راية 4

 

33. علم السموم

محرر الفصل: إلين ك


جدول المحتويات

الجداول والأشكال

المُقدّمة
إلين ك.سيلبيرجيلد ، محرر الفصل

المبادئ العامة لعلم السموم

التعاريف والمفاهيم
بو هولمبيرج ويوهان هوغبرج وجونار جوهانسون

حركية السموم
دوسان دجوريك

الجهاز المستهدف والآثار الحرجة
ماريك جاكوبوسكي

آثار العمر والجنس وعوامل أخرى
سبومينكا تيليسمان

المحددات الجينية للاستجابة السامة
دانيال دبليو نيبرت وروس أ. ماكينون

آليات السمية

مقدمة ومفاهيم
فيليب جي واتانابي

إصابة الخلايا وموتها
بنجامين ف.ترامب وإيرين ك.بيريزسكي

علم السموم الوراثي
R. Rita Misra و Michael P. Waalkes

علم السموم المناعية
جوزيف ج.فوس وهينك فان لوفرين

علم السموم الجهاز المستهدف
إلين ك

طرق اختبار السموم

المؤشرات الحيوية
فيليب جراندجين

تقييم السمية الجينية
ديفيد إم دي ماريني وجيمس هوف

اختبار السمية في المختبر
جوان زورلو

هيكل علاقات النشاط
إلين ك

علم السموم التنظيمي

علم السموم في لائحة الصحة والسلامة
إلين ك

مبادئ تحديد المخاطر - النهج الياباني
ماسايوكي إيكيدا

نهج الولايات المتحدة لتقييم مخاطر المواد السامة الإنجابية والعوامل السامة للأعصاب
إلين ك

مناهج تحديد المخاطر - IARC
هاري فاينو وجوليان ويلبورن

الملحق - التقييمات الشاملة للسرطان للإنسان: IARC Monographs Volumes 1-69 (836)

تقييم مخاطر المواد المسرطنة: مناهج أخرى
سيس أ. فان دير هايدن

طاولات الطعام 

انقر فوق ارتباط أدناه لعرض الجدول في سياق المقالة.

  1. أمثلة على الأعضاء الحرجة والآثار الحرجة
  2. التأثيرات الأساسية للتفاعلات المتعددة المحتملة للمعادن
  3. تقارب الهيموجلوبين في العمال المعرضين للأنيلين والأسيتانيليد
  4. الاضطرابات الوراثية المعرضة للسرطان وعيوب إصلاح الحمض النووي
  5. أمثلة على المواد الكيميائية التي تظهر سمية جينية في الخلايا البشرية
  6. تصنيف اختبارات الواسمات المناعية
  7. أمثلة على المؤشرات الحيوية للتعرض
  8. إيجابيات وسلبيات طرق تحديد مخاطر الإصابة بالسرطان البشري
  9. مقارنة الأنظمة في المختبر لدراسات السمية الكبدية
  10. مقارنة بيانات SAR واختبار: تحليلات OECD / NTP
  11. تنظيم المواد الكيميائية بالقوانين ، اليابان
  12. عناصر الاختبار بموجب قانون مراقبة المواد الكيميائية ، اليابان
  13. المواد الكيميائية وقانون مراقبة المواد الكيميائية
  14. حوادث السمية العصبية الرئيسية المختارة
  15. أمثلة من الاختبارات المتخصصة لقياس السمية العصبية
  16. نقاط النهاية في علم السموم التناسلية
  17. مقارنة بين إجراءات استقراء الجرعات المنخفضة
  18. كثيرا ما يتم الاستشهاد بنماذج في توصيف مخاطر المواد المسرطنة

الأرقام

أشر إلى صورة مصغرة لرؤية التعليق التوضيحي ، انقر لرؤية الشكل في سياق المقالة.

تجربه بالعربيTOX050F1TOX050F2TOX050F4توكس050T1TOX050F6TOX210F1TOX210F2TOX060F1TOX090F1TOX090F2TOX090F3TOX090F4TOX110F1TOX260F1توكس260T4


انقر للعودة إلى رأس الصفحة

الاثنين، 20 ديسمبر 2010 19: 16

التعاريف والمفاهيم

التعرض والجرعة والاستجابة

سمية هي القدرة الذاتية لعامل كيميائي للتأثير سلبا على الكائن الحي.

المواد الغريبة الحيوية مصطلح يشير إلى "مواد غريبة" ، أي غريبة على الكائن الحي. نقيضه هو المركبات الذاتية. تشمل Xenobiotics الأدوية والمواد الكيميائية الصناعية والسموم التي تحدث بشكل طبيعي والملوثات البيئية.

خطر هي احتمالية تحقيق السمية في بيئة أو موقف معين.

المخاطرة هو احتمال حدوث تأثير سلبي معين. غالبًا ما يتم التعبير عنها كنسبة مئوية من الحالات في مجموعة سكانية معينة وخلال فترة زمنية محددة. يمكن أن يستند تقدير المخاطر إلى الحالات الفعلية أو توقعات الحالات المستقبلية ، بناءً على الاستقراء.

تصنيف السمية و تصنيف السمية يمكن استخدامها لأغراض تنظيمية. تصنيف السمية هو تصنيف تعسفي للجرعات أو مستويات التعرض التي تسبب تأثيرات سامة. يمكن أن يكون التصنيف "عالي السمية" و "شديد السمية" و "متوسط ​​السمية" وما إلى ذلك. التصنيفات الأكثر شيوعًا تتعلق بالسمية الحادة. يتعلق تصنيف السمية بتجميع المواد الكيميائية في فئات عامة وفقًا لتأثيرها السام الأكثر أهمية. يمكن أن تشمل هذه الفئات مسببات الحساسية ، والمواد السامة للأعصاب ، والمواد المسرطنة وما إلى ذلك. يمكن أن يكون لهذا التصنيف قيمة إدارية كتحذير وكمعلومات.

العلاقة بين الجرعة والتأثير هي العلاقة بين الجرعة والتأثير على المستوى الفردي. قد تؤدي زيادة الجرعة إلى زيادة شدة التأثير ، أو قد ينتج عن ذلك تأثير أكثر حدة. يمكن الحصول على منحنى تأثير الجرعة على مستوى الكائن الحي بأكمله أو الخلية أو الجزيء المستهدف. بعض التأثيرات السامة ، مثل الموت أو السرطان ، ليست متدرجة ولكنها تأثيرات "كلها أو لا شيء".

العلاقة بين الجرعة والاستجابة هي العلاقة بين الجرعة والنسبة المئوية للأفراد الذين يظهرون تأثيرًا معينًا. مع زيادة الجرعة ، عادة ما يتأثر عدد أكبر من الأفراد في السكان المعرضين.

من الضروري لعلم السموم إنشاء علاقات بين الجرعة والتأثير والجرعة والاستجابة. في الدراسات الطبية (الوبائية) ، غالبًا ما يستخدم المعيار لقبول العلاقة السببية بين العامل والمرض وهو أن التأثير أو الاستجابة تتناسب مع الجرعة.

يمكن رسم منحنيات متعددة للجرعة والاستجابة لمادة كيميائية - واحدة لكل نوع من التأثير. منحنى الجرعة والاستجابة لمعظم التأثيرات السامة (عند دراستها في أعداد كبيرة من السكان) له شكل سيني. عادة ما يكون هناك نطاق جرعة منخفضة حيث لا يتم اكتشاف استجابة ؛ مع زيادة الجرعة ، تتبع الاستجابة منحنى تصاعديًا يصل عادةً إلى هضبة عند استجابة 100٪. يعكس منحنى الجرعة والاستجابة الاختلافات بين الأفراد في مجموعة سكانية. يختلف ميل المنحنى من مادة كيميائية إلى كيميائية وبين أنواع مختلفة من التأثيرات. بالنسبة لبعض المواد الكيميائية ذات التأثيرات المحددة (المواد المسرطنة ، البادئات ، المطفرات) ، قد يكون منحنى الاستجابة للجرعة خطيًا من جرعة صفر ضمن نطاق جرعة معين. هذا يعني أنه لا توجد عتبة وأنه حتى الجرعات الصغيرة تمثل خطرًا. فوق هذا النطاق للجرعة ، قد يزيد الخطر بمعدل أكبر من المعدل الخطي.

قد يكون التباين في التعرض خلال اليوم والمدة الإجمالية للتعرض خلال حياة المرء بنفس أهمية النتيجة (الاستجابة) كمستوى متوسط ​​أو متوسط ​​أو حتى متكامل للجرعة. قد تكون حالات التعرض المرتفعة في الذروة أكثر ضررًا من مستوى التعرض المتساوي. هذا هو الحال بالنسبة لبعض المذيبات العضوية. من ناحية أخرى ، بالنسبة لبعض المواد المسرطنة ، فقد ثبت تجريبياً أن تجزئة جرعة واحدة إلى عدة حالات تعرض بنفس الجرعة الإجمالية قد يكون أكثر فعالية في إنتاج الأورام.

A جرعة غالبًا ما يتم التعبير عنها على أنها كمية كائن حيوي يدخل كائن حي (بوحدات مثل مجم / كجم من وزن الجسم). يمكن التعبير عن الجرعة بطرق مختلفة (أكثر أو أقل إفادة): جرعة التعرض، وهو تركيز الملوثات في الهواء المستنشق خلال فترة زمنية معينة (في نظافة العمل عادة ثماني ساعات) ، أو المحتجزة or الجرعة الممتصة (في النظافة الصناعية تسمى أيضًا عبء الجسم) ، وهي الكمية الموجودة في الجسم في وقت معين أثناء أو بعد التعرض. ال جرعة الأنسجة هي كمية المادة في نسيج معين و الجرعة المستهدفة هي كمية المادة (المستقلب عادة) المرتبطة بالجزيء الحرج. يمكن التعبير عن الجرعة المستهدفة على شكل مجم مادة كيميائية مرتبطة لكل مجم من جزيء معين في الأنسجة. لتطبيق هذا المفهوم ، هناك حاجة إلى معلومات حول آلية التأثير السام على المستوى الجزيئي. ترتبط الجرعة المستهدفة بشكل أكثر دقة بالتأثير السام. قد تكون جرعة التعرض أو عبء الجسم متاحين بسهولة أكبر ، لكنهما أقل ارتباطًا بالتأثير.

غالبًا ما يتم تضمين جانب الوقت في مفهوم الجرعة ، حتى لو لم يتم التعبير عنه دائمًا. الجرعة النظرية حسب قانون هابر هي D = قيراط ، أين D هو جرعة c هو تركيز الكائنات الحية الغريبة في الهواء و t مدة التعرض للمادة الكيميائية. إذا تم استخدام هذا المفهوم على مستوى العضو أو الجزيئي المستهدف ، فيمكن استخدام الكمية لكل مجم من الأنسجة أو الجزيء خلال فترة زمنية معينة. عادة ما يكون الجانب الزمني أكثر أهمية لفهم التعرض المتكرر والآثار المزمنة مقارنة بالتعرض الفردي والتأثيرات الحادة.

تأثيرات مضافة تحدث نتيجة التعرض لمزيج من المواد الكيميائية ، حيث يتم ببساطة إضافة السميات الفردية لبعضها البعض (1 + 1 = 2). عندما تعمل المواد الكيميائية من خلال نفس الآلية ، يُفترض إضافة تأثيراتها على الرغم من أن هذا ليس هو الحال دائمًا في الواقع. قد يؤدي التفاعل بين المواد الكيميائية إلى تثبيط (عداوة) ، مع تأثير أقل من المتوقع من إضافة تأثيرات المواد الكيميائية الفردية (1 + 1 2). بدلاً من ذلك ، قد ينتج عن مجموعة من المواد الكيميائية تأثير أكثر وضوحًا مما هو متوقع عن طريق الإضافة (زيادة الاستجابة بين الأفراد أو زيادة تواتر الاستجابة بين السكان) ، وهذا ما يسمى التآزر (1 + 1> 2).

الوقت الكمون هو الوقت بين التعرض الأول وظهور تأثير أو استجابة يمكن اكتشافها. غالبًا ما يستخدم المصطلح للتأثيرات المسببة للسرطان ، حيث قد تظهر الأورام لفترة طويلة بعد بدء التعرض وأحيانًا بعد فترة طويلة من توقف التعرض.

A عتبة الجرعة هو مستوى جرعة لا يحدث تحته أي تأثير يمكن ملاحظته. يُعتقد أن هناك حدودًا لتأثيرات معينة ، مثل التأثيرات السمية الحادة ؛ ولكن ليس للآخرين ، مثل التأثيرات المسببة للسرطان (بواسطة البادئات المكونة لقرب الحمض النووي). ومع ذلك ، لا ينبغي اعتبار مجرد عدم وجود استجابة في مجموعة سكانية معينة دليلاً على وجود عتبة. يمكن أن يكون عدم الاستجابة ناتجًا عن ظواهر إحصائية بسيطة: التأثير الضار الذي يحدث عند التردد المنخفض قد لا يمكن اكتشافه في مجموعة سكانية صغيرة.

LD50 (الجرعة الفعالة) هي الجرعة التي تسبب الموت بنسبة 50٪ بين الحيوانات. ال LD50 غالبًا ما يتم تقديمه في الأدبيات القديمة كمقياس للسمية الحادة للمواد الكيميائية. ارتفاع LD50، السمية الحادة أقل. مادة كيميائية شديدة السمية (منخفضة LD50) قوي. لا توجد علاقة ارتباط ضرورية بين السمية الحادة والمزمنة. ED50 (الجرعة الفعالة) هي الجرعة التي تسبب تأثيرًا محددًا غير الفتاكة في 50٪ من الحيوانات.

نويل (نويل) تعني عدم وجود تأثير ملحوظ (معاكس) ، أو أعلى جرعة لا تسبب تأثيرًا سامًا. يتطلب تحديد المستوى الذي ليس له تأثير ملاحظ (NOEL) جرعات متعددة وعدد كبير من السكان ومعلومات إضافية للتأكد من أن عدم وجود استجابة ليس مجرد ظاهرة إحصائية. أدنى مستوى من التأثير هي أقل جرعة فعالة ملحوظة على منحنى الاستجابة للجرعة ، أو أقل جرعة تسبب تأثيرًا.

A عامل الأمان هو رقم تعسفي رسمي يقسم به المرء مستوى NOEL أو LOEL المشتق من التجارب على الحيوانات للحصول على جرعة مؤقتة مسموح بها للبشر. غالبًا ما يستخدم هذا في مجال علم السموم الغذائية ، ولكن يمكن استخدامه أيضًا في علم السموم المهنية. يمكن أيضًا استخدام عامل الأمان لاستقراء البيانات من مجموعات سكانية صغيرة إلى مجموعات سكانية أكبر. تتراوح عوامل الأمان من 100 إلى 103. قد يكون عامل الأمان المكون من اثنين كافياً عادةً للحماية من تأثير أقل خطورة (مثل التهيج) ويمكن استخدام عامل كبير مثل 1,000 للتأثيرات الخطيرة جدًا (مثل السرطان). المصطلح عامل الأمان يمكن استبداله بشكل أفضل بالمصطلح الحماية عامل او حتى، عامل عدم اليقين. يعكس استخدام المصطلح الأخير عدم اليقين العلمي ، مثل ما إذا كان يمكن ترجمة بيانات الاستجابة للجرعة الدقيقة من الحيوانات إلى البشر من أجل التأثير الكيميائي أو السام أو حالة التعرض.

استقراء هي تقديرات نظرية نوعية أو كمية للسمية (استقراء المخاطر) مشتقة من ترجمة البيانات من نوع إلى آخر أو من مجموعة واحدة من بيانات الاستجابة للجرعة (عادة في نطاق الجرعات العالية) إلى مناطق الاستجابة للجرعة حيث لا توجد بيانات. يجب إجراء الاستقراء عادة للتنبؤ بالاستجابات السامة خارج نطاق المراقبة. تُستخدم النمذجة الرياضية للاستقراء بناءً على فهم سلوك المادة الكيميائية في الكائن الحي (النمذجة السمية الحركية) أو بناءً على فهم الاحتمالات الإحصائية بحدوث أحداث بيولوجية محددة (النماذج القائمة على أساس بيولوجي أو ميكانيكي). طورت بعض الوكالات الوطنية نماذج استقراء معقدة كطريقة رسمية للتنبؤ بالمخاطر للأغراض التنظيمية. (انظر مناقشة تقييم المخاطر لاحقًا في الفصل).

التأثيرات الجهازية هي تأثيرات سامة في الأنسجة البعيدة عن طريق الامتصاص.

الجهاز المستهدف هو العضو الأساسي أو الأكثر حساسية الذي يتأثر بعد التعرض. قد تؤثر نفس المادة الكيميائية التي تدخل الجسم عن طريق طرق مختلفة لجرعة التعرض ومعدل الجرعة والجنس والأنواع على أعضاء مستهدفة مختلفة. قد يؤثر التفاعل بين المواد الكيميائية أو بين المواد الكيميائية وعوامل أخرى على الأعضاء المستهدفة المختلفة أيضًا.

آثار حادة تحدث بعد التعرض المحدود وبعد فترة قصيرة (ساعات ، أيام) بعد التعرض وقد تكون قابلة للعكس أو لا رجعة فيها.

التأثيرات المزمنة تحدث بعد التعرض لفترات طويلة (شهور ، سنوات ، عقود) و / أو تستمر بعد توقف التعرض.

حاد تعرض هو التعرض لفترة قصيرة ، بينما التعرض المزمن هو تعرض طويل الأمد (أحيانًا مدى الحياة).

تسامح قد يحدث لمادة كيميائية عندما يؤدي التعرض المتكرر إلى استجابة أقل مما كان متوقعًا بدون المعالجة المسبقة.

الاستيعاب والتخلص

عمليات النقل

التوزيع. من أجل دخول الكائن الحي والوصول إلى موقع يحدث فيه الضرر ، يجب أن تمر المادة الأجنبية بعدة حواجز ، بما في ذلك الخلايا وأغشيتها. تمر معظم المواد السامة عبر الأغشية بشكل سلبي عن طريق الانتشار. قد يحدث هذا للجزيئات الصغيرة القابلة للذوبان في الماء عن طريق المرور عبر القنوات المائية أو ، بالنسبة للذوبان في الدهون ، عن طريق الذوبان في الجزء الدهني من الغشاء وانتشاره عبره. ينتشر الإيثانول ، وهو جزيء صغير قابل للذوبان في الماء والدهون ، بسرعة عبر أغشية الخلايا.

انتشار الأحماض والقواعد الضعيفة. قد تقوم الأحماض والقواعد الضعيفة بتمرير الأغشية بسهولة في شكلها غير المؤين والقابل للذوبان في الدهون بينما تكون الأشكال المتأينة قطبية للغاية بحيث لا يمكن تجاوزها. درجة تأين هذه المواد تعتمد على الرقم الهيدروجيني. إذا كان هناك تدرج في الأس الهيدروجيني عبر الغشاء ، فسوف يتراكمون على جانب واحد. يعتمد إفراز الأحماض والقواعد الضعيفة في البول بشكل كبير على درجة حموضة المسالك البولية. الرقم الهيدروجيني للجنين أو الجنين أعلى إلى حد ما من الرقم الهيدروجيني للأم ، مما يتسبب في تراكم طفيف للأحماض الضعيفة في الجنين أو الجنين.

نشر الميسر. يمكن تسهيل مرور مادة ما بواسطة ناقلات في الغشاء. يشبه الانتشار الميسر عمليات الإنزيم من حيث أنه يتوسط البروتين ، وانتقائي للغاية ، وقابل للتشبع. قد تمنع المواد الأخرى النقل الميسر للأجانب الحيوية.

النقل النشط. يتم نقل بعض المواد بنشاط عبر أغشية الخلايا. يتم التوسط في هذا النقل بواسطة البروتينات الحاملة في عملية مماثلة لتلك الخاصة بالأنزيمات. يشبه النقل النشط الانتشار الميسر ، ولكنه قد يحدث مقابل تدرج تركيز. يتطلب إدخال الطاقة ويمكن لمثبط التمثيل الغذائي أن يعيق العملية. لا يتم نقل معظم الملوثات البيئية بنشاط. استثناء واحد هو الإفراز الأنبوبي النشط وإعادة امتصاص مستقلبات الحمض في الكلى.

البلعمة هي عملية تقوم فيها الخلايا المتخصصة مثل البلاعم بابتلاع الجزيئات للهضم اللاحق. عملية النقل هذه مهمة ، على سبيل المثال ، لإزالة الجزيئات في الحويصلات الهوائية.

تدفق بالجملة. كما يتم نقل المواد في الجسم جنبًا إلى جنب مع حركة الهواء في الجهاز التنفسي أثناء التنفس ، وحركات الدم أو اللمف أو البول.

الترشيح. بسبب الضغط الهيدروستاتيكي أو التناضحي ، يتدفق الماء بكميات كبيرة عبر المسام في البطانة. سيتم ترشيح أي مادة مذابة صغيرة بما يكفي مع الماء. يحدث الترشيح إلى حد ما في السرير الشعري في جميع الأنسجة ولكنه مهم بشكل خاص في تكوين البول الأولي في الكبيبات الكلوية.

امتصاص

الامتصاص هو امتصاص الجسم لمادة من البيئة. لا يشمل المصطلح عادةً المدخل إلى النسيج الحاجز فحسب ، بل يشمل أيضًا النقل الإضافي إلى الدورة الدموية.

الامتصاص الرئوي. الرئتان هما الطريق الأساسي لترسب وامتصاص الجزيئات الصغيرة المحمولة في الهواء والغازات والأبخرة والهباء الجوي. بالنسبة للغازات والأبخرة عالية الذوبان في الماء ، يحدث جزء كبير من الامتصاص في الأنف والشجرة التنفسية ، ولكن بالنسبة للمواد الأقل قابلية للذوبان ، يحدث بشكل أساسي في الحويصلات الرئوية. تبلغ مساحة الحويصلات الهوائية مساحة كبيرة جدًا (حوالي 100 متر مربع2 في البشر). بالإضافة إلى ذلك ، فإن حاجز الانتشار صغير للغاية ، مع طبقتين من الخلايا الرفيعة فقط ومسافة بترتيب الميكرومتر من الهواء السنخي إلى الدورة الدموية الجهازية. هذا يجعل الرئتين فعالتين للغاية ، ليس فقط في تبادل الأكسجين وثاني أكسيد الكربون ولكن أيضًا في الغازات والأبخرة الأخرى. بشكل عام ، يكون الانتشار عبر الجدار السنخي سريعًا جدًا بحيث لا يحد من الامتصاص. وبدلاً من ذلك ، يعتمد معدل الامتصاص على التدفق (التهوية الرئوية ، النتاج القلبي) وقابلية الذوبان (الدم: معامل تقسيم الهواء). عامل مهم آخر هو القضاء على التمثيل الغذائي. تختلف الأهمية النسبية لهذه العوامل لامتصاص الرئة اختلافًا كبيرًا باختلاف المواد. يؤدي النشاط البدني إلى زيادة التهوية الرئوية والناتج القلبي ، وانخفاض تدفق الدم في الكبد (وبالتالي ، معدل التحول الأحيائي). بالنسبة للعديد من المواد المستنشقة ، يؤدي هذا إلى زيادة ملحوظة في الامتصاص الرئوي.

امتصاص عن طريق الجلد. الجلد هو حاجز فعال للغاية. بصرف النظر عن دوره في التنظيم الحراري ، فهو مصمم لحماية الكائن الحي من الكائنات الحية الدقيقة والأشعة فوق البنفسجية والعوامل الضارة الأخرى ، وكذلك ضد فقدان الماء المفرط. تبلغ مسافة الانتشار في الأدمة أعشار المليمترات. بالإضافة إلى ذلك ، تتمتع طبقة الكيراتين بمقاومة عالية جدًا للانتشار لمعظم المواد. ومع ذلك ، قد يحدث امتصاص جلدي كبير ينتج عنه تسمم لبعض المواد - مواد شديدة السمية وقابلة للذوبان في الدهون مثل المبيدات الحشرية الفسفورية العضوية والمذيبات العضوية ، على سبيل المثال. من المحتمل أن يحدث امتصاص كبير بعد التعرض للمواد السائلة. قد يكون الامتصاص عن طريق الجلد للبخار مهمًا للمذيبات ذات ضغط بخار منخفض جدًا وقابلية عالية للماء والجلد.

امتصاص الجهاز الهضمي يحدث بعد الابتلاع العرضي أو المتعمد. قد يتم ابتلاع الجسيمات الأكبر حجمًا التي يتم استنشاقها وترسبها في الجهاز التنفسي بعد النقل المخاطي الهدبي إلى البلعوم. عمليا يتم امتصاص جميع المواد القابلة للذوبان بكفاءة في الجهاز الهضمي. قد يسهل الرقم الهيدروجيني المنخفض للأمعاء امتصاص المعادن ، على سبيل المثال.

طرق أخرى. في اختبار السمية والتجارب الأخرى ، غالبًا ما يتم استخدام طرق خاصة للإعطاء للراحة ، على الرغم من ندرة هذه الطرق وعادة ما تكون غير ذات صلة في البيئة المهنية. تشمل هذه الطرق الحقن في الوريد (IV) ، وتحت الجلد (SC) ، والحقن داخل الصفاق (IP) والحقن العضلي (im). بشكل عام ، يتم امتصاص المواد بمعدل أعلى وبشكل كامل عن طريق هذه الطرق ، خاصة بعد الحقن الوريدي. هذا يؤدي إلى قمم قصيرة الأمد ولكن عالية التركيز قد تزيد من سمية الجرعة.

التوزيع

يعتبر توزيع مادة داخل الكائن الحي عملية ديناميكية تعتمد على معدلات الامتصاص والتخلص ، وكذلك تدفق الدم إلى الأنسجة المختلفة وانتماءاتها للمادة. تنتشر الجزيئات الصغيرة غير المشحونة والقابلة للذوبان في الماء والكاتيونات أحادية التكافؤ ومعظم الأنيونات بسهولة وستصل في النهاية إلى توزيع متساوٍ نسبيًا في الجسم.

حجم التوزيع هي كمية مادة في الجسم في وقت معين مقسومة على التركيز في الدم أو البلازما أو المصل في ذلك الوقت. القيمة ليس لها معنى كحجم مادي ، حيث لا يتم توزيع العديد من المواد بشكل موحد في الكائن الحي. يشير حجم التوزيع الذي يقل عن XNUMX لتر / كجم من وزن الجسم إلى التوزيع التفضيلي في الدم (أو المصل أو البلازما) ، بينما تشير القيمة فوق واحد إلى تفضيل الأنسجة المحيطية مثل الأنسجة الدهنية للمواد القابلة للذوبان في الدهون.

تراكم هو تراكم مادة في نسيج أو عضو لمستويات أعلى من الدم أو البلازما. قد يشير أيضًا إلى تراكم تدريجي بمرور الوقت في الكائن الحي. العديد من الكائنات الحية الأحيائية قابلة للذوبان بدرجة عالية في الدهون وتميل إلى التراكم في الأنسجة الدهنية ، في حين أن البعض الآخر له صلة خاصة بالعظام. على سبيل المثال ، يمكن استبدال الكالسيوم في العظام بكاتيونات الرصاص والسترونتيوم والباريوم والراديوم ، ويمكن استبدال مجموعات الهيدروكسيل في العظام بالفلورايد.

حواجز. تتمتع الأوعية الدموية في الدماغ والخصيتين والمشيمة بسمات تشريحية خاصة تمنع مرور الجزيئات الكبيرة مثل البروتينات. هذه الميزات ، التي يشار إليها غالبًا باسم حواجز الدم في الدماغ ، وخصيتين الدم ، وحواجز الدم والمشيمة ، قد تعطي انطباعًا خاطئًا بأنها تمنع مرور أي مادة. هذه الحواجز ذات أهمية قليلة أو معدومة بالنسبة للأجانب الحيوية التي يمكن أن تنتشر من خلال أغشية الخلايا.

ارتباط الدم. قد ترتبط المواد بخلايا الدم الحمراء أو مكونات البلازما ، أو تحدث غير مرتبطة بالدم. يحتوي أول أكسيد الكربون والزرنيخ والزئبق العضوي والكروم سداسي التكافؤ على انجذاب كبير لخلايا الدم الحمراء ، بينما يُظهر الزئبق غير العضوي والكروم ثلاثي التكافؤ تفضيلًا لبروتينات البلازما. يرتبط عدد من المواد الأخرى أيضًا ببروتينات البلازما. يتوفر الجزء غير المنضم فقط للترشيح أو الانتشار في الأعضاء المستبعدة. لذلك قد يؤدي ارتباط الدم إلى زيادة وقت الإقامة في الكائن الحي ولكنه يقلل من امتصاص الأعضاء المستهدفة.

قضاء

قضاء هو اختفاء مادة في الجسم. قد يشمل الإزالة إفرازًا من الجسم أو التحول إلى مواد أخرى لا يتم التقاطها بواسطة طريقة قياس محددة. يمكن التعبير عن معدل الاختفاء من خلال ثابت معدل الإزالة أو نصف الوقت البيولوجي أو التصفية.

منحنى وقت التركيز. منحنى التركيز في الدم (أو البلازما) مقابل الوقت هو طريقة ملائمة لوصف امتصاص والتخلص من الكائنات الحية الغريبة.

المنطقة الواقعة تحت المنحنى (AUC) هو جزء لا يتجزأ من التركيز في الدم (البلازما) بمرور الوقت. عندما يكون التشبع الأيضي والعمليات غير الخطية الأخرى غائبة ، فإن المساحة تحت المنحنى تتناسب مع الكمية الممتصة من المادة.

نصف الوقت البيولوجي (أو نصف العمر) هو الوقت اللازم بعد انتهاء التعرض لتقليل الكمية في الكائن الحي إلى النصف. نظرًا لأنه غالبًا ما يكون من الصعب تقييم الكمية الإجمالية للمادة ، يتم استخدام قياسات مثل التركيز في الدم (البلازما). يجب استخدام نصف الوقت بحذر ، لأنه قد يتغير ، على سبيل المثال ، مع الجرعة وطول فترة التعرض. بالإضافة إلى ذلك ، تحتوي العديد من المواد على منحنيات انحلال معقدة مع عدة أنصاف مرات.

التوافر البيولوجي هو جزء من الجرعة المعطاة يدخل الدورة الدموية الجهازية. في حالة عدم وجود تصريح ما قبل الجهاز ، أو التمثيل الغذائي الأول يمر، الكسر واحد. في حالة التعرض عن طريق الفم ، قد يكون التصفية الجهازية بسبب التمثيل الغذائي داخل محتوى الجهاز الهضمي أو جدار الأمعاء أو الكبد. سيقلل التمثيل الغذائي للمرور الأول من الامتصاص الجهازي للمادة وبدلاً من ذلك يزيد من امتصاص المستقلبات. قد يؤدي هذا إلى نمط سمية مختلف.

التخصيص هو حجم الدم (البلازما) لكل وحدة زمنية خالية تمامًا من مادة ما. للتمييز عن التصفية الكلوية ، على سبيل المثال ، غالبًا ما يتم إضافة البادئة الكلية أو التمثيل الغذائي أو الدم (البلازما).

التخليص الجوهري هي قدرة الإنزيمات الداخلية على تحويل مادة ما ، ويتم التعبير عنها أيضًا بالحجم لكل وحدة زمنية. إذا كان التصفية الجوهرية في العضو أقل بكثير من تدفق الدم ، يقال إن عملية التمثيل الغذائي محدودة السعة. على العكس من ذلك ، إذا كان التصفية الجوهرية أعلى بكثير من تدفق الدم ، فإن التمثيل الغذائي يكون محدودًا بالتدفق.

إفراز

الإخراج هو خروج مادة ومنتجاتها من الكائن الحي.

إفراز في البول والصفراء. الكلى هي أهم أعضاء الإخراج. بعض المواد ، وخاصة الأحماض ذات الأوزان الجزيئية العالية ، تفرز مع الصفراء. يمكن إعادة امتصاص جزء من المواد الصفراوية المفرزة في الأمعاء. هذه العملية، الدورة الدموية المعوية الكبدية، هو شائع للمواد المترافقة بعد التحلل المائي المعوي للمقارن.

طرق الإخراج الأخرى. بعض المواد ، مثل المذيبات العضوية ومنتجات التحلل مثل الأسيتون ، متطايرة بدرجة كافية بحيث يمكن إفراز جزء كبير عن طريق الزفير بعد الاستنشاق. يتم إفراز الجزيئات الصغيرة القابلة للذوبان في الماء وكذلك الجزيئات القابلة للذوبان في الدهون بسهولة إلى الجنين عبر المشيمة ، وفي حليب الثدييات. بالنسبة للأم ، يمكن أن تكون الإرضاع مسارًا مهمًا كميًا لإخراج المواد الكيميائية القابلة للذوبان في الدهون. قد يتعرض النسل بشكل ثانوي عن طريق الأم أثناء الحمل وكذلك أثناء الرضاعة. قد تفرز المركبات القابلة للذوبان في الماء إلى حد ما في العرق واللعاب. هذه الطرق بشكل عام ذات أهمية ثانوية. ومع ذلك ، نظرًا لإنتاج كمية كبيرة من اللعاب وابتلاعها ، فقد يساهم إفراز اللعاب في إعادة امتصاص المركب. تفرز بعض المعادن مثل الزئبق عن طريق الارتباط الدائم بمجموعات الكيراتين الكبريتيدريل في الشعر.

نماذج الحركية السمية

النماذج الرياضية هي أدوات مهمة لفهم ووصف امتصاص المواد الغريبة والتخلص منها. معظم النماذج مجزأة ، أي أن الكائن الحي يتم تمثيله بواسطة مقصورة واحدة أو أكثر. الحيز هو حجم نظري كيميائيًا وفيزيائيًا يُفترض أن تتوزع فيه المادة بشكل متجانس وفوري. يمكن التعبير عن النماذج البسيطة كمجموع من المصطلحات الأسية ، بينما تتطلب النماذج الأكثر تعقيدًا إجراءات عددية على الكمبيوتر لحلها. يمكن تقسيم النماذج إلى فئتين ، وصفية وفسيولوجية.

In وصفي عارضات ازياء، يتم إجراء الملاءمة للبيانات المقاسة عن طريق تغيير القيم العددية لمعلمات النموذج أو حتى بنية النموذج نفسها. عادة ما يكون لبنية النموذج علاقة قليلة ببنية الكائن الحي. تتمثل مزايا النهج الوصفي في أنه يتم إجراء عدد قليل من الافتراضات وأنه لا توجد حاجة إلى بيانات إضافية. عيب النماذج الوصفية هو فائدتها المحدودة في الاستقراء.

النماذج الفسيولوجية يتم إنشاؤها من البيانات الفسيولوجية والتشريحية وغيرها من البيانات المستقلة. ثم يتم تنقيح النموذج والتحقق من صحته من خلال المقارنة مع البيانات التجريبية. من مزايا النماذج الفسيولوجية أنه يمكن استخدامها لأغراض الاستقراء. على سبيل المثال ، يمكن التنبؤ بتأثير النشاط البدني على امتصاص المواد المستنشقة والتخلص منها من خلال التعديلات الفسيولوجية المعروفة في التهوية والناتج القلبي. من عيوب النماذج الفسيولوجية أنها تتطلب كمية كبيرة من البيانات المستقلة.

الإستقلاب

الإستقلاب هي عملية تؤدي إلى التحويل الأيضي للمركبات الغريبة (xenobiotics) في الجسم. غالبًا ما يشار إلى هذه العملية على أنها عملية التمثيل الغذائي للأجانب الحيوية. كقاعدة عامة ، يحول التمثيل الغذائي للأجانب الحيوية القابلة للذوبان في الدهون إلى مستقلبات كبيرة قابلة للذوبان في الماء يمكن إفرازها بشكل فعال.

الكبد هو الموقع الرئيسي للتحول الأحيائي. يتم نقل جميع الكائنات الحية الغريبة المأخوذة من الأمعاء إلى الكبد عن طريق وعاء دموي واحد (فينا بورتا). إذا تم تناولها بكميات صغيرة ، فقد يتم استقلاب مادة غريبة تمامًا في الكبد قبل الوصول إلى الدورة الدموية العامة والأعضاء الأخرى (التأثير التمريري الأول). يتم توزيع المستنشقات الغريبة الحيوية عن طريق الدوران العام إلى الكبد. في هذه الحالة يتم استقلاب جزء بسيط من الجرعة في الكبد قبل الوصول إلى الأعضاء الأخرى.

تحتوي خلايا الكبد على العديد من الإنزيمات التي تعمل على أكسدة الكائنات الحية الدقيقة. تنشط هذه الأكسدة المركب بشكل عام - يصبح أكثر تفاعلًا من الجزيء الأصل. في معظم الحالات ، يتم استقلاب المستقلب المؤكسد بواسطة إنزيمات أخرى في المرحلة الثانية. تقرن هذه الإنزيمات المستقلب مع ركيزة داخلية ، بحيث يصبح الجزيء أكبر وأكثر قطبية. هذا يسهل الإخراج.

توجد أيضًا الإنزيمات التي تقوم بعملية التمثيل الغذائي للأجانب الحيوية في أعضاء أخرى مثل الرئتين والكلى. في هذه الأعضاء ، قد يلعبون أدوارًا محددة ومهمة نوعياً في عملية التمثيل الغذائي لبعض المواد الغريبة الحيوية. يمكن استقلاب المستقلبات المتكونة في عضو واحد في عضو آخر. قد تشارك البكتيريا الموجودة في الأمعاء أيضًا في التحول الأحيائي.

يمكن أن تفرز نواتج المستقلبات من xenobiotics عن طريق الكلى أو عن طريق الصفراء. يمكن أيضًا أن يتم زفيرها عبر الرئتين ، أو مرتبطة بجزيئات داخلية في الجسم.

العلاقة بين التحول الأحيائي والسمية معقدة. يمكن اعتبار التحول الأحيائي عملية ضرورية للبقاء على قيد الحياة. يحمي الجسم من التسمم عن طريق منع تراكم المواد الضارة في الجسم. ومع ذلك ، قد تتشكل نواتج الأيض الوسيطة التفاعلية في التحول الأحيائي ، وقد تكون ضارة. وهذا ما يسمى التنشيط الأيضي. وبالتالي ، قد يؤدي التحول الأحيائي أيضًا إلى حدوث سمية. يمكن أن ترتبط المستقلبات المؤكسدة الوسيطة غير المقترنة بالهياكل الخلوية وتتلفها. على سبيل المثال ، إذا ارتبط مستقلب أجنبي حيوي بالحمض النووي ، يمكن إحداث طفرة (انظر "علم السموم الوراثي"). إذا كان نظام التحول الأحيائي مثقلًا بشكل زائد ، فقد يحدث تدمير هائل للبروتينات الأساسية أو الأغشية الدهنية. يمكن أن يؤدي هذا إلى موت الخلايا (انظر "إصابة الخلايا وموتها").

الأيض هي كلمة غالبًا ما تستخدم بالتبادل مع التحول الأحيائي. يشير إلى التحلل الكيميائي أو تفاعلات التوليف التي تحفزها الإنزيمات في الجسم. يتم استقلاب العناصر الغذائية من الطعام والمركبات الذاتية والمواد الغريبة الحيوية في الجسم.

تنشيط التمثيل الغذائي يعني أن المركب الأقل تفاعلًا يتم تحويله إلى جزيء أكثر تفاعلًا. يحدث هذا عادة أثناء تفاعلات المرحلة الأولى.

تثبيط التمثيل الغذائي يعني أن الجزيء النشط أو السام يتم تحويله إلى مستقلب أقل نشاطًا. يحدث هذا عادة أثناء تفاعلات المرحلة 2. في بعض الحالات ، يمكن إعادة تنشيط المستقلب المعطل ، على سبيل المثال عن طريق الانقسام الأنزيمي.

تفاعل المرحلة الثانية يشير إلى الخطوة الأولى في التمثيل الغذائي للأجانب. عادة ما يعني أن المركب يتأكسد. عادة ما تجعل الأكسدة المركب أكثر قابلية للذوبان في الماء ويسهل المزيد من التفاعلات.

الانزيمات Cytochrome P450 هي مجموعة من الإنزيمات التي تؤكسد بشكل مفضل xenobiotics في تفاعلات المرحلة الأولى. الأنزيمات المختلفة متخصصة في التعامل مع مجموعات معينة من الكائنات الحية الدقيقة بخصائص معينة. الجزيئات الداخلية هي أيضًا ركائز. يتم تحفيز إنزيمات السيتوكروم P1 بواسطة xenobiotics بطريقة معينة. يمكن أن يكون الحصول على بيانات الاستقراء على السيتوكروم P450 مفيدًا حول طبيعة حالات التعرض السابقة (انظر "المحددات الجينية للاستجابة السامة").

تفاعل المرحلة الثانية يشير إلى الخطوة الثانية في الميتابوليزم الغريبة الحيوية. عادة ما يعني أن المركب المؤكسد مترافق (مقترنًا) بجزيء داخلي. هذا التفاعل يزيد من قابلية الذوبان في الماء. يتم إفراز العديد من الميتوليتات المترافقة بشكل نشط عن طريق الكلى.

ترانسفيراز هي مجموعة من الإنزيمات التي تحفز تفاعلات المرحلة الثانية. يقترن الكائنات الحية الغريبة مع المركبات الذاتية مثل الجلوتاثيون والأحماض الأمينية وحمض الجلوكورونيك أو الكبريتات.

الجلوتاثيون عبارة عن جزيء داخلي ، ثلاثي الببتيد ، مترافق مع مواد غريبة في تفاعلات المرحلة الثانية. إنه موجود في جميع الخلايا (وفي خلايا الكبد بتركيزات عالية) ، وعادة ما يحمي من تنشيط الكائنات الحية الغريبة. عندما ينضب الجلوتاثيون ، قد تحدث تفاعلات سامة بين المستقلبات الغريبة الحيوية النشطة والبروتينات والدهون أو الحمض النووي.

الاستقراء يعني أن الإنزيمات المشاركة في التحول الأحيائي تزداد (في النشاط أو الكمية) كاستجابة للتعرض للأحياء الغريبة. في بعض الحالات في غضون أيام قليلة يمكن زيادة نشاط الإنزيم عدة مرات. غالبًا ما يكون الحث متوازنًا بحيث يتم زيادة تفاعلات المرحلة 1 والمرحلة 2 في وقت واحد. قد يؤدي هذا إلى تحول أحيائي أسرع ويمكن أن يفسر التسامح. في المقابل ، قد يؤدي الحث غير المتوازن إلى زيادة السمية.

كبت يمكن أن يحدث التحول الأحيائي إذا تم استقلاب اثنين من الكائنات الحية الغريبة بواسطة نفس الإنزيم. يجب أن تتنافس الركيزتان ، وعادة ما يكون أحد الركائز هو المفضل. في هذه الحالة لا يتم استقلاب الركيزة الثانية ، أو يتم استقلابها ببطء. كما هو الحال مع الحث ، قد يزيد التثبيط وكذلك يقلل السمية.

تنشيط الأكسجين يمكن أن تسببه نواتج الأيض لبعض المواد الغريبة الحيوية. قد تتأكسد تلقائيًا في ظل إنتاج أنواع الأكسجين المنشط. هذه الأنواع المشتقة من الأكسجين ، والتي تشمل الأكسيد الفائق وبيروكسيد الهيدروجين وجذر الهيدروكسيل ، قد تتلف الحمض النووي والدهون والبروتينات في الخلايا. يشارك تنشيط الأكسجين أيضًا في العمليات الالتهابية.

التباين الجيني بين الأفراد في العديد من الجينات المشفرة لأنزيمات المرحلة 1 والمرحلة 2. قد يفسر التباين الجيني سبب كون بعض الأفراد أكثر عرضة للتأثيرات السامة للأجانب الحيوي من غيرهم.

 

الرجوع

الاثنين، 20 ديسمبر 2010 19: 18

حركية السموم

يمثل الكائن البشري نظامًا بيولوجيًا معقدًا على مستويات مختلفة من التنظيم ، من المستوى الجزيئي الخلوي إلى الأنسجة والأعضاء. الكائن الحي عبارة عن نظام مفتوح ، يتبادل المادة والطاقة مع البيئة من خلال العديد من التفاعلات الكيميائية الحيوية في توازن ديناميكي. يمكن أن تكون البيئة ملوثة أو ملوثة بمواد سامة مختلفة.

يمكن لاختراق جزيئات أو أيونات المواد السامة من بيئة العمل أو البيئة المعيشية في مثل هذا النظام البيولوجي المنسق بشدة أن يفسد بشكل عكسي أو لا رجعة فيه العمليات الكيميائية الحيوية الخلوية العادية ، أو حتى يؤذي الخلية ويدمرها (انظر "الإصابة الخلوية والموت الخلوي").

يمكن تقسيم اختراق مادة سامة من البيئة إلى مواقع تأثيرها السام داخل الكائن الحي إلى ثلاث مراحل:

  1. تشمل مرحلة التعرض جميع العمليات التي تحدث بين مختلف المواد السامة و / أو تأثير العوامل البيئية عليها (الضوء ، درجة الحرارة ، الرطوبة ، إلخ). يمكن أن تحدث التحولات الكيميائية ، التحلل ، التحلل البيولوجي (بواسطة الكائنات الحية الدقيقة) وكذلك تفكك المواد السامة.
  2. تشتمل المرحلة الحركية السمية على امتصاص المواد السامة في الكائن الحي وجميع العمليات التي تتبع النقل عن طريق سوائل الجسم ، والتوزيع والتراكم في الأنسجة والأعضاء ، والتحول الأحيائي إلى المستقلبات والتخلص (إفراز) المواد السامة و / أو المستقلبات من الكائن الحي.
  3. تشير المرحلة الديناميكية السمية إلى تفاعل المواد السامة (الجزيئات ، الأيونات ، الغرويات) مع مواقع محددة للعمل على أو داخل الخلايا - المستقبلات - مما ينتج عنه تأثيرًا سامًا في النهاية.

 

هنا سنركز اهتمامنا حصريًا على عمليات الحركية السمية داخل الكائن البشري بعد التعرض للمواد السامة في البيئة.

سوف تخترق جزيئات أو أيونات المواد السامة الموجودة في البيئة الكائن الحي من خلال الجلد والغشاء المخاطي ، أو الخلايا الظهارية للجهاز التنفسي والجهاز الهضمي ، اعتمادًا على نقطة الدخول. وهذا يعني أن جزيئات وأيونات المواد السامة يجب أن تخترق الأغشية الخلوية لهذه الأنظمة البيولوجية ، وكذلك من خلال نظام معقد من الأغشية الداخلية داخل الخلية.

تحدث جميع العمليات السمية والديناميكية السامة على المستوى الجزيئي الخلوي. تؤثر العديد من العوامل على هذه العمليات ويمكن تقسيمها إلى مجموعتين أساسيتين:

  • الدستور الكيميائي والخصائص الفيزيائية والكيميائية للمواد السامة
  • هيكل الخلية خاصة خصائص ووظيفة الأغشية حول الخلية وعضياتها الداخلية.

 

الخصائص الفيزيائية والكيميائية للمواد السامة

في عام 1854 بدأ عالم السموم الروسي EV Pelikan دراسات حول العلاقة بين التركيب الكيميائي لمادة ما ونشاطها البيولوجي - علاقة نشاط التركيب (SAR). يحدد التركيب الكيميائي بشكل مباشر الخواص الفيزيائية والكيميائية ، وبعضها مسؤول عن النشاط البيولوجي.

لتحديد التركيب الكيميائي ، يمكن اختيار العديد من المعلمات كوصفات ، والتي يمكن تقسيمها إلى مجموعات مختلفة:

1. فيزيائي-كيميائي:

  • عام - نقطة الانصهار ، نقطة الغليان ، ضغط البخار ، ثابت التفكك (pKa)
  • جهد التأين الكهربائي ، ثابت العزل ، عزم ثنائي القطب ، نسبة الكتلة: نسبة الشحن ، إلخ.
  • مادة كيميائية كمومية - الشحنة الذرية ، طاقة الرابطة ، طاقة الرنين ، كثافة الإلكترون ، التفاعل الجزيئي ، إلخ.

 

 2. مجسم: الحجم الجزيئي والشكل ومساحة السطح وشكل البنية التحتية والتفاعل الجزيئي وما إلى ذلك.
 3. الهيكلي: عدد الروابط عدد الحلقات (في المركبات متعددة الحلقات) ، مدى التفرع ، إلخ.

 

لكل مادة سامة من الضروري اختيار مجموعة من الواصفات المتعلقة بآلية نشاط معينة. ومع ذلك ، من وجهة نظر الحركية السمية ، هناك عاملان لهما أهمية عامة لجميع المواد السامة:

  • يحدد معامل فاصل نرنست (P) قابلية ذوبان الجزيئات السامة في نظام الأوكتانول (الزيت) المائي ثنائي الطور ، المرتبط بقابليتها للذوبان في الدهون أو الذوبان المائي. ستؤثر هذه المعلمة بشكل كبير على توزيع وتراكم الجزيئات السامة في الكائن الحي.
  • ثابت التفكك (pKa) يحدد درجة التأين (التفكك الإلكتروليتي) لجزيئات المادة السامة إلى كاتيونات وأنيونات مشحونة عند درجة حموضة معينة. يمثل هذا الثابت الرقم الهيدروجيني الذي يتحقق عنده التأين بنسبة 50٪. يمكن أن تكون الجزيئات محبة للدهون أو محبة للماء ، لكن الأيونات قابلة للذوبان حصريًا في ماء سوائل وأنسجة الجسم. معرفة pKa من الممكن حساب درجة تأين مادة ما لكل درجة حموضة باستخدام معادلة هندرسون-هاسلباخ.

 

بالنسبة للغبار المستنشق والهباء الجوي ، فإن حجم الجسيمات وشكلها ومساحة السطح والكثافة تؤثر أيضًا على حركتها السامة ودينامياتها السامة.

هيكل وخصائص الأغشية

الخلية حقيقية النواة للكائنات البشرية والحيوانية محاطة بغشاء هيولي ينظم نقل المواد ويحافظ على التوازن الخلوي. تمتلك عضيات الخلية (النواة ، الميتوكوندريا) أغشية أيضًا. يتم تجزئة السيتوبلازم الخلوي بواسطة هياكل غشائية معقدة ، وشبكة البلازمية الداخلية ومركب جولجي (الأغشية الداخلية). كل هذه الأغشية متشابهة من الناحية الهيكلية ، ولكنها تختلف في محتوى الدهون والبروتينات.

الهيكل الهيكلي للأغشية عبارة عن طبقة ثنائية من جزيئات الدهون (الفوسفوليبيد ، الشحميات الشحمية ، الكوليسترول). العمود الفقري لجزيء الفسفوليبيد هو الجلسرين مع مجموعتين من مجموعات -OH الخاصة به والتي تم استيرتها بواسطة الأحماض الدهنية الأليفاتية مع 16 إلى 18 ذرة كربون ، والمجموعة الثالثة مؤسترة بواسطة مجموعة فوسفات ومركب نيتروجين (كولين ، إيثانول أمين ، سيرين). في sphyngolipids ، sphyngosine هو القاعدة.

جزيء الدهن برمائي لأنه يتكون من قطبي "رأس" ماء (كحول أميني ، فوسفات ، جلسرين) وتوأم غير قطبي "ذيل" (أحماض دهنية). يتم ترتيب الطبقة الدهنية الثنائية بحيث تشكل الرؤوس المحبة للماء السطح الخارجي والداخلي للغشاء وتمتد ذيول المحبة للدهون نحو الجزء الداخلي من الغشاء ، والذي يحتوي على الماء والأيونات والجزيئات المختلفة.

يتم إدخال البروتينات والبروتينات السكرية في طبقة ثنائية الدهون (بروتينات جوهرية) أو تعلق على سطح الغشاء (بروتينات خارجية). تساهم هذه البروتينات في السلامة الهيكلية للغشاء ، ولكنها قد تؤدي أيضًا وظيفتها كأنزيمات أو ناقلات أو جدران مسامية أو مستقبلات.

يمثل الغشاء بنية ديناميكية يمكن تفكيكها وإعادة بنائها بنسب مختلفة من الدهون والبروتينات ، وفقًا للاحتياجات الوظيفية.

يمثل تنظيم نقل المواد داخل وخارج الخلية إحدى الوظائف الأساسية للأغشية الخارجية والداخلية.

تمر بعض الجزيئات المحبة للدهون مباشرة عبر طبقة ثنائية الدهون. تنتقل الجزيئات والأيونات المحبة للماء عبر المسام. تستجيب الأغشية للظروف المتغيرة عن طريق فتح أو سد مسام معينة بأحجام مختلفة.

تشارك العمليات والآليات التالية في نقل المواد ، بما في ذلك المواد السامة ، عبر الأغشية:

  • الانتشار من خلال طبقة ثنائية الدهون
  • الانتشار من خلال المسام
  • النقل بواسطة ناقل (الانتشار الميسر).

 

العمليات النشطة:

  • النقل النشط من قبل شركة النقل
  • الالتقام (كثرة الخلايا).

 

التوزيع

يمثل هذا حركة الجزيئات والأيونات من خلال طبقة ثنائية الدهون أو المسام من منطقة ذات تركيز عالٍ ، أو جهد كهربائي مرتفع ، إلى منطقة ذات تركيز أو جهد منخفض ("منحدر"). الفرق في التركيز أو الشحنة الكهربائية هو القوة الدافعة التي تؤثر على شدة التدفق في كلا الاتجاهين. في حالة التوازن ، سيكون التدفق مساوياً للتدفق. يتبع معدل الانتشار قانون فيكي ، الذي ينص على أنه يتناسب طرديًا مع السطح المتاح للغشاء ، والاختلاف في التركيز (الشحنة) ومعامل الانتشار المميز ، ويتناسب عكسيًا مع سمك الغشاء.

تمر الجزيئات الصغيرة المحبة للدهون بسهولة عبر طبقة الغشاء الدهنية ، وفقًا لمعامل تقسيم نيرنست.

سوف تستخدم الجزيئات الكبيرة المحبة للدهون والجزيئات والأيونات القابلة للذوبان في الماء قنوات المسام المائية لمرورها. سيؤثر الحجم والتكوين المجسم على مرور الجزيئات. بالنسبة للأيونات ، إلى جانب الحجم ، سيكون نوع الشحنة أمرًا حاسمًا. يمكن أن تكتسب جزيئات البروتين الموجودة في جدران المسام شحنة موجبة أو سالبة. تميل المسام الضيقة إلى أن تكون انتقائية - تسمح الروابط السالبة الشحنة بالمرور فقط للكاتيونات ، وستسمح الروابط المشحونة إيجابياً بالمرور للأنيونات فقط. مع زيادة قطر المسام ، يكون التدفق الهيدروديناميكي هو السائد ، مما يسمح بالمرور الحر للأيونات والجزيئات ، وفقًا لقانون Poiseuille. هذا الترشيح هو نتيجة للتدرج الأسموزي. في بعض الحالات ، يمكن للأيونات أن تخترق جزيئات معقدة معينة -الأيونوفور- التي يمكن أن تنتجها كائنات دقيقة لها تأثيرات المضادات الحيوية (نونكتين ، فالينومايسين ، جراماسيدين ، إلخ).

الانتشار الميسر أو المحفز

هذا يتطلب وجود ناقل في الغشاء ، وعادة ما يكون جزيء بروتين (بيرميز). يقوم الناقل بربط المواد بشكل انتقائي ، ويشبه مركب الركيزة الإنزيم. يمكن للجزيئات المماثلة (بما في ذلك المواد السامة) التنافس على الناقل المحدد حتى يتم الوصول إلى نقطة التشبع. يمكن أن تتنافس المواد السامة على الناقل وعندما تكون مرتبطة به بشكل لا رجعة فيه ، يتم حظر النقل. معدل النقل هو سمة لكل نوع من الناقلات. إذا تم إجراء النقل في كلا الاتجاهين ، فإنه يسمى انتشار التبادل.

النقل النشط

لنقل بعض المواد الحيوية للخلية ، يتم استخدام نوع خاص من المواد الحاملة ، التي تنتقل عكس تدرج التركيز أو الجهد الكهربائي ("صعودًا"). الحامل ذو خصوصية مفرغة للغاية ويمكن أن يكون مشبعًا.

بالنسبة للنقل الشاق ، فإن الطاقة مطلوبة. يتم الحصول على الطاقة اللازمة عن طريق الانقسام التحفيزي لجزيئات ATP إلى ADP بواسطة إنزيم الأدينوزين ثلاثي الفوسفاتيز (ATP-ase).

يمكن أن تتداخل المواد السامة مع هذا النقل عن طريق التثبيط التنافسي أو غير التنافسي للناقل أو عن طريق تثبيط نشاط ATP-ase.

كثرة الخلايا

كثرة الخلايا يُعرَّف بأنه آلية نقل يقوم فيها غشاء الخلية بتطويق المادة عن طريق الالتواء لتشكيل حويصلة تنقلها عبر الخلية. عندما تكون المادة سائلة ، تسمى العملية كثرة الكريات. في بعض الحالات ، ترتبط المادة بمستقبل وينتقل هذا المركب بواسطة حويصلة غشائية. يستخدم هذا النوع من النقل بشكل خاص بواسطة الخلايا الظهارية في الجهاز الهضمي وخلايا الكبد والكلى.

امتصاص المواد السامة

يتعرض الناس للعديد من المواد السامة الموجودة في بيئة العمل والمعيشة ، والتي يمكن أن تخترق الكائن البشري من خلال ثلاث بوابات رئيسية للدخول:

  • عن طريق الجهاز التنفسي عن طريق استنشاق هواء ملوث
  • عن طريق الجهاز الهضمي عن طريق تناول الأطعمة والمياه والمشروبات الملوثة
  • عن طريق الجلد عن طريق الاختراق الجلدي.

 

في حالة التعرض في الصناعة ، يمثل الاستنشاق الطريقة السائدة لدخول المواد السامة ، يليه اختراق الجلد. في الزراعة ، يكون التعرض لمبيدات الآفات عن طريق الامتصاص الجلدي مساويًا تقريبًا لحالات الاستنشاق والاختراق الجلدي معًا. يتعرض عامة السكان في الغالب عن طريق تناول الأطعمة والمياه والمشروبات الملوثة ، ثم عن طريق الاستنشاق وفي كثير من الأحيان عن طريق اختراق الجلد.

الامتصاص عن طريق الجهاز التنفسي

يمثل الامتصاص في الرئتين المسار الرئيسي لامتصاص العديد من المواد السامة المحمولة جوًا (الغازات ، والأبخرة ، والأبخرة ، والضباب ، والدخان ، والغبار ، والهباء الجوي ، وما إلى ذلك).

يمثل الجهاز التنفسي (RT) نظامًا مثاليًا لتبادل الغازات يمتلك غشاءًا بسطح 30 مترًا2 (انتهاء الصلاحية) حتى 100 م2 (إلهام عميق) ، يوجد خلفها شبكة من الشعيرات الدموية يبلغ طولها حوالي 2,000 كيلومتر. يتم استيعاب النظام ، الذي تم تطويره من خلال التطور ، في مساحة صغيرة نسبيًا (تجويف الصدر) محميًا بأضلاع.

من الناحية التشريحية والفسيولوجية ، يمكن تقسيم RT إلى ثلاث أقسام:

  • الجزء العلوي من RT ، أو الأنفي اللحمي (NP) ، يبدأ من فتحة الأنف ويمتد إلى البلعوم والحنجرة ؛ هذا الجزء بمثابة نظام تكييف الهواء
  • شجرة القصبة الهوائية (TB) ، والتي تشمل العديد من الأنابيب ذات الأحجام المختلفة ، والتي تجلب الهواء إلى الرئتين
  • المقصورة الرئوية (P) ، والتي تتكون من ملايين الحويصلات الهوائية (الأكياس الهوائية) مرتبة في عناقيد شبيهة بالعنب.

 

يتم امتصاص المواد السامة المحبة للماء بسهولة بواسطة ظهارة المنطقة الأنفية الشريانية. يتم تغطية الظهارة الكاملة لمناطق NP و TB بغشاء من الماء. يتم امتصاص المواد السامة المحبة للدهون جزئيًا في NP و TB ، ولكن في الغالب في الحويصلات الهوائية عن طريق الانتشار من خلال الأغشية الحويصلية الشعرية. يعتمد معدل الامتصاص على تهوية الرئة والناتج القلبي (تدفق الدم عبر الرئتين) وقابلية الذوبان في الدم ومعدل الأيض.

في الحويصلات الهوائية ، يتم إجراء تبادل الغازات. يتكون الجدار السنخي من ظهارة ، وهي إطار خلالي من الغشاء القاعدي والنسيج الضام والبطانة الشعرية. يكون انتشار المواد السامة سريعًا جدًا عبر هذه الطبقات التي يبلغ سمكها حوالي 0.8 ميكرومتر. في الحويصلات الهوائية ، تنتقل المادة السامة من الطور الهوائي إلى الطور السائل (الدم). يعتمد معدل امتصاص المادة السامة (توزيع الهواء إلى الدم) على تركيزها في الهواء السنخي ومعامل تقسيم نيرنست للدم (معامل الذوبان).

يمكن إذابة المادة السامة في الدم في المرحلة السائلة عن طريق عمليات فيزيائية بسيطة أو ترتبط بخلايا الدم و / أو مكونات البلازما وفقًا للألفة الكيميائية أو عن طريق الامتزاز. يبلغ محتوى الماء في الدم 75٪ ، وبالتالي فإن الغازات والأبخرة المحبة للماء تظهر قابلية عالية للذوبان في البلازما (على سبيل المثال ، الكحوليات). عادة ما ترتبط المواد السامة المحبة للدهون (مثل البنزين) بالخلايا أو الجزيئات الكبيرة مثل الزلال.

منذ بداية التعرض في الرئتين ، تحدث عمليتان متعاكستان: الامتصاص والامتصاص. يعتمد التوازن بين هذه العمليات على تركيز المادة السامة في الهواء السنخي والدم. في بداية التعرض ، يكون تركيز المادة السامة في الدم صفراً ويبلغ الاحتفاظ بالدم حوالي 0٪. مع استمرار التعرض ، يتحقق التوازن بين الامتصاص والامتصاص. سوف تصل المواد السامة المحبة للماء إلى التوازن بسرعة ، ويعتمد معدل الامتصاص على التهوية الرئوية بدلاً من تدفق الدم. تحتاج المواد السامة المحبة للدهون إلى وقت أطول لتحقيق التوازن ، وهنا يتحكم تدفق الدم غير المشبع في معدل الامتصاص.

يعتمد ترسيب الجسيمات والهباء الجوي في RT على العوامل الفيزيائية والفسيولوجية ، وكذلك حجم الجسيمات. باختصار ، كلما كان الجسيم أصغر كلما تعمق اختراقه في RT.

يشير الاحتفاظ المنخفض الثابت نسبيًا بجزيئات الغبار في رئتي الأشخاص المعرضين بشدة (مثل عمال المناجم) إلى وجود نظام فعال للغاية لإزالة الجسيمات. في الجزء العلوي من RT (القصبة الهوائية) ، تقوم بطانية مخاطية الهدبية بالتخليص. في الجزء الرئوي ، تعمل ثلاث آليات مختلفة: (1) البطانية المخاطية الهدبية ، (2) البلعمة و (3) الاختراق المباشر للجسيمات من خلال الجدار السنخي.

تمتلك أول 17 فرعًا من أصل 23 فرعًا لشجرة القصبة الهوائية خلايا طلائية مهدبة. من خلال ضرباتهم ، تحرك هذه الأهداب باستمرار بطانية مخاطية نحو الفم. سيتم ابتلاع الجسيمات المترسبة على البطانية المخاطية الهدبية في الفم (الابتلاع). تغطي البطانية المخاطية أيضًا سطح الظهارة السنخية ، وتتجه نحو البطانية المخاطية الهدبية. بالإضافة إلى ذلك ، فإن الخلايا المتخصصة المتحركة - البالعات - تبتلع الجسيمات والكائنات الدقيقة في الحويصلات الهوائية وتهاجر في اتجاهين محتملين:

  • نحو البطانية المخاطية الهدبية التي تنقلها إلى الفم
  • من خلال الفراغات بين الخلايا للجدار السنخي إلى الجهاز اللمفاوي للرئتين ؛ كما يمكن للجسيمات أن تخترق مباشرة من خلال هذا الطريق.

 

الامتصاص عن طريق الجهاز الهضمي

يمكن تناول المواد السامة في حالة البلع العرضي ، أو تناول الأطعمة والمشروبات الملوثة ، أو ابتلاع الجزيئات التي تم التخلص منها من RT.

تم بناء القناة الهضمية بأكملها ، من المريء إلى فتحة الشرج ، بنفس الطريقة. الطبقة المخاطية (الظهارة) مدعومة بنسيج ضام ثم بشبكة من الشعيرات الدموية والعضلات الملساء. تتجعد ظهارة سطح المعدة بشدة لزيادة مساحة سطح الامتصاص / الإفراز. تحتوي منطقة الأمعاء على العديد من النتوءات الصغيرة (الزغابات) ، والتي تكون قادرة على امتصاص المواد عن طريق "الضخ". تبلغ المساحة النشطة للامتصاص في الأمعاء حوالي 100 متر2.

في الجهاز الهضمي (GIT) ، تكون جميع عمليات الامتصاص نشطة للغاية:

  •  النقل عبر الخلايا عن طريق الانتشار عبر الطبقة الدهنية و / أو مسام أغشية الخلايا ، وكذلك الترشيح المسامي
  •  انتشار paracellular من خلال التقاطعات بين الخلايا
  •  تسهيل الانتشار والنقل النشط
  •  الالتقام وآلية ضخ الزغابات.

 

تستخدم بعض أيونات المعادن السامة أنظمة نقل متخصصة للعناصر الأساسية: يستخدم الثاليوم والكوبالت والمنغنيز نظام الحديد ، بينما يبدو أن الرصاص يستخدم نظام الكالسيوم.

تؤثر العديد من العوامل على معدل امتصاص المواد السامة في أجزاء مختلفة من الجهاز الهضمي:

  • الخصائص الفيزيائية والكيميائية للمواد السامة ، وخاصة معامل تقسيم نيرنست وثابت التفكك ؛ بالنسبة للجسيمات ، فإن حجم الجسيمات مهم - فكلما كان الحجم أصغر ، زادت قابلية الذوبان
  • كمية الطعام الموجودة في الجهاز الهضمي (تأثير مخفف)
  • وقت الإقامة في كل جزء من أجزاء الجهاز الهضمي (من بضع دقائق في الفم إلى ساعة واحدة في المعدة إلى عدة ساعات في الأمعاء
  • منطقة الامتصاص والقدرة الاستيعابية للظهارة
  • الأس الهيدروجيني المحلي ، الذي يتحكم في امتصاص المواد السامة المنفصلة ؛ في الأس الهيدروجيني الحمضي للمعدة ، سيتم امتصاص المركبات الحمضية غير المنفصلة بسرعة أكبر
  • التمعج (حركة الأمعاء بالعضلات) وتدفق الدم المحلي
  • تحول إفرازات المعدة والأمعاء المواد السامة إلى منتجات قابلة للذوبان أكثر أو أقل ؛ الصفراء عامل استحلاب ينتج المزيد من المجمعات القابلة للذوبان (التغذية المائية)
  • التعرض المشترك للمواد السامة الأخرى ، والتي يمكن أن تنتج تأثيرات تآزرية أو معاكسة في عمليات الامتصاص
  • وجود عوامل معقدة / مخلبية
  • تأثير الميكروفلورا في RT (حوالي 1.5 كجم) ، حوالي 60 نوعًا من البكتيريا المختلفة التي يمكنها إجراء التحول الأحيائي للمواد السامة.

 

من الضروري أيضًا ذكر الدوران المعوي الكبدي. تفرز المواد السامة القطبية و / أو المستقلبات (الغلوكورونيدات والمقارنات الأخرى) مع الصفراء في الاثني عشر. هنا تقوم إنزيمات البكتيريا بإجراء التحلل المائي ويمكن إعادة امتصاص المنتجات المحررة ونقلها عن طريق الوريد البابي إلى الكبد. هذه الآلية خطيرة للغاية في حالة المواد السامة للكبد ، مما يتيح تراكمها المؤقت في الكبد.

في حالة المواد السامة التي تتحول حيوياً في الكبد إلى مستقلبات أقل سمية أو غير سامة ، قد يمثل الابتلاع بوابة دخول أقل خطورة. بعد الامتصاص في الجهاز الهضمي ، يتم نقل هذه المواد السامة عن طريق الوريد البابي إلى الكبد ، وهناك يمكن إزالة السموم منها جزئيًا عن طريق التحول الأحيائي.

الامتصاص عن طريق الجلد (عن طريق الجلد ، عن طريق الجلد)

الجلد (1.8 م2 من السطح في الإنسان البالغ) مع الأغشية المخاطية لفتحات الجسم ، تغطي سطح الجسم. إنه يمثل حاجزًا ضد العوامل الفيزيائية والكيميائية والبيولوجية ، ويحافظ على سلامة الجسم والتوازن وأداء العديد من المهام الفسيولوجية الأخرى.

يتكون الجلد بشكل أساسي من ثلاث طبقات: البشرة والجلد الحقيقي (الأدمة) والأنسجة تحت الجلد (اللحمة). من وجهة نظر السموم ، فإن البشرة هي الأكثر أهمية هنا. إنه مبني من طبقات عديدة من الخلايا. السطح القرني للخلايا الميتة المفلطحة (الطبقة القرنية) هي الطبقة العليا ، والتي توجد تحتها طبقة مستمرة من الخلايا الحية (الطبقة القرنية المدمجة) ، يليها غشاء دهني نموذجي ، ثم الطبقة الصافية ، والطبقة النحوية والطبقة مخاط. يمثل الغشاء الدهني حاجزًا وقائيًا ، ولكن في الأجزاء المشعرة من الجلد ، تخترق بصيلات الشعر وقنوات الغدد العرقية من خلاله. لذلك ، يمكن أن يحدث امتصاص الجلد من خلال الآليات التالية:

  • الامتصاص عبر الجلد عن طريق الانتشار عبر الغشاء الدهني (الحاجز) ، في الغالب عن طريق المواد المحبة للدهون (المذيبات العضوية ، المبيدات الحشرية ، إلخ) وإلى حدٍ ما بواسطة بعض المواد المحبة للماء من خلال المسام
  • يمتص الامتصاص الجريبي حول ساق الشعر في بصيلات الشعر ، متجاوزًا حاجز الغشاء ؛ يحدث هذا الامتصاص فقط في مناطق الجلد المشعرة
  • الامتصاص عن طريق قنوات الغدد العرقية التي تبلغ مساحة مقطعها حوالي 0.1 إلى 1٪ من مساحة الجلد الكلية (الامتصاص النسبي بهذه النسبة)
  • الامتصاص عن طريق الجلد عند الإصابة ميكانيكياً أو حرارياً أو كيميائياً أو بسبب أمراض جلدية ؛ هنا تتعطل طبقات الجلد ، بما في ذلك الحاجز الدهني ، والطريق مفتوح أمام دخول المواد السامة والعوامل الضارة.

 

يعتمد معدل الامتصاص عبر الجلد على عدة عوامل:

  • تركيز المادة السامة ، نوع المركبة (متوسطة) ، وجود مواد أخرى
  • محتوى الماء في الجلد ، ودرجة الحموضة ، ودرجة الحرارة ، وتدفق الدم المحلي ، والعرق ، ومساحة الجلد الملوثة ، وسماكة الجلد
  • الخصائص التشريحية والفسيولوجية للجلد بسبب الجنس والعمر والاختلافات الفردية والاختلافات التي تحدث في مختلف المجموعات العرقية والأعراق ، إلخ.

نقل المواد السامة عن طريق الدم واللمف

بعد امتصاص أي من بوابات الدخول هذه ، ستصل المواد السامة إلى الدم أو الليمفاوية أو سوائل الجسم الأخرى. يمثل الدم الوسيلة الرئيسية لنقل المواد السامة ومستقلباتها.

الدم عبارة عن عضو يدور في السوائل ، ينقل الأكسجين الضروري والمواد الحيوية إلى الخلايا ويزيل فضلات التمثيل الغذائي. يحتوي الدم أيضًا على مكونات خلوية وهرمونات وجزيئات أخرى تشارك في العديد من الوظائف الفسيولوجية. يتدفق الدم داخل الأوعية الدموية المغلقة نسبيًا وذات الضغط المرتفع ، مدفوعًا بنشاط القلب. بسبب الضغط العالي ، يحدث تسرب للسوائل. يمثل الجهاز الليمفاوي نظام الصرف ، على شكل شبكة دقيقة من الشعيرات الدموية الليمفاوية الصغيرة ذات الجدران الرقيقة المتفرعة عبر الأنسجة والأعضاء الرخوة.

الدم هو خليط من الطور السائل (البلازما ، 55٪) وخلايا الدم الصلبة (45٪). تحتوي البلازما على البروتينات (الألبومين ، الجلوبيولين ، الفيبرينوجين) ، الأحماض العضوية (اللاكتيك ، الجلوتاميك ، الستريك) والعديد من المواد الأخرى (الدهون ، البروتينات الدهنية ، البروتينات السكرية ، الإنزيمات ، الأملاح ، الكائنات الحية الدقيقة ، إلخ). تشمل عناصر خلايا الدم كريات الدم الحمراء (Er) ، والكريات البيض ، والخلايا الشبكية ، والوحيدات ، والصفائح الدموية.

يتم امتصاص المواد السامة في صورة جزيئات وأيونات. تشكل بعض المواد السامة عند درجة حموضة الدم جزيئات غروانية كشكل ثالث في هذا السائل. للجزيئات والأيونات والغرويات من المواد السامة احتمالات مختلفة للنقل في الدم:

  •  أن تكون مرتبطة جسديًا أو كيميائيًا بعناصر الدم ، ومعظمها Er
  •  ليتم إذابته جسديًا في البلازما في حالة حرة
  •  أن يرتبط بنوع واحد أو أكثر من بروتينات البلازما ، المعقدة مع الأحماض العضوية أو مرتبطة بأجزاء أخرى من البلازما.

 

توجد معظم المواد السامة في الدم جزئيًا في حالة حرة في البلازما ومرتبطة جزئيًا بخلايا الدم الحمراء ومكونات البلازما. يعتمد التوزيع على ألفة المواد السامة لهذه المكونات. جميع الكسور في حالة توازن ديناميكي.

يتم نقل بعض المواد السامة عن طريق عناصر الدم - غالبًا عن طريق كريات الدم الحمراء ، ونادرًا ما يتم نقلها عن طريق الكريات البيض. يمكن امتصاص المواد السامة على سطح Er ، أو يمكن أن ترتبط بروابط السدى. إذا تغلغلوا في Er فيمكنهم الارتباط بالهيم (مثل أول أكسيد الكربون والسيلينيوم) أو بالجلوبين (Sb111، بو210). بعض المواد السامة التي تنقلها Er هي الزرنيخ والسيزيوم والثوريوم والرادون والرصاص والصوديوم. يرتبط الكروم سداسي التكافؤ حصريًا بـ Er و الكروم ثلاثي التكافؤ ببروتينات البلازما. بالنسبة للزنك ، تحدث المنافسة بين Er والبلازما. يتم نقل حوالي 96٪ من الرصاص بواسطة Er. يرتبط الزئبق العضوي في الغالب بـ Er وينقل الزئبق غير العضوي في الغالب بواسطة ألبومين البلازما. تحمل Er الأجزاء الصغيرة من البريليوم والنحاس والتيلوريوم واليورانيوم.

يتم نقل غالبية المواد السامة عن طريق بروتينات البلازما أو البلازما. توجد العديد من الإلكتروليتات على شكل أيونات في حالة توازن مع جزيئات غير مفككة حرة أو مرتبطة بأجزاء البلازما. هذا الجزء الأيوني من المواد السامة قابل للانتشار بشكل كبير ، حيث يخترق جدران الشعيرات الدموية في الأنسجة والأعضاء. يمكن إذابة الغازات والأبخرة في البلازما.

تبلغ مساحة سطح بروتينات البلازما حوالي 600 إلى 800 كيلومتر2 عرضت لامتصاص المواد السامة. تمتلك جزيئات الألبومين حوالي 109 كاتيوني و 120 رابطة أنيونية في التخلص من الأيونات. يحمل الألبومين العديد من الأيونات جزئيًا (على سبيل المثال ، النحاس والزنك والكادميوم) ، مثل مركبات مثل دينترو- وكريسول أورثو- ومشتقات النيترو والهالوجين للهيدروكربونات العطرية والفينولات.

تنقل جزيئات الجلوبيولين (ألفا وبيتا) جزيئات صغيرة من المواد السامة وكذلك بعض الأيونات المعدنية (النحاس والزنك والحديد) والجزيئات الغروانية. يُظهر الفيبرينوجين تقاربًا لبعض الجزيئات الصغيرة. يمكن أن تشارك أنواع عديدة من الروابط في ربط المواد السامة ببروتينات البلازما: قوى فان دير فالس ، جذب الشحنات ، الارتباط بين المجموعات القطبية وغير القطبية ، جسور الهيدروجين ، الروابط التساهمية.

تنقل البروتينات الدهنية في البلازما المواد السامة المحبة للدهون مثل مركبات ثنائي الفينيل متعدد الكلور. تعمل كسور البلازما الأخرى كوسيلة نقل أيضًا. يقترح تقارب المواد السامة لبروتينات البلازما تقاربها للبروتينات في الأنسجة والأعضاء أثناء التوزيع.

تشكل الأحماض العضوية (اللاكتيك ، الجلوتامين ، الستريك) معقدات تحتوي على بعض المواد السامة. الأتربة القلوية والأتربة النادرة ، بالإضافة إلى بعض العناصر الثقيلة على شكل كاتيونات ، تكون معقدًا أيضًا بالأكسجين العضوي والأحماض الأمينية. عادة ما تكون كل هذه المجمعات قابلة للانتشار ويمكن توزيعها بسهولة في الأنسجة والأعضاء.

تتنافس عوامل التخلب الفسيولوجية في البلازما مثل الترانسفيرين والميتالوثيونين مع الأحماض العضوية والأحماض الأمينية على الكاتيونات لتكوين مخلّبات مستقرة.

يتم إزالة الأيونات الحرة القابلة للانتشار وبعض المركبات وبعض الجزيئات الحرة بسهولة من الدم إلى الأنسجة والأعضاء. يكون الجزء الحر من الأيونات والجزيئات في حالة توازن ديناميكي مع الجزء المرتبط. يتحكم تركيز المادة السامة في الدم في معدل انتشارها في الأنسجة والأعضاء ، أو انتقالها منها إلى الدم.

توزيع المواد السامة في الجسم

يمكن تقسيم الكائن البشري إلى ما يلي مقصورات. (1) الأعضاء الداخلية ، (2) الجلد والعضلات ، (3) الأنسجة الدهنية ، (4) النسيج الضام والعظام. يعتمد هذا التصنيف في الغالب على درجة نضح الأوعية الدموية (الدم) بترتيب تنازلي. على سبيل المثال ، الأعضاء الداخلية (بما في ذلك الدماغ) ، والتي تمثل 12٪ فقط من إجمالي وزن الجسم ، تتلقى حوالي 75٪ من إجمالي حجم الدم. من ناحية أخرى ، تتلقى الأنسجة الضامة والعظام (15٪ من إجمالي وزن الجسم) XNUMX٪ فقط من إجمالي حجم الدم.

تحقق الأعضاء الداخلية المروية جيدًا عمومًا أعلى تركيز للمواد السامة في أقصر وقت ، بالإضافة إلى التوازن بين الدم وهذه الحيز. إن امتصاص المواد السامة من قبل الأنسجة الأقل تروية يكون أبطأ بكثير ، لكن الاحتفاظ بها أعلى ومدة البقاء أطول بكثير (التراكم) بسبب انخفاض التروية.

هناك ثلاثة مكونات ذات أهمية كبيرة لتوزيع المواد السامة داخل الخلايا: محتوى الماء والدهون والبروتينات في خلايا الأنسجة والأعضاء المختلفة. يتبع ترتيب المقصورات المذكور أعلاه أيضًا عن كثب انخفاض محتوى الماء في خلاياهم. سوف يتم توزيع المواد السامة المحبة للماء بسرعة أكبر على سوائل الجسم والخلايا ذات المحتوى المائي العالي ، والمواد السامة المحبة للدهون إلى الخلايا ذات المحتوى الدهني العالي (الأنسجة الدهنية).

يمتلك الكائن الحي بعض الحواجز التي تعيق تغلغل بعض مجموعات المواد السامة ، ومعظمها محبة للماء ، إلى أعضاء وأنسجة معينة ، مثل:

  • الحاجز الدموي الدماغي (الحاجز النخاعي) ، والذي يقيد تغلغل الجزيئات الكبيرة والمواد السامة المحبة للماء في الدماغ والجهاز العصبي المركزي ؛ يتكون هذا الحاجز من طبقة مترابطة من الخلايا البطانية ؛ وبالتالي ، يمكن أن تخترق المواد السامة المحبة للدهون من خلاله
  • حاجز المشيمة ، الذي له تأثير مماثل على تغلغل المواد السامة في الجنين من دم الأم.
  • الحاجز النسيجي الدموي في جدران الشعيرات الدموية ، والذي يكون نافذًا للجزيئات الصغيرة والمتوسطة الحجم ، وللبعض الجزيئات الكبيرة ، وكذلك الأيونات.

 

كما لوحظ سابقًا ، تتوفر فقط الأشكال الحرة من المواد السامة في البلازما (الجزيئات والأيونات والغرويات) للاختراق من خلال جدران الشعيرات الدموية المشاركة في التوزيع. هذا الكسر الحر في توازن ديناميكي مع الكسر المنضم. يكون تركيز المواد السامة في الدم في حالة توازن ديناميكي مع تركيزها في الأعضاء والأنسجة ، والتحكم في الاحتفاظ (التراكم) أو التعبئة منها.

تلعب حالة الكائن الحي والحالة الوظيفية للأعضاء (خاصة التنظيم العصبي الخلطي) والتوازن الهرموني وعوامل أخرى دورًا في التوزيع.

عادة ما يكون الاحتفاظ بالمادة السامة في حجرة معينة مؤقتًا ويمكن أن تحدث إعادة التوزيع في الأنسجة الأخرى. يعتمد الاستبقاء والتراكم على الفرق بين معدلات الامتصاص والقضاء. يتم التعبير عن مدة الاحتفاظ في الحجرة بنصف العمر البيولوجي. هذه هي الفترة الزمنية التي يتم فيها إزالة 50٪ من المادة السامة من الأنسجة أو العضو وإعادة توزيعها أو نقلها أو إزالتها من الكائن الحي.

تحدث عمليات التحول الأحيائي أثناء التوزيع والاحتفاظ في مختلف الأعضاء والأنسجة. ينتج التحول الأحيائي المزيد من الأيضات القطبية والأكثر محبة للماء ، والتي يتم التخلص منها بسهولة أكبر. سيؤدي انخفاض معدل التحول الأحيائي لمادة سامة محبة للدهون بشكل عام إلى تراكمها في حجرة.

يمكن تقسيم المواد السامة إلى أربع مجموعات رئيسية وفقًا لتقاربها ، والاحتفاظ السائد والتراكم في حجرة معينة:

  1. يتم توزيع المواد السامة القابلة للذوبان في سوائل الجسم بشكل موحد وفقًا لمحتوى الماء في الأجزاء. يتم توزيع العديد من الكاتيونات أحادية التكافؤ (مثل الليثيوم والصوديوم والبوتاسيوم والروبيديوم) وبعض الأنيونات (مثل الكلور والبروم) وفقًا لهذا النمط.
  2. تظهر المواد السامة المحبة للدهون تقاربًا كبيرًا للأعضاء الغنية بالدهون (CNS) والأنسجة (الدهنية ، الدهنية).
  3. يتم بعد ذلك محاصرة المواد السامة التي تشكل جزيئات غروانية بواسطة خلايا متخصصة في الجهاز الشبكي البطاني (RES) للأعضاء والأنسجة. يتم توزيع الكاتيونات ثلاثية ورباعية التكافؤ (اللانثانم والسيزيوم والهافنيوم) في RES للأنسجة والأعضاء.
  4. تشمل المواد السامة التي تظهر تقاربًا كبيرًا للعظام والأنسجة الضامة (العناصر المؤثرة في العظام ، الباحثين عن العظام) الكاتيونات ثنائية التكافؤ (على سبيل المثال ، الكالسيوم ، الباريوم ، السترونتيوم ، الرادون ، البريليوم ، الألمنيوم ، الكادميوم ، الرصاص).

 

التراكم في الأنسجة الغنية بالدهون

"الرجل القياسي" الذي يبلغ وزنه 70 كجم يحتوي على حوالي 15٪ من وزن الجسم على شكل أنسجة دهنية ، تزداد مع السمنة إلى 50٪. ومع ذلك ، فإن هذا الجزء الدهني لا يتم توزيعه بشكل موحد. الدماغ (CNS) هو عضو غني بالدهون ، والأعصاب الطرفية ملفوفة بغمد المايلين الغني بالدهون وخلايا شوان. كل هذه الأنسجة توفر إمكانيات لتراكم المواد السامة المحبة للدهون.

سيتم توزيع العديد من المواد السامة غير المنحل بالكهرباء وغير القطبية مع معامل تقسيم نيرنست المناسب على هذه الحجرة ، بالإضافة إلى العديد من المذيبات العضوية (الكحوليات ، والألدهيدات ، والكيتونات ، وما إلى ذلك) ، والهيدروكربونات المكلورة (بما في ذلك المبيدات الحشرية الكلورية العضوية مثل DDT) ، بعض الغازات الخاملة (الرادون) ، إلخ.

سوف تتراكم الأنسجة الدهنية المواد السامة بسبب انخفاض الأوعية الدموية وانخفاض معدل التحول الأحيائي. قد يمثل تراكم المواد السامة هنا نوعًا من "التعادل" المؤقت بسبب عدم وجود أهداف للتأثيرات السامة. ومع ذلك ، فإن الخطر المحتمل على الكائن الحي موجود دائمًا بسبب إمكانية نقل المواد السامة من هذه المقصورة إلى الدورة الدموية.

يعتبر ترسب المواد السامة في الدماغ (CNS) أو الأنسجة الغنية بالدهون من غمد المايلين للجهاز العصبي المحيطي أمرًا خطيرًا للغاية. تترسب المواد السامة للأعصاب هنا بجوار أهدافها مباشرة. يمكن أن تسبب المواد السامة المحتجزة في الأنسجة الغنية بالدهون في الغدد الصماء اضطرابات هرمونية. على الرغم من الحاجز الدموي الدماغي ، فإن العديد من المواد السامة للأعصاب ذات الطبيعة المحبة للدهون تصل إلى الدماغ (CNS): التخدير ، والمذيبات العضوية ، والمبيدات الحشرية ، ورابع إيثيل الرصاص ، ومضادات الأكسدة العضوية ، وما إلى ذلك.

الاحتفاظ في الجهاز الشبكي البطاني

في كل نسيج وعضو ، تكون نسبة معينة من الخلايا متخصصة في نشاط البلعمة ، وابتلاع الكائنات الحية الدقيقة ، والجزيئات ، والجزيئات الغروانية ، وما إلى ذلك. يُطلق على هذا النظام اسم الجهاز الشبكي البطاني (RES) ، والذي يشمل الخلايا الثابتة وكذلك الخلايا المتحركة (الخلايا البالعة). هذه الخلايا موجودة في شكل غير نشط. ستؤدي زيادة الميكروبات والجزيئات المذكورة أعلاه إلى تنشيط الخلايا حتى نقطة التشبع.

سيتم التقاط المواد السامة في شكل الغرويات بواسطة RES للأعضاء والأنسجة. يعتمد التوزيع على حجم الجسيمات الغروانية. بالنسبة للجزيئات الأكبر ، يفضل الاحتفاظ في الكبد. مع وجود جزيئات غروانية أصغر ، سيحدث توزيع موحد أكثر أو أقل بين الطحال ونخاع العظام والكبد. إزالة الغرويات من RES بطيئة للغاية ، على الرغم من إزالة الجسيمات الصغيرة بسرعة أكبر نسبيًا.

تراكم العظام

يمكن التعرف على حوالي 60 عنصرًا كعناصر عظمية أو باحثين عن العظام.

يمكن تقسيم العناصر الموجه للعظم إلى ثلاث مجموعات:

  1. العناصر التي تمثل أو تحل محل المكونات الفسيولوجية للعظام. عشرون عنصرًا من هذا القبيل موجودة بكميات أعلى. يظهر الآخرون بكميات ضئيلة. في ظل ظروف التعرض المزمن ، يمكن أن تدخل المعادن السامة مثل الرصاص والألمنيوم والزئبق في المصفوفة المعدنية لخلايا العظام.
  2. الأتربة القلوية والعناصر الأخرى التي تشكل الكاتيونات ذات القطر الأيوني المشابه لقطر الكالسيوم قابلة للاستبدال معها في معادن العظام. أيضًا ، يمكن استبدال بعض الأنيونات بأنيونات (فوسفات ، هيدروكسيل) من معادن العظام.
  3. قد يتم امتصاص العناصر المكونة للغروانيات الدقيقة (الأتربة النادرة) على سطح المعدن العظمي.

 

يمثل الهيكل العظمي للرجل القياسي 10 إلى 15 ٪ من إجمالي وزن الجسم ، وهو ما يمثل مستودع تخزين كبير محتمل للمواد السامة للعظام. العظام هو نسيج عالي التخصص يتكون من 54٪ معادن و 38٪ مادة عضوية. المصفوفة المعدنية للعظام هي هيدروكسيباتيت ، كاليفورنيا10(أ ف ب4)6(OH)2 ، حيث تكون نسبة الكالسيوم إلى الفوسفور حوالي 1.5 إلى واحد. تبلغ مساحة سطح المعدن المتاح للامتصاص حوالي 100 متر2 لكل غرام من العظام.

يمكن تقسيم النشاط الأيضي لعظام الهيكل العظمي إلى فئتين:

  • العظم النشط الأيضي ، حيث تكون عمليات الارتشاف وتكوين العظام الجديدة ، أو إعادة تشكيل العظام الموجودة ، واسعة جدًا
  • عظم مستقر مع معدل منخفض من إعادة التشكيل أو النمو.

 

في الجنين ، تمثل العظام الأيضية للرضع والأطفال الصغار (انظر "الهيكل العظمي المتاح") ما يقرب من 100٪ من الهيكل العظمي. مع تقدم العمر تنخفض هذه النسبة المئوية من العظام الأيضية. يظهر دمج المواد السامة أثناء التعرض في العظم الأيضي وفي حجيرات تقلب ببطء.

يحدث دمج المواد السامة في العظام بطريقتين:

  1. بالنسبة للأيونات ، يحدث التبادل الأيوني مع كاتيونات الكالسيوم الموجودة فسيولوجيًا ، أو الأنيونات (الفوسفات ، الهيدروكسيل).
  2. بالنسبة للمواد السامة التي تشكل جزيئات غروانية ، يحدث الامتزاز على سطح المعدن.

 

تفاعلات التبادل الأيوني

يمثل معدن العظم ، هيدروكسيباتيت ، نظام تبادل أيوني معقد. يمكن استبدال كاتيونات الكالسيوم بمختلف الكاتيونات. يمكن أيضًا تبادل الأنيونات الموجودة في العظام بواسطة الأنيونات: الفوسفات مع السترات والكربونات ، الهيدروكسيل مع الفلور. الأيونات غير القابلة للتبديل يمكن أن تمتص على السطح المعدني. عندما يتم دمج الأيونات السامة في المعدن ، يمكن لطبقة جديدة من المعدن أن تغطي السطح المعدني ، ودفن المواد السامة في بنية العظام. التبادل الأيوني هو عملية قابلة للعكس تعتمد على تركيز الأيونات ودرجة الحموضة وحجم السائل. وهكذا ، على سبيل المثال ، قد تؤدي زيادة الكالسيوم الغذائي إلى تقليل ترسب الأيونات السامة في شبكة المعادن. لقد ذكر أنه مع تقدم العمر تنخفض النسبة المئوية للعظام الأيضية ، على الرغم من استمرار التبادل الأيوني. مع تقدم العمر ، يحدث ارتشاف معادن العظام ، حيث تقل كثافة العظام بالفعل. في هذه المرحلة ، يمكن إطلاق المواد السامة في العظام (مثل الرصاص).

حوالي 30٪ من الأيونات المدمجة في معادن العظام مرتبطة بشكل غير محكم ويمكن تبادلها ، والتقاطها بواسطة عوامل مخلبية طبيعية وإخراجها ، مع عمر نصف بيولوجي يبلغ 15 يومًا. الـ 70٪ الباقية ملتزمة بقوة أكبر. يُظهر تعبئة وإفراز هذا الجزء عمرًا بيولوجيًا يبلغ 2.5 سنة وأكثر اعتمادًا على نوع العظام (عمليات إعادة التشكيل).

يمكن للعوامل المخلبية (Ca-EDTA ، البنسيلامين ، BAL ، إلخ) تعبئة كميات كبيرة من بعض المعادن الثقيلة ، ويزداد إفرازها في البول بشكل كبير.

الامتزاز الغرواني

يتم امتصاص جزيئات الغروانية كغشاء على السطح المعدني (100 م2 لكل ز) بواسطة قوى فان دير فال أو الامتصاص الكيميائي. هذه الطبقة من الغرويات على الأسطح المعدنية مغطاة بالطبقة التالية من المعادن المشكلة ، والمواد السامة مدفونة أكثر في بنية العظام. يعتمد معدل التعبئة والقضاء على عمليات إعادة التشكيل.

تراكم في الشعر والأظافر

يحتوي الشعر والأظافر على الكيراتين ، مع مجموعات الكبريتيد القادرة على تخليب الكاتيونات المعدنية مثل الزئبق والرصاص.

توزيع مادة سامة داخل الخلية

في الآونة الأخيرة ، أصبح توزيع المواد السامة ، وخاصة بعض المعادن الثقيلة ، داخل خلايا الأنسجة والأعضاء أمرًا مهمًا. باستخدام تقنيات التنبيذ الفائق ، يمكن فصل أجزاء مختلفة من الخلية لتحديد محتواها من أيونات المعادن والمواد السامة الأخرى.

كشفت الدراسات التي أجريت على الحيوانات أنه بعد اختراق الخلية ، ترتبط بعض أيونات المعادن ببروتين معين ، ميتالوثيونين. يوجد هذا البروتين ذو الوزن الجزيئي المنخفض في خلايا الكبد والكلى والأعضاء والأنسجة الأخرى. يمكن لمجموعات الكبريتيدريل أن تربط ستة أيونات لكل جزيء. يؤدي زيادة وجود أيونات المعادن إلى تحفيز التخليق الحيوي لهذا البروتين. أيونات الكادميوم هي المحفز الأكثر فاعلية. يعمل الميتالوثيونين أيضًا على الحفاظ على توازن أيونات النحاس والزنك الحيوية. يمكن أن يربط الميتالوثيونين الزنك والنحاس والكادميوم والزئبق والبزموت والذهب والكوبالت وغيرها من الكاتيونات.

التحول البيولوجي والقضاء على المواد السامة

أثناء الاحتفاظ في خلايا الأنسجة والأعضاء المختلفة ، تتعرض المواد السامة إلى إنزيمات يمكنها تحويلها (استقلابها) ، وإنتاج المستقلبات. هناك العديد من المسارات للتخلص من المواد السامة و / أو المستقلبات: عن طريق الهواء الزفير عبر الرئتين ، والبول عبر الكلى ، والصفراء عبر الجهاز الهضمي ، والعرق عبر الجلد ، واللعاب عبر الغشاء المخاطي للفم ، والحليب عن طريق الغدد الثديية ، وعن طريق الشعر والأظافر عن طريق النمو الطبيعي ودوران الخلايا.

يعتمد التخلص من المادة السامة الممتصة على بوابة الدخول. تبدأ عملية الامتصاص / الامتصاص في الرئتين على الفور ويتم التخلص من المواد السامة جزئيًا عن طريق هواء الزفير. إن القضاء على المواد السامة التي تمتصها مسارات الدخول الأخرى مطول ويبدأ بعد النقل بالدم ، ويكتمل في النهاية بعد التوزيع والتحول الأحيائي. أثناء الامتصاص يوجد توازن بين تركيزات مادة سامة في الدم والأنسجة والأعضاء. يقلل الإفراز من تركيز المادة السامة في الدم وقد يؤدي إلى تحريك المادة السامة من الأنسجة إلى الدم.

يمكن أن تؤثر العديد من العوامل على معدل التخلص من المواد السامة ومستقلباتها من الجسم:

  • الخصائص الفيزيائية والكيميائية للمواد السامة ، وخاصة معامل تقسيم نيرنست (P) ، ثابت التفكك (pKa) ، القطبية ، التركيب الجزيئي ، الشكل والوزن
  • مستوى التعرض ووقت التخلص بعد التعرض
  • بوابة الدخول
  • التوزيع في أجزاء الجسم والتي تختلف في سعر الصرف مع نضح الدم والدم
  • معدل التحول الأحيائي للمواد السامة المحبة للدهون إلى المزيد من الأيضات المحبة للماء
  • الحالة الصحية العامة للكائن الحي وخاصة أعضاء الإخراج (الرئتين والكلى والجهاز الهضمي والجلد وما إلى ذلك)
  • وجود مواد سامة أخرى يمكن أن تتداخل مع التخلص منها.

 

هنا نميز مجموعتين من المقصورات: (1) نظام التبادل السريع - في هذه الأجزاء ، يكون تركيز المادة السامة في الأنسجة مشابهًا لتركيز الدم ؛ و (2) نظام التبادل البطيء، حيث يكون تركيز المادة السامة في الأنسجة أعلى منه في الدم بسبب الترابط والتراكم - يمكن للأنسجة الدهنية والهيكل العظمي والكليتين الاحتفاظ مؤقتًا ببعض المواد السامة ، مثل الزرنيخ والزنك.

يمكن أن تفرز المادة السامة في وقت واحد عن طريق طريقين أو أكثر من طرق الإخراج. ومع ذلك ، عادة ما يكون مسار واحد هو السائد.

يطور العلماء نماذج رياضية تصف إفراز مادة سامة معينة. تعتمد هذه النماذج على الحركة من أحد الجزأين أو كليهما (أنظمة التبادل) ، والتحول الأحيائي وما إلى ذلك.

الإخراج عن طريق هواء الزفير عن طريق الرئتين

يعتبر التخلص من خلال الرئتين (الامتصاص) نموذجيًا للمواد السامة ذات القابلية العالية للتطاير (على سبيل المثال ، المذيبات العضوية). سيتم التخلص بسرعة من الغازات والأبخرة ذات القابلية المنخفضة للذوبان في الدم بهذه الطريقة ، في حين سيتم التخلص من المواد السامة ذات القابلية العالية للذوبان في الدم بطرق أخرى.

تفرز المذيبات العضوية التي تمتصها القناة الهضمية أو الجلد جزئيًا عن طريق هواء الزفير في كل ممر للدم عبر الرئتين ، إذا كان لديهم ضغط بخار كافٍ. يعتمد اختبار Breathalyser المستخدم للسائقين المشتبه بهم في حالة سكر على هذه الحقيقة. يكون تركيز ثاني أكسيد الكربون في هواء الزفير في حالة توازن مع محتوى الدم من CO-Hb. يظهر غاز الرادون المشع في هواء الزفير بسبب اضمحلال الراديوم المتراكم في الهيكل العظمي.

عادة ما يتم التعبير عن التخلص من مادة سامة عن طريق هواء الزفير فيما يتعلق بفترة ما بعد التعرض من خلال منحنى ثلاثي الطور. تمثل المرحلة الأولى التخلص من المادة السامة من الدم ، وتظهر نصف عمر قصير. تمثل المرحلة الثانية ، الأبطأ ، الإقصاء بسبب تبادل الدم مع الأنسجة والأعضاء (نظام التبادل السريع). المرحلة الثالثة بطيئة للغاية بسبب تبادل الدم مع الأنسجة الدهنية والهيكل العظمي. إذا لم تتراكم مادة سامة في مثل هذه الحجيرات ، فسيكون المنحنى على مرحلتين. في بعض الحالات ، يكون منحنى رباعي الطور ممكنًا أيضًا.

يُستخدم تقدير الغازات والأبخرة في هواء الزفير في فترة ما بعد التعرض أحيانًا لتقييم حالات التعرض لدى العمال.

إفراز كلوي

الكلى عبارة عن عضو متخصص في إفراز العديد من المواد السامة والأيضات القابلة للذوبان في الماء ، مما يحافظ على التوازن في الجسم. تمتلك كل كلية حوالي مليون نيفرون قادرة على القيام بالإفراز. يمثل الإفراز الكلوي حدثًا معقدًا للغاية يشمل ثلاث آليات مختلفة:

  • الترشيح الكبيبي بواسطة كبسولة بومان
  • النقل النشط في النبيبات القريبة
  • النقل السلبي في النبيبات البعيدة.

 

يعتمد إفراز مادة سامة عن طريق الكلى إلى البول على معامل تقسيم نيرنست ، وثابت التفكك ودرجة حموضة البول ، والحجم الجزيئي والشكل ، ومعدل الأيض إلى نواتج الأيض المحبة للماء ، وكذلك الحالة الصحية للكلى.

يمكن التعبير عن حركية الإفراز الكلوي لمادة سامة أو مستقلبها من خلال منحنى إفراز من مرحلتين أو ثلاث أو أربع مراحل ، اعتمادًا على توزيع المادة السامة المعينة في أجزاء الجسم المختلفة التي تختلف في معدل التبادل مع الدم.

لعاب

يمكن إفراز بعض الأدوية والأيونات المعدنية من خلال الغشاء المخاطي للفم عن طريق اللعاب - على سبيل المثال ، الرصاص ("خط الرصاص") ، والزئبق ، والزرنيخ ، والنحاس ، وكذلك البروميدات ، واليود ، والكحول الإيثيلي ، والقلويدات ، وما إلى ذلك. ثم يتم ابتلاع المواد السامة لتصل إلى الجهاز الهضمي ، حيث يمكن إعادة امتصاصها أو التخلص منها عن طريق البراز.

عرق

يمكن التخلص من العديد من الشوارد غير المنحلة جزئيًا عن طريق الجلد عن طريق العرق: كحول الإيثيل ، والأسيتون ، والفينولات ، وثاني كبريتيد الكربون ، والهيدروكربونات المكلورة.

الحليب

يتم إفراز العديد من المعادن والمذيبات العضوية وبعض مبيدات الآفات الكلورية العضوية (DDT) عبر الغدة الثديية في لبن الأم. يمكن أن يمثل هذا المسار خطرًا على رضاعة الأطفال.

الشعر

يمكن استخدام تحليل الشعر كمؤشر على التوازن لبعض المواد الفسيولوجية. كما يمكن تقييم التعرض لبعض المواد السامة ، وخاصة المعادن الثقيلة ، من خلال هذا النوع من المقايسة الحيوية.

يمكن زيادة التخلص من المواد السامة من الجسم عن طريق:

  • النقل الميكانيكي عن طريق غسيل المعدة أو نقل الدم أو غسيل الكلى
  • خلق ظروف فسيولوجية تعمل على تعبئة المواد السامة عن طريق النظام الغذائي ، وتغيير التوازن الهرموني ، وتحسين وظائف الكلى عن طريق استخدام مدرات البول
  • إدارة عوامل التعقيد (السترات ، الأكسالات ، الساليسيلات ، الفوسفات) ، أو العوامل المخلبية (Ca-EDTA ، BAL ، ATA ، DMSA ، البنسيلامين) ؛ يشار إلى هذه الطريقة فقط في الأشخاص الخاضعين لرقابة طبية صارمة. غالبًا ما يستخدم تطبيق العوامل المخلبية لإزالة المعادن الثقيلة من أجسام العمال المعرضين أثناء علاجهم الطبي. تستخدم هذه الطريقة أيضًا لتقييم العبء الكلي للجسم ومستوى التعرض السابق.

 

قرارات التعرض

يستخدم تحديد المواد السامة والأيضات في الدم وهواء الزفير والبول والعرق والبراز والشعر أكثر فأكثر لتقييم تعرض الإنسان (اختبارات التعرض) و / أو تقييم درجة التسمم. لذلك تم وضع حدود التعرض البيولوجي (قيم MAC البيولوجية ، مؤشرات التعرض البيولوجي - BEI) مؤخرًا. تُظهر هذه الاختبارات الحيوية "التعرض الداخلي" للكائن الحي ، أي التعرض الكلي للجسم في كل من بيئات العمل والمعيشة من خلال جميع بوابات الدخول (انظر "طرق اختبار علم السموم: المؤشرات الحيوية").

التأثيرات المجمعة بسبب التعرض المتعدد

عادة ما يتعرض الأشخاص في بيئة العمل و / أو المعيشة في وقت واحد أو على التوالي لمختلف العوامل الفيزيائية والكيميائية. كما أنه من الضروري مراعاة أن بعض الأشخاص يتعاطون الأدوية ويدخنون ويستهلكون الكحول والأطعمة التي تحتوي على مواد مضافة وما إلى ذلك. هذا يعني أن التعرض المتعدد يحدث عادة. يمكن أن تتفاعل العوامل الفيزيائية والكيميائية في كل خطوة من العمليات السمية الحركية و / أو الديناميكية السمية ، مما ينتج عنه ثلاثة تأثيرات محتملة:

  1. مستقل. كل عامل ينتج تأثيرًا مختلفًا بسبب آلية عمل مختلفة ،
  2. التآزر. التأثير المشترك أكبر من تأثير كل عامل على حدة. هنا نفرق بين نوعين: (أ) مادة مضافة ، حيث يكون التأثير المشترك مساويًا لمجموع التأثيرات التي ينتجها كل عامل على حدة و (ب) التحفيز ، حيث يكون التأثير المشترك أكبر من المضاف.
  3. عدائي. التأثير المشترك أقل من المادة المضافة.

 

ومع ذلك ، فإن الدراسات حول الآثار المشتركة نادرة. هذا النوع من الدراسة معقد للغاية بسبب مزيج من العوامل والوكلاء المختلفة.

يمكننا أن نستنتج أنه عندما يتعرض الكائن البشري إلى نوعين أو أكثر من المواد السامة في وقت واحد أو على التوالي ، فمن الضروري النظر في إمكانية حدوث بعض التأثيرات المشتركة ، والتي يمكن أن تزيد أو تقلل من معدل العمليات السمية الحركية.

 

الرجوع

الاثنين، 20 ديسمبر 2010 19: 21

الجهاز المستهدف والآثار الحرجة

الهدف ذو الأولوية لعلم السموم المهنية والبيئية هو تحسين الوقاية أو الحد بشكل كبير من الآثار الصحية للتعرض للعوامل الخطرة في البيئات العامة والمهنية. ولهذا الغرض ، تم تطوير أنظمة للتقييم الكمي للمخاطر المتعلقة بتعرض معين (انظر قسم "علم السموم التنظيمي").

ترتبط تأثيرات مادة كيميائية على أنظمة وأعضاء معينة بحجم التعرض وما إذا كان التعرض حادًا أو مزمنًا. في ضوء تنوع التأثيرات السامة حتى داخل نظام أو عضو واحد ، تم اقتراح فلسفة موحدة تتعلق بالعضو الحرج والتأثير الحرج لغرض تقييم المخاطر وتطوير حدود التركيز الصحية الموصى بها للمواد السامة في الوسائط البيئية المختلفة .

من وجهة نظر الطب الوقائي ، من الأهمية بمكان تحديد الآثار الضائرة المبكرة ، بناءً على الافتراض العام بأن منع الآثار المبكرة أو الحد منها قد يمنع حدوث آثار صحية أكثر خطورة من التطور.

تم تطبيق هذا النهج على المعادن الثقيلة. على الرغم من أن المعادن الثقيلة ، مثل الرصاص والكادميوم والزئبق ، تنتمي إلى مجموعة محددة من المواد السامة حيث يعتمد التأثير المزمن للنشاط على تراكمها في الأعضاء ، فقد تم نشر التعريفات الواردة أدناه من قبل فريق المهام المعني بسمية المعادن (نوردبيرج). 1976).

تم اعتماد تعريف العضو الحرج على النحو الذي اقترحه فريق العمل المعني بسمية المعادن مع تعديل طفيف: الكلمة معدن تم استبداله بالتعبير مادة يحتمل أن تكون سامة (دافوس 1993).

يعتمد اعتبار عضو أو نظام معين على أنه أمر بالغ الأهمية ليس فقط على ميكانيكا السموم للعامل الخطير ولكن أيضًا على طريق الامتصاص والسكان المعرضين.

  • تركيز حرج للخلية: التركيز الذي تحدث فيه تغيرات وظيفية معاكسة ، قابلة للعكس أو لا رجوع فيها ، في الخلية.
  • تركيز العضو الحرج: متوسط ​​التركيز في العضو في الوقت الذي يصل فيه أكثر أنواع الخلايا حساسية في العضو إلى التركيز الحرج.
  • عضو حرج: ذلك العضو المعين الذي يصل أولاً إلى التركيز الحرج للمعدن في ظل ظروف محددة من التعرض ولدى مجموعة سكانية معينة.
  • تأثير حاسم: نقطة محددة في العلاقة بين الجرعة والتأثير في الفرد ، وهي النقطة التي يحدث فيها التأثير الضار في الوظيفة الخلوية للعضو الحرج. عند مستوى التعرض الأقل من ذلك الذي يعطي تركيزًا حرجًا للمعدن في العضو الحرج ، قد تحدث بعض التأثيرات التي لا تضعف الوظيفة الخلوية في حد ذاتها ، ومع ذلك يمكن اكتشافها عن طريق الاختبارات الكيميائية الحيوية وغيرها من الاختبارات. يتم تعريف هذه الآثار على أنها تأثيرات شبه حرجة.

 

المعنى البيولوجي للتأثير دون الحرج غير معروف في بعض الأحيان ؛ قد يمثل مؤشرًا حيويًا للتعرض أو مؤشر التكيف أو سلائف التأثير الحرج (انظر "طرق اختبار علم السموم: المؤشرات الحيوية"). يمكن أن يكون الاحتمال الأخير مهمًا بشكل خاص في ضوء الأنشطة الوقائية.

يعرض الجدول 1 أمثلة على الأعضاء الحرجة وتأثيرات المواد الكيميائية المختلفة. في التعرض البيئي المزمن للكادميوم ، حيث يكون طريق الامتصاص ذا أهمية طفيفة (تتراوح تركيزات الكادميوم في الهواء من 10 إلى 20 ميكروغرام / م XNUMX3 في المناطق الحضرية و1 إلى 2 ميكروغرام / م3 في المناطق الريفية) ، والعضو الأساسي هو الكلى. في البيئة المهنية حيث يصل TLV إلى 50 ميكروغرام / م3 والاستنشاق هو السبيل الرئيسي للتعرض ، ويعتبر عضوان ، الرئة والكلى ، حرجين.

الجدول 1. أمثلة على الأعضاء الحرجة والآثار الحرجة

المادة عضو حرج في التعرض المزمن تأثير حاسم
الكادميوم الرئتين غير عتبة:
سرطان الرئة (خطر الوحدة 4.6 × 10-3)
  كلوي عتبة:
زيادة إفراز البروتينات الجزيئية المنخفضة (β2 -M، RBP) في البول
  الرئتين تغيرات طفيفة في وظائف انتفاخ الرئة
قيادة الكبار
نظام المكونة للدم
زيادة إفراز حمض دلتا أمينوليفولينك في البول (ALA-U) ؛ زيادة تركيز البروتوبرفيرين (FEP) في كريات الدم الحمراء
  الجهاز العصبي المحيطي إبطاء سرعات التوصيل للألياف العصبية الأبطأ
الزئبق (عنصري) الأطفال الصغار
الجهاز العصبي المركزي
انخفاض معدل الذكاء والتأثيرات الدقيقة الأخرى ؛ الرعاش الزئبقي (الأصابع والشفتين والجفون)
الزئبق (الزئبق) كلوي بروتينية
المنغنيز الكبار
الجهاز العصبي المركزي
ضعف الوظائف الحركية
  أطفال
الرئتين
أعراض الجهاز التنفسي
  الجهاز العصبي المركزي ضعف الوظائف الحركية
التولوين الأغشية المخاطية التهيج
كلوريد الفينيل كبد السرطان.
(خطر وحدة الساركوما الوعائية 1 × 10-6 )
إيثيل الأسيتات الغشاء المخاطي التهيج

 

بالنسبة للرصاص ، فإن الأعضاء الحيوية لدى البالغين هي الجهاز العصبي المُكوِّن للدم والجهاز العصبي المحيطي ، حيث تظهر التأثيرات الحرجة (على سبيل المثال ، ارتفاع تركيز البروتوبورفيرين في كريات الدم الحمراء (FEP) ، وزيادة إفراز حمض دلتا أمينوليفولينك في البول ، أو ضعف توصيل العصب المحيطي) عندما يقترب مستوى الرصاص في الدم (مؤشر امتصاص الرصاص في النظام) من 200 إلى 300 ميكروغرام / لتر. في الأطفال الصغار ، العضو المهم هو الجهاز العصبي المركزي (CNS) ، وقد وُجد أن أعراض الخلل الوظيفي المكتشفة باستخدام بطارية اختبار نفسي تظهر في المجموعات السكانية التي تم فحصها حتى عند تركيزات في حدود حوالي 100 ميكروغرام / لتر Pb في الدم.

تمت صياغة عدد من التعريفات الأخرى التي قد تعكس بشكل أفضل معنى الفكرة. وفقًا لمنظمة الصحة العالمية (1989) ، تم تعريف التأثير الحرج على أنه "التأثير الضار الأول الذي يظهر عندما يتم الوصول إلى عتبة التركيز أو الجرعة (الحرجة) في العضو الحرج. غالبًا ما تُعتبر التأثيرات الضائرة ، مثل السرطان ، مع عدم وجود تركيز عتبة محدد ، على أنها خطيرة. إن اتخاذ قرار بشأن ما إذا كان التأثير حاسمًا هو مسألة تقدير الخبراء ". في إرشادات البرنامج الدولي للسلامة الكيميائية (IPCS) للتطوير وثائق معايير الصحة البيئية، يوصف التأثير الحرج بأنه "التأثير الضار الذي يعتبر الأكثر ملاءمة لتحديد المدخول المسموح به". تمت صياغة التعريف الأخير مباشرة لغرض تقييم حدود التعرض الصحي في البيئة العامة. في هذا السياق ، يبدو أن الأمر الأكثر أهمية هو تحديد التأثير الذي يمكن اعتباره تأثيرًا ضارًا. باتباع المصطلحات الحالية ، فإن التأثير الضار هو "التغيير في مورفولوجيا ، وعلم وظائف الأعضاء ، والنمو ، والتطور أو العمر الافتراضي للكائن الحي مما يؤدي إلى ضعف القدرة على التعويض عن الإجهاد الإضافي أو زيادة القابلية للتأثيرات الضارة للتأثيرات البيئية الأخرى. يتطلب اتخاذ قرار بشأن ما إذا كان أي تأثير سلبيًا أم لا حكمًا خبيرًا ".

يعرض الشكل 1 منحنيات افتراضية للاستجابة للجرعة من أجل تأثيرات مختلفة. في حالة التعرض للرصاص ، A يمكن أن يمثل تأثيرًا دون الحرج (تثبيط خلايا الدم الحمراء ALA-dehydratase) ، B التأثير الحرج (زيادة في بروتوبرفيرين الزنك في كرات الدم الحمراء أو زيادة في إفراز حمض دلتا أمينوليفولينك ، C التأثير السريري (فقر الدم) و D التأثير القاتل (الموت). بالنسبة للتعرض للرصاص ، توجد أدلة وفيرة توضح كيف أن تأثيرات معينة للتعرض تعتمد على تركيز الرصاص في الدم (المقابل العملي للجرعة) ، إما في شكل علاقة بين الجرعة والاستجابة أو فيما يتعلق بمتغيرات مختلفة (الجنس ، والعمر ، إلخ. .). إن تحديد التأثيرات الحرجة والعلاقة بين الجرعة والاستجابة لمثل هذه التأثيرات على البشر يجعل من الممكن التنبؤ بتكرار تأثير معين لجرعة معينة أو نظيرها (التركيز في المادة البيولوجية) في مجموعة سكانية معينة.

الشكل 1. منحنيات افتراضية للجرعة والاستجابة لتأثيرات مختلفة

TOX080F1

يمكن أن تكون التأثيرات الحرجة من نوعين: تلك التي تعتبر ذات عتبة وتلك التي قد يكون هناك بعض المخاطر على أي مستوى تعرض لها (المواد المسرطنة غير الحدية والسامة للجينات والمطفرات الجرثومية). كلما كان ذلك ممكناً ، يجب استخدام البيانات البشرية المناسبة كأساس لتقييم المخاطر. من أجل تحديد آثار العتبة بالنسبة لعامة السكان ، يجب وضع الافتراضات المتعلقة بمستوى التعرض (المدخول المسموح به ، المؤشرات الحيوية للتعرض) بحيث يتوافق تواتر التأثير الحرج في السكان المعرضين لعامل خطر معين مع التردد من هذا التأثير في عموم السكان. في حالة التعرض للرصاص ، يكون الحد الأقصى لتركيز الرصاص في الدم الموصى به لعامة السكان (200 ميكروغرام / لتر ، الوسيط أقل من 100 ميكروغرام / لتر) (منظمة الصحة العالمية 1987) أقل عمليا من قيمة العتبة للتأثير الحرج المفترض - ارتفاع مستوى البروتوبورفيرين في كريات الدم الحمراء الحرة ، على الرغم من ذلك ليس أقل من المستوى المرتبط بالتأثيرات على الجهاز العصبي المركزي عند الأطفال أو ضغط الدم لدى البالغين. بشكل عام ، إذا كانت البيانات المأخوذة من دراسات سكانية بشرية جيدة الأداء تحدد مستوى تأثير سلبي غير ملحوظ هي الأساس لتقييم السلامة ، فعندئذٍ يعتبر عامل عدم اليقين البالغ عشرة مناسبًا. في حالة التعرض المهني ، قد تشير التأثيرات الحرجة إلى جزء معين من السكان (مثل 10٪). وفقًا لذلك ، في التعرض المهني للرصاص ، تم اعتماد التركيز الصحي الموصى به للرصاص في الدم ليكون 400 مجم / لتر عند الرجال حيث حدث مستوى استجابة بنسبة 10٪ لـ ALA-U يبلغ 5 مجم / لتر عند تركيزات PbB من حوالي 300 إلى 400 مجم / لتر. . بالنسبة للتعرض المهني للكادميوم (بافتراض أن زيادة إفراز البول للبروتينات منخفضة الوزن هو التأثير الحاسم) ، فقد تم اعتبار مستوى 200 جزء في المليون من الكادميوم في القشرة الكلوية هو القيمة المسموح بها ، وقد لوحظ هذا التأثير في 10٪ من السكان المعرضين. وهاتان القيمتان قيد الدراسة لخفضهما في كثير من البلدان في الوقت الحاضر (أي 1996).

لا يوجد إجماع واضح على المنهجية المناسبة لتقييم مخاطر المواد الكيميائية التي قد لا يكون لتأثيرها الحرج حد أدنى ، مثل المواد المسرطنة السامة للجينات. تم اعتماد عدد من الأساليب التي تستند إلى حد كبير على توصيف العلاقة بين الجرعة والاستجابة لتقييم مثل هذه الآثار. بسبب عدم القبول الاجتماعي والسياسي للمخاطر الصحية التي تسببها المواد المسرطنة في وثائق مثل إرشادات جودة الهواء لأوروبا (منظمة الصحة العالمية 1987) ، القيم فقط مثل مخاطر عمر الوحدة (أي ، المخاطر المرتبطة بالتعرض مدى الحياة لـ 1 ميكروغرام / متر مربع)3 من العامل الخطير) للتأثيرات غير الحدية (انظر "علم السموم التنظيمي").

في الوقت الحاضر ، تتمثل الخطوة الأساسية في القيام بأنشطة تقييم المخاطر في تحديد الجهاز الحرج والآثار الحرجة. تعكس تعاريف كل من التأثير الحرج والضار مسؤولية تحديد أي من التأثيرات داخل عضو أو نظام معين ينبغي اعتباره حرجًا ، وهذا يرتبط ارتباطًا مباشرًا بالتحديد اللاحق للقيم الموصى بها لمادة كيميائية معينة في البيئة العامة -على سبيل المثال، إرشادات جودة الهواء لأوروبا (منظمة الصحة العالمية 1987) أو الحدود الصحية في التعرض المهني (منظمة الصحة العالمية 1980). قد يؤدي تحديد التأثير الحرج ضمن نطاق التأثيرات دون الحرجة إلى حالة قد يتعذر فيها عمليًا الحفاظ على الحدود الموصى بها لتركيز المواد الكيميائية السامة في البيئة العامة أو المهنية. فيما يتعلق بالحرج ، فإن التأثير الذي قد يتداخل مع الآثار السريرية المبكرة قد يؤدي إلى تبني القيم التي قد تتطور الآثار الضارة في جزء من السكان. يظل القرار بشأن ما إذا كان يجب اعتبار تأثير معين أمرًا حاسمًا أم لا ، تقع على عاتق مجموعات الخبراء المتخصصة في تقييم السمية والمخاطر.

 

الرجوع

الاثنين، 20 ديسمبر 2010 19: 23

تأثير العمر والجنس وعوامل أخرى

غالبًا ما تكون هناك اختلافات كبيرة بين البشر في شدة الاستجابة للمواد الكيميائية السامة ، والاختلافات في قابلية الفرد للتأثر على مدى العمر. يمكن أن تعزى هذه إلى مجموعة متنوعة من العوامل القادرة على التأثير على معدل الامتصاص ، والتوزيع في الجسم ، والتحول الأحيائي و / أو معدل إفراز مادة كيميائية معينة. بصرف النظر عن العوامل الوراثية المعروفة التي ثبت بوضوح أنها مرتبطة بزيادة التعرض للسمية الكيميائية لدى البشر (انظر "المحددات الجينية للاستجابة السامة") ، تشمل العوامل الأخرى: الخصائص الدستورية المتعلقة بالعمر والجنس ؛ حالات المرض الموجودة مسبقًا أو انخفاض في وظائف الأعضاء (غير وراثي ، أي مكتسب) ؛ العادات الغذائية والتدخين واستهلاك الكحول واستخدام الأدوية ؛ التعرض المصاحب للسموم الحيوية (الكائنات الحية الدقيقة المختلفة) والعوامل الفيزيائية (الإشعاع ، والرطوبة ، ودرجات الحرارة المنخفضة أو المرتفعة للغاية أو الضغوط البارومترية ذات الصلة بشكل خاص بالضغط الجزئي للغاز) ، بالإضافة إلى التمارين البدنية المصاحبة أو حالات الإجهاد النفسي ؛ التعرض المهني و / أو البيئي السابق لمادة كيميائية معينة ، وعلى وجه الخصوص التعرض المصاحب لمواد كيميائية أخرى ، ليس بالضرورة سامة (مثل المعادن الأساسية). المساهمات المحتملة للعوامل المذكورة أعلاه في زيادة أو تقليل القابلية للتأثيرات الصحية الضارة ، وكذلك آليات عملها ، خاصة بمادة كيميائية معينة. لذلك لن يتم هنا تقديم سوى العوامل الأكثر شيوعًا والآليات الأساسية وبعض الأمثلة المميزة ، بينما يمكن العثور على معلومات محددة تتعلق بكل مادة كيميائية معينة في مكان آخر من هذا موسوعة.

وفقًا للمرحلة التي تعمل فيها هذه العوامل (الامتصاص ، التوزيع ، التحول الأحيائي أو إفراز مادة كيميائية معينة) ، يمكن تصنيف الآليات تقريبًا وفقًا لعنصرين أساسيين للتفاعل: (1) تغيير في كمية المادة الكيميائية في مادة كيميائية معينة. العضو المستهدف ، أي في موقع (مواقع) تأثيره في الكائن الحي (التفاعلات السمية الحركية) ، أو (2) تغيير في شدة استجابة معينة لكمية المادة الكيميائية في العضو المستهدف (التفاعلات الديناميكية السمية) . ترتبط الآليات الأكثر شيوعًا لأي نوع من التفاعلات بالتنافس مع مادة (مواد) كيميائية أخرى للارتباط بنفس المركبات المشاركة في نقلها في الكائن الحي (على سبيل المثال ، بروتينات مصل محددة) و / أو لنفس مسار التحول الأحيائي (على سبيل المثال ، إنزيمات معينة) تؤدي إلى تغيير في السرعة أو التسلسل بين التفاعل الأولي والتأثير الصحي الضار النهائي. ومع ذلك ، قد تؤثر التفاعلات السمية والديناميكية السمية على قابلية الفرد للتأثر بمادة كيميائية معينة. يمكن أن يؤدي تأثير العديد من العوامل المصاحبة إلى إما: (أ) تأثيرات مضافة- كثافة التأثير المركب تساوي مجموع التأثيرات الناتجة عن كل عامل على حدة ، (ب) التأثيرات التآزرية- كثافة التأثير المركب أكبر من مجموع التأثيرات الناتجة عن كل عامل على حدة ، أو (ج) تأثيرات معادية- شدة التأثير المركب أصغر من مجموع التأثيرات الناتجة عن كل عامل على حدة.

يمكن تقييم كمية مادة كيميائية سامة معينة أو مستقلب مميز في موقع (مواقع) تأثيرها في جسم الإنسان بشكل أو بآخر عن طريق المراقبة البيولوجية ، أي عن طريق اختيار العينة البيولوجية الصحيحة والتوقيت الأمثل لأخذ العينات ، مع أخذ في الاعتبار فترات نصف العمر البيولوجية لمادة كيميائية معينة في كل من العضو الحرج والمقصورة البيولوجية المقاسة. ومع ذلك ، فإن المعلومات الموثوقة المتعلقة بالعوامل المحتملة الأخرى التي قد تؤثر على قابلية الفرد للإصابة لدى البشر غير متوفرة بشكل عام ، وبالتالي فإن غالبية المعرفة المتعلقة بتأثير العوامل المختلفة تستند إلى بيانات الحيوانات التجريبية.

وينبغي التأكيد على وجود اختلافات كبيرة نسبياً في بعض الحالات بين البشر والثدييات الأخرى في شدة الاستجابة لمستوى مكافئ و / أو مدة التعرض للعديد من المواد الكيميائية السامة ؛ على سبيل المثال ، يبدو أن البشر أكثر حساسية للتأثيرات الصحية الضارة للعديد من المعادن السامة من الفئران (شائعة الاستخدام في الدراسات على الحيوانات التجريبية). يمكن أن تُعزى بعض هذه الاختلافات إلى حقيقة أن مسارات النقل والتوزيع والتحول الأحيائي للمواد الكيميائية المختلفة تعتمد بشكل كبير على التغيرات الطفيفة في درجة حموضة الأنسجة وتوازن الأكسدة والاختزال في الكائن الحي (مثل أنشطة الإنزيمات المختلفة) ، وذلك يختلف نظام الأكسدة والاختزال للإنسان اختلافًا كبيرًا عن نظام الجرذ.

من الواضح أن هذا هو الحال فيما يتعلق بمضادات الأكسدة الهامة مثل فيتامين C والجلوتاثيون (GSH) ، والتي تعتبر ضرورية للحفاظ على توازن الأكسدة والاختزال والتي لها دور وقائي ضد الآثار الضارة للأكسجين أو الجذور الحرة المشتقة من الكائنات الحية الأحيائية التي تشارك في مجموعة متنوعة من الحالات المرضية (Kehrer 1993). لا يستطيع البشر تصنيع فيتامين سي تلقائيًا ، على عكس الفئران ، كما أن مستويات ومعدل دوران كريات الدم الحمراء GSH في البشر أقل بكثير من تلك الموجودة في الفئران. يفتقر البشر أيضًا إلى بعض الإنزيمات الواقية المضادة للأكسدة ، مقارنة بالفئران أو الثدييات الأخرى (على سبيل المثال ، يعتبر GSH- بيروكسيديز ضعيف النشاط في الحيوانات المنوية البشرية). توضح هذه الأمثلة إمكانية التعرض الأكبر للإجهاد التأكسدي لدى البشر (خاصة في الخلايا الحساسة ، على سبيل المثال ، تعرض الحيوانات المنوية البشرية للتأثيرات السامة على ما يبدو أكثر من تلك الموجودة في الجرذ) ، والتي يمكن أن تؤدي إلى استجابة مختلفة أو قابلية أكبر لتأثير عوامل مختلفة في البشر مقارنة بالثدييات الأخرى (Telišman 1995).

تأثير العمر

بالمقارنة مع البالغين ، غالبًا ما يكون الأطفال الصغار جدًا أكثر عرضة للتسمم الكيميائي بسبب أحجام استنشاقهم الأكبر نسبيًا ومعدل امتصاص الجهاز الهضمي بسبب زيادة نفاذية ظهارة الأمعاء ، وبسبب أنظمة إنزيمات إزالة السموم غير الناضجة ومعدل إفراز المواد الكيميائية السامة نسبيًا . يبدو أن الجهاز العصبي المركزي حساس بشكل خاص في المرحلة المبكرة من التطور فيما يتعلق بالسمية العصبية للعديد من المواد الكيميائية ، مثل الرصاص وميثيل الزئبق. من ناحية أخرى ، قد يكون كبار السن عرضة للإصابة بسبب تاريخ التعرض للمواد الكيميائية وزيادة مخزون الجسم من بعض الكائنات الغريبة الحيوية ، أو الوظيفة المخترقة الموجودة مسبقًا للأعضاء المستهدفة و / أو الإنزيمات ذات الصلة مما يؤدي إلى خفض معدل التخلص من السموم والإفراز. يمكن أن يساهم كل من هذه العوامل في إضعاف دفاعات الجسم - انخفاض في السعة الاحتياطية ، مما يؤدي إلى زيادة التعرض لاحقًا لمخاطر أخرى. على سبيل المثال ، يمكن أن تكون إنزيمات السيتوكروم P450 (المشاركة في مسارات التحول الأحيائي لجميع المواد الكيميائية السامة تقريبًا) إما مستحثة أو منخفضة النشاط بسبب تأثير العوامل المختلفة على مدى الحياة (بما في ذلك العادات الغذائية والتدخين والكحول واستخدام الأدوية و التعرض لمضادات الحيوية البيئية).

تأثير الجنس

تم وصف الاختلافات المتعلقة بالجنس في القابلية للتأثر بعدد كبير من المواد الكيميائية السامة (حوالي 200) ، وتوجد هذه الاختلافات في العديد من أنواع الثدييات. يبدو أن الذكور بشكل عام أكثر عرضة للسموم الكلوية والإناث لسموم الكبد. ترتبط أسباب الاستجابة المختلفة بين الذكور والإناث بالاختلافات في مجموعة متنوعة من العمليات الفسيولوجية (على سبيل المثال ، الإناث قادرة على إفراز إضافي لبعض المواد الكيميائية السامة من خلال فقدان دم الحيض و / أو حليب الثدي و / أو نقلها إلى الجنين ، ولكن يعانون من إجهاد إضافي أثناء الحمل والولادة والرضاعة) ، أو أنشطة الإنزيم ، أو آليات الإصلاح الجيني ، أو العوامل الهرمونية ، أو وجود مستودعات دهون أكبر نسبيًا في الإناث ، مما يؤدي إلى زيادة تراكم بعض المواد الكيميائية السامة المحبة للدهون ، مثل المذيبات العضوية وبعض الأدوية .

تأثير العادات الغذائية

العادات الغذائية لها تأثير مهم على قابلية التعرض للسمية الكيميائية ، ويرجع ذلك في الغالب إلى أن التغذية الكافية ضرورية لعمل نظام الدفاع الكيميائي للجسم في الحفاظ على صحة جيدة. يعتبر تناول كميات كافية من المعادن الأساسية (بما في ذلك أشباه الفلزات) والبروتينات ، وخاصة الأحماض الأمينية المحتوية على الكبريت ، أمرًا ضروريًا للتخليق الحيوي لأنزيمات إزالة السموم المختلفة وتوفير الجلايسين والجلوتاثيون لتفاعلات الاقتران مع المركبات الداخلية والخارجية. تعتبر الدهون ، وخاصة الدهون الفوسفورية ، و lipotropes (المتبرعين لمجموعة الميثيل) ضرورية لتركيب الأغشية البيولوجية. توفر الكربوهيدرات الطاقة اللازمة لعمليات إزالة السموم المختلفة وتوفر حمض الجلوكورونيك لاقتران المواد الكيميائية السامة ومستقلباتها. يلعب السيلينيوم (معدن أساسي) والجلوتاثيون والفيتامينات مثل فيتامين ج (القابل للذوبان في الماء) وفيتامين هـ وفيتامين أ (قابل للذوبان في الدهون) دورًا مهمًا كمضادات للأكسدة (على سبيل المثال ، في التحكم في بيروكسيد الدهون والحفاظ على سلامة الأغشية الخلوية) وأدوات إزالة الجذور الحرة للحماية من المواد الكيميائية السامة. بالإضافة إلى ذلك ، يمكن أن تؤثر المكونات الغذائية المختلفة (محتوى البروتين والألياف والمعادن والفوسفات وحمض الستريك وما إلى ذلك) بالإضافة إلى كمية الطعام المستهلكة بشكل كبير على معدل امتصاص الجهاز الهضمي للعديد من المواد الكيميائية السامة (على سبيل المثال ، متوسط ​​معدل امتصاص المواد القابلة للذوبان. تصل نسبة أملاح الرصاص التي يتم تناولها مع الوجبات إلى ما يقرب من ثمانية في المائة ، مقابل حوالي 60 في المائة في الأشخاص الصائمين). ومع ذلك ، يمكن أن يكون النظام الغذائي نفسه مصدرًا إضافيًا للتعرض الفردي للعديد من المواد الكيميائية السامة (على سبيل المثال ، الزيادة الكبيرة في المتحصلات اليومية وتراكم الزرنيخ والزئبق والكادميوم و / أو الرصاص في الأشخاص الذين يتناولون المأكولات البحرية الملوثة).

تأثير التدخين

يمكن أن تؤثر عادة التدخين على قابلية الفرد للعديد من المواد الكيميائية السامة بسبب تنوع التفاعلات الممكنة التي تنطوي على العدد الكبير من المركبات الموجودة في دخان السجائر (خاصة الهيدروكربونات العطرية متعددة الحلقات ، وأول أكسيد الكربون ، والبنزين ، والنيكوتين ، والأكرولين ، وبعض المبيدات الحشرية ، والكادميوم ، و ، إلى حد أقل ، الرصاص والمعادن السامة الأخرى ، وما إلى ذلك) ، وبعضها قادر على التراكم في جسم الإنسان مدى الحياة ، بما في ذلك حياة ما قبل الولادة (مثل الرصاص والكادميوم). تحدث التفاعلات بشكل أساسي لأن العديد من المواد الكيميائية السامة تتنافس على نفس موقع (مواقع) الارتباط للنقل والتوزيع في الكائن الحي و / أو لنفس مسار التحول الأحيائي الذي يتضمن إنزيمات معينة. على سبيل المثال ، يمكن للعديد من مكونات دخان السجائر تحفيز إنزيمات السيتوكروم P450 ، في حين أن البعض الآخر يمكن أن يحد من نشاطها ، وبالتالي يؤثر على مسارات التحول الأحيائي الشائعة للعديد من المواد الكيميائية السامة الأخرى ، مثل المذيبات العضوية وبعض الأدوية. يمكن للتدخين المفرط للسجائر على مدى فترة طويلة أن يقلل بشكل كبير من آليات دفاع الجسم عن طريق تقليل القدرة الاحتياطية للتعامل مع التأثير الضار لعوامل نمط الحياة الأخرى.

تأثير الكحول

يمكن أن يؤثر استهلاك الكحول (الإيثانول) على القابلية للعديد من المواد الكيميائية السامة بعدة طرق. يمكن أن يؤثر على معدل الامتصاص وتوزيع مواد كيميائية معينة في الجسم - على سبيل المثال ، زيادة معدل الامتصاص المعدي المعوي للرصاص ، أو تقليل معدل الامتصاص الرئوي لبخار الزئبق عن طريق تثبيط الأكسدة الضرورية للاحتفاظ باستنشاق بخار الزئبق. يمكن أن يؤثر الإيثانول أيضًا على قابلية التعرض للمواد الكيميائية المختلفة من خلال التغيرات قصيرة المدى في درجة حموضة الأنسجة وزيادة إمكانات الأكسدة الناتجة عن استقلاب الإيثانول ، حيث يؤدي كل من أكسدة الإيثانول إلى أسيتالديهيد وأسيتالديهيد المؤكسد إلى أسيتات إلى إنتاج ما يعادل انخفاض نيكوتيناميد الأدينين ثنائي النوكليوتيد (NADH) و الهيدروجين (H+). نظرًا لأن تقارب كل من المعادن الأساسية والسامة والفلزات للارتباط بمركبات وأنسجة مختلفة يتأثر بدرجة الحموضة والتغيرات في إمكانات الأكسدة والاختزال (Telišman 1995) ، حتى تناول معتدل من الإيثانول قد يؤدي إلى سلسلة من النتائج مثل: ( 1) إعادة توزيع الرصاص المتراكم على المدى الطويل في الكائن البشري لصالح جزء الرصاص النشط بيولوجيًا ، (2) استبدال الزنك الأساسي بالرصاص في الإنزيم (الإنزيمات) المحتوي على الزنك ، مما يؤثر على نشاط الإنزيم ، أو تأثير المعبأ- يؤدي استخدام الرصاص في توزيع المعادن الأساسية والفلزات الأخرى في الكائن الحي مثل الكالسيوم والحديد والنحاس والسيلينيوم ، (3) زيادة إفراز البول للزنك وما إلى ذلك. يمكن زيادة تأثير الأحداث المذكورة أعلاه بسبب حقيقة أن المشروبات الكحولية يمكن أن تحتوي على كمية ملحوظة من الرصاص من السفن أو المعالجة (Prpic-Majic et al. 1984 ؛ Telišman et al. 1984 ؛ 1993).

سبب شائع آخر للتغيرات المرتبطة بالإيثانول في القابلية للتأثر هو أن العديد من المواد الكيميائية السامة ، على سبيل المثال ، المذيبات العضوية المختلفة ، تشترك في نفس مسار التحول الأحيائي الذي يتضمن إنزيمات السيتوكروم P450. اعتمادًا على شدة التعرض للمذيبات العضوية وكذلك كمية وتكرار تناول الإيثانول (أي استهلاك الكحول الحاد أو المزمن) ، يمكن أن يقلل الإيثانول أو يزيد من معدلات التحول الأحيائي للمذيبات العضوية المختلفة وبالتالي يؤثر على سميتها (Sato 1991) .

تأثير الأدوية

يمكن أن يؤثر الاستخدام الشائع للأدوية المختلفة على قابلية التعرض للمواد الكيميائية السامة بشكل أساسي لأن العديد من الأدوية ترتبط ببروتينات المصل وبالتالي تؤثر على نقل أو توزيع أو معدل إفراز العديد من المواد الكيميائية السامة ، أو لأن العديد من الأدوية قادرة على تحفيز إنزيمات إزالة السموم ذات الصلة أو تثبيط نشاطها (على سبيل المثال ، إنزيمات السيتوكروم P450) ، مما يؤثر على سمية المواد الكيميائية التي لها نفس مسار التحول الأحيائي. السمة المميزة لأي من الآليتين هي زيادة إفراز البول من حمض ثلاثي كلورو أسيتيك (مستقلب العديد من الهيدروكربونات المكلورة) عند استخدام الساليسيلات أو السلفوناميد أو فينيل بوتازون ، وزيادة السمية الكلوية الكبدية لرابع كلوريد الكربون عند استخدام الفينوباربيتال. بالإضافة إلى ذلك ، تحتوي بعض الأدوية على كمية كبيرة من مادة كيميائية قد تكون سامة ، على سبيل المثال ، مضادات الحموضة المحتوية على الألومنيوم أو المستحضرات المستخدمة للإدارة العلاجية لفرط فوسفات الدم الناجم عن الفشل الكلوي المزمن.

تأثير التعرض المصاحب لمواد كيميائية أخرى

تمت دراسة التغيرات في القابلية للتأثيرات الصحية الضارة بسبب تفاعل مواد كيميائية مختلفة (أي تأثيرات مضافة أو تآزرية أو معادية) بشكل حصري تقريبًا في حيوانات التجارب ، ومعظمها في الجرذان. الدراسات الوبائية والسريرية ذات الصلة غير متوفرة. هذا أمر مثير للقلق خاصة بالنظر إلى كثافة الاستجابة الأكبر نسبيًا أو تنوع الآثار الصحية الضارة للعديد من المواد الكيميائية السامة لدى البشر مقارنة بالفئران والثدييات الأخرى. بصرف النظر عن البيانات المنشورة في مجال علم الأدوية ، ترتبط معظم البيانات فقط بمجموعات من مادتين كيميائيتين مختلفتين ضمن مجموعات محددة ، مثل مبيدات الآفات المختلفة ، والمذيبات العضوية ، أو المعادن الأساسية و / أو السامة والفلزات.

يمكن أن يؤدي التعرض المشترك للمذيبات العضوية المختلفة إلى تأثيرات مضافة أو تآزرية أو عدائية مختلفة (اعتمادًا على مزيج بعض المذيبات العضوية وشدتها ومدة التعرض) ، ويرجع ذلك أساسًا إلى القدرة على التأثير على التحول البيولوجي لبعضهما البعض (Sato 1991).

ومن الأمثلة المميزة الأخرى التفاعلات بين المعادن الأساسية و / أو السامة والفلزات ، حيث تشارك في التأثير المحتمل للعمر (على سبيل المثال ، تراكم الرصاص والكادميوم في الجسم مدى الحياة) ، والجنس (على سبيل المثال ، نقص الحديد الشائع عند النساء ) ، والعادات الغذائية (على سبيل المثال ، زيادة المدخول الغذائي للمعادن السامة والفلزات و / أو نقص المدخول الغذائي للمعادن الأساسية والفلزات) ، وعادات التدخين واستهلاك الكحول (على سبيل المثال ، التعرض الإضافي للكادميوم والرصاص والمعادن السامة الأخرى) ، والاستخدام من الأدوية (على سبيل المثال ، يمكن أن تؤدي جرعة واحدة من مضادات الحموضة إلى زيادة بمقدار 50 ضعفًا في متوسط ​​المدخول اليومي من الألمنيوم من خلال الطعام). يمكن توضيح إمكانية التأثيرات الإضافية أو التآزرية أو العدائية للتعرض لمختلف المعادن والفلزات في البشر من خلال الأمثلة الأساسية المتعلقة بالعناصر السامة الرئيسية (انظر الجدول 1) ، بصرف النظر عن التفاعلات الإضافية التي قد تحدث لأن العناصر الأساسية يمكن أن تؤثر أيضًا بعضها البعض (على سبيل المثال ، التأثير المضاد المعروف للنحاس على معدل الامتصاص المعدي المعوي وكذلك استقلاب الزنك ، والعكس بالعكس). السبب الرئيسي لكل هذه التفاعلات هو التنافس بين مختلف المعادن والفلزات على نفس موقع الارتباط (خاصة مجموعة السلفهيدريل ، -SH) في العديد من الإنزيمات والبروتينات المعدنية (خاصة الميتالوثيونين) والأنسجة (على سبيل المثال ، أغشية الخلايا وحواجز الأعضاء). قد يكون لهذه التفاعلات دور مهم في تطوير العديد من الأمراض المزمنة التي يتم التوسط فيها من خلال عمل الجذور الحرة والإجهاد التأكسدي (Telišman 1995).

الجدول 1. الآثار الأساسية للتفاعلات المتعددة المحتملة فيما يتعلق بالمعادن الأساسية السامة و / أو الأساسية وأشباه الماتالويد في الثدييات

معدن سام أو فلز التأثيرات الأساسية للتفاعل مع المعادن الأخرى أو الفلزات
الألومنيوم (آل) يقلل من معدل امتصاص الكالسيوم ويضعف عملية التمثيل الغذائي للكالسيوم ؛ يزيد نقص الكالسيوم في الغذاء من معدل امتصاص Al. يضعف استقلاب الفوسفات. البيانات المتعلقة بالتفاعلات مع الحديد والزنك والنحاس ملتبسة (أي الدور المحتمل لمعدن آخر كوسيط).
الزرنيخ (ع) يؤثر على توزيع النحاس (زيادة النحاس في الكلى وانخفاض النحاس في الكبد والمصل والبول). يضعف عملية التمثيل الغذائي للحديد (زيادة الحديد في الكبد مع ما يصاحب ذلك من انخفاض في الهيماتوكريت). يقلل الزنك من معدل امتصاص المادة اللاعضوية As ويقلل من سمية As. يقلل Se من سمية As والعكس صحيح.
الكادميوم (Cd) يقلل من معدل امتصاص الكالسيوم ويضعف عملية التمثيل الغذائي للكالسيوم ؛ يزيد نقص الكالسيوم في الغذاء من معدل امتصاص الكادميوم. يضعف استقلاب الفوسفات ، أي يزيد من إفراز البول للفوسفات. يضعف التمثيل الغذائي للحديد. الحديد الغذائي الناقص يزيد من معدل امتصاص الكادميوم. يؤثر على توزيع الزنك ؛ يقلل الزنك من سمية الكادميوم ، في حين أن تأثيره على معدل امتصاص الكادميوم يكون ملتبسًا. يقلل من سمية الكادميوم. يقلل المنغنيز من سمية الكادميوم عند التعرض المنخفض المستوى للـ Cd. البيانات المتعلقة بالتفاعل مع النحاس ملتبسة (أي الدور المحتمل للزنك أو معدن آخر كوسيط). يمكن أن تؤدي المستويات الغذائية العالية من Pb أو Ni أو Sr أو Mg أو Cr (III) إلى تقليل معدل امتصاص الكادميوم.
الزئبق (Hg) يؤثر على توزيع النحاس (زيادة النحاس في الكبد). يقلل الزنك من معدل امتصاص الزئبق غير العضوي ويقلل من سمية الزئبق. يقلل من سمية الزئبق. يزيد الكادميوم من تركيز الزئبق في الكلى ، ولكنه في الوقت نفسه يقلل من سمية الزئبق في الكلى (تأثير تخليق الميتالوثيونين الناجم عن الكادميوم).
الرصاص (Pb) يضعف عملية التمثيل الغذائي للكالسيوم. يزيد نقص الكالسيوم في الغذاء من معدل امتصاص الرصاص غير العضوي ويزيد من سمية الرصاص. يضعف التمثيل الغذائي للحديد. الحديد الغذائي الناقص يزيد من سمية الرصاص ، في حين أن تأثيره على معدل امتصاص الرصاص يكون ملتبسًا. يضعف عملية التمثيل الغذائي للزنك ويزيد من إفراز الزنك في البول ؛ يزيد الزنك الغذائي الناقص من معدل امتصاص الرصاص غير العضوي ويزيد من سمية الرصاص. يقلل من سمية الرصاص. البيانات المتعلقة بالتفاعلات مع النحاس والمغنيسيوم ملتبسة (أي الدور المحتمل للزنك أو معدن آخر كوسيط).

ملاحظة: ترتبط البيانات في الغالب بالدراسات التجريبية في الجرذان ، في حين أن البيانات السريرية والوبائية ذات الصلة (خاصة فيما يتعلق بعلاقات الاستجابة الكمية للجرعة) غير متوفرة بشكل عام (Elsenhans et al. 1991؛ Fergusson 1990؛ Telišman et al. 1993).

 

الرجوع

الاثنين، 20 ديسمبر 2010 19: 25

المحددات الجينية للاستجابة السامة

من المعروف منذ فترة طويلة أن استجابة كل شخص للمواد الكيميائية البيئية مختلفة. أدى الانفجار الأخير في البيولوجيا الجزيئية وعلم الوراثة إلى فهم أوضح للأساس الجزيئي لمثل هذا التباين. تشمل المحددات الرئيسية للاستجابة الفردية للمواد الكيميائية اختلافات مهمة بين أكثر من اثني عشر عائلة فائقة من الإنزيمات ، تسمى مجتمعة أجنبي حيوي- (غريب على الجسم) أو استقلاب المخدرات الانزيمات. على الرغم من أن دور هذه الإنزيمات يُنظر إليه تقليديًا على أنه إزالة السموم ، فإن هذه الإنزيمات نفسها تحول أيضًا عددًا من المركبات الخاملة إلى مواد وسيطة شديدة السمية. في الآونة الأخيرة ، تم تحديد العديد من الفروق الدقيقة وكذلك الجسيمة في الجينات التي تشفر هذه الإنزيمات ، والتي ثبت أنها تؤدي إلى اختلافات ملحوظة في نشاط الإنزيم. من الواضح الآن أن كل فرد يمتلك مجموعة مميزة من أنشطة إنزيم الأيض للأحياء الحيوية ؛ قد يُنظر إلى هذا التنوع على أنه "بصمة استقلابية". إن التفاعل المعقد بين هذه الأنواع المختلفة من الإنزيمات الفائقة هو الذي يحدد في النهاية ليس فقط مصير وإمكانية سمية مادة كيميائية في أي فرد معين ، ولكن أيضًا تقييم التعرض. في هذه المقالة ، اخترنا استخدام عائلة إنزيم السيتوكروم P450 الفائقة لتوضيح التقدم الملحوظ الذي تم إحرازه في فهم الاستجابة الفردية للمواد الكيميائية. إن تطوير اختبارات بسيطة نسبيًا قائمة على الحمض النووي مصممة لتحديد التغيرات الجينية المحددة في هذه الإنزيمات ، يوفر الآن تنبؤات أكثر دقة للاستجابة الفردية للتعرض الكيميائي. نأمل أن تكون النتيجة علم السموم الوقائي. بعبارة أخرى ، قد يتعلم كل فرد عن تلك المواد الكيميائية التي يكون حساسًا لها بشكل خاص ، وبالتالي يتجنب السمية أو السرطان الذي لم يكن متوقعًا في السابق.

على الرغم من أنه لا يتم تقديره بشكل عام ، إلا أن البشر يتعرضون يوميًا لوابل من المواد الكيميائية المتنوعة التي لا حصر لها. العديد من هذه المواد الكيميائية شديدة السمية ، وهي مشتقة من مجموعة متنوعة من المصادر البيئية والغذائية. كانت العلاقة بين حالات التعرض هذه وصحة الإنسان ، ولا تزال ، محورًا رئيسيًا لجهود البحوث الطبية الحيوية في جميع أنحاء العالم.

ما هي بعض الأمثلة على هذا القصف الكيميائي؟ تم عزل وتمييز أكثر من 400 مادة كيميائية من النبيذ الأحمر. يقدر أن ما لا يقل عن 1,000 مادة كيميائية تنتجها سيجارة مشتعلة. توجد مواد كيميائية لا حصر لها في مستحضرات التجميل والصابون المعطر. مصدر رئيسي آخر للتعرض الكيميائي هو الزراعة: في الولايات المتحدة وحدها ، تتلقى الأراضي الزراعية أكثر من 75,000 مادة كيميائية كل عام في شكل مبيدات الآفات ومبيدات الأعشاب وعوامل التسميد. بعد امتصاص النباتات وحيوانات الرعي ، وكذلك الأسماك في المجاري المائية القريبة ، يبتلع البشر (في نهاية السلسلة الغذائية) هذه المواد الكيميائية. هناك مصدران آخران لتركيزات كبيرة من المواد الكيميائية التي يتم تناولها في الجسم ، وهما (أ) الأدوية التي يتم تناولها بشكل مزمن و (ب) التعرض للمواد الخطرة في مكان العمل على مدى حياة العمل.

من الثابت الآن أن التعرض للمواد الكيميائية قد يؤثر سلبًا على العديد من جوانب صحة الإنسان ، مما يتسبب في أمراض مزمنة وتطور العديد من السرطانات. في العقد الماضي أو نحو ذلك ، بدأ الأساس الجزيئي للعديد من هذه العلاقات في الانهيار. بالإضافة إلى ذلك ، ظهر إدراك أن البشر يختلفون بشكل ملحوظ في قابليتهم للتأثر بالآثار الضارة للتعرض للمواد الكيميائية.

تجمع الجهود الحالية للتنبؤ باستجابة الإنسان للتعرض للمواد الكيميائية نهجين أساسيين (الشكل 1): مراقبة مدى تعرض الإنسان من خلال الواسمات البيولوجية (المؤشرات الحيوية) ، والتنبؤ بالاستجابة المحتملة للفرد لمستوى معين من التعرض. على الرغم من أن كلا النهجين مهمان للغاية ، إلا أنه ينبغي التأكيد على أن الاثنين يختلفان بشكل واضح عن بعضهما البعض. ستركز هذه المقالة على عوامل وراثية القابلية الفردية الكامنة للتعرض لأي مادة كيميائية معينة. هذا المجال من البحث على نطاق واسع علم الوراثة البيئيةالطرق أو الوراثة الدوائية (انظر كالو 1962 و 1992). تطورت العديد من التطورات الحديثة في تحديد القابلية الفردية للسمية الكيميائية من تقدير أكبر للعمليات التي يقوم بها البشر والثدييات الأخرى بإزالة السموم من المواد الكيميائية ، والتعقيد الملحوظ لأنظمة الإنزيم المعنية.

الشكل 1 - العلاقات المتبادلة بين تقييم التعرض ، والاختلافات العرقية ، والعمر ، والنظام الغذائي ، والتغذية ، وتقييم القابلية الجينية - وكلها تلعب دورًا في المخاطر الفردية للسمية والسرطانTOX050F1

سنصف أولاً تنوع الاستجابات السامة لدى البشر. سنقوم بعد ذلك بتقديم بعض الإنزيمات المسؤولة عن مثل هذا الاختلاف في الاستجابة ، بسبب الاختلافات في التمثيل الغذائي للمواد الكيميائية الأجنبية. بعد ذلك ، سيتم تفصيل تاريخ وتسمية عائلة السيتوكروم P450 الفائقة. سيتم وصف خمسة أشكال متعددة من P450 بشرية بالإضافة إلى العديد من الأشكال غير P450 باختصار ؛ هذه هي المسؤولة عن الاختلافات البشرية في الاستجابة السامة. سنناقش بعد ذلك مثالاً للتأكيد على النقطة التي مفادها أن الاختلافات الجينية لدى الأفراد يمكن أن تؤثر على تقييم التعرض ، على النحو الذي تحدده المراقبة البيئية. أخيرًا ، سنناقش دور هذه الإنزيمات الأيضية الغريبة الحيوية في وظائف الحياة الحرجة.

التباين في الاستجابة السامة بين البشر

يتحدث علماء السموم والصيدلة عادة عن متوسط ​​الجرعة المميتة لـ 50٪ من السكان (LD50) ، متوسط ​​الجرعة القصوى المسموح بها لـ 50٪ من السكان (MTD50) ، ومتوسط ​​الجرعة الفعالة من دواء معين لـ 50٪ من السكان (ED50). ومع ذلك ، كيف تؤثر هذه الجرعات على كل واحد منا على أساس فردي؟ بعبارة أخرى ، قد يكون الفرد شديد الحساسية 500 مرة أكثر عرضة للتأثر أو 500 مرة أكثر عرضة للتأثر من الشخص الأكثر مقاومة بين السكان ؛ لهؤلاء الناس ، LD50 (و MTD50 و ED50) القيم سيكون لها معنى ضئيل. LD50، مليون دينار50 و ED50 القيم ذات صلة فقط عند الإشارة إلى السكان ككل.

الشكل 2 يوضح علاقة افتراضية بين الجرعة والاستجابة للاستجابة السامة من قبل الأفراد في أي مجموعة سكانية معينة. قد يمثل هذا الرسم البياني العام سرطانًا قصبي المنشأ استجابة لعدد السجائر التي يتم تدخينها ، وحب الشباب كدالة لمستويات الديوكسين في مكان العمل ، والربو كدالة لتركيزات الهواء من الأوزون أو الألدهيد ، وحروق الشمس استجابةً للأشعة فوق البنفسجية ، وانخفاض وقت التخثر. وظيفة تناول الأسبرين ، أو الضائقة المعدية المعوية استجابة لعدد هالبينو تستهلك الفلفل. بشكل عام ، في كل حالة من هذه الحالات ، كلما زاد التعرض ، زادت الاستجابة السامة. سيظهر معظم السكان المتوسط ​​والانحراف المعياري للاستجابة السامة كدالة للجرعة. "الخارج المقاوم" (أسفل اليمين في الشكل 2) هو فرد لديه استجابة أقل عند الجرعات العالية أو التعرض. "الخارج الحساس" (أعلى اليسار) هو فرد لديه استجابة مبالغ فيها لجرعة صغيرة نسبيًا أو تعرض. قد تمثل هذه القيم المتطرفة ، مع وجود اختلافات شديدة في الاستجابة مقارنة بأغلبية الأفراد في السكان ، متغيرات جينية مهمة يمكن أن تساعد العلماء في محاولة فهم الآليات الجزيئية الأساسية للاستجابة السامة. 

الشكل 2. علاقة عامة بين أي استجابة سامة وجرعة أي عامل بيئي أو كيميائي أو فيزيائي

TOX050F2

باستخدام هذه القيم المتطرفة في الدراسات الأسرية ، بدأ العلماء في عدد من المختبرات في تقدير أهمية الوراثة المندلية لاستجابة سامة معينة. بعد ذلك ، يمكن للمرء أن يلجأ بعد ذلك إلى البيولوجيا الجزيئية والدراسات الجينية لتحديد الآلية الأساسية على مستوى الجينات (النمط الجيني) المسؤولة عن المرض الناجم عن البيئة (السمات الظاهرية للنباتات).

Xenobiotic- أو إنزيمات استقلاب الدواء

كيف يستجيب الجسم لعدد لا يحصى من المواد الكيميائية الخارجية التي نتعرض لها؟ لقد طور البشر والثدييات الأخرى أنظمة إنزيمات أيضية معقدة للغاية تضم أكثر من اثني عشر عائلة متميزة من الإنزيمات. سيتم تعديل كل مادة كيميائية يتعرض لها الإنسان تقريبًا بواسطة هذه الإنزيمات ، من أجل تسهيل إزالة المادة الغريبة من الجسم. بشكل جماعي ، غالبًا ما يشار إلى هذه الإنزيمات باسم إنزيمات استقلاب الدواء or إنزيمات الأيض الغريبة الحيوية. في الواقع ، كلا المصطلحين تسمية خاطئة. أولاً ، العديد من هذه الإنزيمات لا تقوم فقط باستقلاب الأدوية ولكن مئات الآلاف من المواد الكيميائية البيئية والغذائية. ثانيًا ، تحتوي كل هذه الإنزيمات أيضًا على مركبات طبيعية في الجسم مثل الركائز ؛ لا يقوم أي من هذه الإنزيمات باستقلاب المواد الكيميائية الأجنبية فقط.

لأكثر من أربعة عقود ، تم تصنيف عمليات التمثيل الغذائي التي تتوسط فيها هذه الإنزيمات عادةً إما على أنها تفاعلات من المرحلة الأولى أو المرحلة الثانية (الشكل 3)). تتضمن تفاعلات المرحلة الأولى ("الوظيفية") بشكل عام تعديلات هيكلية طفيفة نسبيًا للمادة الكيميائية الأم عن طريق الأكسدة أو الاختزال أو التحلل المائي من أجل إنتاج مستقلب أكثر قابلية للذوبان في الماء. في كثير من الأحيان ، توفر تفاعلات المرحلة الأولى "مقبض" لمزيد من التعديل للمركب عن طريق تفاعلات المرحلة الثانية اللاحقة. يتم التوسط في تفاعلات المرحلة الأولى بشكل أساسي من خلال عائلة فائقة من الإنزيمات متعددة الاستخدامات ، والتي يطلق عليها مجتمعة السيتوكرومات P450 ، على الرغم من أن الأنزيمات الفائقة الأخرى يمكن أن تشارك أيضًا (الشكل 4).

الشكل 3. التعيين الكلاسيكي للمرحلة الأولى والمرحلة الثانية xenobiotic- أو المخدرات الأيض الإنزيماتTox050f4

الشكل 4. أمثلة على إنزيمات استقلاب الدواء

توكس050T1

تتضمن تفاعلات المرحلة الثانية اقتران جزيء داخلي قابل للذوبان في الماء مع مادة كيميائية (مادة كيميائية أصل أو مستقلب المرحلة الأولى) من أجل تسهيل الإخراج. غالبًا ما يطلق على تفاعلات المرحلة الثانية اسم تفاعلات "الاقتران" أو "الاشتقاق". تُسمى عائلات الإنزيم الفائقة التي تحفز تفاعلات المرحلة الثانية عمومًا وفقًا لشق الاقتران الداخلي المتضمن: على سبيل المثال ، الأسيتيل بواسطة N-acetyltransferases ، والكبريتات بواسطة sulphotransferases ، اقتران الجلوتاثيون بواسطة نقل الجلوتاثيون ، و glucuronidase بواسطة UDP glucuronosyltransferase (الشكل 4) . على الرغم من أن الكبد هو العضو الرئيسي في عملية التمثيل الغذائي للدواء ، إلا أن مستويات بعض إنزيمات التمثيل الغذائي للأدوية مرتفعة جدًا في الجهاز الهضمي ، والغدد التناسلية ، والرئة ، والدماغ ، والكلى ، ومثل هذه الإنزيمات موجودة بلا شك إلى حد ما في كل خلية حية.

تمثل الإنزيمات الأيضية للأجانب الحيوية ذات حدين السيوف

بينما نتعلم المزيد عن العمليات البيولوجية والكيميائية التي تؤدي إلى انحرافات صحة الإنسان ، أصبح من الواضح بشكل متزايد أن إنزيمات استقلاب الدواء تعمل بطريقة متناقضة (الشكل 3). في معظم الحالات ، يتم تحويل المواد الكيميائية القابلة للذوبان في الدهون إلى مستقلبات قابلة للذوبان في الماء يتم إفرازها بسهولة. ومع ذلك ، فمن الواضح أنه في مناسبات عديدة ، تكون نفس الإنزيمات قادرة على تحويل المواد الكيميائية الخاملة الأخرى إلى جزيئات شديدة التفاعل. يمكن أن تتفاعل هذه الوسائط بعد ذلك مع الجزيئات الكبيرة الخلوية مثل البروتينات والحمض النووي. وهكذا ، لكل مادة كيميائية يتعرض لها الإنسان ، توجد إمكانية للمسارات المتنافسة تفعيل التمثيل الغذائي و تخلص من السموم.

مراجعة موجزة لعلم الوراثة

في علم الوراثة البشرية ، كل جين (مواضع) يقع على واحد من 23 زوجًا من الكروموسومات. الاثنان الأليلات (يوجد واحد على كل كروموسوم من الزوج) يمكن أن يكون هو نفسه ، أو يمكن أن يكونا مختلفين عن بعضهما البعض. على سبيل المثال ، ملف B و b الأليلات التي فيها B (العيون البنية) هي المهيمنة b (العيون الزرقاء): يمكن أن يكون لدى الأفراد من النمط الظاهري ذو العيون البنية إما BB or Bb الأنماط الجينية ، في حين أن الأفراد من النمط الظاهري للعين الزرقاء يمكن أن يكون لديهم فقط bb التركيب الوراثي.

A تعدد الأشكال يتم تعريفها على أنها نوعان أو أكثر من الأنماط الظاهرية الموروثة بشكل ثابت (السمات) - المستمدة من نفس الجين (الجينات) - التي يتم الاحتفاظ بها في السكان ، غالبًا لأسباب غير واضحة بالضرورة. لكي يكون الجين متعدد الأشكال ، يجب ألا يكون منتج الجين ضروريًا للتنمية أو النشاط الإنجابي أو عمليات الحياة الحرجة الأخرى. في الواقع ، يعد "تعدد الأشكال المتوازن" ، حيث يتمتع الزيجوت المتغاير بميزة بقاء مميزة على أي من الزيجوت متماثل الزيجوت (على سبيل المثال ، مقاومة الملاريا ، وأليل الهيموغلوبين المنجلي) هو تفسير شائع للحفاظ على الأليل في السكان عند ارتفاع غير مفسر بخلاف ذلك. الترددات (انظر غونزاليس ونيبرت 1990).

تعدد الأشكال البشرية للإنزيمات الأيضية للأجانب الحيوية

الاختلافات الجينية في التمثيل الغذائي لمختلف الأدوية والمواد الكيميائية البيئية معروفة لأكثر من أربعة عقود (Kalow 1962 و 1992). كثيرا ما يشار إلى هذه الاختلافات باسم فارماكوجينيتيك أو ، على نطاق أوسع ، تعدد الأشكال البيئية. تمثل هذه الأشكال المتعددة الأليلات المتغيرة التي تحدث بتردد مرتفع نسبيًا في المجتمع وترتبط عمومًا بانحرافات في تعبير الإنزيم أو وظيفته. تاريخيًا ، تم تحديد تعدد الأشكال عادةً بعد استجابات غير متوقعة للعوامل العلاجية. في الآونة الأخيرة ، مكنت تقنية الحمض النووي المؤتلف العلماء من تحديد التعديلات الدقيقة في الجينات المسؤولة عن بعض هذه الأشكال المتعددة. لقد تم الآن وصف تعدد الأشكال في العديد من إنزيمات استقلاب الدواء - بما في ذلك كل من إنزيمات المرحلة الأولى والمرحلة الثانية. مع تحديد المزيد والمزيد من تعدد الأشكال ، أصبح من الواضح بشكل متزايد أن كل فرد قد يمتلك مجموعة مميزة من إنزيمات استقلاب الدواء. يمكن وصف هذا التنوع بأنه "بصمة استقلابية". إن التفاعل المعقد بين العائلات الفائقة لإنزيم التمثيل الغذائي للدواء داخل أي فرد هو الذي سيحدد في النهاية استجابته الخاصة لمادة كيميائية معينة (Kalow 1962 و 1992 ؛ Nebert 1988 ؛ Gonzalez and Nebert 1990 ؛ Nebert and Weber 1990).

التعبير عن الأيض البشري للأجانب الحيوية في الخلية ثقافة

كيف يمكننا تطوير تنبؤات أفضل لاستجابات الإنسان السامة للمواد الكيميائية؟ يجب أن يكون التقدم في تحديد تعدد إنزيمات استقلاب الدواء مصحوبًا بمعرفة دقيقة بشأن الإنزيمات التي تحدد مصير التمثيل الغذائي للمواد الكيميائية الفردية. قدمت البيانات المستقاة من دراسات القوارض المختبرية بالتأكيد معلومات مفيدة. ومع ذلك ، فإن الاختلافات الكبيرة بين الأنواع في إنزيمات التمثيل الغذائي للأحياء الحيوية تستلزم توخي الحذر في استقراء البيانات للسكان البشريين. للتغلب على هذه الصعوبة ، طورت العديد من المختبرات أنظمة يمكن من خلالها هندسة خطوط الخلايا المختلفة في المزرعة لإنتاج إنزيمات بشرية وظيفية مستقرة وبتركيزات عالية (Gonzalez و Crespi و Gelboin 1991). تم تحقيق الإنتاج الناجح للإنزيمات البشرية في مجموعة متنوعة من خطوط الخلايا المتنوعة من المصادر بما في ذلك البكتيريا والخميرة والحشرات والثدييات.

من أجل تحديد عملية التمثيل الغذائي للمواد الكيميائية بشكل أكثر دقة ، إنزيمات متعددة تم أيضًا إنتاجها بنجاح في خط خلية واحدة (Gonzalez و Crespi و Gelboin 1991). توفر خطوط الخلايا هذه رؤى قيمة حول الإنزيمات الدقيقة المشاركة في المعالجة الأيضية لأي مركب معين والمستقلبات السامة المحتملة. إذا كان من الممكن بعد ذلك دمج هذه المعلومات مع المعرفة المتعلقة بوجود ومستوى الإنزيم في الأنسجة البشرية ، فيجب أن توفر هذه البيانات تنبؤات قيمة للاستجابة.

السيتوكروم بسنومكس

التاريخ والتسمية

تعد عائلة السيتوكروم P450 الفائقة واحدة من أكثر أنواع إنزيمات التمثيل الغذائي للدواء التي تمت دراستها ، ولديها قدر كبير من التباين الفردي في الاستجابة للمواد الكيميائية. السيتوكروم P450 هو مصطلح عام مناسب يستخدم لوصف عائلة كبيرة من الإنزيمات المحورية في عملية التمثيل الغذائي لعدد لا يحصى من الركائز الداخلية والخارجية. المصطلح السيتوكروم P450 تمت صياغته لأول مرة في عام 1962 لوصف المجهول صبغ في الخلايا التي ، عند اختزالها وربطها بأول أكسيد الكربون ، أنتجت ذروة امتصاص مميزة عند 450 نانومتر. منذ أوائل الثمانينيات ، أدت تقنية استنساخ cDNA إلى رؤى رائعة حول تعدد إنزيمات السيتوكروم P1980. حتى الآن ، تم التعرف على أكثر من 450 جين متميز من السيتوكروم P400 في الحيوانات والنباتات والبكتيريا والخميرة. تشير التقديرات إلى أن أي نوع من الثدييات ، مثل البشر ، قد يمتلك 450 أو أكثر من جين P60 المميز (Nebert and Nelson 450). استلزم تعدد جينات P1991 تطوير نظام تسمية معياري (Nebert et al. 450 ؛ Nelson et al. 1987). تم اقتراح نظام التسمية لأول مرة في عام 1993 وتم تحديثه على أساس نصف سنوي ، وهو يعتمد على التطور المتباين لمقارنات تسلسل الأحماض الأمينية بين بروتينات P1987. تنقسم جينات P450 إلى عائلات وفصائل فرعية: تظهر الإنزيمات داخل العائلة تشابهًا أكبر من 450٪ من الأحماض الأمينية ، وتلك الموجودة في نفس العائلة الفرعية تظهر تشابهًا بنسبة 40٪. تتم تسمية جينات P55 برمز الجذر CYP متبوعًا برقم عربي يشير إلى عائلة P450 ، وحرف يشير إلى العائلة الفرعية ، ورقم عربي آخر يشير إلى الجين الفردي (Nelson et al. 1993 ؛ Nebert et al. 1991). هكذا، CYP1A1 يمثل الجين P450 1 في الأسرة 1 والعائلة الفرعية A.

اعتبارًا من فبراير 1995 ، كان هناك 403 CYP الجينات في قاعدة البيانات ، تتكون من 59 عائلة و 105 عائلة فرعية. وتشمل ثماني عائلات حقيقية النواة منخفضة ، و 15 عائلة نباتية ، و 19 عائلة بكتيرية. تتألف العائلات الجينية البشرية الـ 15 P450 من 26 عائلة فرعية ، تم تعيين 22 منها إلى مواقع الكروموسومات في معظم أنحاء الجينوم. من الواضح أن بعض التسلسلات متعامدة مع العديد من الأنواع - على سبيل المثال ، نوع واحد فقط CYP17 تم العثور على جين (ستيرويد 17α-هيدروكسيلاز) في جميع الفقاريات التي تم فحصها حتى الآن ؛ يتم تكرار التسلسلات الأخرى داخل العائلة الفرعية بشكل كبير ، مما يجعل تحديد الأزواج المتعامدة أمرًا مستحيلًا (على سبيل المثال ، CYP2C فصيلة). ومن المثير للاهتمام ، أن الإنسان والخميرة يشتركان في جين متعامد في CYP51 الأسرة. تتوفر العديد من المراجعات الشاملة للقراء الذين يبحثون عن مزيد من المعلومات حول الأسرة الفائقة P450 (Nelson et al. 1993 ؛ Nebert et al. 1991 ؛ Nebert and McKinnon 1994 ؛ Guengerich 1993 ؛ Gonzalez 1992).

أدى نجاح نظام التسمية P450 إلى تطوير أنظمة مصطلحات مماثلة لـ UDP glucuronosyltransferases (Burchell et al. 1991) و mono-Oxyxases المحتوية على الفلافين (Lawton et al. 1994). أنظمة التسميات المماثلة القائمة على التطور المتباين قيد التطوير أيضًا للعديد من العائلات الفائقة لإنزيم استقلاب الدواء (على سبيل المثال ، sulphotransferases ، هيدرولازات الإيبوكسيد ونزعة الهيدروجين الألدهيد).

قمنا مؤخرًا بتقسيم فصيلة الجين P450 للثدييات إلى ثلاث مجموعات (Nebert and McKinnon 1994) - التي تشارك أساسًا في التمثيل الغذائي الكيميائي الأجنبي ، والمشتركين في تخليق هرمونات الستيرويد المختلفة ، وأولئك الذين يشاركون في وظائف داخلية مهمة أخرى. إن إنزيمات P450 المستقلب للأحياء الحيوية هي التي تحمل الأهمية الأكبر للتنبؤ بالسمية.

إنزيمات P450 المستقلب للأحياء الحيوية

إن إنزيمات P450 التي تشارك في استقلاب المركبات والأدوية الأجنبية موجودة دائمًا داخل العائلات CYP1 ، CYP2 ، CYP3 و CYP4. تحفز إنزيمات P450 هذه مجموعة متنوعة من التفاعلات الأيضية ، مع P450 واحد غالبًا ما يكون قادرًا على تعزيز العديد من المركبات المختلفة. بالإضافة إلى ذلك ، قد تقوم إنزيمات P450 المتعددة باستقلاب مركب واحد في مواقع مختلفة. أيضًا ، يمكن استقلاب المركب في نفس الموقع الفردي بواسطة عدة P450s ، وإن كان بمعدلات متفاوتة.

من أهم خصائص إنزيمات P450 التي تعمل على استقلاب الدواء أن العديد من هذه الجينات يمكن تحفيزها بواسطة نفس المواد التي تعمل كركائز لها. من ناحية أخرى ، يتم تحفيز جينات P450 الأخرى بواسطة ركائز غير. تكمن ظاهرة تحريض الإنزيم في العديد من التفاعلات الدوائية-الدوائية ذات الأهمية العلاجية.

على الرغم من وجودها في العديد من الأنسجة ، توجد إنزيمات P450 في مستويات عالية نسبيًا في الكبد ، وهو الموقع الأساسي لاستقلاب الدواء. تُظهر بعض إنزيمات P450 المستقلب للأحياء الحيوية نشاطًا تجاه ركائز داخلية معينة (على سبيل المثال ، حمض الأراكيدونيك). ومع ذلك ، يُعتقد عمومًا أن معظم إنزيمات P450 التي تستقلب الكائنات الحية الأحيائية لا تلعب أدوارًا فسيولوجية مهمة - على الرغم من أن هذا لم يتم إثباته تجريبيًا حتى الآن. من المحتمل أن يوفر الاضطراب المتماثل الانتقائي ، أو "الضربة القاضية" لجينات P450 الفردية المستقلب للأحياء الحيوية عن طريق منهجيات استهداف الجينات في الفئران ، معلومات لا لبس فيها قريبًا فيما يتعلق بالأدوار الفسيولوجية لـ P450s المستقلب للأحياء الحيوية (لمراجعة استهداف الجينات ، انظر Capecchi 1994).

على النقيض من عائلات P450 التي تشفر الإنزيمات التي تشارك بشكل أساسي في العمليات الفسيولوجية ، فإن العائلات التي تشفر إنزيمات الأيض غير الحيوي P450 تعرض خصوصية مميزة للأنواع وتحتوي في كثير من الأحيان على العديد من الجينات النشطة لكل عائلة فرعية (Nelson et al. 1993 ؛ Nebert et al. 1991). بالنظر إلى النقص الواضح في الركائز الفسيولوجية ، فمن الممكن أن تكون إنزيمات P450 في العائلات CYP1 ، CYP2 ، CYP3 و CYP4 التي ظهرت في مئات الملايين من السنين الماضية تطورت كوسيلة لإزالة السموم من المواد الكيميائية الغريبة الموجودة في البيئة والنظام الغذائي. من الواضح أن تطور P450s المستقلب للأحياء الحيوية قد حدث خلال فترة زمنية تسبق بكثير تخليق معظم المواد الكيميائية الاصطناعية التي يتعرض لها البشر الآن. قد تكون الجينات في هذه العائلات الجينية الأربعة قد تطورت وتباعدت في الحيوانات بسبب تعرضها لمستقلبات النبات خلال 1.2 مليار سنة الماضية - وهي عملية يطلق عليها وصفًا "حرب الحيوان والنبات" (Gonzalez and Nebert 1990). الحرب الحيوانية والنباتية هي الظاهرة التي طورت فيها النباتات مواد كيميائية جديدة (فيتواليكسينز) كآلية دفاعية لمنع ابتلاع الحيوانات ، واستجابت الحيوانات بدورها من خلال تطوير جينات P450 جديدة لاستيعاب الركائز المتنوعة. إن إعطاء مزيد من الزخم لهذا الاقتراح هو الأمثلة الموصوفة حديثًا للحرب الكيميائية التي تم وصفها مؤخرًا عن حشرات النبات والفطريات النباتية التي تنطوي على إزالة سموم P450 من الركائز السامة (Nebert 1994).

فيما يلي مقدمة موجزة للعديد من أشكال إنزيمات P450 التي تعمل على التمثيل الغذائي للأحياء الحيوية البشرية والتي يُعتقد أن المحددات الجينية للاستجابة السامة لها أهمية كبيرة. حتى وقت قريب ، تم اقتراح تعدد الأشكال P450 بشكل عام من خلال التباين غير المتوقع في استجابة المريض للعوامل العلاجية المدارة. تم بالفعل تسمية العديد من تعدد الأشكال P450 وفقًا للعقار الذي تم تحديد تعدد الأشكال به لأول مرة. في الآونة الأخيرة ، ركزت الجهود البحثية على تحديد إنزيمات P450 الدقيقة المشاركة في استقلاب المواد الكيميائية التي لوحظ تباين فيها والتوصيف الدقيق لجينات P450 المعنية. كما تم وصفه سابقًا ، يمكن تسمية النشاط القابل للقياس لإنزيم P450 تجاه مادة كيميائية نموذجية بالنمط الظاهري. تسمى الاختلافات الأليلية في جين P450 لكل فرد بالنمط الجيني P450. مع تطبيق المزيد والمزيد من التدقيق على تحليل جينات P450 ، أصبح الأساس الجزيئي الدقيق للتباين الظاهري الموثق مسبقًا أكثر وضوحًا.

عائلة CYP1A

CYP1A تتكون الفصيلة الفرعية من إنزيمين في البشر وجميع الثدييات الأخرى: تم تعيينهما CYP1A1 و CYP1A2 بموجب التسمية القياسية P450. هذه الإنزيمات ذات أهمية كبيرة ، لأنها تشارك في التنشيط الأيضي للعديد من المواد المسببة للسرطان ، كما أنها ناتجة عن العديد من المركبات ذات الأهمية السمية ، بما في ذلك الديوكسين. على سبيل المثال ، ينشط CYP1A1 بشكل استقلابي العديد من المركبات الموجودة في دخان السجائر. ينشط CYP1A2 استقلابيًا العديد من الأريلامين - المرتبط بسرطان المثانة - الموجود في صناعة الصبغة الكيميائية. ينشط CYP1A2 أيضًا 4- (methylnitrosamino) -1- (3-pyridyl) -1-butanone (NNK) ، وهو نيتروسامين مشتق من التبغ. تم العثور على CYP1A1 و CYP1A2 أيضًا في مستويات أعلى في رئتي مدخني السجائر ، بسبب التحريض بواسطة الهيدروكربونات متعددة الحلقات الموجودة في الدخان. لذلك تعتبر مستويات نشاط CYP1A1 و CYP1A2 محددات مهمة للاستجابة الفردية للعديد من المواد الكيميائية السامة المحتملة.

الفائدة السمية في CYP1A تم تكثيف الأسرة الفرعية بشكل كبير من خلال تقرير عام 1973 الذي ربط مستوى تحفيز CYP1A1 لدى مدخني السجائر مع القابلية الفردية للإصابة بسرطان الرئة (Kellermann و Shaw و Luyten-Kellermann 1973). كان الأساس الجزيئي لتحريض CYP1A1 و CYP1A2 محورًا رئيسيًا للعديد من المختبرات. يتم التوسط في عملية الحث بواسطة بروتين يسمى مستقبلات Ah التي ترتبط بها الديوكسينات والمواد الكيميائية المرتبطة بهيكلية. الاسم Ah مشتق من aRYL hطبيعة ydrocarbon للعديد من محرضات CYP1A. ومن المثير للاهتمام أن الاختلافات في الجين المشفر للمستقبل آه بين سلالات الفئران تؤدي إلى اختلافات ملحوظة في الاستجابة الكيميائية والسمية. يبدو أيضًا أن تعدد الأشكال في جين مستقبلات Ah يحدث عند البشر: يُظهر ما يقرب من عُشر السكان تحفيزًا عاليًا لـ CYP1A1 وقد يكونون أكثر عرضة لخطر الإصابة ببعض السرطانات المستحثة كيميائيًا مقارنة بالتسعة أعشار الأخرى من السكان. دور مستقبلات آه في السيطرة على الإنزيمات في CYP1A كانت الفصيلة الفرعية ، ودورها كمحدد للاستجابة البشرية للتعرض الكيميائي ، موضوع العديد من المراجعات الحديثة (Nebert، Petersen and Puga 1991؛ Nebert، Puga and Vasiliou 1993).

هل هناك أشكال متعددة أخرى قد تتحكم في مستوى بروتينات CYP1A في الخلية؟ تعدد الأشكال في CYP1A1 تم تحديد الجين أيضًا ، ويبدو أن هذا يؤثر على خطر الإصابة بسرطان الرئة بين مدخني السجائر اليابانيين ، على الرغم من أن تعدد الأشكال نفسه لا يبدو أنه يؤثر على المخاطر في المجموعات العرقية الأخرى (Nebert and McKinnon 1994).

CYP2C19

تم توثيق الاختلافات في معدل استقلاب الأفراد للدواء المضاد للاختلاج (S) - ميفينيتوين جيدًا لسنوات عديدة (Guengerich 1989). يعاني ما بين 2٪ و 5٪ من القوقازيين وما يصل إلى 25٪ من الآسيويين من نقص في هذا النشاط وقد يكونون أكثر عرضة للتسمم من الدواء. من المعروف منذ فترة طويلة أن هذا الخلل في الإنزيم يشمل عضوًا من البشر CYP2C فصيلة فرعية ، لكن الأساس الجزيئي الدقيق لهذا النقص كان موضع جدل كبير. كان السبب الرئيسي لهذه الصعوبة هو الجينات الستة أو أكثر في الإنسان CYP2C فصيلة. ومع ذلك ، فقد ثبت مؤخرًا أن طفرة وحيدة القاعدة في CYP2C19 الجين هو السبب الرئيسي لهذا النقص (Goldstein and de Morais 1994). كما تم تطوير اختبار بسيط للحمض النووي ، يعتمد على تفاعل البلمرة المتسلسل (PCR) ، لتحديد هذه الطفرة بسرعة في التجمعات البشرية (Goldstein and de Morais 1994).

CYP2D6

ربما يكون الاختلاف الأكثر تميزًا في جين P450 هو الاختلاف الذي يتضمن CYP2D6 الجين. تم وصف أكثر من اثني عشر مثالًا للطفرات وعمليات إعادة الترتيب والحذف التي تؤثر على هذا الجين (Meyer 1994). تم اقتراح تعدد الأشكال هذا لأول مرة منذ 20 عامًا من خلال التباين السريري في استجابة المرضى للعامل الخافض للضغط debrisoquine. التعديلات في CYP2D6 الجين الذي يؤدي إلى نشاط إنزيم متغير يطلق عليه مجتمعة تعدد الأشكال debrisoquine.

قبل ظهور الدراسات القائمة على الحمض النووي ، تم تصنيف الأفراد على أنهم مستقلبون ضعيفون أو مكثفون (PMs ، EMs) من debrisoquine بناءً على تركيزات المستقلب في عينات البول. من الواضح الآن أن التعديلات في CYP2D6 الجين قد ينتج عنه الأفراد الذين لا يعرضون فقط التمثيل الغذائي الضعيف أو الواسع للدمام ، ولكن أيضًا التمثيل الغذائي فائق السرعة. معظم التعديلات في CYP2D6 يرتبط الجين بنقص جزئي أو كلي لوظيفة الإنزيم ؛ ومع ذلك ، فقد تم مؤخرًا وصف أفراد من عائلتين يمتلكون نسخًا وظيفية متعددة من CYP2D6 الجين ، مما أدى إلى استقلاب فائق السرعة لركائز CYP2D6 (ماير 1994). توفر هذه الملاحظة الرائعة رؤى جديدة في الطيف الواسع لنشاط CYP2D6 الذي لوحظ سابقًا في الدراسات السكانية. تعتبر التعديلات في وظيفة CYP2D6 ذات أهمية خاصة ، بالنظر إلى أكثر من 30 دواء موصوف بشكل شائع يتم استقلابه بواسطة هذا الإنزيم. وبالتالي فإن وظيفة CYP2D6 للفرد هي محدد رئيسي لكل من الاستجابة العلاجية والسامة للعلاج المعطى. في الواقع ، قيل مؤخرًا أن النظر في حالة CYP2D6 للمريض ضروري للاستخدام الآمن لكل من الأدوية النفسية وعقاقير القلب والأوعية الدموية.

دور CYP2D6 كما كان تعدد الأشكال كمحدد لقابلية الفرد للإصابة بالأمراض البشرية مثل سرطان الرئة ومرض باركنسون موضوع دراسة مكثفة (Nebert and McKinnon 1994؛ Meyer 1994). في حين يصعب تحديد الاستنتاجات نظرًا للطبيعة المتنوعة لبروتوكولات الدراسة المستخدمة ، يبدو أن غالبية الدراسات تشير إلى وجود ارتباط بين المستقلبات واسعة النطاق من debrisoquine (النمط الظاهري EM) وسرطان الرئة. أسباب هذا الارتباط غير واضحة في الوقت الحاضر. ومع ذلك ، فقد ثبت أن إنزيم CYP2D6 يقوم باستقلاب NNK ، وهو نيتروسامين مشتق من التبغ.

مع تحسن الاختبارات المستندة إلى الحمض النووي - مما يتيح تقييمًا أكثر دقة لحالة CYP2D6 - من المتوقع أن يتم توضيح العلاقة الدقيقة لـ CYP2D6 بمخاطر المرض. في حين أن المستقلب الواسع قد يكون مرتبطًا بقابلية الإصابة بسرطان الرئة ، يبدو أن عامل التمثيل الغذائي الضعيف (النمط الظاهري PM) مرتبط بمرض باركنسون لسبب غير معروف. في حين أنه من الصعب أيضًا مقارنة هذه الدراسات ، يبدو أن الأفراد الذين لديهم قدرة متناقصة على استقلاب ركائز CYP2D6 (مثل debrisoquine) لديهم زيادة بمقدار 2 إلى 2.5 ضعف في خطر الإصابة بمرض باركنسون.

CYP2E1

CYP2E1 الجين يشفر إنزيمًا يستقلب العديد من المواد الكيميائية ، بما في ذلك الأدوية والعديد من المواد المسرطنة منخفضة الوزن الجزيئي. هذا الإنزيم مهم أيضًا لأنه محفز بشدة عن طريق الكحول وقد يلعب دورًا في إصابة الكبد التي تحدثها المواد الكيميائية مثل الكلوروفورم وكلوريد الفينيل ورابع كلوريد الكربون. يوجد الإنزيم بشكل أساسي في الكبد ، ويختلف مستوى الإنزيم بشكل ملحوظ بين الأفراد. الفحص الدقيق لـ CYP2E1 أدى الجين إلى تحديد العديد من الأشكال المتعددة (Nebert and McKinnon 1994). تم الإبلاغ عن علاقة بين وجود بعض الاختلافات الهيكلية في CYP2E1 الجين والواضح انخفاض خطر الإصابة بسرطان الرئة في بعض الدراسات ؛ ومع ذلك ، هناك اختلافات بين الأعراق واضحة تتطلب توضيح هذه العلاقة المحتملة.

عائلة CYP3A

في البشر ، تم تحديد أربعة إنزيمات كأعضاء في CYP3A فصيلة فرعية بسبب تشابهها في تسلسل الأحماض الأمينية. تستقلب إنزيمات CYP3A العديد من الأدوية الموصوفة بشكل شائع مثل الإريثروميسين والسيكلوسبورين. الملوثات الغذائية المسببة للسرطان الأفلاتوكسين ب1 هو أيضا ركيزة CYP3A. عضو واحد من الإنسان CYP3A فصيلة محددة CYP3A4، هو P450 الرئيسي في الكبد البشري بالإضافة إلى وجوده في الجهاز الهضمي. كما هو الحال بالنسبة للعديد من إنزيمات P450 الأخرى ، فإن مستوى CYP3A4 متغير بدرجة كبيرة بين الأفراد. يوجد إنزيم ثان ، يسمى CYP3A5 ، في حوالي 25٪ فقط من الكبد. لم يتم توضيح الأساس الجيني لهذه النتيجة. لم يتم بعد تحديد أهمية تباين CYP3A4 أو CYP3A5 كعامل في المحددات الجينية للاستجابة السامة (Nebert and McKinnon 1994).

تعدد الأشكال غير P450

توجد العديد من الأشكال المتعددة أيضًا داخل عائلات فائق أخرى لإنزيم استقلاب الكائنات الحية الأحيائية (على سبيل المثال ، الجلوتاثيون ترانسفيرازات ، UDP غلوكورونوسيل ترانسفيرازات ، بارا أوكسونازات ، ديهيدروجينازات ، إن-أسيتيل ترانسفيرازات وأكسجين أحادي يحتوي على الفلافين). نظرًا لأن السمية النهائية لأي وسيط يولده P450 تعتمد على كفاءة تفاعلات إزالة السموم من المرحلة الثانية اللاحقة ، فإن الدور المشترك لتعدد أشكال الإنزيمات مهم في تحديد القابلية للإصابة بالأمراض المستحثة كيميائيًا. لذلك من المرجح أن يكون التوازن الأيضي بين تفاعلات المرحلة الأولى والمرحلة الثانية (الشكل 3) عاملاً رئيسياً في الأمراض البشرية المستحثة كيميائياً والمحددات الجينية للاستجابة السامة.

تعدد الأشكال الجيني GSTM1

أحد الأمثلة المدروسة جيدًا لتعدد الأشكال في إنزيم المرحلة الثانية هو ذلك الذي يتضمن عضوًا من عائلة إنزيم الجلوتاثيون S-transferase الفائق ، المعين GST mu أو GSTM1. هذا الإنزيم المعين له أهمية سمية كبيرة لأنه يبدو أنه متورط في إزالة السموم اللاحقة من المستقلبات السامة الناتجة من المواد الكيميائية في دخان السجائر بواسطة إنزيم CYP1A1. يتضمن تعدد الأشكال المحدد في جين ترانسفيراز الجلوتاثيون هذا الغياب التام للإنزيم الوظيفي في ما يصل إلى نصف جميع القوقازيين الذين تمت دراستهم. يبدو أن هذا النقص في إنزيم المرحلة الثانية مرتبط بزيادة التعرض لسرطان الرئة. من خلال تجميع الأفراد على أساس كلا المتغيرين CYP1A1 الجينات وحذف أو وجود وظيفية جي إس تي إم1 الجين ، فقد ثبت أن خطر الإصابة بسرطان الرئة الناجم عن التدخين يختلف اختلافًا كبيرًا (كواجيري ، واتانابي وهاياشي 1994). على وجه الخصوص ، عرض الأفراد واحد نادر CYP1A1 تغيير الجينات ، بالاقتران مع غياب جي إس تي إم1 الجين ، كانوا أكثر عرضة (بقدر تسعة أضعاف) للإصابة بسرطان الرئة عند تعرضهم لمستوى منخفض نسبيًا من دخان السجائر. ومن المثير للاهتمام ، أنه يبدو أن هناك اختلافات بين الأعراق في أهمية الجينات المتغيرة والتي تتطلب مزيدًا من الدراسة من أجل توضيح الدور الدقيق لمثل هذه التعديلات في القابلية للإصابة بالمرض (Kalow 1962 ؛ Nebert and McKinnon 1994 ؛ Kawajiri و Watanabe و Hayashi 1994).

التأثير التآزري لاثنين أو أكثر من تعدد الأشكال على المواد السامة استجابة

قد تكون الاستجابة السامة لعامل بيئي مبالغًا فيها إلى حد كبير من خلال الجمع بين عيبين في الوراثة الدوائية في نفس الفرد ، على سبيل المثال ، التأثيرات المجمعة لتعدد الأشكال N-acetyltransferase (NAT2) وتعدد أشكال نازعة هيدروجين الجلوكوز 6 فوسفات (G6PD) .

يشكل التعرض المهني للأريلامين خطرًا كبيرًا للإصابة بسرطان المثانة. منذ الدراسات الأنيقة لكارترايت في عام 1954 ، أصبح من الواضح أن حالة N-acetylator هي أحد العوامل المحددة لسرطان المثانة الناجم عن صبغة الآزو. هناك علاقة ارتباط ذات دلالة إحصائية بين النمط الظاهري للأسيتيل البطيء وحدوث سرطان المثانة ، بالإضافة إلى درجة انتشار هذا السرطان في جدار المثانة. على العكس من ذلك ، هناك ارتباط كبير بين النمط الظاهري للأسيتيل السريع والإصابة بسرطان القولون والمستقيم. إن إن-أسيتيل ترانسفيراز (NAT1 ، NAT2) تم استنساخ الجينات وتسلسلها ، وأصبحت المقايسات القائمة على الحمض النووي قادرة الآن على اكتشاف أكثر من اثني عشر متغيرًا أليليًا يمثل النمط الظاهري للأسيتيل البطيء. ال NAT2 الجين متعدد الأشكال ومسؤول عن معظم التباين في الاستجابة السامة للمواد الكيميائية البيئية (Weber 1987 ؛ Grant 1993).

إنزيم نازعة هيدروجين الجلوكوز 6 فوسفات (G6PD) هو إنزيم حاسم في توليد NADPH والحفاظ عليه. يمكن أن يؤدي نشاط G6PD المنخفض أو الغائب إلى انحلال الدم الناجم عن الأدوية أو الكائنات الحية الغريبة ، بسبب عدم وجود المستويات الطبيعية من الجلوتاثيون المنخفض (GSH) في خلايا الدم الحمراء. يؤثر نقص G6PD على 300 مليون شخص على الأقل في جميع أنحاء العالم. أكثر من 10٪ من الذكور الأمريكيين من أصل أفريقي يظهرون النمط الظاهري الأقل شدة ، بينما تظهر مجتمعات سردينيا معينة "النوع المتوسطي" الأكثر شدة بترددات عالية تصل إلى واحد من كل ثلاثة أشخاص. ال G6PD تم استنساخ الجين وتوطينه في الكروموسوم X ، وتسبب العديد من الطفرات النقطية المتنوعة الدرجة الكبيرة من عدم التجانس الظاهري في الأفراد الذين يعانون من نقص G6PD (Beutler 1992).

تم العثور على Thiozalsulphone ، وهو دواء من مادة arylamine sulpha ، للتسبب في توزيع ثنائي النسق لفقر الدم الانحلالي في السكان المعالجين. عند العلاج بأدوية معينة ، فإن الأفراد المصابين بمزيج من نقص G6PD بالإضافة إلى النمط الظاهري للأسيتيل البطيء يكونون أكثر تأثراً من أولئك الذين يعانون من نقص G6PD وحده أو النمط الظاهري للأسيتيل البطيء وحده. تعتبر المؤستلات البطيئة التي تعاني من نقص G6PD أكثر عرضة 40 مرة على الأقل من المؤستلات السريعة العادية G6PD لانحلال الدم الناجم عن thiozalsulphone.

تأثير تعدد الأشكال الجينية على تقييم التعرض

يتطلب تقييم التعرض والمراقبة الحيوية (الشكل 1) أيضًا معلومات عن التركيب الجيني لكل فرد. بالنظر إلى التعرض المتماثل لمادة كيميائية خطرة ، قد يختلف مستوى مقاربات الهيموجلوبين (أو المؤشرات الحيوية الأخرى) بمقدار مرتين أو ثلاث مرات من حيث الحجم بين الأفراد ، اعتمادًا على بصمة التمثيل الغذائي لكل شخص.

تمت دراسة نفس الوراثة الدوائية المجمعة في عمال المصانع الكيميائية في ألمانيا (الجدول 1). تعتبر مقاربات الهيموغلوبين بين العمال المعرضين للأنيلين والأسيتانيليد هي الأعلى إلى حد بعيد في المؤستلات البطيئة التي تعاني من نقص G6PD ، مقارنةً بالأنماط الظاهرية الدوائية المشتركة المحتملة الأخرى. هذه الدراسة لها آثار مهمة لتقييم التعرض. توضح هذه البيانات أنه على الرغم من أن شخصين قد يتعرضان لنفس المستوى المحيط من المادة الكيميائية الخطرة في مكان العمل ، فإن كمية التعرض (عبر المؤشرات الحيوية مثل مقاربات الهيموجلوبين) يمكن تقديرها بضعفين أو أكثر من حيث الحجم ، بسبب إلى الاستعداد الوراثي الأساسي للفرد. وبالمثل ، قد يختلف الخطر الناتج للتأثيرات الصحية الضارة بمقدار درجتين أو أكثر من حيث الحجم.

الجدول 1: مقاربات الهيموغلوبين في العمال المعرضين للأنيلين والأسيتانيليد

حالة الأسيتيل نقص G6PD
سريع بطيء لا هل منتجات Hgb
+   +   2
+     + 30
  + +   20
  +   + 100

المصدر: مقتبس من Lewalter and Korallus 1985.

الاختلافات الجينية في الارتباط وكذلك التمثيل الغذائي

يجب التأكيد على أنه يمكن أيضًا إجراء نفس الحالة التي تم إجراؤها هنا بالنسبة إلى meta-bolism للربط. ستؤثر الاختلافات القابلة للتوريث في ارتباط العوامل البيئية بشكل كبير على الاستجابة السامة. على سبيل المثال ، الاختلافات في الماوس آلية التنمية النظيفة يمكن أن يؤثر الجين بشكل عميق على الحساسية الفردية لنخر الخصية الناجم عن الكادميوم (Taylor، Heiniger and Meier 1973). من المحتمل أن تؤثر الاختلافات في ألفة الارتباط لمستقبل Ah على السمية والسرطان الناجمين عن الديوكسين (Nebert، Petersen and Puga 1991؛ Nebert، Puga and Vasiliou 1993).

يلخص الشكل 5 دور التمثيل الغذائي والارتباط في السمية والسرطان. العوامل السامة ، كما هي موجودة في البيئة أو بعد عملية التمثيل الغذائي أو الارتباط ، تثير آثارها إما عن طريق المسار السام الجيني (الذي يحدث فيه تلف الحمض النووي) أو المسار غير السام للجينات (حيث لا يلزم حدوث تلف الحمض النووي والطفرات). ومن المثير للاهتمام ، أنه أصبح من الواضح مؤخرًا أن العوامل "الكلاسيكية" المدمرة للحمض النووي يمكن أن تعمل عبر مسار نقل إشارة غير سام معتمد على الجلوتاثيون (GSH) ، والذي يبدأ على سطح الخلية أو بالقرب منه في غياب الحمض النووي وخارج نواة الخلية (ديفاري وآخرون 1993). تظل الاختلافات الجينية في التمثيل الغذائي والربط ، مع ذلك ، من المحددات الرئيسية في التحكم في الاستجابات الفردية السامة المختلفة.

الشكل 5 - الوسائل العامة التي تحدث بها السمية

TOX050F6

دور إنزيمات استقلاب الأدوية في الوظيفة الخلوية

يعتبر الاختلاف الجيني في وظيفة إنزيم استقلاب الدواء ذا أهمية كبيرة في تحديد الاستجابة الفردية للمواد الكيميائية. هذه الإنزيمات محورية في تحديد مصير ومسار مادة كيميائية أجنبية بعد التعرض.

كما هو موضح في الشكل 5 ، فإن أهمية إنزيمات استقلاب الدواء في قابلية الفرد للتعرض للمواد الكيميائية قد تمثل في الواقع مشكلة أكثر تعقيدًا مما يتضح من هذه المناقشة البسيطة لعملية التمثيل الغذائي للأجانب. بعبارة أخرى ، خلال العقدين الماضيين ، تم التأكيد بشكل كبير على آليات السمية الجينية (قياسات مقاربات الحمض النووي ومقاربات البروتين). ومع ذلك ، ماذا لو كانت الآليات غير السامة على الأقل بنفس أهمية الآليات السامة للجينات في التسبب في استجابات سامة؟

كما ذكرنا سابقًا ، لم يتم تحديد الأدوار الفسيولوجية للعديد من إنزيمات استقلاب الأدوية المشاركة في التمثيل الغذائي للأجانب الحيوية بدقة. اقترح Nebert (1994) أنه نظرًا لوجودها على هذا الكوكب لأكثر من 3.5 مليار سنة ، كانت إنزيمات استقلاب الدواء في الأصل (ولا تزال الآن في المقام الأول) مسؤولة عن تنظيم المستويات الخلوية للعديد من الروابط غير الببتيدية المهمة في تنشيط النسخ. من الجينات التي تؤثر على النمو والتمايز والاستماتة والتوازن ووظائف الغدد الصماء العصبية. علاوة على ذلك ، فإن سمية معظم ، إن لم يكن كل ، العوامل البيئية تحدث عن طريق ناهض or خصم العمل على مسارات نقل الإشارة هذه (Nebert 1994). بناءً على هذه الفرضية ، قد يكون للتنوع الجيني في إنزيمات استقلاب الدواء تأثيرات مثيرة للغاية على العديد من العمليات الكيميائية الحيوية الحرجة داخل الخلية ، مما يؤدي إلى اختلافات مهمة في الاستجابة السامة. من الممكن بالفعل أن مثل هذا السيناريو قد يكمن أيضًا وراء العديد من التفاعلات الضائرة الخاصة التي تمت مواجهتها في المرضى الذين يستخدمون الأدوية الموصوفة بشكل شائع.

استنتاجات

شهد العقد الماضي تقدمًا ملحوظًا في فهمنا للأساس الجيني للاستجابة التفاضلية للمواد الكيميائية الموجودة في الأدوية والأغذية والملوثات البيئية. إن إنزيمات التمثيل الغذائي للدواء لها تأثير عميق على طريقة استجابة البشر للمواد الكيميائية. مع استمرار تطور وعينا بتعدد إنزيمات التمثيل الغذائي للأدوية ، أصبحنا قادرين بشكل متزايد على إجراء تقييمات محسّنة للمخاطر السامة للعديد من الأدوية والمواد الكيميائية البيئية. ربما يكون هذا أوضح ما يكون في حالة إنزيم CYP2D6 السيتوكروم P450. باستخدام اختبارات بسيطة نسبيًا تعتمد على الحمض النووي ، من الممكن التنبؤ بالاستجابة المحتملة لأي دواء يتم استقلابه في الغالب بواسطة هذا الإنزيم ؛ سيضمن هذا التوقع الاستخدام الأكثر أمانًا للأدوية القيمة ، ولكن من المحتمل أن تكون سامة.

لا شك في أن المستقبل سيشهد انفجارًا في تحديد المزيد من تعدد الأشكال (الأنماط الظاهرية) التي تنطوي على إنزيمات استقلاب الدواء. سوف تكون هذه المعلومات مصحوبة باختبارات قائمة على الحمض النووي المحسنة طفيفة التوغل لتحديد الأنماط الجينية في التجمعات البشرية.

يجب أن تكون مثل هذه الدراسات مفيدة بشكل خاص في تقييم دور المواد الكيميائية في العديد من الأمراض البيئية ذات المنشأ غير المعروف حاليًا. من المحتمل أيضًا أن يمثل النظر في تعدد أشكال إنزيمات التمثيل الغذائي للأدوية ، في تركيبة (على سبيل المثال ، الجدول 1) ، مجالًا بحثيًا خصبًا بشكل خاص. ستوضح مثل هذه الدراسات دور المواد الكيميائية في التسبب في الإصابة بالسرطان. بشكل جماعي ، يجب أن تمكن هذه المعلومات من صياغة مشورة فردية بشكل متزايد بشأن تجنب المواد الكيميائية التي يحتمل أن تكون مصدر قلق فردي. هذا هو مجال علم السموم الوقائي. لا شك أن مثل هذه النصائح ستساعد بشكل كبير جميع الأفراد في التعامل مع العبء الكيميائي المتزايد باستمرار الذي نتعرض له.

 

الرجوع

الأحد، 16 يناير 2011 16: 18

مقدمة ومفاهيم

علم السموم الميكانيكي هو دراسة كيفية تفاعل العوامل الكيميائية أو الفيزيائية مع الكائنات الحية لتسبب السمية. إن معرفة آلية سمية مادة ما تعزز القدرة على منع السمية وتصميم مواد كيميائية مرغوبة بدرجة أكبر ؛ يشكل الأساس للعلاج عند التعرض المفرط ، ويتيح في كثير من الأحيان مزيدًا من الفهم للعمليات البيولوجية الأساسية. لأغراض هذا موسوعة سيتم التركيز على الحيوانات للتنبؤ بسمية الإنسان. تشمل المجالات المختلفة لعلم السموم علم السموم الميكانيكي والوصفي والتنظيمي والطب الشرعي والبيئي (كلاسن وأمدور ودول 1991). كل هذه الفوائد من فهم الآليات الأساسية للسمية.

لماذا نفهم آليات السمية؟

إن فهم الآلية التي تسبب بها مادة ما سمية يعزز مجالات مختلفة من علم السموم بطرق مختلفة. يساعد الفهم الآلي المنظم الحكومي على وضع حدود آمنة ملزمة قانونًا للتعرض البشري. يساعد علماء السموم في التوصية بمسارات العمل المتعلقة بتنظيف أو معالجة المواقع الملوثة ، بالإضافة إلى الخصائص الفيزيائية والكيميائية للمادة أو الخليط ، يمكن استخدامها لتحديد درجة معدات الحماية المطلوبة. المعرفة الآلية مفيدة أيضًا في تشكيل الأساس للعلاج وتصميم عقاقير جديدة لعلاج الأمراض التي تصيب الإنسان. بالنسبة لطبيب السموم الشرعي ، غالبًا ما توفر آلية السمية نظرة ثاقبة حول كيفية تسبب عامل كيميائي أو فيزيائي في الوفاة أو العجز.

إذا تم فهم آلية السمية ، يصبح علم السموم الوصفي مفيدًا في التنبؤ بالتأثيرات السامة للمواد الكيميائية ذات الصلة. من المهم أن نفهم ، مع ذلك ، أن نقص المعلومات الآلية لا يمنع المهنيين الصحيين من حماية صحة الإنسان. تُستخدم القرارات الحكيمة المستندة إلى الدراسات التي أجريت على الحيوانات والخبرة البشرية لتحديد مستويات التعرض الآمنة. تقليديا ، تم إنشاء هامش أمان باستخدام "مستوى لا تأثير ضار" أو "أدنى مستوى تأثير ضار" من الدراسات على الحيوانات (باستخدام تصميمات التعرض المتكرر) وقسمة هذا المستوى على 100 للتعرض المهني أو 1,000 من أجل التعرض البشري البيئي الآخر. يتضح نجاح هذه العملية من الحوادث القليلة للتأثيرات الصحية الضارة التي تُعزى إلى التعرض للمواد الكيميائية لدى العمال حيث تم تحديد حدود التعرض المناسبة والالتزام بها في الماضي. بالإضافة إلى ذلك ، يستمر عمر الإنسان في الازدياد ، وكذلك نوعية الحياة. بشكل عام ، أدى استخدام بيانات السمية إلى رقابة تنظيمية وطوعية فعالة. ستعمل المعرفة التفصيلية بالآليات السامة على تعزيز إمكانية التنبؤ بنماذج المخاطر الجديدة التي يتم تطويرها حاليًا وستؤدي إلى التحسين المستمر.

إن فهم الآليات البيئية أمر معقد ويفترض معرفة باضطراب النظام البيئي والتوازن (التوازن). على الرغم من عدم مناقشته في هذه المقالة ، فإن الفهم المعزز للآليات السامة وعواقبها النهائية في النظام البيئي من شأنه أن يساعد العلماء على اتخاذ قرارات حكيمة فيما يتعلق بالتعامل مع النفايات البلدية والصناعية. تعد إدارة النفايات مجالًا متناميًا للبحث وستظل مهمة جدًا في المستقبل.

تقنيات دراسة آليات السمية

تبدأ غالبية الدراسات الآلية بدراسة وصفية للسموم على الحيوانات أو بملاحظات إكلينيكية على البشر. من الناحية المثالية ، تشمل الدراسات التي أجريت على الحيوانات ملاحظات سلوكية وسريرية دقيقة ، وفحصًا كيميائيًا حيويًا دقيقًا لعناصر الدم والبول بحثًا عن علامات الوظيفة السلبية للأنظمة البيولوجية الرئيسية في الجسم ، وتقييم ما بعد الذبح لجميع أنظمة الأعضاء عن طريق الفحص المجهري للتحقق من الإصابة (انظر إرشادات اختبار منظمة التعاون الاقتصادي والتنمية ؛ توجيهات المفوضية الأوروبية بشأن التقييم الكيميائي ؛ قواعد اختبار وكالة حماية البيئة الأمريكية ؛ لوائح المواد الكيميائية في اليابان). هذا مشابه لفحص جسدي بشري شامل يتم إجراؤه في المستشفى خلال فترة زمنية تتراوح من يومين إلى ثلاثة أيام باستثناء فحص ما بعد الوفاة.

إن فهم آليات السمية هو فن وعلم الملاحظة ، والإبداع في اختيار التقنيات لاختبار الفرضيات المختلفة ، والدمج المبتكر للعلامات والأعراض في علاقة سببية. تبدأ الدراسات الآلية بالتعرض ، وتتبع التوزيع المرتبط بالوقت والمصير في الجسم (الحرائك الدوائية) ، وتقيس التأثير السام الناتج على مستوى معين من النظام وعند مستوى جرعة ما. يمكن أن تعمل المواد المختلفة على مستويات مختلفة من النظام البيولوجي في التسبب في السمية.

تعرض

عادة ما يكون مسار التعرض في الدراسات الآلية هو نفسه بالنسبة للتعرض البشري. الطريق مهم لأنه يمكن أن تكون هناك تأثيرات تحدث محليًا في موقع التعرض بالإضافة إلى تأثيرات جهازية بعد امتصاص المادة الكيميائية في الدم وتوزيعها في جميع أنحاء الجسم. مثال بسيط ولكنه مقنع للتأثير الموضعي هو التهيج والتآكل النهائي للجلد بعد تطبيق المحاليل الحمضية أو القلوية القوية المصممة لتنظيف الأسطح الصلبة. وبالمثل ، يمكن أن يحدث التهيج والموت الخلوي في الخلايا المبطنة للأنف و / أو الرئتين بعد التعرض لأبخرة أو غازات مهيجة مثل أكاسيد النيتروجين أو الأوزون. (كلاهما من مكونات تلوث الهواء ، أو الضباب الدخاني). بعد امتصاص مادة كيميائية في الدم من خلال الجلد أو الرئتين أو الجهاز الهضمي ، يتم التحكم في التركيز في أي عضو أو نسيج من خلال العديد من العوامل التي تحدد الحرائك الدوائية للمادة الكيميائية في الجسم. الجسم لديه القدرة على التنشيط وكذلك إزالة السموم من المواد الكيميائية المختلفة كما هو مذكور أدناه.

دور حركية الدواء في السمية

تصف حركية الدواء العلاقات الزمنية للامتصاص الكيميائي ، والتوزيع ، والتمثيل الغذائي (التغيرات الكيميائية الحيوية في الجسم) والتخلص أو الإخراج من الجسم. بالنسبة لآليات السمية ، يمكن أن تكون هذه المتغيرات الدوائية مهمة للغاية وفي بعض الحالات تحدد ما إذا كانت السمية ستحدث أم لا. على سبيل المثال ، إذا لم يتم امتصاص المادة بكمية كافية ، فلن تحدث سمية جهازية (داخل الجسم). على العكس من ذلك ، فإن المادة الكيميائية عالية التفاعل التي يتم إزالتها بسرعة (ثوانٍ أو دقائق) عن طريق إنزيمات الجهاز الهضمي أو الكبد قد لا يكون لديها الوقت لتسبب السمية. بعض المواد والمخاليط المهلجنة متعددة الحلقات وكذلك معادن معينة مثل الرصاص لن تسبب سمية كبيرة إذا كان الإخراج سريعًا ؛ لكن التراكم إلى مستويات عالية بما فيه الكفاية يحدد مدى سميتها لأن الإخراج ليس سريعًا (يُقاس أحيانًا بالسنوات). لحسن الحظ ، لا تمتلك معظم المواد الكيميائية مثل هذا الاحتباس الطويل في الجسم. لا يزال تراكم مادة غير ضارة لا يسبب السمية. غالبًا ما يشار إلى معدل التخلص من الجسم وإزالة السموم على أنه نصف عمر المادة الكيميائية ، وهو الوقت الذي يتم فيه إفراز 50٪ من المادة الكيميائية أو تغييرها إلى صورة غير سامة.

ومع ذلك ، إذا تراكمت مادة كيميائية في خلية أو عضو معين ، فقد يشير ذلك إلى سبب لإجراء مزيد من الفحص لسميتها المحتملة في ذلك العضو. في الآونة الأخيرة ، تم تطوير نماذج رياضية لاستقراء المتغيرات الحركية الدوائية من الحيوانات إلى البشر. هذه النماذج الحركية الدوائية مفيدة للغاية في وضع الفرضيات واختبار ما إذا كان حيوان التجارب يمثل تمثيلًا جيدًا للبشر. تمت كتابة العديد من الفصول والنصوص حول هذا الموضوع (Gehring et al. 1976 ؛ Reitz et al. 1987 ؛ Nolan et al. 1995). يوضح الشكل 1 مثالًا مبسطًا للنموذج الفسيولوجي.

الشكل 1. نموذج حركي دوائي مبسط

TOX210F1

يمكن أن تتأثر المستويات والأنظمة المختلفة سلبًا

يمكن وصف السمية على مستويات بيولوجية مختلفة. يمكن تقييم الإصابة في الشخص بأكمله (أو الحيوان) ، أو في نظام العضو ، أو الخلية أو الجزيء. تشمل أجهزة الجهاز المناعي والجهاز التنفسي والقلب والأوعية الدموية والكلى والغدد الصماء والجهاز الهضمي والجهاز العضلي والهيكل العظمي والدم والجهاز العصبي الإنجابي والمركزي. تشمل بعض الأعضاء الرئيسية الكبد ، والكلى ، والرئة ، والدماغ ، والجلد ، والعينين ، والقلب ، والخصيتين أو المبيضين ، والأعضاء الرئيسية الأخرى. على المستوى الخلوي / الكيميائي الحيوي ، تشمل التأثيرات الضائرة التداخل مع وظيفة البروتين الطبيعية ، ووظيفة مستقبلات الغدد الصماء ، وتثبيط الطاقة الأيضية ، أو تثبيط أو تحريض إنزيم غريب الأطوار (مادة غريبة). تشمل التأثيرات الضائرة على المستوى الجزيئي تغيير الوظيفة الطبيعية لنسخ DNA-RNA ، وارتباط مستقبلات حشوية ونووية معينة ، وتغيير الجينات أو المنتجات الجينية. في النهاية ، من المحتمل أن يكون سبب الخلل الوظيفي في نظام عضو رئيسي هو تغيير جزيئي في خلية مستهدفة معينة داخل هذا العضو. ومع ذلك ، فليس من الممكن دائمًا تتبع آلية رجوعًا إلى الأصل الجزيئي للسببية ، كما أنه ليس ضروريًا. يمكن تصميم التدخل والعلاج دون فهم كامل للهدف الجزيئي. ومع ذلك ، فإن المعرفة حول الآلية المحددة للسمية تزيد من القيمة التنبؤية والدقة للاستقراء للمواد الكيميائية الأخرى. الشكل 2 هو تمثيل تخطيطي للمستويات المختلفة حيث يمكن اكتشاف تداخل العمليات الفسيولوجية العادية. تشير الأسهم إلى أن العواقب على الفرد يمكن تحديدها من أعلى إلى أسفل (التعرض ، الحرائك الدوائية لسمية النظام / العضو) أو من الأسفل إلى الأعلى (التغيير الجزيئي ، التأثير الخلوي / الكيميائي الحيوي على سمية الجهاز / العضو).

الشكل 2. إعادة تمثيل آليات السمية

TOX210F2

أمثلة على آليات السمية

يمكن أن تكون آليات السمية مباشرة أو معقدة للغاية. في كثير من الأحيان ، هناك اختلاف بين نوع السمية ، وآلية السمية ، ومستوى التأثير ، فيما يتعلق بما إذا كانت الآثار الضارة ناتجة عن جرعة عالية وحادة مفردة (مثل التسمم العرضي) ، أو جرعة أقل. التعرض المتكرر (من التعرض المهني أو البيئي). تقليديًا ، لأغراض الاختبار ، تُعطى جرعة مفردة حادة عن طريق التنبيب المباشر في معدة القوارض أو التعرض لجو غاز أو بخار لمدة ساعتين إلى أربع ساعات ، أيهما يشبه التعرض البشري على أفضل وجه. تتم مراقبة الحيوانات على مدى أسبوعين بعد التعرض ، ثم يتم فحص الأعضاء الخارجية والداخلية الرئيسية بحثًا عن الإصابة. يتراوح اختبار الجرعات المتكررة من شهور إلى سنوات. بالنسبة لأنواع القوارض ، تعتبر سنتان دراسة مزمنة (مدى الحياة) كافية لتقييم السمية والسرطنة ، بينما بالنسبة إلى الرئيسيات غير البشرية ، يمكن اعتبار عامين دراسة دون المزمنة (أقل من العمر) لتقييم سمية الجرعات المتكررة. بعد التعرض ، يتم إجراء فحص كامل لجميع الأنسجة والأعضاء والسوائل لتحديد أي آثار ضارة.

آليات السمية الحادة

الأمثلة التالية خاصة بالجرعات العالية والآثار الحادة التي يمكن أن تؤدي إلى الوفاة أو العجز الشديد. ومع ذلك ، في بعض الحالات ، سينتج عن التدخل آثار عابرة وقابلة للعكس تمامًا. ستحدد جرعة أو شدة التعرض النتيجة.

الاختناقات البسيطة. آلية السمية للغازات الخاملة وبعض المواد الأخرى غير التفاعلية هي نقص الأكسجين (نقص الأكسجين). تسمى هذه المواد الكيميائية ، التي تسبب حرمان الجهاز العصبي المركزي من الأكسجين (CNS) الخانقات البسيطة. إذا دخل شخص إلى مكان مغلق يحتوي على النيتروجين دون كمية كافية من الأكسجين ، يحدث استنفاد فوري للأكسجين في الدماغ ويؤدي إلى فقدان الوعي والموت في نهاية المطاف إذا لم يتم إزالة الشخص بسرعة. في الحالات القصوى (بالقرب من صفر أكسجين) يمكن أن يحدث فقدان الوعي في بضع ثوان. يعتمد الإنقاذ على الإزالة السريعة لبيئة مؤكسجة. يمكن أن يحدث البقاء على قيد الحياة مع تلف دماغي لا يمكن إصلاحه من تأخر الإنقاذ ، بسبب موت الخلايا العصبية التي لا يمكن أن تتجدد.

الخانقات الكيماوية. يتنافس أول أكسيد الكربون (CO) مع الأكسجين في الارتباط بالهيموجلوبين (في خلايا الدم الحمراء) وبالتالي يحرم الأنسجة من الأكسجين من أجل استقلاب الطاقة ؛ يمكن أن يؤدي الموت الخلوي. يشمل التدخل إزالة مصدر ثاني أكسيد الكربون والعلاج بالأكسجين. يعتمد الاستخدام المباشر للأكسجين على التأثير السام لثاني أكسيد الكربون. وهناك مادة كيميائية أخرى خانقة قوية وهي السيانيد. يتداخل أيون السيانيد مع التمثيل الغذائي الخلوي واستخدام الأكسجين للطاقة. يتسبب العلاج باستخدام نتريت الصوديوم في حدوث تغيير في الهيموجلوبين في خلايا الدم الحمراء إلى ميثيموجلوبين. يمتلك الميثيموغلوبين تقارب ارتباط أكبر مع أيون السيانيد من الهدف الخلوي للسيانيد. وبالتالي ، فإن الميثيموغلوبين يربط السيانيد ويبقي السيانيد بعيدًا عن الخلايا المستهدفة. هذا يشكل الأساس للعلاج بالترياق.

مثبطات الجهاز العصبي المركزي. تتميز السمية الحادة بالتخدير أو فقدان الوعي لعدد من المواد مثل المذيبات غير التفاعلية أو التي تتحول إلى مواد وسيطة تفاعلية. من المفترض أن يكون التهدئة / التخدير ناتجًا عن تفاعل المذيب مع أغشية الخلايا في الجهاز العصبي المركزي ، مما يضعف قدرتها على نقل الإشارات الكهربائية والكيميائية. في حين أن التخدير قد يبدو شكلاً خفيفًا من السمية وكان أساسًا لتطوير أدوية التخدير المبكرة ، فإن "الجرعة لا تزال تصنع السم". إذا تم إعطاء جرعة كافية عن طريق الابتلاع أو الاستنشاق ، فقد يموت الحيوان بسبب توقف التنفس. إذا لم يحدث موت المخدر ، فعادة ما يكون هذا النوع من السمية قابلاً للعكس بسهولة عند إزالة الموضوع من البيئة أو إعادة توزيع المادة الكيميائية أو إزالتها من الجسم.

آثار الجلد. يمكن أن تتراوح الآثار الضارة للجلد من التهيج إلى التآكل ، اعتمادًا على المادة المصادفة. الأحماض القوية والمحاليل القلوية غير متوافقة مع الأنسجة الحية وهي مسببة للتآكل ، وتسبب حروقًا كيميائية وتندبًا محتملاً. يحدث التندب نتيجة موت خلايا الجلد العميقة المسؤولة عن التجدد. قد تؤدي التركيزات المنخفضة فقط إلى تهيج الطبقة الأولى من الجلد.

آلية سامة أخرى للجلد هي التحسس الكيميائي. على سبيل المثال ، يحدث التحسس عندما يرتبط 2,4،XNUMX-dinitrochlorobenzene بالبروتينات الطبيعية في الجلد ويتعرف الجهاز المناعي على المركب المتغير المرتبط بالبروتين باعتباره مادة غريبة. في الاستجابة لهذه المادة الغريبة ، يقوم الجهاز المناعي بتنشيط خلايا خاصة للتخلص من المادة الغريبة عن طريق إطلاق الوسطاء (السيتوكينات) التي تسبب طفح جلدي أو التهاب الجلد (انظر "علم السموم المناعية"). هذا هو نفس رد فعل الجهاز المناعي عند حدوث التعرض لبلاب السام. التحسس المناعي خاص جدًا بمادة كيميائية معينة ويتطلب تعريضين على الأقل قبل إثارة الاستجابة. يؤدي التعرض الأول إلى التحسس (يُهيئ الخلايا للتعرف على المادة الكيميائية) ، ويؤدي التعرض اللاحق إلى تحفيز استجابة الجهاز المناعي. عادة ما تكون إزالة الملامسة وعلاج الأعراض باستخدام الكريمات المضادة للالتهابات المحتوية على الستيرويد فعالة في علاج الأفراد المعرضين للحساسية. في الحالات الخطيرة أو المقاومة للحرارة ، يتم استخدام مثبطات المناعة الجهازية المفعول مثل بريدنيزون بالتزامن مع العلاج الموضعي.

توعية الرئة. يتم إثارة استجابة التحسس المناعي بواسطة ثنائي أيزوسيانات التولوين (TDI) ، لكن الموقع المستهدف هو الرئتين. يؤدي التعرض المفرط لـ TDI لدى الأفراد المعرضين للإصابة إلى وذمة الرئة (تراكم السوائل) وتضيق الشعب الهوائية وضعف التنفس. هذه حالة خطيرة وتتطلب إزالة الفرد من التعرضات اللاحقة المحتملة. العلاج هو في المقام الأول من الأعراض. حساسية الجلد والرئة تتبع استجابة للجرعة. يمكن أن يؤدي تجاوز المستوى المحدد للتعرض المهني إلى تأثيرات ضارة.

آثار العين. تتراوح إصابة العين من احمرار الطبقة الخارجية (احمرار حمام السباحة) إلى تشكل الساد في القرنية وتلف القزحية (الجزء الملون من العين). تُجرى اختبارات تهيج العين عندما يُعتقد أن الإصابة الخطيرة لن تحدث. يمكن أن تتسبب العديد من الآليات التي تسبب تآكل الجلد أيضًا في إصابة العينين. المواد المسببة للتآكل للجلد ، مثل الأحماض القوية (درجة الحموضة أقل من 2) والقلويات (الرقم الهيدروجيني أكبر من 11.5) ، لا يتم اختبارها في عيون الحيوانات لأن معظمها يسبب التآكل والعمى بسبب آلية مماثلة لتلك التي تسبب تآكل الجلد . بالإضافة إلى ذلك ، يمكن أن تتسبب العوامل النشطة السطحية مثل المنظفات والمواد الخافضة للتوتر السطحي في إصابة العين تتراوح من التهيج إلى التآكل. مجموعة المواد التي تتطلب الحذر هي المواد الخافضة للتوتر السطحي موجبة الشحنة (الموجبة) ، والتي يمكن أن تسبب حروقًا وعتامة دائمة للقرنية وتكوين الأوعية الدموية (تكوين الأوعية الدموية). مادة كيميائية أخرى ، دينيتروفينول ، لها تأثير محدد لتكوين الساد. يبدو أن هذا مرتبط بتركيز هذه المادة الكيميائية في العين ، وهو مثال على خصوصية توزيع الحرائك الدوائية.

في حين أن القائمة أعلاه ليست شاملة ، إلا أنها مصممة لمنح القارئ تقديرًا لمختلف آليات السمية الحادة.

آليات السمية شبه المزمنة والمزمنة

عند إعطائها كجرعة عالية واحدة ، فإن بعض المواد الكيميائية ليس لها نفس آلية السمية كما هو الحال عند إعطائها مرارًا وتكرارًا كجرعة أقل ولكن لا تزال سامة. عندما يتم إعطاء جرعة عالية واحدة ، فهناك دائمًا احتمال تجاوز قدرة الشخص على إزالة السموم أو إفراز المادة الكيميائية ، وقد يؤدي ذلك إلى استجابة سامة مختلفة عن تلك التي تحدث عند إعطاء جرعات متكررة أقل. الكحول مثال جيد. تؤدي الجرعات العالية من الكحول إلى تأثيرات أولية على الجهاز العصبي المركزي ، بينما تؤدي الجرعات المنخفضة المتكررة إلى إصابة الكبد.

تثبيط Anticholinesterase. معظم مبيدات الفوسفات العضوي ، على سبيل المثال ، لها سمية قليلة للثدييات حتى يتم تنشيطها الأيضي ، بشكل أساسي في الكبد. تتمثل الآلية الأساسية لعمل الفوسفات العضوي في تثبيط إنزيم أستيل كولينستراز (AChE) في الدماغ والجهاز العصبي المحيطي. AChE هو الإنزيم الطبيعي الذي ينهي تحفيز الناقل العصبي أستيل كولين. لم يرتبط التثبيط الطفيف لـ AChE على مدى فترة طويلة بتأثيرات ضارة. عند مستويات عالية من التعرض ، يؤدي عدم القدرة على إنهاء هذا التحفيز العصبي إلى تحفيز مفرط للجهاز العصبي الكوليني. يؤدي التحفيز الكوليني المفرط في النهاية إلى مجموعة من الأعراض ، بما في ذلك توقف التنفس ، يليه الموت إذا لم يتم علاجه. العلاج الأساسي هو إعطاء الأتروبين ، الذي يمنع آثار الأسيتيل كولين ، وإعطاء البراليدوكسيم كلوريد ، الذي يعيد تنشيط AChE المثبط. لذلك ، تتم معالجة كل من سبب وعلاج سمية الفوسفات العضوي من خلال فهم الأساس الكيميائي الحيوي للسمية.

تنشيط التمثيل الغذائي. يتم تنشيط العديد من المواد الكيميائية ، بما في ذلك رابع كلوريد الكربون ، والكلوروفورم ، وأسيتيل أمين فلورين ، والنيتروزامين ، والباراكوات بشكل استقلابي إلى الجذور الحرة أو غيرها من المواد الوسيطة التفاعلية التي تثبط الوظيفة الخلوية الطبيعية وتتداخل معها. عند مستويات عالية من التعرض ، يؤدي هذا إلى موت الخلايا (انظر "الإصابة الخلوية والموت الخلوي"). بينما تظل التفاعلات المحددة والأهداف الخلوية غير معروفة ، فإن أنظمة الأعضاء التي لديها القدرة على تنشيط هذه المواد الكيميائية ، مثل الكبد والكلى والرئة ، كلها أهداف محتملة للإصابة. على وجه التحديد ، تتمتع خلايا معينة داخل العضو بقدرة أكبر أو أقل على تنشيط أو إزالة السموم من هذه المواد الوسيطة ، وهذه القدرة تحدد القابلية داخل الخلايا داخل العضو. الأيض هو أحد الأسباب التي تجعل فهم الحرائك الدوائية ، الذي يصف هذه الأنواع من التحولات وتوزيع هذه المواد الوسيطة والقضاء عليها ، مهمًا في التعرف على آلية عمل هذه المواد الكيميائية.

آليات السرطان. السرطان هو تعدد الأمراض ، وبينما يتزايد فهم أنواع معينة من السرطان بسرعة بسبب العديد من التقنيات البيولوجية الجزيئية التي تم تطويرها منذ عام 1980 ، لا يزال هناك الكثير لنتعلمه. ومع ذلك ، من الواضح أن تطور السرطان هو عملية متعددة المراحل ، والجينات الحرجة هي المفتاح لأنواع مختلفة من السرطان. يمكن أن تؤدي التعديلات في الدنا (الطفرات الجسدية) في عدد من هذه الجينات الحرجة إلى زيادة القابلية للإصابة أو الآفات السرطانية (انظر "علم السموم الوراثي"). التعرض للمواد الكيميائية الطبيعية (في الأطعمة المطبوخة مثل لحوم البقر والأسماك) أو المواد الكيميائية الاصطناعية (مثل البنزيدين المستخدم كصبغة) أو العوامل الفيزيائية (الأشعة فوق البنفسجية من الشمس ، الرادون من التربة ، أشعة جاما من الإجراءات الطبية أو النشاط الصناعي) كلها المساهمين في الطفرات الجينية الجسدية. ومع ذلك ، هناك مواد طبيعية وصناعية (مثل مضادات الأكسدة) وعمليات إصلاح الحمض النووي التي تحمي وتحافظ على التوازن. من الواضح أن الوراثة عامل مهم في الإصابة بالسرطان ، لأن متلازمات الأمراض الوراثية مثل جفاف الجلد المصطبغ ، حيث يوجد نقص في إصلاح الحمض النووي الطبيعي ، تزيد بشكل كبير من القابلية للإصابة بسرطان الجلد من التعرض للأشعة فوق البنفسجية من الشمس.

آليات الإنجاب. على غرار السرطان ، فإن العديد من آليات السمية الإنجابية و / أو التنموية معروفة ، ولكن هناك الكثير مما يجب تعلمه. من المعروف أن بعض الفيروسات (مثل الحصبة الألمانية) والالتهابات البكتيرية والأدوية (مثل الثاليدومايد وفيتامين أ) ستؤثر سلبًا على النمو. في الآونة الأخيرة ، أظهر عمل Khera (1991) ، الذي راجعه Carney (1994) ، دليلًا جيدًا على أن التأثيرات التطورية غير الطبيعية في الاختبارات الحيوانية باستخدام جلايكول الإيثيلين تُعزى إلى المستقلبات الحمضية الأيضية للأم. يحدث هذا عندما يتم استقلاب الإيثيلين جلايكول إلى مستقلبات الحمض بما في ذلك حمض الجليكوليك وحمض الأكساليك. يبدو أن التأثيرات اللاحقة على المشيمة والجنين ناتجة عن عملية التسمم الأيضي.

وفي الختام

الهدف من هذه المقالة هو إعطاء منظور حول العديد من الآليات المعروفة للسمية والحاجة إلى الدراسة المستقبلية. من المهم أن نفهم أن المعرفة الآلية ليست ضرورية تمامًا لحماية صحة الإنسان أو البيئة. ستعزز هذه المعرفة قدرة المحترف على التنبؤ وإدارة السمية بشكل أفضل. تعتمد التقنيات الفعلية المستخدمة في توضيح أي آلية معينة على المعرفة الجماعية للعلماء وتفكير أولئك الذين يتخذون القرارات المتعلقة بصحة الإنسان.

 

الرجوع

الأحد، 16 يناير 2011 16: 29

الإصابة الخلوية والموت الخلوي

كل الأدوية تقريبًا مكرسة إما لمنع موت الخلايا في أمراض مثل احتشاء عضلة القلب والسكتة الدماغية والصدمات والصدمات ، أو التسبب في ذلك ، كما في حالة الأمراض المعدية والسرطان. لذلك ، من الضروري فهم الطبيعة والآليات المعنية. تم تصنيف موت الخلية على أنه "عرضي" ، أي بسبب عوامل سامة ونقص تروية وما إلى ذلك ، أو "مبرمج" ، كما يحدث أثناء التطور الجنيني ، بما في ذلك تكوين الأصابع وارتشاف ذيل الشرغوف.

لذلك ، فإن إصابة الخلايا وموتها مهمان في كل من علم وظائف الأعضاء والفيزيولوجيا المرضية. موت الخلايا الفسيولوجي مهم للغاية أثناء التطور الجنيني والتطور الجنيني. أدت دراسة موت الخلايا أثناء التطور إلى معلومات مهمة وجديدة عن الجينات الجزيئية المعنية ، خاصة من خلال دراسة التطور في الحيوانات اللافقارية. في هذه الحيوانات ، تمت دراسة الموقع الدقيق وأهمية الخلايا التي ستخضع لموت الخلايا بعناية ، وباستخدام تقنيات الطفرات التقليدية ، تم الآن تحديد العديد من الجينات المعنية. في الأعضاء البالغة ، يتحكم التوازن بين موت الخلايا وتكاثر الخلايا في حجم الأعضاء. في بعض الأعضاء ، مثل الجلد والأمعاء ، هناك دوران مستمر للخلايا. في الجلد ، على سبيل المثال ، تتمايز الخلايا عند وصولها إلى السطح ، وتخضع أخيرًا للتمايز النهائي وموت الخلايا بينما يستمر التقرن في تكوين مغلفات متشابكة.

العديد من فئات المواد الكيميائية السامة قادرة على إحداث إصابة الخلايا الحادة تليها الموت. وتشمل هذه نقص الأكسجين ونقص التروية ونظائرها الكيميائية مثل سيانيد البوتاسيوم ؛ المواد الكيميائية المسرطنة ، والتي تشكل مركبات كهربائية ترتبط تساهميًا بالبروتينات الموجودة في الأحماض النووية ؛ المواد الكيميائية المؤكسدة ، مما يؤدي إلى تكوين الجذور الحرة والأضرار المؤكسدة ؛ تفعيل المكمل. ومجموعة متنوعة من حامض أيون الكالسيوم. موت الخلية هو أيضا عنصر مهم في التسرطن الكيميائي. العديد من المواد الكيميائية المسرطنة الكاملة ، عند الجرعات المسببة للسرطان ، تنتج نخرًا حادًا والتهابًا يتبعه التجدد وتكوين الأورام.

التعريفات

إصابة الخلية

تُعرَّف إصابة الخلية بأنها حدث أو حافز ، مثل مادة كيميائية سامة ، تزعج التوازن الطبيعي للخلية ، مما يتسبب في حدوث عدد من الأحداث (الشكل 1). الأهداف الرئيسية للإصابة المميتة الموضحة هي تثبيط تخليق ATP أو تعطيل سلامة غشاء البلازما أو سحب عوامل النمو الأساسية.

الشكل 1. إصابة الخلية

TOX060F1

تؤدي الإصابات المميتة إلى موت الخلية بعد فترة زمنية متغيرة ، حسب درجة الحرارة ونوع الخلية والمحفز ؛ أو يمكن أن تكون غير مميتة أو مزمنة - أي أن الإصابة تؤدي إلى حالة استتباب متغيرة والتي ، على الرغم من كونها غير طبيعية ، لا تؤدي إلى موت الخلايا (Trump and Arstila 1971؛ Trump and Berezesky 1992؛ Trump and Berezesky 1995؛ Trump، Berezesky and أوسورنيو فارغاس 1981). في حالة الإصابة المميتة ، هناك مرحلة تسبق وقت موت الخلية

خلال هذا الوقت ، ستتعافى الخلية ؛ ومع ذلك ، بعد نقطة زمنية معينة ("نقطة اللاعودة" أو نقطة موت الخلية) ، فإن إزالة الإصابة لا تؤدي إلى الشفاء ولكن بدلاً من ذلك تخضع الخلية للتدهور والتحلل المائي ، مما يؤدي في النهاية إلى تحقيق التوازن الفيزيائي والكيميائي مع بيئة. هذه هي المرحلة المعروفة بالنخر. خلال المرحلة الأولية ، تحدث عدة أنواع رئيسية من التغيير ، اعتمادًا على الخلية ونوع الإصابة. تُعرف هذه باسم موت الخلايا المبرمج والأورام.

 

 

 

 

 

موت الخلايا المبرمج

موت الخلايا المبرمج مشتق من الكلمات اليونانية APO، مما يعني بعيدًا عن ، و إطراق، مما يعني السقوط. المصطلح السقوط من مشتق من حقيقة أنه ، خلال هذا النوع من التغيير الأولي ، تتقلص الخلايا وتخضع لنزيف ملحوظ في المحيط. ثم تنفصل الفقاعات وتطفو بعيدًا. يحدث موت الخلايا المبرمج في مجموعة متنوعة من أنواع الخلايا بعد أنواع مختلفة من الإصابات السامة (Wyllie، Kerr and Currie 1980). إنه بارز بشكل خاص في الخلايا الليمفاوية ، حيث يكون الآلية السائدة لدوران الخلايا الليمفاوية المستنسخة. تؤدي الشظايا الناتجة إلى الأجسام القاعدية التي تُرى داخل الضامة في الغدد الليمفاوية. في الأعضاء الأخرى ، يحدث موت الخلايا المبرمج عادةً في الخلايا المفردة التي يتم إزالتها سريعًا قبل وبعد الموت عن طريق البلعمة من الشظايا بواسطة الخلايا المتنيّة المجاورة أو الضامة. عادة لا يؤدي موت الخلايا المبرمج الذي يحدث في الخلايا المفردة مع البلعمة اللاحقة إلى حدوث التهاب. قبل الموت ، تُظهر الخلايا المبرمجية عصارة خلوية كثيفة جدًا مع ميتوكوندريا طبيعية أو مكثفة. الشبكة الإندوبلازمية (ER) طبيعية أو متوسعة قليلاً فقط. يتكتل الكروماتين النووي بشكل ملحوظ على طول الغلاف النووي وحول النواة. الكفاف النووي هو أيضا غير منتظم ويحدث التشرذم النووي. يرتبط تكاثف الكروماتين بتفتيت الحمض النووي الذي يحدث في كثير من الحالات بين النوكليوزومات ، مما يعطي مظهر سلم مميزًا عند الرحلان الكهربي.

في موت الخلايا المبرمج ، زادت [Ca2+]i قد يحفز K.+ أدى التدفق إلى تقلص الخلية ، والذي ربما يتطلب ATP. وبالتالي ، فإن الإصابات التي تثبط تمامًا تخليق ATP ، من المرجح أن تؤدي إلى موت الخلايا المبرمج. زيادة مطردة في [Ca2+]i له عدد من الآثار الضارة بما في ذلك تنشيط البروتياز والنوكليازات الداخلية والفوسفوليباز. يؤدي تنشيط نوكلياز داخلي إلى حدوث فواصل في شرائط الحمض النووي المفردة والمزدوجة والتي بدورها تحفز المستويات المتزايدة من البروتين p53 وفي الارتباط بالريبوزيل متعدد ADP والبروتينات النووية الضرورية لإصلاح الحمض النووي. يؤدي تنشيط البروتياز إلى تعديل عدد من الركائز بما في ذلك الأكتين والبروتينات ذات الصلة التي تؤدي إلى تكوين البليب. ركيزة أخرى مهمة هي بوليميريز بولي (ADP-ribose) (PARP) ، الذي يثبط إصلاح الحمض النووي. زيادة [Ca2+]i يرتبط أيضًا بتنشيط عدد من كينازات البروتين ، مثل MAP kinase و calodulin kinase وغيرها. تشارك هذه الكينازات في تنشيط عوامل النسخ التي تبدأ النسخ الفوري للجينات المبكرة ، على سبيل المثال ، c-fos و c-jun و c-myc ، وفي تنشيط phospholipase A2 مما يؤدي إلى نفاذية غشاء البلازما والأغشية داخل الخلايا مثل الغشاء الداخلي للميتوكوندريا.

الأورام

Oncosis مشتق من الكلمة اليونانية com.onkos، للتضخم ، سمي بهذا الاسم لأنه في هذا النوع من التغيير الأولي تبدأ الخلية في الانتفاخ على الفور تقريبًا بعد الإصابة (Majno and Joris 1995). سبب التورم هو زيادة الكاتيونات في الماء داخل الخلية. إن الكاتيون الرئيسي المسؤول هو الصوديوم ، والذي يتم تنظيمه عادة للحفاظ على حجم الخلية. ومع ذلك ، في حالة عدم وجود ATP أو إذا تم تثبيط Na-ATPase في البلازما ، يتم فقدان التحكم في الحجم بسبب البروتين داخل الخلايا ، ويستمر الصوديوم في الزيادة في الماء. من بين الأحداث المبكرة في الأورام ، وبالتالي ، زادت [Na+]i مما يؤدي إلى تورم الخلايا وزيادة [Ca2+]i ناتج إما عن التدفق من الفضاء خارج الخلية أو الإفراج عن المخازن داخل الخلايا. ينتج عن هذا تورم في العصارة الخلوية ، وتورم في الشبكة الإندوبلازمية وجهاز جولجي ، وتشكيل فقاعات مائية حول سطح الخلية. تخضع الميتوكوندريا في البداية للتكثيف ، لكنها تظهر أيضًا في وقت لاحق تورمًا عالي السعة بسبب تلف الغشاء الداخلي للميتوكوندريا. في هذا النوع من التغيير الأولي ، يخضع الكروماتين للتكثيف والتدهور في النهاية ؛ ومع ذلك ، لا يُرى نمط السلم المميز لموت الخلايا المبرمج.

نخر

يشير النخر إلى سلسلة من التغييرات التي تحدث بعد موت الخلية عندما يتم تحويل الخلية إلى حطام يتم إزالته عادةً عن طريق الاستجابة الالتهابية. يمكن التمييز بين نوعين: نخر الورم ونخر موت الخلايا المبرمج. يحدث النخر الورمي عادةً في مناطق كبيرة ، على سبيل المثال ، في احتشاء عضلة القلب أو على المستوى الإقليمي في عضو بعد السمية الكيميائية ، مثل النبيبات القريبة الكلوية بعد إعطاء HgCl2. تتأثر مناطق واسعة من العضو والخلايا الميتة تحرض بسرعة تفاعلًا التهابيًا ، حادًا أولاً ثم مزمنًا. في حالة بقاء الكائن الحي ، يتبع النخر في العديد من الأعضاء إزالة الخلايا الميتة والتجدد ، على سبيل المثال ، في الكبد أو الكلى بعد التسمم الكيميائي. على النقيض من ذلك ، يحدث نخر موت الخلايا المبرمج عادةً على أساس خلية واحدة ويتشكل الحطام النخر داخل الخلايا البلعمية للبلاعم أو الخلايا المتني المجاورة. تشمل الخصائص المبكرة للخلايا النخرية الانقطاعات في استمرارية غشاء البلازما وظهور كثافات ندفية ، تمثل البروتينات المشوهة داخل مصفوفة الميتوكوندريا. في بعض أشكال الإصابة التي لا تتداخل مبدئيًا مع تراكم الكالسيوم في الميتوكوندريا ، يمكن رؤية رواسب فوسفات الكالسيوم داخل الميتوكوندريا. تتفتت أنظمة الأغشية الأخرى بالمثل ، مثل ER ، والجسيمات الحالة ، وجهاز جولجي. في نهاية المطاف ، يخضع الكروماتين النووي للتحلل الناتج عن هجوم بواسطة هيدروليسات الليزوزومات. بعد موت الخلايا ، تلعب هيدروليسات الليزوزومات دورًا مهمًا في إزالة الحطام باستخدام الكاتيبسين والنيوكليولاز والليباز نظرًا لأن هذه تحتوي على درجة الحموضة المثلى ويمكنها البقاء على قيد الحياة من انخفاض درجة الحموضة للخلايا الميتة بينما يتم تغيير خصائص الإنزيمات الخلوية الأخرى وتعطيلها.

آليات

التحفيز الأولي

في حالة الإصابات المميتة ، فإن التفاعلات الأولية الأكثر شيوعًا التي تؤدي إلى الإصابة التي تؤدي إلى موت الخلايا هي التداخل مع استقلاب الطاقة ، مثل نقص الأكسجين ، ونقص التروية أو مثبطات التنفس ، وتحلل السكر مثل سيانيد البوتاسيوم ، وأول أكسيد الكربون ، وخلات اليود ، و حالا. كما ذكرنا سابقًا ، الجرعات العالية من المركبات التي تثبط استقلاب الطاقة عادةً ما تؤدي إلى الإصابة بالأورام. النوع الشائع الآخر من الإصابات الأولية التي تؤدي إلى موت الخلايا الحاد هو تعديل وظيفة غشاء البلازما (Trump and Arstila 1971؛ Trump، Berezesky and Osornio-Vargas 1981). يمكن أن يكون هذا إما ضررًا مباشرًا ونفاذية ، كما هو الحال في حالة الصدمة أو تنشيط مجمع C5b-C9 من المكمل ، أو التلف الميكانيكي لغشاء الخلية أو تثبيط الصوديوم والبوتاسيوم (Na).+-K+) ضخ مع الجليكوسيدات مثل ouabain. أيونات الكالسيوم مثل أيونوميسين أو A23187 ، والتي تحمل بسرعة [Ca2+] أسفل الانحدار إلى داخل الخلية ، يسبب أيضًا إصابة مميتة حادة. في بعض الحالات ، يكون النمط في التغيير الأولي هو موت الخلايا المبرمج. في حالات أخرى ، هو الأورام.

مسارات الإشارات

مع العديد من أنواع الإصابات ، يتأثر تنفس الميتوكوندريا والفسفرة التأكسدية بسرعة. في بعض الخلايا ، يحفز هذا التحلل اللاهوائي ، القادر على الحفاظ على ATP ، ولكن مع العديد من الإصابات يتم تثبيط هذا. يؤدي عدم وجود ATP إلى الفشل في تنشيط عدد من العمليات الاستتبابية المهمة ، ولا سيما التحكم في التوازن الأيوني داخل الخلايا (Trump and Berezesky 1992 ؛ Trump و Berezesky and Osornio-Vargas 1981). ينتج عن هذا زيادات سريعة في [Ca2+]i، وزاد [Na+] و [Cl-] ينتج عنه تورم الخلايا. يزيد في [Ca2+]i يؤدي إلى تنشيط عدد من آليات الإشارة الأخرى التي تمت مناقشتها أدناه ، بما في ذلك سلسلة من الكينازات ، والتي يمكن أن تؤدي إلى زيادة النسخ الجيني المبكر الفوري. زيادة [Ca2+]i يقوم أيضًا بتعديل وظيفة الهيكل الخلوي ، مما يؤدي جزئيًا إلى تكوين الفقاعات وتنشيط نوكليازات داخلية وبروتياز وفوسفوليباز. يبدو أن هذه تؤدي إلى العديد من التأثيرات المهمة التي نوقشت أعلاه ، مثل تلف الغشاء من خلال تنشيط البروتياز والليباز ، والتدهور المباشر للحمض النووي من تنشيط نوكلياز داخلية ، وتفعيل كينازات مثل MAP kinase و kalodulin kinase ، والتي تعمل كعوامل نسخ.

من خلال العمل المكثف على التنمية في اللافقاريات جيم ايليجانس و ذبابة الفاكهةبالإضافة إلى الخلايا البشرية والحيوانية ، تم تحديد سلسلة من الجينات المؤيدة للموت. تم العثور على بعض هذه الجينات اللافقارية لها نظائر من الثدييات. على سبيل المثال ، الجين ced-3 ، وهو ضروري لموت الخلايا المبرمج في ايليجانس ، له نشاط إنزيم البروتياز وتماثل قوي مع الإنزيم المحول للإنترلوكين في الثدييات (ICE). تم التعرف مؤخرًا على جين وثيق الصلة يسمى apopain أو prICE مع تماثل أقرب (Nicholson et al. 1995). في ذبابة الفاكهة، يبدو أن جين الحاصدة متورط في إشارة تؤدي إلى موت الخلية المبرمج. تشمل الجينات الأخرى المؤيدة للموت بروتين غشاء Fas والجين المهم المثبط للورم ، p53 ، والذي يتم حفظه على نطاق واسع. يتم إحداث p53 على مستوى البروتين بعد تلف الحمض النووي وعندما يعمل الفسفرة كعامل نسخ لجينات أخرى مثل gadd45 و waf-1 ، والتي تشارك في إشارات موت الخلية. يبدو أن الجينات المبكرة الأخرى مثل c-fos و c-jun و c-myc تشارك أيضًا في بعض الأنظمة.

في الوقت نفسه ، هناك جينات مضادة للموت يبدو أنها تعارض الجينات المؤيدة للموت. كان أول من تم التعرف عليه هو ced-9 من جيم ايليجانس، وهو متماثل لـ bcl-2 في البشر. تعمل هذه الجينات بطريقة غير معروفة حتى الآن لمنع قتل الخلايا عن طريق السموم الجينية أو الكيميائية. تشير بعض الأدلة الحديثة إلى أن bcl-2 قد يعمل كمضاد للأكسدة. حاليًا ، هناك الكثير من الجهود الجارية لتطوير فهم الجينات المعنية وتطوير طرق لتنشيط أو تثبيط هذه الجينات ، اعتمادًا على الموقف.

 

الرجوع

الأحد، 16 يناير 2011 16: 34

علم السموم الوراثي

علم السموم الجيني ، بحكم التعريف ، هو دراسة كيفية تأثير العوامل الكيميائية أو الفيزيائية على عملية الوراثة المعقدة. تُعرَّف المواد الكيميائية السامة للجينات بأنها مركبات قادرة على تعديل المادة الوراثية للخلايا الحية. يعتمد احتمال أن تسبب مادة كيميائية معينة ضررًا وراثيًا حتمًا على عدة متغيرات ، بما في ذلك مستوى تعرض الكائن الحي للمادة الكيميائية ، وتوزيع المادة الكيميائية والاحتفاظ بها بمجرد دخولها الجسم ، وكفاءة التنشيط الأيضي و / أو أنظمة إزالة السموم في الأنسجة المستهدفة ، وتفاعل المادة الكيميائية أو نواتجها مع الجزيئات الكبيرة الحرجة داخل الخلايا. يعتمد احتمال أن يتسبب الضرر الجيني في المرض في نهاية المطاف على طبيعة الضرر ، وقدرة الخلية على إصلاح أو تضخيم الضرر الجيني ، وفرصة التعبير عن أي تغيير تم إحداثه ، وقدرة الجسم على التعرف على تكاثر وتثبيته. الخلايا الشاذة.

في الكائنات الحية الأعلى ، يتم تنظيم المعلومات الوراثية في الكروموسومات. تتكون الكروموسومات من خيوط مكثفة بإحكام من الحمض النووي المرتبط بالبروتين. داخل كروموسوم واحد ، يوجد كل جزيء DNA كزوج من سلاسل طويلة غير متفرعة من الوحدات الفرعية للنيوكليوتيدات المرتبطة ببعضها البعض بواسطة روابط phosphodiester التي تنضم إلى الكربون الخامس لشق ديوكسيريبوز واحد إلى الكربون الثالث التالي (الشكل 5). بالإضافة إلى ذلك ، يتم إرفاق واحدة من أربع قواعد نيوكليوتيدات مختلفة (الأدينين ، السيتوزين ، الجوانين أو الثايمين) بكل وحدة فرعية ديوكسيريبوز مثل الخرز على سلسلة. ثلاثي الأبعاد ، يشكل كل زوج من خيوط الحمض النووي حلزونًا مزدوجًا مع توجيه جميع القواعد نحو داخل اللولب. داخل اللولب ، ترتبط كل قاعدة بقاعدتها التكميلية على خيط DNA المقابل ؛ تملي الرابطة الهيدروجينية الاقتران القوي غير التساهمي للأدينين مع الثايمين والجوانين مع السيتوزين (الشكل 3). نظرًا لأن تسلسل قواعد النوكليوتيدات مكمل طوال طول جزيء الحمض النووي المزدوج ، فإن كلا الخيطين يحملان نفس المعلومات الجينية بشكل أساسي. في الواقع ، أثناء تكرار الحمض النووي ، يعمل كل خيط كقالب لإنتاج حبلا شريك جديد.

الشكل 1. (أ) الأساسي ، (ب) الثانوي ، (ج) التنظيم العالي للمعلومات الوراثية البشرية

TOX090F1باستخدام RNA ومجموعة من البروتينات المختلفة ، تقوم الخلية في النهاية بفك شفرة المعلومات المشفرة بواسطة التسلسل الخطي للقواعد داخل مناطق معينة من الحمض النووي (الجينات) وتنتج بروتينات ضرورية لبقاء الخلية الأساسية وكذلك النمو الطبيعي والتمايز. في جوهرها ، تعمل النيوكليوتيدات مثل الأبجدية البيولوجية التي تُستخدم لترميز الأحماض الأمينية ، وهي اللبنات الأساسية للبروتينات.

عندما يتم إدخال نيوكليوتيدات غير صحيحة أو فقدان نيوكليوتيدات ، أو عند إضافة نيوكليوتيدات غير ضرورية أثناء تخليق الحمض النووي ، يسمى الخطأ طفرة. تشير التقديرات إلى حدوث أقل من طفرة واحدة لكل 109 تم دمج النيوكليوتيدات أثناء التكاثر الطبيعي للخلايا. على الرغم من أن الطفرات ليست بالضرورة ضارة ، فإن التغييرات التي تسبب تعطيل أو زيادة التعبير عن الجينات المهمة يمكن أن تؤدي إلى مجموعة متنوعة من الاضطرابات ، بما في ذلك السرطان والأمراض الوراثية والتشوهات التنموية والعقم والموت الجنيني أو في الفترة المحيطة بالولادة. في حالات نادرة جدًا ، يمكن أن تؤدي الطفرة إلى تعزيز البقاء على قيد الحياة ؛ مثل هذه التكرارات هي أساس الانتقاء الطبيعي.

على الرغم من أن بعض المواد الكيميائية تتفاعل مباشرة مع الحمض النووي ، إلا أن معظمها يتطلب تنشيط التمثيل الغذائي. في الحالة الأخيرة ، تكون الوسائط المحبة للكهرباء مثل الإيبوكسيدات أو أيونات الكربون هي المسؤولة في النهاية عن إحداث الآفات في مجموعة متنوعة من المواقع المحبة للنواة داخل المادة الوراثية (الشكل 2). في حالات أخرى ، يتم التوسط في السمية الجينية من خلال المنتجات الثانوية للتفاعل المركب مع الدهون داخل الخلايا أو البروتينات أو الأكسجين.

الشكل 2. التنشيط الحيوي لما يلي: أ) بنزو (أ) بيرين ؛ و ب) N- نيتروسودي ميثيل أمين

TOX090F2

بسبب وفرتها النسبية في الخلايا ، فإن البروتينات هي الهدف الأكثر شيوعًا للتفاعلات السامة. ومع ذلك ، يعد تعديل الحمض النووي مصدر قلق أكبر بسبب الدور المركزي لهذا الجزيء في تنظيم النمو والتمايز من خلال أجيال متعددة من الخلايا.

على المستوى الجزيئي ، تميل المركبات المحبة للكهرباء إلى مهاجمة الأكسجين والنيتروجين في الحمض النووي. المواقع الأكثر عرضة للتعديل موضحة في الشكل 3. على الرغم من أن الأكسجين داخل مجموعات الفوسفات في العمود الفقري للحمض النووي هي أيضًا أهداف للتعديل الكيميائي ، يُعتقد أن الضرر الذي يلحق بالقواعد أكثر صلة من الناحية البيولوجية نظرًا لأن هذه المجموعات تعتبر المعلومات الأساسية عناصر في جزيء الحمض النووي.

الشكل 3. المواقع الأولية لتلف الحمض النووي الناجم كيميائياً

TOX090F3

عادةً ما تمارس المركبات التي تحتوي على جزء محب للكهرباء السمية الجينية عن طريق إنتاج أحاديات المقربة في الحمض النووي. وبالمثل ، يمكن للمركبات التي تحتوي على شقين تفاعليين أو أكثر أن تتفاعل مع مركزين مختلفين للنواة ، وبالتالي تنتج روابط متقاطعة داخل أو بين الجزيئات في المادة الوراثية (الشكل 4). يمكن أن تكون الارتباطات المتقاطعة بين DNA-DNA و DNA-البروتين سامة للخلايا بشكل خاص لأنها يمكن أن تشكل كتل كاملة لتكرار الحمض النووي. ولأسباب واضحة ، فإن موت الخلية يقضي على احتمالية تحورها أو تحوّلها الورمي. يمكن أن تعمل العوامل السامة للجينات أيضًا عن طريق إحداث فواصل في العمود الفقري للفوسفوديستر ، أو بين القواعد والسكريات (إنتاج مواقع غير أساسية) في الحمض النووي. قد تكون هذه الفواصل نتيجة مباشرة للتفاعل الكيميائي في موقع الضرر ، أو قد تحدث أثناء إصلاح أحد الأنواع المذكورة أعلاه من آفة الحمض النووي.

الشكل 4. أنواع مختلفة من الأضرار التي لحقت بمركب البروتين والحمض النووي

TOX090F4

على مدى الثلاثين إلى الأربعين عامًا الماضية ، تم تطوير مجموعة متنوعة من التقنيات لرصد نوع الضرر الجيني الناجم عن المواد الكيميائية المختلفة. يتم وصف هذه الاختبارات بالتفصيل في مكان آخر من هذا الفصل و موسوعة.

قد يؤدي اختلال "التكاثر الدقيق" مثل المقاربات الأحادية أو المواقع اللاهوائية أو الفواصل أحادية الخيط في النهاية إلى بدائل زوج القاعدة النوكليوتيدية ، أو إدخال أو حذف شظايا عديد النوكليوتيد القصيرة في الحمض النووي الصبغي. في المقابل ، قد تؤدي "التحولات الكبيرة" ، مثل التقريب الضخم ، أو الروابط المتقاطعة ، أو الفواصل المزدوجة الجديلة إلى اكتساب أو فقدان أو إعادة ترتيب قطع كبيرة نسبيًا من الكروموسومات. على أي حال ، يمكن أن تكون العواقب مدمرة للكائن الحي لأن أيًا من هذه الأحداث يمكن أن يؤدي إلى موت الخلايا أو فقدان الوظيفة أو التحول الخبيث للخلايا. إن الكيفية الدقيقة التي يتسبب بها تلف الحمض النووي في الإصابة بالسرطان غير معروفة إلى حد كبير. يُعتقد حاليًا أن العملية قد تنطوي على تنشيط غير مناسب للجينات المسرطنة الأولية مثل myc و رأسو / أو تعطيل الجينات المثبطة للورم التي تم تحديدها مؤخرًا مثل p53. يؤدي التعبير غير الطبيعي لأي نوع من الجينات إلى إبطال الآليات الخلوية الطبيعية للتحكم في تكاثر الخلايا و / أو التمايز.

تشير كثرة الأدلة التجريبية إلى أن تطور السرطان بعد التعرض للمركبات المحبة للكهرباء يعد حدثًا نادرًا نسبيًا. يمكن تفسير ذلك جزئيًا بالقدرة الذاتية للخلية على التعرف على الحمض النووي التالف وإصلاحه أو فشل الخلايا ذات الحمض النووي التالف في البقاء على قيد الحياة. أثناء الإصلاح ، تتم إزالة القاعدة التالفة أو النيوكليوتيدات أو الامتداد القصير من النيوكليوتيدات المحيطة بموقع الضرر و (باستخدام الشريط المعاكس كقالب) يتم تصنيع قطعة جديدة من الحمض النووي وتقسيمها في مكانها. لكي تكون فعالة ، يجب أن يتم إصلاح الحمض النووي بدقة كبيرة قبل انقسام الخلية ، قبل فرص انتشار الطفرة.

أظهرت الدراسات السريرية أن الأشخاص الذين يعانون من عيوب وراثية في القدرة على إصلاح تلف الحمض النووي غالبًا ما يصابون بالسرطان و / أو تشوهات النمو في سن مبكرة (الجدول 1). توفر مثل هذه الأمثلة دليلاً قوياً يربط بين تراكم تلف الحمض النووي والأمراض التي تصيب الإنسان. وبالمثل ، فإن العوامل التي تعزز تكاثر الخلايا (مثل خلات tetradecanoylphorbol) غالبًا ما تعزز التسرطن. بالنسبة لهذه المركبات ، قد يكون الاحتمال المتزايد للتحول الورمي نتيجة مباشرة لانخفاض الوقت المتاح للخلية لإجراء إصلاح مناسب للحمض النووي.

الجدول 1. الاضطرابات الوراثية المعرضة للسرطان والتي يبدو أنها تنطوي على عيوب في إصلاح الحمض النووي

أعراض أعراض النمط الظاهري الخلوي
ترنح توسع الشعريات التدهور العصبي
نقص المناعة
ارتفاع معدل الإصابة بسرطان الغدد الليمفاوية
فرط الحساسية للإشعاع المؤين وبعض عوامل الألكلة.
تكرار غير منظم للحمض النووي التالف (قد يشير إلى تقصير الوقت لإصلاح الحمض النووي)
متلازمة بلوم تشوهات النمو
آفات على الجلد المكشوف
ارتفاع نسبة الإصابة بأورام الجهاز المناعي والجهاز الهضمي
ارتفاع معدل الانحرافات الصبغية
خلل في الربط المرتبط بإصلاح الحمض النووي
فقر فانسوني تأخر النمو
ارتفاع معدل الإصابة بسرطان الدم
فرط الحساسية لعوامل التشابك
ارتفاع معدل الانحرافات الصبغية
الإصلاح المعيب للروابط المتقاطعة في الحمض النووي
سرطان القولون الوراثي nonpolyposis ارتفاع نسبة الإصابة بسرطان القولون خلل في إصلاح عدم تطابق الحمض النووي (عندما يحدث إدخال نيوكليوتيد خاطئ أثناء النسخ المتماثل)
جفاف الجلد المصطبغ ارتفاع نسبة الإصابة بورم الظهارة في المناطق المكشوفة من الجلد
ضعف عصبي (في كثير من الحالات)
فرط الحساسية للأشعة فوق البنفسجية والعديد من المواد الكيميائية المسرطنة
عيوب في إصلاح الختان و / أو تكرار الحمض النووي التالف

 

يمكن إرجاع النظريات المبكرة حول كيفية تفاعل المواد الكيميائية مع الحمض النووي إلى الدراسات التي أجريت أثناء تطوير غاز الخردل لاستخدامه في الحرب. نما مزيد من الفهم من الجهود المبذولة لتحديد العوامل المضادة للسرطان التي من شأنها أن توقف بشكل انتقائي تكاثر الخلايا السرطانية سريعة الانقسام. أدى القلق العام المتزايد بشأن المخاطر في بيئتنا إلى إجراء مزيد من البحث في آليات وعواقب التفاعل الكيميائي مع المادة الوراثية. يتم عرض أمثلة على أنواع مختلفة من المواد الكيميائية التي تمارس السمية الجينية في الجدول 2.

الجدول 2. أمثلة على المواد الكيميائية التي تظهر السمية الجينية في الخلايا البشرية

فئة المواد الكيميائية مثال مصدر التعرض الآفة المحتملة السمية الجينية
الأفلاتوكسين أفلاتوكسين ب 1 طعام ملوث تقارب الحمض النووي الضخم
الأمينات العطرية 2-أسيتامينوفلورين بيئي تقارب الحمض النووي الضخم
كينونات أزيريديني ميتوميسين ج العلاج الكيميائي للسرطان المقاربات الأحادية ، الروابط المتشابكة المتداخلة والفواصل أحادية الخيط في الحمض النووي.
الهيدروكربونات المكلورة كلوريد الفينيل بيئي المقاربات الأحادية في الحمض النووي
المعادن والمركبات المعدنية سيسبلاتين العلاج الكيميائي للسرطان كل من الروابط المتقاطعة داخل وبين حبلا في الحمض النووي
  مركبات النيكل بيئي المقاربات الأحادية والكسر أحادي الخيط في الحمض النووي
خردل النيتروجين سيكلوفوسفاميد العلاج الكيميائي للسرطان المقاربات الأحادية والارتباطات المتشابكة في الحمض النووي
النتروزامين N- نيتروسوديميثيل أمين طعام ملوث المقاربات الأحادية في الحمض النووي
الهيدروكربونات العطرية متعددة الحلقات بنزو (أ) بيرين بيئي تقارب الحمض النووي الضخم

 

الرجوع

الأحد، 16 يناير 2011 18: 35

علم السموم المناعية

تتمثل وظائف الجهاز المناعي في حماية الجسم من غزو العوامل المعدية وتوفير المراقبة المناعية ضد الخلايا السرطانية الناشئة. له خط دفاع أول غير محدد ويمكن أن يبدأ تفاعلات المستجيب نفسه ، وفرعًا محددًا مكتسبًا ، تحمل فيه الخلايا الليمفاوية والأجسام المضادة خصوصية التعرف والتفاعل اللاحق تجاه المستضد.

تم تعريف علم السموم المناعية على أنه "التخصص المعني بدراسة الأحداث التي يمكن أن تؤدي إلى تأثيرات غير مرغوب فيها نتيجة تفاعل الكائنات الحيوية الغريبة مع جهاز المناعة. قد تنتج هذه الأحداث غير المرغوب فيها نتيجة (1) تأثير مباشر و / أو غير مباشر للحيوية الغريبة (و / أو منتج التحول البيولوجي الخاص بها) على جهاز المناعة ، أو (2) استجابة مضيفة تعتمد على المناعة للمركب و / أو المستقلب (المستقلبات) أو المستضدات المضيفة المعدلة بواسطة المركب أو مستقلباته "(برلين وآخرون 1987).

عندما يعمل الجهاز المناعي كهدف سلبي للإهانات الكيميائية ، يمكن أن تكون النتيجة انخفاض المقاومة للعدوى وأنواع معينة من الأورام ، أو عدم تنظيم / تحفيز المناعة الذي يمكن أن يؤدي إلى تفاقم الحساسية أو المناعة الذاتية. في حالة أن الجهاز المناعي يستجيب لخصوصية المستضد للأجانب الحيوية أو مستضد العائل المعدل بواسطة المركب ، يمكن أن تظهر السمية كأنواع الحساسية أو أمراض المناعة الذاتية.

تم تطوير نماذج حيوانية للتحقيق في قمع المناعة الناجم عن المواد الكيميائية ، وتم التحقق من صحة عدد من هذه الطرق (Burleson ، Munson ، و Dean 1995 ؛ IPCS 1996). لأغراض الاختبار ، يتم اتباع نهج متدرج لإجراء اختيار مناسب من العدد الهائل من المقايسات المتاحة. بشكل عام ، الهدف من المستوى الأول هو تحديد المواد السامة للمناعة المحتملة. إذا تم تحديد السمية المناعية المحتملة ، يتم إجراء المستوى الثاني من الاختبار لتأكيد وتوصيف التغييرات الملحوظة. تشمل تحقيقات المستوى الثالث دراسات خاصة حول آلية عمل المركب. تم تحديد العديد من الكائنات الحية الغريبة على أنها مواد سامة للمناعة تسبب كبت المناعة في مثل هذه الدراسات التي أجريت على حيوانات المختبر.

قاعدة البيانات الخاصة باضطرابات وظائف المناعة لدى البشر بسبب المواد الكيميائية البيئية محدودة (Descotes 1986؛ NRC Subcommittee on Immunotoxicology 1992). لم يحظ استخدام علامات السمية المناعية باهتمام كبير في الدراسات السريرية والوبائية للتحقيق في تأثير هذه المواد الكيميائية على صحة الإنسان. لم يتم إجراء مثل هذه الدراسات بشكل متكرر ، ولا يسمح تفسيرها في كثير من الأحيان باستخلاص استنتاجات لا لبس فيها ، على سبيل المثال بسبب الطبيعة غير المنضبطة للتعرض. لذلك ، في الوقت الحاضر ، يشكل تقييم السمية المناعية في القوارض ، مع الاستقراء اللاحق للإنسان ، أساس القرارات المتعلقة بالخطر والمخاطر.

تفاعلات فرط الحساسية ، لا سيما الربو التحسسي والتهاب الجلد التماسي ، هي مشاكل صحية مهنية مهمة في البلدان الصناعية (Vos، Younes and Smith 1995). تم التحقيق في ظاهرة التحسس التلامسي أولاً في خنزير غينيا (Andersen and Maibach 1985). حتى وقت قريب ، كان هذا هو النوع المفضل للاختبار التنبئي. تتوفر العديد من طرق اختبار خنازير غينيا ، وأكثرها استخدامًا هو اختبار تعظيم خنزير غينيا واختبار الرقعة المغطاة لـ Buehler. تزود اختبارات خنازير غينيا والأساليب الأحدث التي تم تطويرها في الفئران ، مثل اختبارات تورم الأذن وفحص العقدة الليمفاوية المحلية ، أخصائي السموم بالأدوات اللازمة لتقييم مخاطر حساسية الجلد. يختلف الوضع فيما يتعلق بتوعية الجهاز التنفسي اختلافًا كبيرًا. لا توجد حتى الآن طرق معتمدة جيدًا أو مقبولة على نطاق واسع لتحديد المواد المسببة للحساسية التنفسية الكيميائية على الرغم من إحراز تقدم في تطوير نماذج حيوانية للتحقيق في الحساسية التنفسية الكيميائية في خنزير غينيا والفأر.

تظهر البيانات البشرية أن العوامل الكيميائية ، وخاصة الأدوية ، يمكن أن تسبب أمراض المناعة الذاتية (Kammüller، Bloksma and Seinen 1989). هناك عدد من النماذج الحيوانية التجريبية لأمراض المناعة الذاتية البشرية. يشمل هذا كلا من علم الأمراض العفوي (على سبيل المثال الذئبة الحمامية الجهازية في الفئران السوداء النيوزيلندية) وظواهر المناعة الذاتية الناتجة عن التحصين التجريبي باستخدام مستضد ذاتي تفاعلي (على سبيل المثال التهاب المفاصل المستحث H37Ra في فئران سلالة لويس). يتم تطبيق هذه النماذج في التقييم قبل السريري للأدوية المثبطة للمناعة. تناول عدد قليل جدًا من الدراسات إمكانات هذه النماذج لتقييم ما إذا كان أحد الكائنات الحية الغريبة يؤدي إلى تفاقم المناعة الذاتية المستحثة أو الخلقية. النماذج الحيوانية المناسبة للتحقيق في قدرة المواد الكيميائية على إحداث أمراض المناعة الذاتية غير متوفرة تقريبًا. أحد النماذج المستخدمة إلى حدٍ محدود هو اختبار العقدة الليمفاوية المأبضية في الفئران. كما هو الحال عند البشر ، تلعب العوامل الوراثية دورًا حاسمًا في تطور أمراض المناعة الذاتية (AD) في حيوانات المختبر ، مما سيحد من القيمة التنبؤية لمثل هذه الاختبارات.

الجهاز المناعي

تتمثل الوظيفة الرئيسية لجهاز المناعة في الدفاع ضد البكتيريا والفيروسات والطفيليات والفطريات والخلايا الورمية. ويتحقق ذلك من خلال أعمال أنواع مختلفة من الخلايا ووسائطها القابلة للذوبان في حفل موسيقي مضبوط بدقة. يمكن تقسيم دفاع المضيف تقريبًا إلى مقاومة غير محددة أو فطرية ومناعة محددة أو مكتسبة بوساطة الخلايا الليمفاوية (Roitt، Brostoff and Male 1989).

مكونات الجهاز المناعي موجودة في جميع أنحاء الجسم (جونز وآخرون 1990). تم العثور على حجرة الخلايا الليمفاوية داخل الأعضاء الليمفاوية (الشكل 1). يتم تصنيف نخاع العظم والغدة الصعترية كأعضاء لمفاوية أولية أو مركزية. تشمل الأعضاء الليمفاوية الثانوية أو المحيطية العقد الليمفاوية والطحال والأنسجة اللمفاوية على طول الأسطح الإفرازية مثل الجهاز الهضمي والجهاز التنفسي ، ما يسمى بالأنسجة اللمفاوية المرتبطة بالغشاء المخاطي (MALT). يوجد حوالي نصف الخلايا الليمفاوية في الجسم في أي وقت في MALT. بالإضافة إلى ذلك ، يعد الجلد عضوًا مهمًا لتحفيز الاستجابات المناعية لمولدات المضادات الموجودة على الجلد. من المهم في هذه العملية خلايا لانجرهانز الموجودة في البشرة والتي لها وظيفة تقديم المستضد.

الشكل 1. الأعضاء والأنسجة اللمفاوية الأولية والثانوية

TOX110F1

تحدث الخلايا البلعمية من سلالة الوحيدات / البلاعم ، والتي تسمى نظام البلعمة أحادي النواة (MPS) ، في الأعضاء اللمفاوية وأيضًا في المواقع الخارجية ؛ تشمل الخلايا البلعمية الخارجية خلايا كوبفر في الكبد ، والضامة السنخية في الرئة ، والضامة المسراق في الكلية ، والخلايا الدبقية في الدماغ. توجد الكريات البيض متعددة الأشكال (PMNs) بشكل رئيسي في الدم ونخاع العظام ، ولكنها تتراكم في مواقع الالتهاب.

 

 

 

 

 

 

 

دفاع غير محدد

يتم تنفيذ خط الدفاع الأول للكائنات الحية الدقيقة بواسطة حاجز فيزيائي وكيميائي ، مثل الجلد والجهاز التنفسي والجهاز الهضمي. يتم مساعدة هذا الحاجز من خلال آليات وقائية غير محددة بما في ذلك الخلايا البلعمية ، مثل البلاعم والخلايا البيضاء متعددة الأشكال ، القادرة على قتل مسببات الأمراض ، والخلايا القاتلة الطبيعية ، والتي يمكنها أن تتلاشى الخلايا السرطانية والخلايا المصابة بالفيروس. كما يشارك النظام التكميلي وبعض مثبطات الميكروبات (مثل الليزوزيم) في الاستجابة غير النوعية.

مناعة محددة

بعد الاتصال الأولي للمضيف مع الممرض ، يتم إحداث استجابات مناعية محددة. السمة المميزة لخط الدفاع الثاني هذا هي التعرف على المحددات ، ما يسمى بالمستضدات أو الحواتم ، لمسببات الأمراض عن طريق المستقبلات الموجودة على سطح الخلية للخلايا اللمفاوية B و T. بعد التفاعل مع المستضد المحدد ، يتم تحفيز الخلية الحاملة للمستقبلات للخضوع للتكاثر والتمايز ، مما ينتج عنه استنساخ من الخلايا السلالة الخاصة بالمستضد المستخرج. تساعد الاستجابات المناعية المحددة في الدفاع غير المحدد المقدم لمسببات الأمراض عن طريق تحفيز فعالية الاستجابات غير المحددة. السمة الأساسية لمناعة معينة هي أن الذاكرة تتطور. يؤدي الاتصال الثانوي مع نفس المستضد إلى استجابة أسرع وأكثر قوة ولكن منظمة بشكل جيد.

لا يمتلك الجينوم القدرة على حمل رموز مجموعة من مستقبلات المستضدات الكافية للتعرف على عدد المستضدات التي يمكن مواجهتها. يتطور ذخيرة الخصوصية من خلال عملية إعادة ترتيب الجينات. هذه عملية عشوائية ، يتم خلالها خلق خصائص مختلفة. يتضمن هذا خصوصيات المكونات الذاتية ، والتي هي غير مرغوب فيها. عملية الانتقاء التي تحدث في الغدة الصعترية (الخلايا التائية) أو نخاع العظام (الخلايا البائية) تعمل على حذف هذه الخصائص غير المرغوب فيها.

تعتمد وظيفة المستجيب المناعي الطبيعي والتنظيم الاستتباري للاستجابة المناعية على مجموعة متنوعة من المنتجات القابلة للذوبان ، والمعروفة مجتمعة باسم السيتوكينات ، والتي يتم تصنيعها وإفرازها بواسطة الخلايا الليمفاوية وأنواع الخلايا الأخرى. السيتوكينات لها تأثيرات متعددة الموجات على الاستجابات المناعية والالتهابية. التعاون بين مجموعات الخلايا المختلفة مطلوب للاستجابة المناعية - تنظيم استجابات الأجسام المضادة ، وتراكم الخلايا والجزيئات المناعية في مواقع الالتهاب ، وبدء استجابات المرحلة الحادة ، والتحكم في وظيفة البلاعم السامة للخلايا والعديد من العمليات الأخرى المركزية لمقاومة المضيف . تتأثر هذه السيتوكينات ، وتعتمد عليها في كثير من الحالات ، بشكل فردي أو جماعي.

يتم التعرف على ذراعي مناعة محددة - المناعة الخلطية والحصانة الخلوية أو الخلوية:

الحصانة الخلطية. يتم تحفيز الخلايا الليمفاوية B في الذراع الخلطية بعد التعرف على المستضد بواسطة مستقبلات سطح الخلية. مستقبلات المستضد على الخلايا الليمفاوية B هي الغلوبولين المناعي (Ig). تبدأ الخلايا البائية الناضجة (خلايا البلازما) في إنتاج الغلوبولين المناعي الخاص بالمستضد الذي يعمل كأجسام مضادة في مصل الدم أو على طول الأسطح المخاطية. هناك خمس فئات رئيسية من الغلوبولين المناعي: (1) IgM ، Ig خماسي مع قدرة التراص المثلى ، والتي يتم إنتاجها لأول مرة بعد تحفيز المستضد ؛ (2) IgG ، Ig الرئيسي المتداول ، والذي يمكن أن يمر عبر المشيمة ؛ (3) IgA ، إفرازي Ig لحماية الأسطح المخاطية ؛ (4) IgE، Ig fixing to mast cells or basophilic granulocytes المشاركة في تفاعلات فرط الحساسية الفورية و (5) IgD ، وظيفتها الرئيسية كمستقبل على الخلايا اللمفاوية البائية.

مناعة خلوية. يتم التوسط في الذراع الخلوية لجهاز المناعة المحدد بواسطة الخلايا اللمفاوية التائية. تحتوي هذه الخلايا أيضًا على مستقبلات مستضد على أغشيتها. يتعرفون على المستضد إذا تم تقديمه بواسطة الخلايا العارضة للمستضد في سياق مستضدات التوافق النسيجي. ومن ثم ، فإن هذه الخلايا لها قيود بالإضافة إلى خصوصية المستضد. تعمل الخلايا التائية كخلايا مساعدة للعديد من الاستجابات المناعية (بما في ذلك الخلطية) ، وتتوسط في تجنيد الخلايا الالتهابية ، ويمكنها ، كخلايا تي سامة للخلايا ، أن تقتل الخلايا المستهدفة بعد التعرف على مستضد معين.

آليات السمية المناعية

المناعة

تعتمد مقاومة المضيف الفعالة على السلامة الوظيفية لجهاز المناعة ، والتي تتطلب بدورها أن تكون الخلايا والجزيئات المكونة للاستجابات المناعية متوفرة بأعداد كافية وفي شكل تشغيلي. غالبًا ما يتسم نقص المناعة الخلقي عند البشر بعيوب في بعض سلالات الخلايا الجذعية ، مما يؤدي إلى ضعف أو غياب إنتاج الخلايا المناعية. عن طريق القياس مع أمراض نقص المناعة الخلقية والمكتسبة ، قد ينتج كبت المناعة الناتج عن المواد الكيميائية ببساطة عن انخفاض عدد الخلايا الوظيفية (IPCS ، 1996). قد يكون لغياب الخلايا الليمفاوية أو انخفاض عددها تأثيرات عميقة أكثر أو أقل على حالة المناعة. ارتبطت بعض حالات نقص المناعة والتثبيط المناعي الشديد ، كما يمكن أن يحدث في عمليات الزرع أو العلاج المثبط للخلايا ، على وجه الخصوص بزيادة حالات العدوى الانتهازية وبعض الأمراض الورمية. يمكن أن تكون العدوى بكتيرية أو فيروسية أو فطرية أو من الأوالي ، ويعتمد النوع السائد من العدوى على نقص المناعة المرتبط. قد يُتوقع أن يؤدي التعرض للمواد الكيميائية البيئية المثبطة للمناعة إلى أشكال أكثر دقة من كبت المناعة ، والتي قد يكون من الصعب اكتشافها. قد يؤدي ذلك ، على سبيل المثال ، إلى زيادة معدل الإصابة بعدوى مثل الأنفلونزا أو نزلات البرد.

نظرًا لتعقيد جهاز المناعة ، مع وجود مجموعة متنوعة من الخلايا والوسطاء والوظائف التي تشكل شبكة معقدة وتفاعلية ، تتمتع المركبات السامة للمناعة بفرص عديدة لإحداث تأثير. على الرغم من أن طبيعة الآفات الأولية التي تسببها العديد من المواد الكيميائية السامة للمناعة لم يتم توضيحها بعد ، إلا أن هناك معلومات متزايدة متاحة ، مشتقة في الغالب من الدراسات التي أجريت على حيوانات المختبر ، فيما يتعلق بالتغيرات المناعية التي تؤدي إلى اكتئاب وظيفة المناعة (دين وآخرون 1994) . قد تحدث التأثيرات السامة في الوظائف الحاسمة التالية (وبعض الأمثلة معروضة لمركبات سامة للمناعة تؤثر على هذه الوظائف):

  •  تطوير وتوسيع مجموعات الخلايا الجذعية المختلفة (يؤدي البنزين إلى تأثيرات سامة للمناعة على مستوى الخلايا الجذعية ، مما يتسبب في قلة اللمفاويات)
  •  تكاثر الخلايا الليمفاوية والخلايا النخاعية المختلفة وكذلك الأنسجة الداعمة التي تنضج فيها هذه الخلايا وتعمل (مركبات القصدير العضوي السامة للمناعة تكبح النشاط التكاثري للخلايا الليمفاوية في قشرة الغدة الصعترية من خلال السمية الخلوية المباشرة ؛ التأثير السام للغدة من 2,3,7,8،XNUMX،XNUMX،XNUMX-رباعي الكلور -ديبنزو- ب- ديوكسين (TCDD) والمركبات ذات الصلة من المحتمل أن يكون بسبب خلل في وظيفة الخلايا الظهارية الصعترية ، بدلاً من السمية المباشرة للخلايا التوتية)
  •  امتصاص المستضد ومعالجته وعرضه بواسطة الضامة والخلايا الأخرى التي تقدم المستضد (أحد أهداف 7,12،XNUMX-ثنائي ميثيل بنز (أ) أنثراسين (DMBA) والرصاص هو عرض مستضد بواسطة الضامة ؛ هدف الأشعة فوق البنفسجية هو المستضد- تقديم خلية لانجرهانز)
  •  الوظيفة التنظيمية للخلايا T-helper و T-suppressor (تتأثر وظيفة الخلية المساعدة T بسبب القصدير العضوي والألديكارب وثنائي الفينيل متعدد الكلور (PCBs) و TCDD و DMBA ؛ يتم تقليل وظيفة الخلايا التائية القاتلة عن طريق العلاج بجرعة منخفضة من السيكلوفوسفاميد)
  •  إنتاج السيتوكينات المختلفة أو الإنترلوكينات (benzo (a) pyrene (BP) يثبط إنتاج interleukin-1 ؛ الأشعة فوق البنفسجية تغير إنتاج السيتوكينات بواسطة الخلايا الكيراتينية)
  •  يتم قمع تخليق فئات مختلفة من الغلوبولين المناعي IgM و IgG بعد علاج ثنائي الفينيل متعدد الكلور وأكسيد ثلاثي بوتيل القصدير (TBT) ، ويزيد بعد التعرض لسداسي كلورو البنزين (HCB)).
  •  التنظيم التكميلي والتفعيل (يتأثر بـ TCDD)
  •  وظيفة الخلايا التائية السامة للخلايا (3-ميثيل كولانثرين (3-MC) ، DMBA ، و TCDD تثبط نشاط الخلايا التائية السامة للخلايا)
  •  وظيفة الخلية القاتلة الطبيعية (NK) (يتم قمع نشاط NK الرئوي بواسطة الأوزون ؛ نشاط NK الطحال يضعف بالنيكل)
  •  البلاعم والتركيز الكيميائي للكريات البيض متعددة الأشكال والوظائف السامة للخلايا (الأوزون وثاني أكسيد النيتروجين يضعفان النشاط البلعمي للبلاعم السنخية).

 

حساسية

حساسية يمكن تعريفها على أنها الآثار الصحية الضارة التي تنتج عن تحريض واستنباط استجابات مناعية محددة. عندما تحدث تفاعلات فرط الحساسية دون تدخل الجهاز المناعي ، فإن هذا المصطلح الحساسية الزائفة يستخدم. في سياق علم السموم المناعية ، تنتج الحساسية من استجابة مناعية محددة للمواد الكيميائية والأدوية ذات الأهمية. ترتبط قدرة مادة كيميائية على توعية الأفراد عمومًا بقدرتها على الارتباط تساهميًا ببروتينات الجسم. قد تتخذ تفاعلات الحساسية أشكالًا متنوعة وتختلف هذه فيما يتعلق بكل من الآليات المناعية الأساسية وسرعة التفاعل. تم التعرف على أربعة أنواع رئيسية من تفاعلات الحساسية: تفاعلات فرط الحساسية من النوع الأول ، والتي يتم تفعيلها بواسطة الأجسام المضادة IgE حيث تظهر الأعراض في غضون دقائق من تعرض الشخص المصاب بالحساسية. تنجم تفاعلات فرط الحساسية من النوع الثاني عن تلف أو تدمير الخلايا المضيفة بواسطة الجسم المضاد. في هذه الحالة تظهر الأعراض في غضون ساعات. تفاعلات فرط الحساسية من النوع الثالث ، أو آرثوس ، هي أيضًا تفاعلات جسم مضاد ، ولكن ضد مستضد قابل للذوبان ، وتنتج عن العمل المحلي أو النظامي للمجمعات المناعية. النوع الرابع ، أو فرط الحساسية من النوع المتأخر ، تتأثر بالخلايا اللمفاوية التائية وتتطور الأعراض عادة من 24 إلى 48 ساعة بعد تعرض الشخص المصاب بالحساسية.

نوعان من الحساسية الكيميائية الأكثر صلة بالصحة المهنية هما حساسية التلامس أو حساسية الجلد وحساسية الجهاز التنفسي.

فرط الحساسية التلامسية. هناك عدد كبير من المواد الكيميائية القادرة على التسبب في حساسية الجلد. بعد التعرض الموضعي لفرد حساس لمسببات الحساسية الكيميائية ، يتم تحفيز استجابة الخلايا اللمفاوية التائية في العقد الليمفاوية النازفة. يتفاعل مسبب الحساسية في الجلد بشكل مباشر أو غير مباشر مع خلايا لانجرهانز الموجودة في البشرة ، والتي تنقل المادة الكيميائية إلى الغدد الليمفاوية وتقدمها في شكل مناعي إلى الخلايا اللمفاوية التائية المستجيبة. تتكاثر الخلايا اللمفاوية التائية المنشطة للحساسية ، مما يؤدي إلى توسع نسيلي. أصبح الفرد الآن حساسًا وسيستجيب لتعرض جلدي ثانٍ لنفس المادة الكيميائية باستجابة مناعية أكثر عدوانية ، مما يؤدي إلى التهاب الجلد التماسي التحسسي. يكون التفاعل الالتهابي الجلدي الذي يميز التهاب الجلد التماسي التحسسي ثانويًا للتعرف على مسببات الحساسية في الجلد بواسطة الخلايا اللمفاوية التائية المحددة. يتم تنشيط هذه الخلايا الليمفاوية ، وتطلق السيتوكينات وتتسبب في التراكم المحلي للكريات البيض وحيدة النواة الأخرى. تظهر الأعراض بعد حوالي 24 إلى 48 ساعة بعد تعرض الشخص المصاب بالحساسية ، وبالتالي فإن التهاب الجلد التماسي التحسسي يمثل شكلاً من أشكال فرط الحساسية المتأخرة. تشمل الأسباب الشائعة لالتهاب الجلد التماسي التحسسي المواد الكيميائية العضوية (مثل 2,4،XNUMX-dinitrochlorobenzene) والمعادن (مثل النيكل والكروم) والمنتجات النباتية (مثل urushiol من اللبلاب السام).

فرط الحساسية التنفسية. عادة ما تعتبر فرط الحساسية التنفسية تفاعل فرط الحساسية من النوع الأول. ومع ذلك ، قد تتضمن تفاعلات المرحلة المتأخرة والأعراض المزمنة المرتبطة بالربو عمليات مناعية بوساطة الخلايا (النوع الرابع). الأعراض الحادة المصاحبة لحساسية الجهاز التنفسي تتأثر بالجسم المضاد IgE ، الذي يتم تحفيز إنتاجه بعد تعرض الفرد المعرض للحساسية الكيميائية المحرضة. يتوزع الجسم المضاد IgE بشكل منهجي ويرتبط ، عبر مستقبلات الغشاء ، بالخلايا البدينة الموجودة في الأنسجة الوعائية ، بما في ذلك الجهاز التنفسي. بعد استنشاق نفس المادة الكيميائية سيحدث تفاعل فرط حساسية في الجهاز التنفسي. ترتبط المواد المسببة للحساسية بالبروتين وتتصل بالجسم المضاد IgE المرتبط بالخلايا البدينة ويرتبط بها. وهذا بدوره يتسبب في تحلل الخلايا البدينة وإطلاق الوسطاء الالتهابيين مثل الهيستامين والليوكوترين. يسبب هؤلاء الوسطاء تضيق القصبات وتوسع الأوعية ، مما يؤدي إلى أعراض حساسية الجهاز التنفسي ؛ الربو و / أو التهاب الأنف. تشمل المواد الكيميائية المعروفة بأنها تسبب فرط الحساسية في الجهاز التنفسي لدى الإنسان أنهيدريد حامض (مثل أنهيدريد التريميليت) ، وبعض ثنائي أيزوسيانات (مثل التولوين ثنائي أيزوسيانات) ، وأملاح البلاتين وبعض الأصباغ التفاعلية. ومن المعروف أيضًا أن التعرض المزمن للبريليوم يسبب فرط الحساسية لأمراض الرئة.

المناعة الذاتية

المناعة الذاتية يمكن تعريفه على أنه تحفيز الاستجابات المناعية المحددة الموجهة ضد المستضدات الذاتية "الذاتية". يمكن أن تنتج المناعة الذاتية المستحثة إما عن تغيرات في توازن الخلايا الليمفاوية التائية التنظيمية أو من ارتباط كائن حيوي غريب بمكونات الأنسجة الطبيعية مثل جعلها مناعية ("الذات المتغيرة"). الأدوية والمواد الكيميائية المعروفة بإحداث أو تفاقم تأثيرات مثل أمراض المناعة الذاتية (AD) في الأفراد المعرضين للإصابة هي مركبات منخفضة الوزن الجزيئي (الوزن الجزيئي 100 إلى 500) والتي تعتبر بشكل عام غير مناعية. آلية مرض الزهايمر عن طريق التعرض للمواد الكيميائية غير معروفة في الغالب. يمكن أن ينتج المرض مباشرة عن طريق تدوير الجسم المضاد ، بشكل غير مباشر من خلال تكوين معقدات مناعية ، أو كنتيجة لمناعة خلوية ، ولكن من المحتمل أن يحدث من خلال مجموعة من الآليات. يُعرف التسبب في المرض بشكل أفضل في اضطرابات انحلال الدم المناعي التي تحدثها الأدوية:

  •  يمكن أن يلتصق الدواء بغشاء الخلية الحمراء ويتفاعل مع الجسم المضاد الخاص بالعقار.
  •  يمكن للدواء أن يغير غشاء الخلية الحمراء بحيث يعتبر الجهاز المناعي الخلية غريبة.
  •  يشكل الدواء والأجسام المضادة الخاصة به مركبات مناعية تلتصق بغشاء الخلية الحمراء لتسبب الإصابة.
  •  تحدث حساسية الخلايا الحمراء بسبب إنتاج الأجسام المضادة للخلايا الحمراء.

 

تم العثور على مجموعة متنوعة من المواد الكيميائية والعقاقير ، ولا سيما الأخيرة ، للحث على استجابات تشبه المناعة الذاتية (Kamüller، Bloksma and Seinen 1989). قد يؤدي التعرض المهني للمواد الكيميائية بشكل عرضي إلى متلازمات شبيهة بمرض الزهايمر. قد يؤدي التعرض لكلوريد الفينيل الأحادي وثلاثي كلورو الإيثيلين والبيركلورو إيثيلين وراتنجات الإيبوكسي وغبار السيليكا إلى حدوث متلازمات تشبه تصلب الجلد. تم وصف متلازمة شبيهة بالذئبة الحمامية الجهازية (SLE) بعد التعرض للهيدرازين. ارتبط التعرض لمادة ثنائي أيزوسيانات التولوين بتحريض فرفرية نقص الصفيحات. المعادن الثقيلة مثل الزئبق متورطة في بعض حالات التهاب كبيبات الكلى المعقد المناعي.

تقييم المخاطر البشرية

يتم إجراء تقييم حالة المناعة البشرية بشكل أساسي باستخدام الدم المحيطي لتحليل المواد الخلطية مثل الغلوبولين المناعي والمكملات ، وكريات الدم البيضاء لتكوين المجموعات الفرعية ووظائف المجموعات السكانية الفرعية. عادة ما تكون هذه الطرق هي نفسها المستخدمة في فحص المناعة الخلطية والخلوية بالإضافة إلى المقاومة غير النوعية للمرضى الذين يشتبه في إصابتهم بمرض نقص المناعة الخلقي. بالنسبة للدراسات الوبائية (على سبيل المثال ، للسكان المعرضين مهنياً) ، يجب اختيار المعلمات على أساس قيمتها التنبؤية في التجمعات البشرية ، والنماذج الحيوانية التي تم التحقق من صحتها ، والبيولوجيا الأساسية للواسمات (انظر الجدول 1). تعتمد استراتيجية فحص التأثيرات السمية المناعية بعد التعرض (العرضي) للملوثات البيئية أو غيرها من المواد السامة إلى حد كبير على الظروف ، مثل نوع نقص المناعة المتوقع ، والوقت بين التعرض وتقييم الحالة المناعية ، ودرجة التعرض وعدد الأفراد المعرضين. عملية تقييم مخاطر السمية المناعية لحيوان أجنبي معين في البشر صعبة للغاية وغالباً ما تكون مستحيلة ، ويرجع ذلك إلى حد كبير إلى وجود عوامل مربكة مختلفة من أصل داخلي أو خارجي المنشأ التي تؤثر على استجابة الأفراد للضرر السام. هذا صحيح بشكل خاص للدراسات التي تبحث في دور التعرض للمواد الكيميائية في أمراض المناعة الذاتية ، حيث تلعب العوامل الوراثية دورًا حاسمًا.

الجدول 1. تصنيف الاختبارات لعلامات المناعة

فئة الاختبار الخصائص اختبارات محددة
أساسيات عامة
يجب تضمينها مع اللوحات العامة
مؤشرات الصحة العامة وحالة نظام الجهاز نيتروجين اليوريا في الدم ، جلوكوز الدم ، إلخ.
المناعة الأساسية
يجب تضمينها مع اللوحات العامة
المؤشرات العامة للحالة المناعية
تكلفة منخفضة نسبيًا
يتم توحيد طرق الفحص بين المختبرات
النتائج خارج النطاقات المرجعية قابلة للتفسير سريريًا
تعداد الدم الكامل
مستويات مصل IgG و IgA و IgM
الأنماط الظاهرية للعلامة السطحية لمجموعات فرعية من الخلايا الليمفاوية الرئيسية
التركيز / المنعكس
يجب تضمينها عند الإشارة إليها من خلال النتائج السريرية أو حالات التعرض المشتبه بها أو نتائج الاختبار السابقة
مؤشرات وظائف / أحداث مناعية محددة
التكلفة تختلف
يتم توحيد طرق الفحص بين المختبرات
النتائج خارج النطاقات المرجعية قابلة للتفسير سريريًا
التركيب الجيني التوافق النسيجي
الأجسام المضادة للعوامل المعدية
إجمالي مصل IgE
IgE الخاص بمسببات الحساسية
الأجسام المضادة
اختبارات الجلد لفرط الحساسية
انفجار مؤكسد المحببات
علم التشريح المرضي (خزعة الأنسجة)
أبحاث
يجب تضمينها فقط مع مجموعات التحكم وتصميم الدراسة الدقيق
مؤشرات وظائف / أحداث مناعية عامة أو محددة
التكلفة تختلف. غالبًا ما تكون باهظة الثمن
عادة لا يتم توحيد طرق الفحص بين المختبرات
غالبًا ما تكون النتائج خارج النطاقات المرجعية غير قابلة للتفسير سريريًا
فحوصات التحفيز في المختبر
علامات سطح تنشيط الخلية
تركيزات مصل السيتوكين
فحوصات استنساخ (جسم مضاد ، خلوي ، وراثي)
اختبارات السمية الخلوية

 

نظرًا لأن البيانات البشرية المناسبة نادرًا ما تتوفر ، فإن تقييم مخاطر التثبيط المناعي الناجم عن المواد الكيميائية لدى البشر يعتمد في معظم الحالات على دراسات أجريت على الحيوانات. يتم تحديد xenobiotics المحتملة السامة للمناعة في المقام الأول في الدراسات الخاضعة للرقابة في القوارض. تقدم دراسات التعرض في الجسم الحي ، في هذا الصدد ، النهج الأمثل لتقدير إمكانات السمية المناعية للمركب. هذا يرجع إلى الطبيعة المتعددة العوامل والمعقدة لجهاز المناعة والاستجابات المناعية. الدراسات في المختبر لها قيمة متزايدة في توضيح آليات السمية المناعية. بالإضافة إلى ذلك ، من خلال التحقيق في تأثيرات المركب باستخدام خلايا من أصل حيواني وبشري ، يمكن إنشاء بيانات لمقارنة الأنواع ، والتي يمكن استخدامها في نهج "متوازي الأضلاع" لتحسين عملية تقييم المخاطر. إذا كانت البيانات متاحة لثلاثة أحجار زاوية في متوازي الأضلاع (في الحيوان الحي ، وفي الحيوانات المختبرية والإنسان) ، فقد يكون من الأسهل التنبؤ بالنتيجة في حجر الزاوية المتبقي ، أي الخطر على البشر.

عندما يجب أن يعتمد تقييم مخاطر التثبيط المناعي الناجم عن المواد الكيميائية فقط على البيانات من الدراسات على الحيوانات ، يمكن اتباع نهج في الاستقراء للإنسان عن طريق تطبيق عوامل عدم اليقين على مستوى التأثير الضار غير الملحوظ (NOAEL). يمكن أن يعتمد هذا المستوى على معلمات محددة في النماذج ذات الصلة ، مثل فحوصات مقاومة المضيف والتقييم في الجسم الحي لتفاعلات فرط الحساسية وإنتاج الجسم المضاد. من الناحية المثالية ، تتطلب أهمية هذا النهج لتقييم المخاطر تأكيدًا من خلال الدراسات التي أجريت على البشر. يجب أن تجمع هذه الدراسات بين تحديد وقياس السمية والبيانات الوبائية وتقييمات الحالة المناعية.

للتنبؤ بفرط الحساسية التلامسية ، تتوفر نماذج لخنازير غينيا وقد تم استخدامها في تقييم المخاطر منذ السبعينيات. على الرغم من أن هذه الاختبارات حساسة وقابلة للتكرار ، إلا أن لها قيودًا لأنها تعتمد على التقييم الذاتي ؛ يمكن التغلب على هذا من خلال طرق أحدث وأكثر كمية تم تطويرها في الماوس. فيما يتعلق بفرط الحساسية الناتج عن المواد الكيميائية الناجم عن استنشاق أو ابتلاع المواد المسببة للحساسية ، يجب تطوير الاختبارات وتقييمها من حيث قيمتها التنبؤية في الإنسان. عندما يتعلق الأمر بتحديد مستويات التعرض المهني الآمن لمسببات الحساسية المحتملة ، يجب مراعاة الطبيعة ثنائية الطور للحساسية: مرحلة التحسس ومرحلة الاستثارة. التركيز المطلوب لإثارة رد فعل تحسسي لدى فرد حساس سابقًا أقل بكثير من التركيز اللازم للحث على التحسس لدى الفرد الساذج مناعيًا ولكنه حساس.

نظرًا لعدم وجود نماذج حيوانية للتنبؤ بالمناعة الذاتية الناتجة عن المواد الكيميائية ، يجب التركيز على تطوير مثل هذه النماذج. لتطوير مثل هذه النماذج ، يجب تطوير معرفتنا بالمناعة الذاتية التي تسببها المواد الكيميائية في البشر ، بما في ذلك دراسة العلامات الجينية وعلامات الجهاز المناعي لتحديد الأفراد المعرضين للإصابة. يقدم البشر الذين يتعرضون للعقاقير التي تحفز المناعة الذاتية مثل هذه الفرصة.

 

الرجوع

الأحد، 16 يناير 2011 18: 43

علم السموم الجهاز المستهدف

غالبًا ما يتم إجراء دراسة وتوصيف المواد الكيميائية والعوامل الأخرى للخصائص السامة على أساس أعضاء وأنظمة عضوية محددة. في هذا الفصل ، تم اختيار هدفين للمناقشة المتعمقة: الجهاز المناعي والجين. تم اختيار هذه الأمثلة لتمثيل نظام عضو مستهدف معقد وهدف جزيئي داخل الخلايا. لمزيد من المناقشة الشاملة لعلم السموم للأعضاء المستهدفة ، تتم إحالة القارئ إلى نصوص السموم القياسية مثل Casarett و Doull و Hayes. كما قام البرنامج الدولي للسلامة الكيميائية (IPCS) بنشر العديد من وثائق المعايير المتعلقة بسمية الأعضاء المستهدفة ، حسب نظام الأعضاء.

عادة ما يتم إجراء دراسات سموم الأعضاء المستهدفة على أساس المعلومات التي تشير إلى احتمالية حدوث تأثيرات سمية محددة لمادة ، إما من البيانات الوبائية أو من دراسات السمية العامة الحادة أو المزمنة ، أو على أساس مخاوف خاصة لحماية وظائف أعضاء معينة ، مثل مثل التكاثر أو نمو الجنين. في بعض الحالات ، تُفرض السلطات القانونية صراحةً اختبارات سمية الأعضاء المستهدفة المحددة ، مثل اختبار السمية العصبية بموجب قانون مبيدات الآفات بالولايات المتحدة (راجع "نهج الولايات المتحدة لتقييم مخاطر المواد السمية الإنجابية والعوامل السامة للأعصاب" ، واختبار الطفرات بموجب المادة الكيميائية اليابانية قانون مراقبة المواد (انظر "مبادئ تحديد المخاطر: النهج الياباني").

كما نوقش في "العضو المستهدف والتأثيرات الحرجة" ، يعتمد تحديد العضو الحرج على اكتشاف العضو أو نظام العضو الذي يستجيب أولاً بشكل عكسي أو لأقل الجرعات أو التعرض. ثم يتم استخدام هذه المعلومات لتصميم تحقيقات سموم محددة أو اختبارات سمية أكثر تحديدًا مصممة لاستنباط مؤشرات أكثر حساسية للتسمم في العضو المستهدف. يمكن أيضًا استخدام دراسات سموم الأعضاء المستهدفة لتحديد آليات العمل ، واستخدامها في تقييم المخاطر (انظر "نهج الولايات المتحدة لتقييم مخاطر المواد السمية الإنجابية والعوامل السامة للأعصاب").

طرق دراسات سمية الأعضاء المستهدفة

يمكن دراسة الأعضاء المستهدفة من خلال التعرض للكائنات السليمة والتحليل التفصيلي للوظيفة والتشريح المرضي في العضو المستهدف ، أو عن طريق التعرض في المختبر للخلايا أو شرائح الأنسجة أو الأعضاء الكاملة التي يتم الاحتفاظ بها لفترات قصيرة أو طويلة في المزرعة (انظر "آليات علم السموم: مقدمة ومفاهيم "). في بعض الحالات ، قد تكون الأنسجة المأخوذة من البشر متاحة أيضًا لدراسات سمية الأعضاء المستهدفة ، وقد توفر هذه الفرص للتحقق من صحة افتراضات الاستقراء عبر الأنواع. ومع ذلك ، يجب أن يوضع في الاعتبار أن مثل هذه الدراسات لا تقدم معلومات عن حركية السموم النسبية.

بشكل عام ، تشترك دراسات سمية الأعضاء المستهدفة في الخصائص المشتركة التالية: الفحص النسيجي المرضي المفصل للعضو المستهدف ، بما في ذلك الفحص بعد الوفاة ، ووزن الأنسجة ، وفحص الأنسجة الثابتة ؛ الدراسات البيوكيميائية للمسارات الحرجة في العضو المستهدف ، مثل أنظمة الإنزيمات الهامة ؛ دراسات وظيفية لقدرة العضو والمكونات الخلوية على أداء وظائف التمثيل الغذائي وغيرها من الوظائف المتوقعة ؛ وتحليل المؤشرات الحيوية للتعرض والتأثيرات المبكرة في خلايا الأعضاء المستهدفة.

يمكن دمج المعرفة التفصيلية لفسيولوجيا العضو المستهدف والكيمياء الحيوية والبيولوجيا الجزيئية في دراسات الأعضاء المستهدفة. على سبيل المثال ، نظرًا لأن تخليق وإفراز البروتينات ذات الوزن الجزيئي الصغير هو جانب مهم من وظائف الكلى ، فإن دراسات السمية الكلوية غالبًا ما تتضمن اهتمامًا خاصًا بهذه المعلمات (IPCS 1991). نظرًا لأن الاتصال من خلية إلى خلية هو عملية أساسية لوظيفة الجهاز العصبي ، فقد تتضمن دراسات الأعضاء المستهدفة في السمية العصبية قياسات كيميائية عصبية وفيزيائية حيوية مفصلة لتخليق الناقل العصبي ، وامتصاصه ، وتخزينه ، وإطلاقه ، وربط المستقبلات ، بالإضافة إلى القياس الكهربية للتغيرات في الغشاء المحتملة المرتبطة بهذه الأحداث.

يتم وضع درجة عالية من التركيز على تطوير طرق في المختبر لسمية الأعضاء المستهدفة ، لاستبدال أو تقليل استخدام الحيوانات الكاملة. لقد تم تحقيق تقدم كبير في هذه الأساليب فيما يتعلق بالسموم الإنجابية (Heindel and Chapin 1993).

باختصار ، يتم إجراء دراسات سمية الأعضاء المستهدفة بشكل عام كاختبار عالي المستوى لتحديد السمية. يعتمد اختيار أعضاء مستهدفة محددة لمزيد من التقييم على نتائج اختبارات مستوى الفحص ، مثل الاختبارات الحادة أو شبه المزمنة التي تستخدمها منظمة التعاون والتنمية في الميدان الاقتصادي والاتحاد الأوروبي ؛ قد تكون بعض الأعضاء وأنظمة الأعضاء المستهدفة مرشحة مسبقًا لفحص خاص بسبب مخاوف لمنع أنواع معينة من الآثار الصحية الضارة.

 

الرجوع

الصفحة 1 من 2

"إخلاء المسؤولية: لا تتحمل منظمة العمل الدولية المسؤولية عن المحتوى المعروض على بوابة الويب هذه والذي يتم تقديمه بأي لغة أخرى غير الإنجليزية ، وهي اللغة المستخدمة للإنتاج الأولي ومراجعة الأقران للمحتوى الأصلي. لم يتم تحديث بعض الإحصائيات منذ ذلك الحين. إنتاج الطبعة الرابعة من الموسوعة (4). "

المحتويات