ والزئبق العضوي والكروم سداسي التكافؤ على انجذاب كبير لخلايا الدم الحمراء ، بينما يُظهر الزئبق غير العضوي والكروم ثلاثي التكافؤ تفضيلًا لبروتينات البلازما. يرتبط عدد من المواد الأخرى أيضًا ببروتينات البلازما. يتوفر الجزء غير المنضم فقط للترشيح أو الانتشار في الأعضاء المستبعدة. لذلك قد يؤدي ارتباط الدم إلى زيادة وقت الإقامة في الكائن الحي ولكنه يقلل من امتصاص الأعضاء المستهدفة.

قضاء

قضاء هو اختفاء مادة في الجسم. قد يشمل الإزالة إفرازًا من الجسم أو التحول إلى مواد أخرى لا يتم التقاطها بواسطة طريقة قياس محددة. يمكن التعبير عن معدل الاختفاء من خلال ثابت معدل الإزالة أو نصف الوقت البيولوجي أو التصفية.

منحنى وقت التركيز. منحنى التركيز في الدم (أو البلازما) مقابل الوقت هو طريقة ملائمة لوصف امتصاص والتخلص من الكائنات الحية الغريبة.

المنطقة الواقعة تحت المنحنى (AUC) هو جزء لا يتجزأ من التركيز في الدم (البلازما) بمرور الوقت. عندما يكون التشبع الأيضي والعمليات غير الخطية الأخرى غائبة ، فإن المساحة تحت المنحنى تتناسب مع الكمية الممتصة من المادة.

نصف الوقت البيولوجي (أو نصف العمر) هو الوقت اللازم بعد انتهاء التعرض لتقليل الكمية في الكائن الحي إلى النصف. نظرًا لأنه غالبًا ما يكون من الصعب تقييم الكمية الإجمالية للمادة ، يتم استخدام قياسات مثل التركيز في الدم (البلازما). يجب استخدام نصف الوقت بحذر ، لأنه قد يتغير ، على سبيل المثال ، مع الجرعة وطول فترة التعرض. بالإضافة إلى ذلك ، تحتوي العديد من المواد على منحنيات انحلال معقدة مع عدة أنصاف مرات.

التوافر البيولوجي هو جزء من الجرعة المعطاة يدخل الدورة الدموية الجهازية. في حالة عدم وجود تصريح ما قبل الجهاز ، أو التمثيل الغذائي الأول يمر، الكسر واحد. في حالة التعرض عن طريق الفم ، قد يكون التصفية الجهازية بسبب التمثيل الغذائي داخل محتوى الجهاز الهضمي أو جدار الأمعاء أو الكبد. سيقلل التمثيل الغذائي للمرور الأول من الامتصاص الجهازي للمادة وبدلاً من ذلك يزيد من امتصاص المستقلبات. قد يؤدي هذا إلى نمط سمية مختلف.

التخصيص هو حجم الدم (البلازما) لكل وحدة زمنية خالية تمامًا من مادة ما. للتمييز عن التصفية الكلوية ، على سبيل المثال ، غالبًا ما يتم إضافة البادئة الكلية أو التمثيل الغذائي أو الدم (البلازما).

التخليص الجوهري هي قدرة الإنزيمات الداخلية على تحويل مادة ما ، ويتم التعبير عنها أيضًا بالحجم لكل وحدة زمنية. إذا كان التصفية الجوهرية في العضو أقل بكثير من تدفق الدم ، يقال إن عملية التمثيل الغذائي محدودة السعة. على العكس من ذلك ، إذا كان التصفية الجوهرية أعلى بكثير من تدفق الدم ، فإن التمثيل الغذائي يكون محدودًا بالتدفق.

إفراز

الإخراج هو خروج مادة ومنتجاتها من الكائن الحي.

إفراز في البول والصفراء. الكلى هي أهم أعضاء الإخراج. بعض المواد ، وخاصة الأحماض ذات الأوزان الجزيئية العالية ، تفرز مع الصفراء. يمكن إعادة امتصاص جزء من المواد الصفراوية المفرزة في الأمعاء. هذه العملية، الدورة الدموية المعوية الكبدية، هو شائع للمواد المترافقة بعد التحلل المائي المعوي للمقارن.

طرق الإخراج الأخرى. بعض المواد ، مثل المذيبات العضوية ومنتجات التحلل مثل الأسيتون ، متطايرة بدرجة كافية بحيث يمكن إفراز جزء كبير عن طريق الزفير بعد الاستنشاق. يتم إفراز الجزيئات الصغيرة القابلة للذوبان في الماء وكذلك الجزيئات القابلة للذوبان في الدهون بسهولة إلى الجنين عبر المشيمة ، وفي حليب الثدييات. بالنسبة للأم ، يمكن أن تكون الإرضاع مسارًا مهمًا كميًا لإخراج المواد الكيميائية القابلة للذوبان في الدهون. قد يتعرض النسل بشكل ثانوي عن طريق الأم أثناء الحمل وكذلك أثناء الرضاعة. قد تفرز المركبات القابلة للذوبان في الماء إلى حد ما في العرق واللعاب. هذه الطرق بشكل عام ذات أهمية ثانوية. ومع ذلك ، نظرًا لإنتاج كمية كبيرة من اللعاب وابتلاعها ، فقد يساهم إفراز اللعاب في إعادة امتصاص المركب. تفرز بعض المعادن مثل الزئبق عن طريق الارتباط الدائم بمجموعات الكيراتين الكبريتيدريل في الشعر.

نماذج الحركية السمية

النماذج الرياضية هي أدوات مهمة لفهم ووصف امتصاص المواد الغريبة والتخلص منها. معظم النماذج مجزأة ، أي أن الكائن الحي يتم تمثيله بواسطة مقصورة واحدة أو أكثر. الحيز هو حجم نظري كيميائيًا وفيزيائيًا يُفترض أن تتوزع فيه المادة بشكل متجانس وفوري. يمكن التعبير عن النماذج البسيطة كمجموع من المصطلحات الأسية ، بينما تتطلب النماذج الأكثر تعقيدًا إجراءات عددية على الكمبيوتر لحلها. يمكن تقسيم النماذج إلى فئتين ، وصفية وفسيولوجية.

In وصفي عارضات ازياء، يتم إجراء الملاءمة للبيانات المقاسة عن طريق تغيير القيم العددية لمعلمات النموذج أو حتى بنية النموذج نفسها. عادة ما يكون لبنية النموذج علاقة قليلة ببنية الكائن الحي. تتمثل مزايا النهج الوصفي في أنه يتم إجراء عدد قليل من الافتراضات وأنه لا توجد حاجة إلى بيانات إضافية. عيب النماذج الوصفية هو فائدتها المحدودة في الاستقراء.

النماذج الفسيولوجية يتم إنشاؤها من البيانات الفسيولوجية والتشريحية وغيرها من البيانات المستقلة. ثم يتم تنقيح النموذج والتحقق من صحته من خلال المقارنة مع البيانات التجريبية. من مزايا النماذج الفسيولوجية أنه يمكن استخدامها لأغراض الاستقراء. على سبيل المثال ، يمكن التنبؤ بتأثير النشاط البدني على امتصاص المواد المستنشقة والتخلص منها من خلال التعديلات الفسيولوجية المعروفة في التهوية والناتج القلبي. من عيوب النماذج الفسيولوجية أنها تتطلب كمية كبيرة من البيانات المستقلة.

الإستقلاب

الإستقلاب هي عملية تؤدي إلى التحويل الأيضي للمركبات الغريبة (xenobiotics) في الجسم. غالبًا ما يشار إلى هذه العملية على أنها عملية التمثيل الغذائي للأجانب الحيوية. كقاعدة عامة ، يحول التمثيل الغذائي للأجانب الحيوية القابلة للذوبان في الدهون إلى مستقلبات كبيرة قابلة للذوبان في الماء يمكن إفرازها بشكل فعال.

الكبد هو الموقع الرئيسي للتحول الأحيائي. يتم نقل جميع الكائنات الحية الغريبة المأخوذة من الأمعاء إلى الكبد عن طريق وعاء دموي واحد (فينا بورتا). إذا تم تناولها بكميات صغيرة ، فقد يتم استقلاب مادة غريبة تمامًا في الكبد قبل الوصول إلى الدورة الدموية العامة والأعضاء الأخرى (التأثير التمريري الأول). يتم توزيع المستنشقات الغريبة الحيوية عن طريق الدوران العام إلى الكبد. في هذه الحالة يتم استقلاب جزء بسيط من الجرعة في الكبد قبل الوصول إلى الأعضاء الأخرى.

تحتوي خلايا الكبد على العديد من الإنزيمات التي تعمل على أكسدة الكائنات الحية الدقيقة. تنشط هذه الأكسدة المركب بشكل عام - يصبح أكثر تفاعلًا من الجزيء الأصل. في معظم الحالات ، يتم استقلاب المستقلب المؤكسد بواسطة إنزيمات أخرى في المرحلة الثانية. تقرن هذه الإنزيمات المستقلب مع ركيزة داخلية ، بحيث يصبح الجزيء أكبر وأكثر قطبية. هذا يسهل الإخراج.

توجد أيضًا الإنزيمات التي تقوم بعملية التمثيل الغذائي للأجانب الحيوية في أعضاء أخرى مثل الرئتين والكلى. في هذه الأعضاء ، قد يلعبون أدوارًا محددة ومهمة نوعياً في عملية التمثيل الغذائي لبعض المواد الغريبة الحيوية. يمكن استقلاب المستقلبات المتكونة في عضو واحد في عضو آخر. قد تشارك البكتيريا الموجودة في الأمعاء أيضًا في التحول الأحيائي.

يمكن أن تفرز نواتج المستقلبات من xenobiotics عن طريق الكلى أو عن طريق الصفراء. يمكن أيضًا أن يتم زفيرها عبر الرئتين ، أو مرتبطة بجزيئات داخلية في الجسم.

العلاقة بين التحول الأحيائي والسمية معقدة. يمكن اعتبار التحول الأحيائي عملية ضرورية للبقاء على قيد الحياة. يحمي الجسم من التسمم عن طريق منع تراكم المواد الضارة في الجسم. ومع ذلك ، قد تتشكل نواتج الأيض الوسيطة التفاعلية في التحول الأحيائي ، وقد تكون ضارة. وهذا ما يسمى التنشيط الأيضي. وبالتالي ، قد يؤدي التحول الأحيائي أيضًا إلى حدوث سمية. يمكن أن ترتبط المستقلبات المؤكسدة الوسيطة غير المقترنة بالهياكل الخلوية وتتلفها. على سبيل المثال ، إذا ارتبط مستقلب أجنبي حيوي بالحمض النووي ، يمكن إحداث طفرة (انظر "علم السموم الوراثي"). إذا كان نظام التحول الأحيائي مثقلًا بشكل زائد ، فقد يحدث تدمير هائل للبروتينات الأساسية أو الأغشية الدهنية. يمكن أن يؤدي هذا إلى موت الخلايا (انظر "إصابة الخلايا وموتها").

الأيض هي كلمة غالبًا ما تستخدم بالتبادل مع التحول الأحيائي. يشير إلى التحلل الكيميائي أو تفاعلات التوليف التي تحفزها الإنزيمات في الجسم. يتم استقلاب العناصر الغذائية من الطعام والمركبات الذاتية والمواد الغريبة الحيوية في الجسم.

تنشيط التمثيل الغذائي يعني أن المركب الأقل تفاعلًا يتم تحويله إلى جزيء أكثر تفاعلًا. يحدث هذا عادة أثناء تفاعلات المرحلة الأولى.

تثبيط التمثيل الغذائي يعني أن الجزيء النشط أو السام يتم تحويله إلى مستقلب أقل نشاطًا. يحدث هذا عادة أثناء تفاعلات المرحلة 2. في بعض الحالات ، يمكن إعادة تنشيط المستقلب المعطل ، على سبيل المثال عن طريق الانقسام الأنزيمي.

تفاعل المرحلة الثانية يشير إلى الخطوة الأولى في التمثيل الغذائي للأجانب. عادة ما يعني أن المركب يتأكسد. عادة ما تجعل الأكسدة المركب أكثر قابلية للذوبان في الماء ويسهل المزيد من التفاعلات.

الانزيمات Cytochrome P450 هي مجموعة من الإنزيمات التي تؤكسد بشكل مفضل xenobiotics في تفاعلات المرحلة الأولى. الأنزيمات المختلفة متخصصة في التعامل مع مجموعات معينة من الكائنات الحية الدقيقة بخصائص معينة. الجزيئات الداخلية هي أيضًا ركائز. يتم تحفيز إنزيمات السيتوكروم P1 بواسطة xenobiotics بطريقة معينة. يمكن أن يكون الحصول على بيانات الاستقراء على السيتوكروم P450 مفيدًا حول طبيعة حالات التعرض السابقة (انظر "المحددات الجينية للاستجابة السامة").

تفاعل المرحلة الثانية يشير إلى الخطوة الثانية في الميتابوليزم الغريبة الحيوية. عادة ما يعني أن المركب المؤكسد مترافق (مقترنًا) بجزيء داخلي. هذا التفاعل يزيد من قابلية الذوبان في الماء. يتم إفراز العديد من الميتوليتات المترافقة بشكل نشط عن طريق الكلى.

ترانسفيراز هي مجموعة من الإنزيمات التي تحفز تفاعلات المرحلة الثانية. يقترن الكائنات الحية الغريبة مع المركبات الذاتية مثل الجلوتاثيون والأحماض الأمينية وحمض الجلوكورونيك أو الكبريتات.

الجلوتاثيون عبارة عن جزيء داخلي ، ثلاثي الببتيد ، مترافق مع مواد غريبة في تفاعلات المرحلة الثانية. إنه موجود في جميع الخلايا (وفي خلايا الكبد بتركيزات عالية) ، وعادة ما يحمي من تنشيط الكائنات الحية الغريبة. عندما ينضب الجلوتاثيون ، قد تحدث تفاعلات سامة بين المستقلبات الغريبة الحيوية النشطة والبروتينات والدهون أو الحمض النووي.

الاستقراء يعني أن الإنزيمات المشاركة في التحول الأحيائي تزداد (في النشاط أو الكمية) كاستجابة للتعرض للأحياء الغريبة. في بعض الحالات في غضون أيام قليلة يمكن زيادة نشاط الإنزيم عدة مرات. غالبًا ما يكون الحث متوازنًا بحيث يتم زيادة تفاعلات المرحلة 1 والمرحلة 2 في وقت واحد. قد يؤدي هذا إلى تحول أحيائي أسرع ويمكن أن يفسر التسامح. في المقابل ، قد يؤدي الحث غير المتوازن إلى زيادة السمية.

كبت يمكن أن يحدث التحول الأحيائي إذا تم استقلاب اثنين من الكائنات الحية الغريبة بواسطة نفس الإنزيم. يجب أن تتنافس الركيزتان ، وعادة ما يكون أحد الركائز هو المفضل. في هذه الحالة لا يتم استقلاب الركيزة الثانية ، أو يتم استقلابها ببطء. كما هو الحال مع الحث ، قد يزيد التثبيط وكذلك يقلل السمية.

تنشيط الأكسجين يمكن أن تسببه نواتج الأيض لبعض المواد الغريبة الحيوية. قد تتأكسد تلقائيًا في ظل إنتاج أنواع الأكسجين المنشط. هذه الأنواع المشتقة من الأكسجين ، والتي تشمل الأكسيد الفائق وبيروكسيد الهيدروجين وجذر الهيدروكسيل ، قد تتلف الحمض النووي والدهون والبروتينات في الخلايا. يشارك تنشيط الأكسجين أيضًا في العمليات الالتهابية.

التباين الجيني بين الأفراد في العديد من الجينات المشفرة لأنزيمات المرحلة 1 والمرحلة 2. قد يفسر التباين الجيني سبب كون بعض الأفراد أكثر عرضة للتأثيرات السامة للأجانب الحيوي من غيرهم.

الرجوع