الهدف ذو الأولوية لعلم السموم المهنية والبيئية هو تحسين الوقاية أو الحد بشكل كبير من الآثار الصحية للتعرض للعوامل الخطرة في البيئات العامة والمهنية. ولهذا الغرض ، تم تطوير أنظمة للتقييم الكمي للمخاطر المتعلقة بتعرض معين (انظر قسم "علم السموم التنظيمي").

ترتبط تأثيرات مادة كيميائية على أنظمة وأعضاء معينة بحجم التعرض وما إذا كان التعرض حادًا أو مزمنًا. في ضوء تنوع التأثيرات السامة حتى داخل نظام أو عضو واحد ، تم اقتراح فلسفة موحدة تتعلق بالعضو الحرج والتأثير الحرج لغرض تقييم المخاطر وتطوير حدود التركيز الصحية الموصى بها للمواد السامة في الوسائط البيئية المختلفة .

من وجهة نظر الطب الوقائي ، من الأهمية بمكان تحديد الآثار الضائرة المبكرة ، بناءً على الافتراض العام بأن منع الآثار المبكرة أو الحد منها قد يمنع حدوث آثار صحية أكثر خطورة من التطور.

تم تطبيق هذا النهج على المعادن الثقيلة. على الرغم من أن المعادن الثقيلة ، مثل الرصاص والكادميوم والزئبق ، تنتمي إلى مجموعة محددة من المواد السامة حيث يعتمد التأثير المزمن للنشاط على تراكمها في الأعضاء ، فقد تم نشر التعريفات الواردة أدناه من قبل فريق المهام المعني بسمية المعادن (نوردبيرج). 1976).

تم اعتماد تعريف العضو الحرج على النحو الذي اقترحه فريق العمل المعني بسمية المعادن مع تعديل طفيف: الكلمة معدن تم استبداله بالتعبير مادة يحتمل أن تكون سامة (دافوس 1993).

يعتمد اعتبار عضو أو نظام معين على أنه أمر بالغ الأهمية ليس فقط على ميكانيكا السموم للعامل الخطير ولكن أيضًا على طريق الامتصاص والسكان المعرضين.

• تركيز حرج للخلية: التركيز الذي تحدث فيه تغيرات وظيفية معاكسة ، قابلة للعكس أو لا رجوع فيها ، في الخلية.
• تركيز العضو الحرج: متوسط ​​التركيز في العضو في الوقت الذي يصل فيه أكثر أنواع الخلايا حساسية في العضو إلى التركيز الحرج.
• عضو حرج: ذلك العضو المعين الذي يصل أولاً إلى التركيز الحرج للمعدن في ظل ظروف محددة من التعرض ولدى مجموعة سكانية معينة.
• تأثير حاسم: نقطة محددة في العلاقة بين الجرعة والتأثير في الفرد ، وهي النقطة التي يحدث فيها التأثير الضار في الوظيفة الخلوية للعضو الحرج. عند مستوى التعرض الأقل من ذلك الذي يعطي تركيزًا حرجًا للمعدن في العضو الحرج ، قد تحدث بعض التأثيرات التي لا تضعف الوظيفة الخلوية في حد ذاتها ، ومع ذلك يمكن اكتشافها عن طريق الاختبارات الكيميائية الحيوية وغيرها من الاختبارات. يتم تعريف هذه الآثار على أنها تأثيرات شبه حرجة.

المعنى البيولوجي للتأثير دون الحرج غير معروف في بعض الأحيان ؛ قد يمثل مؤشرًا حيويًا للتعرض أو مؤشر التكيف أو سلائف التأثير الحرج (انظر "طرق اختبار علم السموم: المؤشرات الحيوية"). يمكن أن يكون الاحتمال الأخير مهمًا بشكل خاص في ضوء الأنشطة الوقائية.

يعرض الجدول 1 أمثلة على الأعضاء الحرجة وتأثيرات المواد الكيميائية المختلفة. في التعرض البيئي المزمن للكادميوم ، حيث يكون طريق الامتصاص ذا أهمية طفيفة (تتراوح تركيزات الكادميوم في الهواء من 10 إلى 20 ميكروغرام / م XNUMX³ في المناطق الحضرية و1 إلى 2 ميكروغرام / م³ في المناطق الريفية) ، والعضو الأساسي هو الكلى. في البيئة المهنية حيث يصل TLV إلى 50 ميكروغرام / م³ والاستنشاق هو السبيل الرئيسي للتعرض ، ويعتبر عضوان ، الرئة والكلى ، حرجين.

الجدول 1. أمثلة على الأعضاء الحرجة والآثار الحرجة

بالنسبة للرصاص ، فإن الأعضاء الحيوية لدى البالغين هي الجهاز العصبي المُكوِّن للدم والجهاز العصبي المحيطي ، حيث تظهر التأثيرات الحرجة (على سبيل المثال ، ارتفاع تركيز البروتوبورفيرين في كريات الدم الحمراء (FEP) ، وزيادة إفراز حمض دلتا أمينوليفولينك في البول ، أو ضعف توصيل العصب المحيطي) عندما يقترب مستوى الرصاص في الدم (مؤشر امتصاص الرصاص في النظام) من 200 إلى 300 ميكروغرام / لتر. في الأطفال الصغار ، العضو المهم هو الجهاز العصبي المركزي (CNS) ، وقد وُجد أن أعراض الخلل الوظيفي المكتشفة باستخدام بطارية اختبار نفسي تظهر في المجموعات السكانية التي تم فحصها حتى عند تركيزات في حدود حوالي 100 ميكروغرام / لتر Pb في الدم.

تمت صياغة عدد من التعريفات الأخرى التي قد تعكس بشكل أفضل معنى الفكرة. وفقًا لمنظمة الصحة العالمية (1989) ، تم تعريف التأثير الحرج على أنه "التأثير الضار الأول الذي يظهر عندما يتم الوصول إلى عتبة التركيز أو الجرعة (الحرجة) في العضو الحرج. غالبًا ما تُعتبر التأثيرات الضائرة ، مثل السرطان ، مع عدم وجود تركيز عتبة محدد ، على أنها خطيرة. إن اتخاذ قرار بشأن ما إذا كان التأثير حاسمًا هو مسألة تقدير الخبراء ". في إرشادات البرنامج الدولي للسلامة الكيميائية (IPCS) للتطوير وثائق معايير الصحة البيئية، يوصف التأثير الحرج بأنه "التأثير الضار الذي يعتبر الأكثر ملاءمة لتحديد المدخول المسموح به". تمت صياغة التعريف الأخير مباشرة لغرض تقييم حدود التعرض الصحي في البيئة العامة. في هذا السياق ، يبدو أن الأمر الأكثر أهمية هو تحديد التأثير الذي يمكن اعتباره تأثيرًا ضارًا. باتباع المصطلحات الحالية ، فإن التأثير الضار هو "التغيير في مورفولوجيا ، وعلم وظائف الأعضاء ، والنمو ، والتطور أو العمر الافتراضي للكائن الحي مما يؤدي إلى ضعف القدرة على التعويض عن الإجهاد الإضافي أو زيادة القابلية للتأثيرات الضارة للتأثيرات البيئية الأخرى. يتطلب اتخاذ قرار بشأن ما إذا كان أي تأثير سلبيًا أم لا حكمًا خبيرًا ".

يعرض الشكل 1 منحنيات افتراضية للاستجابة للجرعة من أجل تأثيرات مختلفة. في حالة التعرض للرصاص ، A يمكن أن يمثل تأثيرًا دون الحرج (تثبيط خلايا الدم الحمراء ALA-dehydratase) ، B التأثير الحرج (زيادة في بروتوبرفيرين الزنك في كرات الدم الحمراء أو زيادة في إفراز حمض دلتا أمينوليفولينك ، C التأثير السريري (فقر الدم) و D التأثير القاتل (الموت). بالنسبة للتعرض للرصاص ، توجد أدلة وفيرة توضح كيف أن تأثيرات معينة للتعرض تعتمد على تركيز الرصاص في الدم (المقابل العملي للجرعة) ، إما في شكل علاقة بين الجرعة والاستجابة أو فيما يتعلق بمتغيرات مختلفة (الجنس ، والعمر ، إلخ. .). إن تحديد التأثيرات الحرجة والعلاقة بين الجرعة والاستجابة لمثل هذه التأثيرات على البشر يجعل من الممكن التنبؤ بتكرار تأثير معين لجرعة معينة أو نظيرها (التركيز في المادة البيولوجية) في مجموعة سكانية معينة.

الشكل 1. منحنيات افتراضية للجرعة والاستجابة لتأثيرات مختلفة

يمكن أن تكون التأثيرات الحرجة من نوعين: تلك التي تعتبر ذات عتبة وتلك التي قد يكون هناك بعض المخاطر على أي مستوى تعرض لها (المواد المسرطنة غير الحدية والسامة للجينات والمطفرات الجرثومية). كلما كان ذلك ممكناً ، يجب استخدام البيانات البشرية المناسبة كأساس لتقييم المخاطر. من أجل تحديد آثار العتبة بالنسبة لعامة السكان ، يجب وضع الافتراضات المتعلقة بمستوى التعرض (المدخول المسموح به ، المؤشرات الحيوية للتعرض) بحيث يتوافق تواتر التأثير الحرج في السكان المعرضين لعامل خطر معين مع التردد من هذا التأثير في عموم السكان. في حالة التعرض للرصاص ، يكون الحد الأقصى لتركيز الرصاص في الدم الموصى به لعامة السكان (200 ميكروغرام / لتر ، الوسيط أقل من 100 ميكروغرام / لتر) (منظمة الصحة العالمية 1987) أقل عمليا من قيمة العتبة للتأثير الحرج المفترض - ارتفاع مستوى البروتوبورفيرين في كريات الدم الحمراء الحرة ، على الرغم من ذلك ليس أقل من المستوى المرتبط بالتأثيرات على الجهاز العصبي المركزي عند الأطفال أو ضغط الدم لدى البالغين. بشكل عام ، إذا كانت البيانات المأخوذة من دراسات سكانية بشرية جيدة الأداء تحدد مستوى تأثير سلبي غير ملحوظ هي الأساس لتقييم السلامة ، فعندئذٍ يعتبر عامل عدم اليقين البالغ عشرة مناسبًا. في حالة التعرض المهني ، قد تشير التأثيرات الحرجة إلى جزء معين من السكان (مثل 10٪). وفقًا لذلك ، في التعرض المهني للرصاص ، تم اعتماد التركيز الصحي الموصى به للرصاص في الدم ليكون 400 مجم / لتر عند الرجال حيث حدث مستوى استجابة بنسبة 10٪ لـ ALA-U يبلغ 5 مجم / لتر عند تركيزات PbB من حوالي 300 إلى 400 مجم / لتر. . بالنسبة للتعرض المهني للكادميوم (بافتراض أن زيادة إفراز البول للبروتينات منخفضة الوزن هو التأثير الحاسم) ، فقد تم اعتبار مستوى 200 جزء في المليون من الكادميوم في القشرة الكلوية هو القيمة المسموح بها ، وقد لوحظ هذا التأثير في 10٪ من السكان المعرضين. وهاتان القيمتان قيد الدراسة لخفضهما في كثير من البلدان في الوقت الحاضر (أي 1996).

لا يوجد إجماع واضح على المنهجية المناسبة لتقييم مخاطر المواد الكيميائية التي قد لا يكون لتأثيرها الحرج حد أدنى ، مثل المواد المسرطنة السامة للجينات. تم اعتماد عدد من الأساليب التي تستند إلى حد كبير على توصيف العلاقة بين الجرعة والاستجابة لتقييم مثل هذه الآثار. بسبب عدم القبول الاجتماعي والسياسي للمخاطر الصحية التي تسببها المواد المسرطنة في وثائق مثل إرشادات جودة الهواء لأوروبا (منظمة الصحة العالمية 1987) ، القيم فقط مثل مخاطر عمر الوحدة (أي ، المخاطر المرتبطة بالتعرض مدى الحياة لـ 1 ميكروغرام / متر مربع)³ من العامل الخطير) للتأثيرات غير الحدية (انظر "علم السموم التنظيمي").

في الوقت الحاضر ، تتمثل الخطوة الأساسية في القيام بأنشطة تقييم المخاطر في تحديد الجهاز الحرج والآثار الحرجة. تعكس تعاريف كل من التأثير الحرج والضار مسؤولية تحديد أي من التأثيرات داخل عضو أو نظام معين ينبغي اعتباره حرجًا ، وهذا يرتبط ارتباطًا مباشرًا بالتحديد اللاحق للقيم الموصى بها لمادة كيميائية معينة في البيئة العامة -على سبيل المثال، إرشادات جودة الهواء لأوروبا (منظمة الصحة العالمية 1987) أو الحدود الصحية في التعرض المهني (منظمة الصحة العالمية 1980). قد يؤدي تحديد التأثير الحرج ضمن نطاق التأثيرات دون الحرجة إلى حالة قد يتعذر فيها عمليًا الحفاظ على الحدود الموصى بها لتركيز المواد الكيميائية السامة في البيئة العامة أو المهنية. فيما يتعلق بالحرج ، فإن التأثير الذي قد يتداخل مع الآثار السريرية المبكرة قد يؤدي إلى تبني القيم التي قد تتطور الآثار الضارة في جزء من السكان. يظل القرار بشأن ما إذا كان يجب اعتبار تأثير معين أمرًا حاسمًا أم لا ، تقع على عاتق مجموعات الخبراء المتخصصة في تقييم السمية والمخاطر.

الرجوع

غالبًا ما تكون هناك اختلافات كبيرة بين البشر في شدة الاستجابة للمواد الكيميائية السامة ، والاختلافات في قابلية الفرد للتأثر على مدى العمر. يمكن أن تعزى هذه إلى مجموعة متنوعة من العوامل القادرة على التأثير على معدل الامتصاص ، والتوزيع في الجسم ، والتحول الأحيائي و / أو معدل إفراز مادة كيميائية معينة. بصرف النظر عن العوامل الوراثية المعروفة التي ثبت بوضوح أنها مرتبطة بزيادة التعرض للسمية الكيميائية لدى البشر (انظر "المحددات الجينية للاستجابة السامة") ، تشمل العوامل الأخرى: الخصائص الدستورية المتعلقة بالعمر والجنس ؛ حالات المرض الموجودة مسبقًا أو انخفاض في وظائف الأعضاء (غير وراثي ، أي مكتسب) ؛ العادات الغذائية والتدخين واستهلاك الكحول واستخدام الأدوية ؛ التعرض المصاحب للسموم الحيوية (الكائنات الحية الدقيقة المختلفة) والعوامل الفيزيائية (الإشعاع ، والرطوبة ، ودرجات الحرارة المنخفضة أو المرتفعة للغاية أو الضغوط البارومترية ذات الصلة بشكل خاص بالضغط الجزئي للغاز) ، بالإضافة إلى التمارين البدنية المصاحبة أو حالات الإجهاد النفسي ؛ التعرض المهني و / أو البيئي السابق لمادة كيميائية معينة ، وعلى وجه الخصوص التعرض المصاحب لمواد كيميائية أخرى ، ليس بالضرورة سامة (مثل المعادن الأساسية). المساهمات المحتملة للعوامل المذكورة أعلاه في زيادة أو تقليل القابلية للتأثيرات الصحية الضارة ، وكذلك آليات عملها ، خاصة بمادة كيميائية معينة. لذلك لن يتم هنا تقديم سوى العوامل الأكثر شيوعًا والآليات الأساسية وبعض الأمثلة المميزة ، بينما يمكن العثور على معلومات محددة تتعلق بكل مادة كيميائية معينة في مكان آخر من هذا موسوعة.

وفقًا للمرحلة التي تعمل فيها هذه العوامل (الامتصاص ، التوزيع ، التحول الأحيائي أو إفراز مادة كيميائية معينة) ، يمكن تصنيف الآليات تقريبًا وفقًا لعنصرين أساسيين للتفاعل: (1) تغيير في كمية المادة الكيميائية في مادة كيميائية معينة. العضو المستهدف ، أي في موقع (مواقع) تأثيره في الكائن الحي (التفاعلات السمية الحركية) ، أو (2) تغيير في شدة استجابة معينة لكمية المادة الكيميائية في العضو المستهدف (التفاعلات الديناميكية السمية) . ترتبط الآليات الأكثر شيوعًا لأي نوع من التفاعلات بالتنافس مع مادة (مواد) كيميائية أخرى للارتباط بنفس المركبات المشاركة في نقلها في الكائن الحي (على سبيل المثال ، بروتينات مصل محددة) و / أو لنفس مسار التحول الأحيائي (على سبيل المثال ، إنزيمات معينة) تؤدي إلى تغيير في السرعة أو التسلسل بين التفاعل الأولي والتأثير الصحي الضار النهائي. ومع ذلك ، قد تؤثر التفاعلات السمية والديناميكية السمية على قابلية الفرد للتأثر بمادة كيميائية معينة. يمكن أن يؤدي تأثير العديد من العوامل المصاحبة إلى إما: (أ) تأثيرات مضافة- كثافة التأثير المركب تساوي مجموع التأثيرات الناتجة عن كل عامل على حدة ، (ب) التأثيرات التآزرية- كثافة التأثير المركب أكبر من مجموع التأثيرات الناتجة عن كل عامل على حدة ، أو (ج) تأثيرات معادية- شدة التأثير المركب أصغر من مجموع التأثيرات الناتجة عن كل عامل على حدة.

يمكن تقييم كمية مادة كيميائية سامة معينة أو مستقلب مميز في موقع (مواقع) تأثيرها في جسم الإنسان بشكل أو بآخر عن طريق المراقبة البيولوجية ، أي عن طريق اختيار العينة البيولوجية الصحيحة والتوقيت الأمثل لأخذ العينات ، مع أخذ في الاعتبار فترات نصف العمر البيولوجية لمادة كيميائية معينة في كل من العضو الحرج والمقصورة البيولوجية المقاسة. ومع ذلك ، فإن المعلومات الموثوقة المتعلقة بالعوامل المحتملة الأخرى التي قد تؤثر على قابلية الفرد للإصابة لدى البشر غير متوفرة بشكل عام ، وبالتالي فإن غالبية المعرفة المتعلقة بتأثير العوامل المختلفة تستند إلى بيانات الحيوانات التجريبية.

وينبغي التأكيد على وجود اختلافات كبيرة نسبياً في بعض الحالات بين البشر والثدييات الأخرى في شدة الاستجابة لمستوى مكافئ و / أو مدة التعرض للعديد من المواد الكيميائية السامة ؛ على سبيل المثال ، يبدو أن البشر أكثر حساسية للتأثيرات الصحية الضارة للعديد من المعادن السامة من الفئران (شائعة الاستخدام في الدراسات على الحيوانات التجريبية). يمكن أن تُعزى بعض هذه الاختلافات إلى حقيقة أن مسارات النقل والتوزيع والتحول الأحيائي للمواد الكيميائية المختلفة تعتمد بشكل كبير على التغيرات الطفيفة في درجة حموضة الأنسجة وتوازن الأكسدة والاختزال في الكائن الحي (مثل أنشطة الإنزيمات المختلفة) ، وذلك يختلف نظام الأكسدة والاختزال للإنسان اختلافًا كبيرًا عن نظام الجرذ.

من الواضح أن هذا هو الحال فيما يتعلق بمضادات الأكسدة الهامة مثل فيتامين C والجلوتاثيون (GSH) ، والتي تعتبر ضرورية للحفاظ على توازن الأكسدة والاختزال والتي لها دور وقائي ضد الآثار الضارة للأكسجين أو الجذور الحرة المشتقة من الكائنات الحية الأحيائية التي تشارك في مجموعة متنوعة من الحالات المرضية (Kehrer 1993). لا يستطيع البشر تصنيع فيتامين سي تلقائيًا ، على عكس الفئران ، كما أن مستويات ومعدل دوران كريات الدم الحمراء GSH في البشر أقل بكثير من تلك الموجودة في الفئران. يفتقر البشر أيضًا إلى بعض الإنزيمات الواقية المضادة للأكسدة ، مقارنة بالفئران أو الثدييات الأخرى (على سبيل المثال ، يعتبر GSH- بيروكسيديز ضعيف النشاط في الحيوانات المنوية البشرية). توضح هذه الأمثلة إمكانية التعرض الأكبر للإجهاد التأكسدي لدى البشر (خاصة في الخلايا الحساسة ، على سبيل المثال ، تعرض الحيوانات المنوية البشرية للتأثيرات السامة على ما يبدو أكثر من تلك الموجودة في الجرذ) ، والتي يمكن أن تؤدي إلى استجابة مختلفة أو قابلية أكبر لتأثير عوامل مختلفة في البشر مقارنة بالثدييات الأخرى (Telišman 1995).

تأثير العمر

بالمقارنة مع البالغين ، غالبًا ما يكون الأطفال الصغار جدًا أكثر عرضة للتسمم الكيميائي بسبب أحجام استنشاقهم الأكبر نسبيًا ومعدل امتصاص الجهاز الهضمي بسبب زيادة نفاذية ظهارة الأمعاء ، وبسبب أنظمة إنزيمات إزالة السموم غير الناضجة ومعدل إفراز المواد الكيميائية السامة نسبيًا . يبدو أن الجهاز العصبي المركزي حساس بشكل خاص في المرحلة المبكرة من التطور فيما يتعلق بالسمية العصبية للعديد من المواد الكيميائية ، مثل الرصاص وميثيل الزئبق. من ناحية أخرى ، قد يكون كبار السن عرضة للإصابة بسبب تاريخ التعرض للمواد الكيميائية وزيادة مخزون الجسم من بعض الكائنات الغريبة الحيوية ، أو الوظيفة المخترقة الموجودة مسبقًا للأعضاء المستهدفة و / أو الإنزيمات ذات الصلة مما يؤدي إلى خفض معدل التخلص من السموم والإفراز. يمكن أن يساهم كل من هذه العوامل في إضعاف دفاعات الجسم - انخفاض في السعة الاحتياطية ، مما يؤدي إلى زيادة التعرض لاحقًا لمخاطر أخرى. على سبيل المثال ، يمكن أن تكون إنزيمات السيتوكروم P450 (المشاركة في مسارات التحول الأحيائي لجميع المواد الكيميائية السامة تقريبًا) إما مستحثة أو منخفضة النشاط بسبب تأثير العوامل المختلفة على مدى الحياة (بما في ذلك العادات الغذائية والتدخين والكحول واستخدام الأدوية و التعرض لمضادات الحيوية البيئية).

تأثير الجنس

تم وصف الاختلافات المتعلقة بالجنس في القابلية للتأثر بعدد كبير من المواد الكيميائية السامة (حوالي 200) ، وتوجد هذه الاختلافات في العديد من أنواع الثدييات. يبدو أن الذكور بشكل عام أكثر عرضة للسموم الكلوية والإناث لسموم الكبد. ترتبط أسباب الاستجابة المختلفة بين الذكور والإناث بالاختلافات في مجموعة متنوعة من العمليات الفسيولوجية (على سبيل المثال ، الإناث قادرة على إفراز إضافي لبعض المواد الكيميائية السامة من خلال فقدان دم الحيض و / أو حليب الثدي و / أو نقلها إلى الجنين ، ولكن يعانون من إجهاد إضافي أثناء الحمل والولادة والرضاعة) ، أو أنشطة الإنزيم ، أو آليات الإصلاح الجيني ، أو العوامل الهرمونية ، أو وجود مستودعات دهون أكبر نسبيًا في الإناث ، مما يؤدي إلى زيادة تراكم بعض المواد الكيميائية السامة المحبة للدهون ، مثل المذيبات العضوية وبعض الأدوية .

تأثير العادات الغذائية

العادات الغذائية لها تأثير مهم على قابلية التعرض للسمية الكيميائية ، ويرجع ذلك في الغالب إلى أن التغذية الكافية ضرورية لعمل نظام الدفاع الكيميائي للجسم في الحفاظ على صحة جيدة. يعتبر تناول كميات كافية من المعادن الأساسية (بما في ذلك أشباه الفلزات) والبروتينات ، وخاصة الأحماض الأمينية المحتوية على الكبريت ، أمرًا ضروريًا للتخليق الحيوي لأنزيمات إزالة السموم المختلفة وتوفير الجلايسين والجلوتاثيون لتفاعلات الاقتران مع المركبات الداخلية والخارجية. تعتبر الدهون ، وخاصة الدهون الفوسفورية ، و lipotropes (المتبرعين لمجموعة الميثيل) ضرورية لتركيب الأغشية البيولوجية. توفر الكربوهيدرات الطاقة اللازمة لعمليات إزالة السموم المختلفة وتوفر حمض الجلوكورونيك لاقتران المواد الكيميائية السامة ومستقلباتها. يلعب السيلينيوم (معدن أساسي) والجلوتاثيون والفيتامينات مثل فيتامين ج (القابل للذوبان في الماء) وفيتامين هـ وفيتامين أ (قابل للذوبان في الدهون) دورًا مهمًا كمضادات للأكسدة (على سبيل المثال ، في التحكم في بيروكسيد الدهون والحفاظ على سلامة الأغشية الخلوية) وأدوات إزالة الجذور الحرة للحماية من المواد الكيميائية السامة. بالإضافة إلى ذلك ، يمكن أن تؤثر المكونات الغذائية المختلفة (محتوى البروتين والألياف والمعادن والفوسفات وحمض الستريك وما إلى ذلك) بالإضافة إلى كمية الطعام المستهلكة بشكل كبير على معدل امتصاص الجهاز الهضمي للعديد من المواد الكيميائية السامة (على سبيل المثال ، متوسط ​​معدل امتصاص المواد القابلة للذوبان. تصل نسبة أملاح الرصاص التي يتم تناولها مع الوجبات إلى ما يقرب من ثمانية في المائة ، مقابل حوالي 60 في المائة في الأشخاص الصائمين). ومع ذلك ، يمكن أن يكون النظام الغذائي نفسه مصدرًا إضافيًا للتعرض الفردي للعديد من المواد الكيميائية السامة (على سبيل المثال ، الزيادة الكبيرة في المتحصلات اليومية وتراكم الزرنيخ والزئبق والكادميوم و / أو الرصاص في الأشخاص الذين يتناولون المأكولات البحرية الملوثة).

تأثير التدخين

يمكن أن تؤثر عادة التدخين على قابلية الفرد للعديد من المواد الكيميائية السامة بسبب تنوع التفاعلات الممكنة التي تنطوي على العدد الكبير من المركبات الموجودة في دخان السجائر (خاصة الهيدروكربونات العطرية متعددة الحلقات ، وأول أكسيد الكربون ، والبنزين ، والنيكوتين ، والأكرولين ، وبعض المبيدات الحشرية ، والكادميوم ، و ، إلى حد أقل ، الرصاص والمعادن السامة الأخرى ، وما إلى ذلك) ، وبعضها قادر على التراكم في جسم الإنسان مدى الحياة ، بما في ذلك حياة ما قبل الولادة (مثل الرصاص والكادميوم). تحدث التفاعلات بشكل أساسي لأن العديد من المواد الكيميائية السامة تتنافس على نفس موقع (مواقع) الارتباط للنقل والتوزيع في الكائن الحي و / أو لنفس مسار التحول الأحيائي الذي يتضمن إنزيمات معينة. على سبيل المثال ، يمكن للعديد من مكونات دخان السجائر تحفيز إنزيمات السيتوكروم P450 ، في حين أن البعض الآخر يمكن أن يحد من نشاطها ، وبالتالي يؤثر على مسارات التحول الأحيائي الشائعة للعديد من المواد الكيميائية السامة الأخرى ، مثل المذيبات العضوية وبعض الأدوية. يمكن للتدخين المفرط للسجائر على مدى فترة طويلة أن يقلل بشكل كبير من آليات دفاع الجسم عن طريق تقليل القدرة الاحتياطية للتعامل مع التأثير الضار لعوامل نمط الحياة الأخرى.

تأثير الكحول

يمكن أن يؤثر استهلاك الكحول (الإيثانول) على القابلية للعديد من المواد الكيميائية السامة بعدة طرق. يمكن أن يؤثر على معدل الامتصاص وتوزيع مواد كيميائية معينة في الجسم - على سبيل المثال ، زيادة معدل الامتصاص المعدي المعوي للرصاص ، أو تقليل معدل الامتصاص الرئوي لبخار الزئبق عن طريق تثبيط الأكسدة الضرورية للاحتفاظ باستنشاق بخار الزئبق. يمكن أن يؤثر الإيثانول أيضًا على قابلية التعرض للمواد الكيميائية المختلفة من خلال التغيرات قصيرة المدى في درجة حموضة الأنسجة وزيادة إمكانات الأكسدة الناتجة عن استقلاب الإيثانول ، حيث يؤدي كل من أكسدة الإيثانول إلى أسيتالديهيد وأسيتالديهيد المؤكسد إلى أسيتات إلى إنتاج ما يعادل انخفاض نيكوتيناميد الأدينين ثنائي النوكليوتيد (NADH) و الهيدروجين (H⁺). نظرًا لأن تقارب كل من المعادن الأساسية والسامة والفلزات للارتباط بمركبات وأنسجة مختلفة يتأثر بدرجة الحموضة والتغيرات في إمكانات الأكسدة والاختزال (Telišman 1995) ، حتى تناول معتدل من الإيثانول قد يؤدي إلى سلسلة من النتائج مثل: ( 1) إعادة توزيع الرصاص المتراكم على المدى الطويل في الكائن البشري لصالح جزء الرصاص النشط بيولوجيًا ، (2) استبدال الزنك الأساسي بالرصاص في الإنزيم (الإنزيمات) المحتوي على الزنك ، مما يؤثر على نشاط الإنزيم ، أو تأثير المعبأ- يؤدي استخدام الرصاص في توزيع المعادن الأساسية والفلزات الأخرى في الكائن الحي مثل الكالسيوم والحديد والنحاس والسيلينيوم ، (3) زيادة إفراز البول للزنك وما إلى ذلك. يمكن زيادة تأثير الأحداث المذكورة أعلاه بسبب حقيقة أن المشروبات الكحولية يمكن أن تحتوي على كمية ملحوظة من الرصاص من السفن أو المعالجة (Prpic-Majic et al. 1984 ؛ Telišman et al. 1984 ؛ 1993).

سبب شائع آخر للتغيرات المرتبطة بالإيثانول في القابلية للتأثر هو أن العديد من المواد الكيميائية السامة ، على سبيل المثال ، المذيبات العضوية المختلفة ، تشترك في نفس مسار التحول الأحيائي الذي يتضمن إنزيمات السيتوكروم P450. اعتمادًا على شدة التعرض للمذيبات العضوية وكذلك كمية وتكرار تناول الإيثانول (أي استهلاك الكحول الحاد أو المزمن) ، يمكن أن يقلل الإيثانول أو يزيد من معدلات التحول الأحيائي للمذيبات العضوية المختلفة وبالتالي يؤثر على سميتها (Sato 1991) .

تأثير الأدوية

يمكن أن يؤثر الاستخدام الشائع للأدوية المختلفة على قابلية التعرض للمواد الكيميائية السامة بشكل أساسي لأن العديد من الأدوية ترتبط ببروتينات المصل وبالتالي تؤثر على نقل أو توزيع أو معدل إفراز العديد من المواد الكيميائية السامة ، أو لأن العديد من الأدوية قادرة على تحفيز إنزيمات إزالة السموم ذات الصلة أو تثبيط نشاطها (على سبيل المثال ، إنزيمات السيتوكروم P450) ، مما يؤثر على سمية المواد الكيميائية التي لها نفس مسار التحول الأحيائي. السمة المميزة لأي من الآليتين هي زيادة إفراز البول من حمض ثلاثي كلورو أسيتيك (مستقلب العديد من الهيدروكربونات المكلورة) عند استخدام الساليسيلات أو السلفوناميد أو فينيل بوتازون ، وزيادة السمية الكلوية الكبدية لرابع كلوريد الكربون عند استخدام الفينوباربيتال. بالإضافة إلى ذلك ، تحتوي بعض الأدوية على كمية كبيرة من مادة كيميائية قد تكون سامة ، على سبيل المثال ، مضادات الحموضة المحتوية على الألومنيوم أو المستحضرات المستخدمة للإدارة العلاجية لفرط فوسفات الدم الناجم عن الفشل الكلوي المزمن.

تأثير التعرض المصاحب لمواد كيميائية أخرى

تمت دراسة التغيرات في القابلية للتأثيرات الصحية الضارة بسبب تفاعل مواد كيميائية مختلفة (أي تأثيرات مضافة أو تآزرية أو معادية) بشكل حصري تقريبًا في حيوانات التجارب ، ومعظمها في الجرذان. الدراسات الوبائية والسريرية ذات الصلة غير متوفرة. هذا أمر مثير للقلق خاصة بالنظر إلى كثافة الاستجابة الأكبر نسبيًا أو تنوع الآثار الصحية الضارة للعديد من المواد الكيميائية السامة لدى البشر مقارنة بالفئران والثدييات الأخرى. بصرف النظر عن البيانات المنشورة في مجال علم الأدوية ، ترتبط معظم البيانات فقط بمجموعات من مادتين كيميائيتين مختلفتين ضمن مجموعات محددة ، مثل مبيدات الآفات المختلفة ، والمذيبات العضوية ، أو المعادن الأساسية و / أو السامة والفلزات.

يمكن أن يؤدي التعرض المشترك للمذيبات العضوية المختلفة إلى تأثيرات مضافة أو تآزرية أو عدائية مختلفة (اعتمادًا على مزيج بعض المذيبات العضوية وشدتها ومدة التعرض) ، ويرجع ذلك أساسًا إلى القدرة على التأثير على التحول البيولوجي لبعضهما البعض (Sato 1991).

ومن الأمثلة المميزة الأخرى التفاعلات بين المعادن الأساسية و / أو السامة والفلزات ، حيث تشارك في التأثير المحتمل للعمر (على سبيل المثال ، تراكم الرصاص والكادميوم في الجسم مدى الحياة) ، والجنس (على سبيل المثال ، نقص الحديد الشائع عند النساء ) ، والعادات الغذائية (على سبيل المثال ، زيادة المدخول الغذائي للمعادن السامة والفلزات و / أو نقص المدخول الغذائي للمعادن الأساسية والفلزات) ، وعادات التدخين واستهلاك الكحول (على سبيل المثال ، التعرض الإضافي للكادميوم والرصاص والمعادن السامة الأخرى) ، والاستخدام من الأدوية (على سبيل المثال ، يمكن أن تؤدي جرعة واحدة من مضادات الحموضة إلى زيادة بمقدار 50 ضعفًا في متوسط ​​المدخول اليومي من الألمنيوم من خلال الطعام). يمكن توضيح إمكانية التأثيرات الإضافية أو التآزرية أو العدائية للتعرض لمختلف المعادن والفلزات في البشر من خلال الأمثلة الأساسية المتعلقة بالعناصر السامة الرئيسية (انظر الجدول 1) ، بصرف النظر عن التفاعلات الإضافية التي قد تحدث لأن العناصر الأساسية يمكن أن تؤثر أيضًا بعضها البعض (على سبيل المثال ، التأثير المضاد المعروف للنحاس على معدل الامتصاص المعدي المعوي وكذلك استقلاب الزنك ، والعكس بالعكس). السبب الرئيسي لكل هذه التفاعلات هو التنافس بين مختلف المعادن والفلزات على نفس موقع الارتباط (خاصة مجموعة السلفهيدريل ، -SH) في العديد من الإنزيمات والبروتينات المعدنية (خاصة الميتالوثيونين) والأنسجة (على سبيل المثال ، أغشية الخلايا وحواجز الأعضاء). قد يكون لهذه التفاعلات دور مهم في تطوير العديد من الأمراض المزمنة التي يتم التوسط فيها من خلال عمل الجذور الحرة والإجهاد التأكسدي (Telišman 1995).

الجدول 1. الآثار الأساسية للتفاعلات المتعددة المحتملة فيما يتعلق بالمعادن الأساسية السامة و / أو الأساسية وأشباه الماتالويد في الثدييات

ملاحظة: ترتبط البيانات في الغالب بالدراسات التجريبية في الجرذان ، في حين أن البيانات السريرية والوبائية ذات الصلة (خاصة فيما يتعلق بعلاقات الاستجابة الكمية للجرعة) غير متوفرة بشكل عام (Elsenhans et al. 1991؛ Fergusson 1990؛ Telišman et al. 1993).

الرجوع

من المعروف منذ فترة طويلة أن استجابة كل شخص للمواد الكيميائية البيئية مختلفة. أدى الانفجار الأخير في البيولوجيا الجزيئية وعلم الوراثة إلى فهم أوضح للأساس الجزيئي لمثل هذا التباين. تشمل المحددات الرئيسية للاستجابة الفردية للمواد الكيميائية اختلافات مهمة بين أكثر من اثني عشر عائلة فائقة من الإنزيمات ، تسمى مجتمعة أجنبي حيوي- (غريب على الجسم) أو استقلاب المخدرات الانزيمات. على الرغم من أن دور هذه الإنزيمات يُنظر إليه تقليديًا على أنه إزالة السموم ، فإن هذه الإنزيمات نفسها تحول أيضًا عددًا من المركبات الخاملة إلى مواد وسيطة شديدة السمية. في الآونة الأخيرة ، تم تحديد العديد من الفروق الدقيقة وكذلك الجسيمة في الجينات التي تشفر هذه الإنزيمات ، والتي ثبت أنها تؤدي إلى اختلافات ملحوظة في نشاط الإنزيم. من الواضح الآن أن كل فرد يمتلك مجموعة مميزة من أنشطة إنزيم الأيض للأحياء الحيوية ؛ قد يُنظر إلى هذا التنوع على أنه "بصمة استقلابية". إن التفاعل المعقد بين هذه الأنواع المختلفة من الإنزيمات الفائقة هو الذي يحدد في النهاية ليس فقط مصير وإمكانية سمية مادة كيميائية في أي فرد معين ، ولكن أيضًا تقييم التعرض. في هذه المقالة ، اخترنا استخدام عائلة إنزيم السيتوكروم P450 الفائقة لتوضيح التقدم الملحوظ الذي تم إحرازه في فهم الاستجابة الفردية للمواد الكيميائية. إن تطوير اختبارات بسيطة نسبيًا قائمة على الحمض النووي مصممة لتحديد التغيرات الجينية المحددة في هذه الإنزيمات ، يوفر الآن تنبؤات أكثر دقة للاستجابة الفردية للتعرض الكيميائي. نأمل أن تكون النتيجة علم السموم الوقائي. بعبارة أخرى ، قد يتعلم كل فرد عن تلك المواد الكيميائية التي يكون حساسًا لها بشكل خاص ، وبالتالي يتجنب السمية أو السرطان الذي لم يكن متوقعًا في السابق.

على الرغم من أنه لا يتم تقديره بشكل عام ، إلا أن البشر يتعرضون يوميًا لوابل من المواد الكيميائية المتنوعة التي لا حصر لها. العديد من هذه المواد الكيميائية شديدة السمية ، وهي مشتقة من مجموعة متنوعة من المصادر البيئية والغذائية. كانت العلاقة بين حالات التعرض هذه وصحة الإنسان ، ولا تزال ، محورًا رئيسيًا لجهود البحوث الطبية الحيوية في جميع أنحاء العالم.

ما هي بعض الأمثلة على هذا القصف الكيميائي؟ تم عزل وتمييز أكثر من 400 مادة كيميائية من النبيذ الأحمر. يقدر أن ما لا يقل عن 1,000 مادة كيميائية تنتجها سيجارة مشتعلة. توجد مواد كيميائية لا حصر لها في مستحضرات التجميل والصابون المعطر. مصدر رئيسي آخر للتعرض الكيميائي هو الزراعة: في الولايات المتحدة وحدها ، تتلقى الأراضي الزراعية أكثر من 75,000 مادة كيميائية كل عام في شكل مبيدات الآفات ومبيدات الأعشاب وعوامل التسميد. بعد امتصاص النباتات وحيوانات الرعي ، وكذلك الأسماك في المجاري المائية القريبة ، يبتلع البشر (في نهاية السلسلة الغذائية) هذه المواد الكيميائية. هناك مصدران آخران لتركيزات كبيرة من المواد الكيميائية التي يتم تناولها في الجسم ، وهما (أ) الأدوية التي يتم تناولها بشكل مزمن و (ب) التعرض للمواد الخطرة في مكان العمل على مدى حياة العمل.

من الثابت الآن أن التعرض للمواد الكيميائية قد يؤثر سلبًا على العديد من جوانب صحة الإنسان ، مما يتسبب في أمراض مزمنة وتطور العديد من السرطانات. في العقد الماضي أو نحو ذلك ، بدأ الأساس الجزيئي للعديد من هذه العلاقات في الانهيار. بالإضافة إلى ذلك ، ظهر إدراك أن البشر يختلفون بشكل ملحوظ في قابليتهم للتأثر بالآثار الضارة للتعرض للمواد الكيميائية.

تجمع الجهود الحالية للتنبؤ باستجابة الإنسان للتعرض للمواد الكيميائية نهجين أساسيين (الشكل 1): مراقبة مدى تعرض الإنسان من خلال الواسمات البيولوجية (المؤشرات الحيوية) ، والتنبؤ بالاستجابة المحتملة للفرد لمستوى معين من التعرض. على الرغم من أن كلا النهجين مهمان للغاية ، إلا أنه ينبغي التأكيد على أن الاثنين يختلفان بشكل واضح عن بعضهما البعض. ستركز هذه المقالة على عوامل وراثية القابلية الفردية الكامنة للتعرض لأي مادة كيميائية معينة. هذا المجال من البحث على نطاق واسع علم الوراثة البيئيةالطرق أو الوراثة الدوائية (انظر كالو 1962 و 1992). تطورت العديد من التطورات الحديثة في تحديد القابلية الفردية للسمية الكيميائية من تقدير أكبر للعمليات التي يقوم بها البشر والثدييات الأخرى بإزالة السموم من المواد الكيميائية ، والتعقيد الملحوظ لأنظمة الإنزيم المعنية.

الشكل 1 - العلاقات المتبادلة بين تقييم التعرض ، والاختلافات العرقية ، والعمر ، والنظام الغذائي ، والتغذية ، وتقييم القابلية الجينية - وكلها تلعب دورًا في المخاطر الفردية للسمية والسرطان

سنصف أولاً تنوع الاستجابات السامة لدى البشر. سنقوم بعد ذلك بتقديم بعض الإنزيمات المسؤولة عن مثل هذا الاختلاف في الاستجابة ، بسبب الاختلافات في التمثيل الغذائي للمواد الكيميائية الأجنبية. بعد ذلك ، سيتم تفصيل تاريخ وتسمية عائلة السيتوكروم P450 الفائقة. سيتم وصف خمسة أشكال متعددة من P450 بشرية بالإضافة إلى العديد من الأشكال غير P450 باختصار ؛ هذه هي المسؤولة عن الاختلافات البشرية في الاستجابة السامة. سنناقش بعد ذلك مثالاً للتأكيد على النقطة التي مفادها أن الاختلافات الجينية لدى الأفراد يمكن أن تؤثر على تقييم التعرض ، على النحو الذي تحدده المراقبة البيئية. أخيرًا ، سنناقش دور هذه الإنزيمات الأيضية الغريبة الحيوية في وظائف الحياة الحرجة.

التباين في الاستجابة السامة بين البشر

يتحدث علماء السموم والصيدلة عادة عن متوسط ​​الجرعة المميتة لـ 50٪ من السكان (LD₅₀) ، متوسط ​​الجرعة القصوى المسموح بها لـ 50٪ من السكان (MTD₅₀) ، ومتوسط ​​الجرعة الفعالة من دواء معين لـ 50٪ من السكان (ED₅₀). ومع ذلك ، كيف تؤثر هذه الجرعات على كل واحد منا على أساس فردي؟ بعبارة أخرى ، قد يكون الفرد شديد الحساسية 500 مرة أكثر عرضة للتأثر أو 500 مرة أكثر عرضة للتأثر من الشخص الأكثر مقاومة بين السكان ؛ لهؤلاء الناس ، LD₅₀ (و MTD₅₀ و ED₅₀) القيم سيكون لها معنى ضئيل. LD₅₀، مليون دينار₅₀ و ED₅₀ القيم ذات صلة فقط عند الإشارة إلى السكان ككل.

الشكل 2 يوضح علاقة افتراضية بين الجرعة والاستجابة للاستجابة السامة من قبل الأفراد في أي مجموعة سكانية معينة. قد يمثل هذا الرسم البياني العام سرطانًا قصبي المنشأ استجابة لعدد السجائر التي يتم تدخينها ، وحب الشباب كدالة لمستويات الديوكسين في مكان العمل ، والربو كدالة لتركيزات الهواء من الأوزون أو الألدهيد ، وحروق الشمس استجابةً للأشعة فوق البنفسجية ، وانخفاض وقت التخثر. وظيفة تناول الأسبرين ، أو الضائقة المعدية المعوية استجابة لعدد هالبينو تستهلك الفلفل. بشكل عام ، في كل حالة من هذه الحالات ، كلما زاد التعرض ، زادت الاستجابة السامة. سيظهر معظم السكان المتوسط ​​والانحراف المعياري للاستجابة السامة كدالة للجرعة. "الخارج المقاوم" (أسفل اليمين في الشكل 2) هو فرد لديه استجابة أقل عند الجرعات العالية أو التعرض. "الخارج الحساس" (أعلى اليسار) هو فرد لديه استجابة مبالغ فيها لجرعة صغيرة نسبيًا أو تعرض. قد تمثل هذه القيم المتطرفة ، مع وجود اختلافات شديدة في الاستجابة مقارنة بأغلبية الأفراد في السكان ، متغيرات جينية مهمة يمكن أن تساعد العلماء في محاولة فهم الآليات الجزيئية الأساسية للاستجابة السامة. 

الشكل 2. علاقة عامة بين أي استجابة سامة وجرعة أي عامل بيئي أو كيميائي أو فيزيائي

باستخدام هذه القيم المتطرفة في الدراسات الأسرية ، بدأ العلماء في عدد من المختبرات في تقدير أهمية الوراثة المندلية لاستجابة سامة معينة. بعد ذلك ، يمكن للمرء أن يلجأ بعد ذلك إلى البيولوجيا الجزيئية والدراسات الجينية لتحديد الآلية الأساسية على مستوى الجينات (النمط الجيني) المسؤولة عن المرض الناجم عن البيئة (السمات الظاهرية للنباتات).

Xenobiotic- أو إنزيمات استقلاب الدواء

كيف يستجيب الجسم لعدد لا يحصى من المواد الكيميائية الخارجية التي نتعرض لها؟ لقد طور البشر والثدييات الأخرى أنظمة إنزيمات أيضية معقدة للغاية تضم أكثر من اثني عشر عائلة متميزة من الإنزيمات. سيتم تعديل كل مادة كيميائية يتعرض لها الإنسان تقريبًا بواسطة هذه الإنزيمات ، من أجل تسهيل إزالة المادة الغريبة من الجسم. بشكل جماعي ، غالبًا ما يشار إلى هذه الإنزيمات باسم إنزيمات استقلاب الدواء or إنزيمات الأيض الغريبة الحيوية. في الواقع ، كلا المصطلحين تسمية خاطئة. أولاً ، العديد من هذه الإنزيمات لا تقوم فقط باستقلاب الأدوية ولكن مئات الآلاف من المواد الكيميائية البيئية والغذائية. ثانيًا ، تحتوي كل هذه الإنزيمات أيضًا على مركبات طبيعية في الجسم مثل الركائز ؛ لا يقوم أي من هذه الإنزيمات باستقلاب المواد الكيميائية الأجنبية فقط.

لأكثر من أربعة عقود ، تم تصنيف عمليات التمثيل الغذائي التي تتوسط فيها هذه الإنزيمات عادةً إما على أنها تفاعلات من المرحلة الأولى أو المرحلة الثانية (الشكل 3)). تتضمن تفاعلات المرحلة الأولى ("الوظيفية") بشكل عام تعديلات هيكلية طفيفة نسبيًا للمادة الكيميائية الأم عن طريق الأكسدة أو الاختزال أو التحلل المائي من أجل إنتاج مستقلب أكثر قابلية للذوبان في الماء. في كثير من الأحيان ، توفر تفاعلات المرحلة الأولى "مقبض" لمزيد من التعديل للمركب عن طريق تفاعلات المرحلة الثانية اللاحقة. يتم التوسط في تفاعلات المرحلة الأولى بشكل أساسي من خلال عائلة فائقة من الإنزيمات متعددة الاستخدامات ، والتي يطلق عليها مجتمعة السيتوكرومات P450 ، على الرغم من أن الأنزيمات الفائقة الأخرى يمكن أن تشارك أيضًا (الشكل 4).

الشكل 3. التعيين الكلاسيكي للمرحلة الأولى والمرحلة الثانية xenobiotic- أو المخدرات الأيض الإنزيمات

الشكل 4. أمثلة على إنزيمات استقلاب الدواء

تتضمن تفاعلات المرحلة الثانية اقتران جزيء داخلي قابل للذوبان في الماء مع مادة كيميائية (مادة كيميائية أصل أو مستقلب المرحلة الأولى) من أجل تسهيل الإخراج. غالبًا ما يطلق على تفاعلات المرحلة الثانية اسم تفاعلات "الاقتران" أو "الاشتقاق". تُسمى عائلات الإنزيم الفائقة التي تحفز تفاعلات المرحلة الثانية عمومًا وفقًا لشق الاقتران الداخلي المتضمن: على سبيل المثال ، الأسيتيل بواسطة N-acetyltransferases ، والكبريتات بواسطة sulphotransferases ، اقتران الجلوتاثيون بواسطة نقل الجلوتاثيون ، و glucuronidase بواسطة UDP glucuronosyltransferase (الشكل 4) . على الرغم من أن الكبد هو العضو الرئيسي في عملية التمثيل الغذائي للدواء ، إلا أن مستويات بعض إنزيمات التمثيل الغذائي للأدوية مرتفعة جدًا في الجهاز الهضمي ، والغدد التناسلية ، والرئة ، والدماغ ، والكلى ، ومثل هذه الإنزيمات موجودة بلا شك إلى حد ما في كل خلية حية.

تمثل الإنزيمات الأيضية للأجانب الحيوية ذات حدين السيوف

بينما نتعلم المزيد عن العمليات البيولوجية والكيميائية التي تؤدي إلى انحرافات صحة الإنسان ، أصبح من الواضح بشكل متزايد أن إنزيمات استقلاب الدواء تعمل بطريقة متناقضة (الشكل 3). في معظم الحالات ، يتم تحويل المواد الكيميائية القابلة للذوبان في الدهون إلى مستقلبات قابلة للذوبان في الماء يتم إفرازها بسهولة. ومع ذلك ، فمن الواضح أنه في مناسبات عديدة ، تكون نفس الإنزيمات قادرة على تحويل المواد الكيميائية الخاملة الأخرى إلى جزيئات شديدة التفاعل. يمكن أن تتفاعل هذه الوسائط بعد ذلك مع الجزيئات الكبيرة الخلوية مثل البروتينات والحمض النووي. وهكذا ، لكل مادة كيميائية يتعرض لها الإنسان ، توجد إمكانية للمسارات المتنافسة تفعيل التمثيل الغذائي و تخلص من السموم.

مراجعة موجزة لعلم الوراثة

في علم الوراثة البشرية ، كل جين (مواضع) يقع على واحد من 23 زوجًا من الكروموسومات. الاثنان الأليلات (يوجد واحد على كل كروموسوم من الزوج) يمكن أن يكون هو نفسه ، أو يمكن أن يكونا مختلفين عن بعضهما البعض. على سبيل المثال ، ملف B و b الأليلات التي فيها B (العيون البنية) هي المهيمنة b (العيون الزرقاء): يمكن أن يكون لدى الأفراد من النمط الظاهري ذو العيون البنية إما BB or Bb الأنماط الجينية ، في حين أن الأفراد من النمط الظاهري للعين الزرقاء يمكن أن يكون لديهم فقط bb التركيب الوراثي.

A تعدد الأشكال يتم تعريفها على أنها نوعان أو أكثر من الأنماط الظاهرية الموروثة بشكل ثابت (السمات) - المستمدة من نفس الجين (الجينات) - التي يتم الاحتفاظ بها في السكان ، غالبًا لأسباب غير واضحة بالضرورة. لكي يكون الجين متعدد الأشكال ، يجب ألا يكون منتج الجين ضروريًا للتنمية أو النشاط الإنجابي أو عمليات الحياة الحرجة الأخرى. في الواقع ، يعد "تعدد الأشكال المتوازن" ، حيث يتمتع الزيجوت المتغاير بميزة بقاء مميزة على أي من الزيجوت متماثل الزيجوت (على سبيل المثال ، مقاومة الملاريا ، وأليل الهيموغلوبين المنجلي) هو تفسير شائع للحفاظ على الأليل في السكان عند ارتفاع غير مفسر بخلاف ذلك. الترددات (انظر غونزاليس ونيبرت 1990).

تعدد الأشكال البشرية للإنزيمات الأيضية للأجانب الحيوية

الاختلافات الجينية في التمثيل الغذائي لمختلف الأدوية والمواد الكيميائية البيئية معروفة لأكثر من أربعة عقود (Kalow 1962 و 1992). كثيرا ما يشار إلى هذه الاختلافات باسم فارماكوجينيتيك أو ، على نطاق أوسع ، تعدد الأشكال البيئية. تمثل هذه الأشكال المتعددة الأليلات المتغيرة التي تحدث بتردد مرتفع نسبيًا في المجتمع وترتبط عمومًا بانحرافات في تعبير الإنزيم أو وظيفته. تاريخيًا ، تم تحديد تعدد الأشكال عادةً بعد استجابات غير متوقعة للعوامل العلاجية. في الآونة الأخيرة ، مكنت تقنية الحمض النووي المؤتلف العلماء من تحديد التعديلات الدقيقة في الجينات المسؤولة عن بعض هذه الأشكال المتعددة. لقد تم الآن وصف تعدد الأشكال في العديد من إنزيمات استقلاب الدواء - بما في ذلك كل من إنزيمات المرحلة الأولى والمرحلة الثانية. مع تحديد المزيد والمزيد من تعدد الأشكال ، أصبح من الواضح بشكل متزايد أن كل فرد قد يمتلك مجموعة مميزة من إنزيمات استقلاب الدواء. يمكن وصف هذا التنوع بأنه "بصمة استقلابية". إن التفاعل المعقد بين العائلات الفائقة لإنزيم التمثيل الغذائي للدواء داخل أي فرد هو الذي سيحدد في النهاية استجابته الخاصة لمادة كيميائية معينة (Kalow 1962 و 1992 ؛ Nebert 1988 ؛ Gonzalez and Nebert 1990 ؛ Nebert and Weber 1990).

التعبير عن الأيض البشري للأجانب الحيوية في الخلية ثقافة

كيف يمكننا تطوير تنبؤات أفضل لاستجابات الإنسان السامة للمواد الكيميائية؟ يجب أن يكون التقدم في تحديد تعدد إنزيمات استقلاب الدواء مصحوبًا بمعرفة دقيقة بشأن الإنزيمات التي تحدد مصير التمثيل الغذائي للمواد الكيميائية الفردية. قدمت البيانات المستقاة من دراسات القوارض المختبرية بالتأكيد معلومات مفيدة. ومع ذلك ، فإن الاختلافات الكبيرة بين الأنواع في إنزيمات التمثيل الغذائي للأحياء الحيوية تستلزم توخي الحذر في استقراء البيانات للسكان البشريين. للتغلب على هذه الصعوبة ، طورت العديد من المختبرات أنظمة يمكن من خلالها هندسة خطوط الخلايا المختلفة في المزرعة لإنتاج إنزيمات بشرية وظيفية مستقرة وبتركيزات عالية (Gonzalez و Crespi و Gelboin 1991). تم تحقيق الإنتاج الناجح للإنزيمات البشرية في مجموعة متنوعة من خطوط الخلايا المتنوعة من المصادر بما في ذلك البكتيريا والخميرة والحشرات والثدييات.

من أجل تحديد عملية التمثيل الغذائي للمواد الكيميائية بشكل أكثر دقة ، إنزيمات متعددة تم أيضًا إنتاجها بنجاح في خط خلية واحدة (Gonzalez و Crespi و Gelboin 1991). توفر خطوط الخلايا هذه رؤى قيمة حول الإنزيمات الدقيقة المشاركة في المعالجة الأيضية لأي مركب معين والمستقلبات السامة المحتملة. إذا كان من الممكن بعد ذلك دمج هذه المعلومات مع المعرفة المتعلقة بوجود ومستوى الإنزيم في الأنسجة البشرية ، فيجب أن توفر هذه البيانات تنبؤات قيمة للاستجابة.

السيتوكروم بسنومكس

التاريخ والتسمية

تعد عائلة السيتوكروم P450 الفائقة واحدة من أكثر أنواع إنزيمات التمثيل الغذائي للدواء التي تمت دراستها ، ولديها قدر كبير من التباين الفردي في الاستجابة للمواد الكيميائية. السيتوكروم P450 هو مصطلح عام مناسب يستخدم لوصف عائلة كبيرة من الإنزيمات المحورية في عملية التمثيل الغذائي لعدد لا يحصى من الركائز الداخلية والخارجية. المصطلح السيتوكروم P450 تمت صياغته لأول مرة في عام 1962 لوصف المجهول صبغ في الخلايا التي ، عند اختزالها وربطها بأول أكسيد الكربون ، أنتجت ذروة امتصاص مميزة عند 450 نانومتر. منذ أوائل الثمانينيات ، أدت تقنية استنساخ cDNA إلى رؤى رائعة حول تعدد إنزيمات السيتوكروم P1980. حتى الآن ، تم التعرف على أكثر من 450 جين متميز من السيتوكروم P400 في الحيوانات والنباتات والبكتيريا والخميرة. تشير التقديرات إلى أن أي نوع من الثدييات ، مثل البشر ، قد يمتلك 450 أو أكثر من جين P60 المميز (Nebert and Nelson 450). استلزم تعدد جينات P1991 تطوير نظام تسمية معياري (Nebert et al. 450 ؛ Nelson et al. 1987). تم اقتراح نظام التسمية لأول مرة في عام 1993 وتم تحديثه على أساس نصف سنوي ، وهو يعتمد على التطور المتباين لمقارنات تسلسل الأحماض الأمينية بين بروتينات P1987. تنقسم جينات P450 إلى عائلات وفصائل فرعية: تظهر الإنزيمات داخل العائلة تشابهًا أكبر من 450٪ من الأحماض الأمينية ، وتلك الموجودة في نفس العائلة الفرعية تظهر تشابهًا بنسبة 40٪. تتم تسمية جينات P55 برمز الجذر CYP متبوعًا برقم عربي يشير إلى عائلة P450 ، وحرف يشير إلى العائلة الفرعية ، ورقم عربي آخر يشير إلى الجين الفردي (Nelson et al. 1993 ؛ Nebert et al. 1991). هكذا، CYP1A1 يمثل الجين P450 1 في الأسرة 1 والعائلة الفرعية A.

اعتبارًا من فبراير 1995 ، كان هناك 403 CYP الجينات في قاعدة البيانات ، تتكون من 59 عائلة و 105 عائلة فرعية. وتشمل ثماني عائلات حقيقية النواة منخفضة ، و 15 عائلة نباتية ، و 19 عائلة بكتيرية. تتألف العائلات الجينية البشرية الـ 15 P450 من 26 عائلة فرعية ، تم تعيين 22 منها إلى مواقع الكروموسومات في معظم أنحاء الجينوم. من الواضح أن بعض التسلسلات متعامدة مع العديد من الأنواع - على سبيل المثال ، نوع واحد فقط CYP17 تم العثور على جين (ستيرويد 17α-هيدروكسيلاز) في جميع الفقاريات التي تم فحصها حتى الآن ؛ يتم تكرار التسلسلات الأخرى داخل العائلة الفرعية بشكل كبير ، مما يجعل تحديد الأزواج المتعامدة أمرًا مستحيلًا (على سبيل المثال ، CYP2C فصيلة). ومن المثير للاهتمام ، أن الإنسان والخميرة يشتركان في جين متعامد في CYP51 الأسرة. تتوفر العديد من المراجعات الشاملة للقراء الذين يبحثون عن مزيد من المعلومات حول الأسرة الفائقة P450 (Nelson et al. 1993 ؛ Nebert et al. 1991 ؛ Nebert and McKinnon 1994 ؛ Guengerich 1993 ؛ Gonzalez 1992).

أدى نجاح نظام التسمية P450 إلى تطوير أنظمة مصطلحات مماثلة لـ UDP glucuronosyltransferases (Burchell et al. 1991) و mono-Oxyxases المحتوية على الفلافين (Lawton et al. 1994). أنظمة التسميات المماثلة القائمة على التطور المتباين قيد التطوير أيضًا للعديد من العائلات الفائقة لإنزيم استقلاب الدواء (على سبيل المثال ، sulphotransferases ، هيدرولازات الإيبوكسيد ونزعة الهيدروجين الألدهيد).

قمنا مؤخرًا بتقسيم فصيلة الجين P450 للثدييات إلى ثلاث مجموعات (Nebert and McKinnon 1994) - التي تشارك أساسًا في التمثيل الغذائي الكيميائي الأجنبي ، والمشتركين في تخليق هرمونات الستيرويد المختلفة ، وأولئك الذين يشاركون في وظائف داخلية مهمة أخرى. إن إنزيمات P450 المستقلب للأحياء الحيوية هي التي تحمل الأهمية الأكبر للتنبؤ بالسمية.

إنزيمات P450 المستقلب للأحياء الحيوية

إن إنزيمات P450 التي تشارك في استقلاب المركبات والأدوية الأجنبية موجودة دائمًا داخل العائلات CYP1 ، CYP2 ، CYP3 و CYP4. تحفز إنزيمات P450 هذه مجموعة متنوعة من التفاعلات الأيضية ، مع P450 واحد غالبًا ما يكون قادرًا على تعزيز العديد من المركبات المختلفة. بالإضافة إلى ذلك ، قد تقوم إنزيمات P450 المتعددة باستقلاب مركب واحد في مواقع مختلفة. أيضًا ، يمكن استقلاب المركب في نفس الموقع الفردي بواسطة عدة P450s ، وإن كان بمعدلات متفاوتة.

من أهم خصائص إنزيمات P450 التي تعمل على استقلاب الدواء أن العديد من هذه الجينات يمكن تحفيزها بواسطة نفس المواد التي تعمل كركائز لها. من ناحية أخرى ، يتم تحفيز جينات P450 الأخرى بواسطة ركائز غير. تكمن ظاهرة تحريض الإنزيم في العديد من التفاعلات الدوائية-الدوائية ذات الأهمية العلاجية.

على الرغم من وجودها في العديد من الأنسجة ، توجد إنزيمات P450 في مستويات عالية نسبيًا في الكبد ، وهو الموقع الأساسي لاستقلاب الدواء. تُظهر بعض إنزيمات P450 المستقلب للأحياء الحيوية نشاطًا تجاه ركائز داخلية معينة (على سبيل المثال ، حمض الأراكيدونيك). ومع ذلك ، يُعتقد عمومًا أن معظم إنزيمات P450 التي تستقلب الكائنات الحية الأحيائية لا تلعب أدوارًا فسيولوجية مهمة - على الرغم من أن هذا لم يتم إثباته تجريبيًا حتى الآن. من المحتمل أن يوفر الاضطراب المتماثل الانتقائي ، أو "الضربة القاضية" لجينات P450 الفردية المستقلب للأحياء الحيوية عن طريق منهجيات استهداف الجينات في الفئران ، معلومات لا لبس فيها قريبًا فيما يتعلق بالأدوار الفسيولوجية لـ P450s المستقلب للأحياء الحيوية (لمراجعة استهداف الجينات ، انظر Capecchi 1994).

على النقيض من عائلات P450 التي تشفر الإنزيمات التي تشارك بشكل أساسي في العمليات الفسيولوجية ، فإن العائلات التي تشفر إنزيمات الأيض غير الحيوي P450 تعرض خصوصية مميزة للأنواع وتحتوي في كثير من الأحيان على العديد من الجينات النشطة لكل عائلة فرعية (Nelson et al. 1993 ؛ Nebert et al. 1991). بالنظر إلى النقص الواضح في الركائز الفسيولوجية ، فمن الممكن أن تكون إنزيمات P450 في العائلات CYP1 ، CYP2 ، CYP3 و CYP4 التي ظهرت في مئات الملايين من السنين الماضية تطورت كوسيلة لإزالة السموم من المواد الكيميائية الغريبة الموجودة في البيئة والنظام الغذائي. من الواضح أن تطور P450s المستقلب للأحياء الحيوية قد حدث خلال فترة زمنية تسبق بكثير تخليق معظم المواد الكيميائية الاصطناعية التي يتعرض لها البشر الآن. قد تكون الجينات في هذه العائلات الجينية الأربعة قد تطورت وتباعدت في الحيوانات بسبب تعرضها لمستقلبات النبات خلال 1.2 مليار سنة الماضية - وهي عملية يطلق عليها وصفًا "حرب الحيوان والنبات" (Gonzalez and Nebert 1990). الحرب الحيوانية والنباتية هي الظاهرة التي طورت فيها النباتات مواد كيميائية جديدة (فيتواليكسينز) كآلية دفاعية لمنع ابتلاع الحيوانات ، واستجابت الحيوانات بدورها من خلال تطوير جينات P450 جديدة لاستيعاب الركائز المتنوعة. إن إعطاء مزيد من الزخم لهذا الاقتراح هو الأمثلة الموصوفة حديثًا للحرب الكيميائية التي تم وصفها مؤخرًا عن حشرات النبات والفطريات النباتية التي تنطوي على إزالة سموم P450 من الركائز السامة (Nebert 1994).

فيما يلي مقدمة موجزة للعديد من أشكال إنزيمات P450 التي تعمل على التمثيل الغذائي للأحياء الحيوية البشرية والتي يُعتقد أن المحددات الجينية للاستجابة السامة لها أهمية كبيرة. حتى وقت قريب ، تم اقتراح تعدد الأشكال P450 بشكل عام من خلال التباين غير المتوقع في استجابة المريض للعوامل العلاجية المدارة. تم بالفعل تسمية العديد من تعدد الأشكال P450 وفقًا للعقار الذي تم تحديد تعدد الأشكال به لأول مرة. في الآونة الأخيرة ، ركزت الجهود البحثية على تحديد إنزيمات P450 الدقيقة المشاركة في استقلاب المواد الكيميائية التي لوحظ تباين فيها والتوصيف الدقيق لجينات P450 المعنية. كما تم وصفه سابقًا ، يمكن تسمية النشاط القابل للقياس لإنزيم P450 تجاه مادة كيميائية نموذجية بالنمط الظاهري. تسمى الاختلافات الأليلية في جين P450 لكل فرد بالنمط الجيني P450. مع تطبيق المزيد والمزيد من التدقيق على تحليل جينات P450 ، أصبح الأساس الجزيئي الدقيق للتباين الظاهري الموثق مسبقًا أكثر وضوحًا.

عائلة CYP1A

• CYP1A تتكون الفصيلة الفرعية من إنزيمين في البشر وجميع الثدييات الأخرى: تم تعيينهما CYP1A1 و CYP1A2 بموجب التسمية القياسية P450. هذه الإنزيمات ذات أهمية كبيرة ، لأنها تشارك في التنشيط الأيضي للعديد من المواد المسببة للسرطان ، كما أنها ناتجة عن العديد من المركبات ذات الأهمية السمية ، بما في ذلك الديوكسين. على سبيل المثال ، ينشط CYP1A1 بشكل استقلابي العديد من المركبات الموجودة في دخان السجائر. ينشط CYP1A2 استقلابيًا العديد من الأريلامين - المرتبط بسرطان المثانة - الموجود في صناعة الصبغة الكيميائية. ينشط CYP1A2 أيضًا 4- (methylnitrosamino) -1- (3-pyridyl) -1-butanone (NNK) ، وهو نيتروسامين مشتق من التبغ. تم العثور على CYP1A1 و CYP1A2 أيضًا في مستويات أعلى في رئتي مدخني السجائر ، بسبب التحريض بواسطة الهيدروكربونات متعددة الحلقات الموجودة في الدخان. لذلك تعتبر مستويات نشاط CYP1A1 و CYP1A2 محددات مهمة للاستجابة الفردية للعديد من المواد الكيميائية السامة المحتملة.

الفائدة السمية في CYP1A تم تكثيف الأسرة الفرعية بشكل كبير من خلال تقرير عام 1973 الذي ربط مستوى تحفيز CYP1A1 لدى مدخني السجائر مع القابلية الفردية للإصابة بسرطان الرئة (Kellermann و Shaw و Luyten-Kellermann 1973). كان الأساس الجزيئي لتحريض CYP1A1 و CYP1A2 محورًا رئيسيًا للعديد من المختبرات. يتم التوسط في عملية الحث بواسطة بروتين يسمى مستقبلات Ah التي ترتبط بها الديوكسينات والمواد الكيميائية المرتبطة بهيكلية. الاسم Ah مشتق من aRYL hطبيعة ydrocarbon للعديد من محرضات CYP1A. ومن المثير للاهتمام أن الاختلافات في الجين المشفر للمستقبل آه بين سلالات الفئران تؤدي إلى اختلافات ملحوظة في الاستجابة الكيميائية والسمية. يبدو أيضًا أن تعدد الأشكال في جين مستقبلات Ah يحدث عند البشر: يُظهر ما يقرب من عُشر السكان تحفيزًا عاليًا لـ CYP1A1 وقد يكونون أكثر عرضة لخطر الإصابة ببعض السرطانات المستحثة كيميائيًا مقارنة بالتسعة أعشار الأخرى من السكان. دور مستقبلات آه في السيطرة على الإنزيمات في CYP1A كانت الفصيلة الفرعية ، ودورها كمحدد للاستجابة البشرية للتعرض الكيميائي ، موضوع العديد من المراجعات الحديثة (Nebert، Petersen and Puga 1991؛ Nebert، Puga and Vasiliou 1993).

هل هناك أشكال متعددة أخرى قد تتحكم في مستوى بروتينات CYP1A في الخلية؟ تعدد الأشكال في CYP1A1 تم تحديد الجين أيضًا ، ويبدو أن هذا يؤثر على خطر الإصابة بسرطان الرئة بين مدخني السجائر اليابانيين ، على الرغم من أن تعدد الأشكال نفسه لا يبدو أنه يؤثر على المخاطر في المجموعات العرقية الأخرى (Nebert and McKinnon 1994).

CYP2C19

تم توثيق الاختلافات في معدل استقلاب الأفراد للدواء المضاد للاختلاج (S) - ميفينيتوين جيدًا لسنوات عديدة (Guengerich 1989). يعاني ما بين 2٪ و 5٪ من القوقازيين وما يصل إلى 25٪ من الآسيويين من نقص في هذا النشاط وقد يكونون أكثر عرضة للتسمم من الدواء. من المعروف منذ فترة طويلة أن هذا الخلل في الإنزيم يشمل عضوًا من البشر CYP2C فصيلة فرعية ، لكن الأساس الجزيئي الدقيق لهذا النقص كان موضع جدل كبير. كان السبب الرئيسي لهذه الصعوبة هو الجينات الستة أو أكثر في الإنسان CYP2C فصيلة. ومع ذلك ، فقد ثبت مؤخرًا أن طفرة وحيدة القاعدة في CYP2C19 الجين هو السبب الرئيسي لهذا النقص (Goldstein and de Morais 1994). كما تم تطوير اختبار بسيط للحمض النووي ، يعتمد على تفاعل البلمرة المتسلسل (PCR) ، لتحديد هذه الطفرة بسرعة في التجمعات البشرية (Goldstein and de Morais 1994).

CYP2D6

ربما يكون الاختلاف الأكثر تميزًا في جين P450 هو الاختلاف الذي يتضمن CYP2D6 الجين. تم وصف أكثر من اثني عشر مثالًا للطفرات وعمليات إعادة الترتيب والحذف التي تؤثر على هذا الجين (Meyer 1994). تم اقتراح تعدد الأشكال هذا لأول مرة منذ 20 عامًا من خلال التباين السريري في استجابة المرضى للعامل الخافض للضغط debrisoquine. التعديلات في CYP2D6 الجين الذي يؤدي إلى نشاط إنزيم متغير يطلق عليه مجتمعة تعدد الأشكال debrisoquine.

قبل ظهور الدراسات القائمة على الحمض النووي ، تم تصنيف الأفراد على أنهم مستقلبون ضعيفون أو مكثفون (PMs ، EMs) من debrisoquine بناءً على تركيزات المستقلب في عينات البول. من الواضح الآن أن التعديلات في CYP2D6 الجين قد ينتج عنه الأفراد الذين لا يعرضون فقط التمثيل الغذائي الضعيف أو الواسع للدمام ، ولكن أيضًا التمثيل الغذائي فائق السرعة. معظم التعديلات في CYP2D6 يرتبط الجين بنقص جزئي أو كلي لوظيفة الإنزيم ؛ ومع ذلك ، فقد تم مؤخرًا وصف أفراد من عائلتين يمتلكون نسخًا وظيفية متعددة من CYP2D6 الجين ، مما أدى إلى استقلاب فائق السرعة لركائز CYP2D6 (ماير 1994). توفر هذه الملاحظة الرائعة رؤى جديدة في الطيف الواسع لنشاط CYP2D6 الذي لوحظ سابقًا في الدراسات السكانية. تعتبر التعديلات في وظيفة CYP2D6 ذات أهمية خاصة ، بالنظر إلى أكثر من 30 دواء موصوف بشكل شائع يتم استقلابه بواسطة هذا الإنزيم. وبالتالي فإن وظيفة CYP2D6 للفرد هي محدد رئيسي لكل من الاستجابة العلاجية والسامة للعلاج المعطى. في الواقع ، قيل مؤخرًا أن النظر في حالة CYP2D6 للمريض ضروري للاستخدام الآمن لكل من الأدوية النفسية وعقاقير القلب والأوعية الدموية.

دور CYP2D6 كما كان تعدد الأشكال كمحدد لقابلية الفرد للإصابة بالأمراض البشرية مثل سرطان الرئة ومرض باركنسون موضوع دراسة مكثفة (Nebert and McKinnon 1994؛ Meyer 1994). في حين يصعب تحديد الاستنتاجات نظرًا للطبيعة المتنوعة لبروتوكولات الدراسة المستخدمة ، يبدو أن غالبية الدراسات تشير إلى وجود ارتباط بين المستقلبات واسعة النطاق من debrisoquine (النمط الظاهري EM) وسرطان الرئة. أسباب هذا الارتباط غير واضحة في الوقت الحاضر. ومع ذلك ، فقد ثبت أن إنزيم CYP2D6 يقوم باستقلاب NNK ، وهو نيتروسامين مشتق من التبغ.

مع تحسن الاختبارات المستندة إلى الحمض النووي - مما يتيح تقييمًا أكثر دقة لحالة CYP2D6 - من المتوقع أن يتم توضيح العلاقة الدقيقة لـ CYP2D6 بمخاطر المرض. في حين أن المستقلب الواسع قد يكون مرتبطًا بقابلية الإصابة بسرطان الرئة ، يبدو أن عامل التمثيل الغذائي الضعيف (النمط الظاهري PM) مرتبط بمرض باركنسون لسبب غير معروف. في حين أنه من الصعب أيضًا مقارنة هذه الدراسات ، يبدو أن الأفراد الذين لديهم قدرة متناقصة على استقلاب ركائز CYP2D6 (مثل debrisoquine) لديهم زيادة بمقدار 2 إلى 2.5 ضعف في خطر الإصابة بمرض باركنسون.

CYP2E1

• CYP2E1 الجين يشفر إنزيمًا يستقلب العديد من المواد الكيميائية ، بما في ذلك الأدوية والعديد من المواد المسرطنة منخفضة الوزن الجزيئي. هذا الإنزيم مهم أيضًا لأنه محفز بشدة عن طريق الكحول وقد يلعب دورًا في إصابة الكبد التي تحدثها المواد الكيميائية مثل الكلوروفورم وكلوريد الفينيل ورابع كلوريد الكربون. يوجد الإنزيم بشكل أساسي في الكبد ، ويختلف مستوى الإنزيم بشكل ملحوظ بين الأفراد. الفحص الدقيق لـ CYP2E1 أدى الجين إلى تحديد العديد من الأشكال المتعددة (Nebert and McKinnon 1994). تم الإبلاغ عن علاقة بين وجود بعض الاختلافات الهيكلية في CYP2E1 الجين والواضح انخفاض خطر الإصابة بسرطان الرئة في بعض الدراسات ؛ ومع ذلك ، هناك اختلافات بين الأعراق واضحة تتطلب توضيح هذه العلاقة المحتملة.

عائلة CYP3A

في البشر ، تم تحديد أربعة إنزيمات كأعضاء في CYP3A فصيلة فرعية بسبب تشابهها في تسلسل الأحماض الأمينية. تستقلب إنزيمات CYP3A العديد من الأدوية الموصوفة بشكل شائع مثل الإريثروميسين والسيكلوسبورين. الملوثات الغذائية المسببة للسرطان الأفلاتوكسين ب₁ هو أيضا ركيزة CYP3A. عضو واحد من الإنسان CYP3A فصيلة محددة CYP3A4، هو P450 الرئيسي في الكبد البشري بالإضافة إلى وجوده في الجهاز الهضمي. كما هو الحال بالنسبة للعديد من إنزيمات P450 الأخرى ، فإن مستوى CYP3A4 متغير بدرجة كبيرة بين الأفراد. يوجد إنزيم ثان ، يسمى CYP3A5 ، في حوالي 25٪ فقط من الكبد. لم يتم توضيح الأساس الجيني لهذه النتيجة. لم يتم بعد تحديد أهمية تباين CYP3A4 أو CYP3A5 كعامل في المحددات الجينية للاستجابة السامة (Nebert and McKinnon 1994).

تعدد الأشكال غير P450

توجد العديد من الأشكال المتعددة أيضًا داخل عائلات فائق أخرى لإنزيم استقلاب الكائنات الحية الأحيائية (على سبيل المثال ، الجلوتاثيون ترانسفيرازات ، UDP غلوكورونوسيل ترانسفيرازات ، بارا أوكسونازات ، ديهيدروجينازات ، إن-أسيتيل ترانسفيرازات وأكسجين أحادي يحتوي على الفلافين). نظرًا لأن السمية النهائية لأي وسيط يولده P450 تعتمد على كفاءة تفاعلات إزالة السموم من المرحلة الثانية اللاحقة ، فإن الدور المشترك لتعدد أشكال الإنزيمات مهم في تحديد القابلية للإصابة بالأمراض المستحثة كيميائيًا. لذلك من المرجح أن يكون التوازن الأيضي بين تفاعلات المرحلة الأولى والمرحلة الثانية (الشكل 3) عاملاً رئيسياً في الأمراض البشرية المستحثة كيميائياً والمحددات الجينية للاستجابة السامة.

تعدد الأشكال الجيني GSTM1

أحد الأمثلة المدروسة جيدًا لتعدد الأشكال في إنزيم المرحلة الثانية هو ذلك الذي يتضمن عضوًا من عائلة إنزيم الجلوتاثيون S-transferase الفائق ، المعين GST mu أو GSTM1. هذا الإنزيم المعين له أهمية سمية كبيرة لأنه يبدو أنه متورط في إزالة السموم اللاحقة من المستقلبات السامة الناتجة من المواد الكيميائية في دخان السجائر بواسطة إنزيم CYP1A1. يتضمن تعدد الأشكال المحدد في جين ترانسفيراز الجلوتاثيون هذا الغياب التام للإنزيم الوظيفي في ما يصل إلى نصف جميع القوقازيين الذين تمت دراستهم. يبدو أن هذا النقص في إنزيم المرحلة الثانية مرتبط بزيادة التعرض لسرطان الرئة. من خلال تجميع الأفراد على أساس كلا المتغيرين CYP1A1 الجينات وحذف أو وجود وظيفية جي إس تي إم1 الجين ، فقد ثبت أن خطر الإصابة بسرطان الرئة الناجم عن التدخين يختلف اختلافًا كبيرًا (كواجيري ، واتانابي وهاياشي 1994). على وجه الخصوص ، عرض الأفراد واحد نادر CYP1A1 تغيير الجينات ، بالاقتران مع غياب جي إس تي إم1 الجين ، كانوا أكثر عرضة (بقدر تسعة أضعاف) للإصابة بسرطان الرئة عند تعرضهم لمستوى منخفض نسبيًا من دخان السجائر. ومن المثير للاهتمام ، أنه يبدو أن هناك اختلافات بين الأعراق في أهمية الجينات المتغيرة والتي تتطلب مزيدًا من الدراسة من أجل توضيح الدور الدقيق لمثل هذه التعديلات في القابلية للإصابة بالمرض (Kalow 1962 ؛ Nebert and McKinnon 1994 ؛ Kawajiri و Watanabe و Hayashi 1994).

التأثير التآزري لاثنين أو أكثر من تعدد الأشكال على المواد السامة استجابة

قد تكون الاستجابة السامة لعامل بيئي مبالغًا فيها إلى حد كبير من خلال الجمع بين عيبين في الوراثة الدوائية في نفس الفرد ، على سبيل المثال ، التأثيرات المجمعة لتعدد الأشكال N-acetyltransferase (NAT2) وتعدد أشكال نازعة هيدروجين الجلوكوز 6 فوسفات (G6PD) .

يشكل التعرض المهني للأريلامين خطرًا كبيرًا للإصابة بسرطان المثانة. منذ الدراسات الأنيقة لكارترايت في عام 1954 ، أصبح من الواضح أن حالة N-acetylator هي أحد العوامل المحددة لسرطان المثانة الناجم عن صبغة الآزو. هناك علاقة ارتباط ذات دلالة إحصائية بين النمط الظاهري للأسيتيل البطيء وحدوث سرطان المثانة ، بالإضافة إلى درجة انتشار هذا السرطان في جدار المثانة. على العكس من ذلك ، هناك ارتباط كبير بين النمط الظاهري للأسيتيل السريع والإصابة بسرطان القولون والمستقيم. إن إن-أسيتيل ترانسفيراز (NAT1 ، NAT2) تم استنساخ الجينات وتسلسلها ، وأصبحت المقايسات القائمة على الحمض النووي قادرة الآن على اكتشاف أكثر من اثني عشر متغيرًا أليليًا يمثل النمط الظاهري للأسيتيل البطيء. ال NAT2 الجين متعدد الأشكال ومسؤول عن معظم التباين في الاستجابة السامة للمواد الكيميائية البيئية (Weber 1987 ؛ Grant 1993).

إنزيم نازعة هيدروجين الجلوكوز 6 فوسفات (G6PD) هو إنزيم حاسم في توليد NADPH والحفاظ عليه. يمكن أن يؤدي نشاط G6PD المنخفض أو الغائب إلى انحلال الدم الناجم عن الأدوية أو الكائنات الحية الغريبة ، بسبب عدم وجود المستويات الطبيعية من الجلوتاثيون المنخفض (GSH) في خلايا الدم الحمراء. يؤثر نقص G6PD على 300 مليون شخص على الأقل في جميع أنحاء العالم. أكثر من 10٪ من الذكور الأمريكيين من أصل أفريقي يظهرون النمط الظاهري الأقل شدة ، بينما تظهر مجتمعات سردينيا معينة "النوع المتوسطي" الأكثر شدة بترددات عالية تصل إلى واحد من كل ثلاثة أشخاص. ال G6PD تم استنساخ الجين وتوطينه في الكروموسوم X ، وتسبب العديد من الطفرات النقطية المتنوعة الدرجة الكبيرة من عدم التجانس الظاهري في الأفراد الذين يعانون من نقص G6PD (Beutler 1992).

تم العثور على Thiozalsulphone ، وهو دواء من مادة arylamine sulpha ، للتسبب في توزيع ثنائي النسق لفقر الدم الانحلالي في السكان المعالجين. عند العلاج بأدوية معينة ، فإن الأفراد المصابين بمزيج من نقص G6PD بالإضافة إلى النمط الظاهري للأسيتيل البطيء يكونون أكثر تأثراً من أولئك الذين يعانون من نقص G6PD وحده أو النمط الظاهري للأسيتيل البطيء وحده. تعتبر المؤستلات البطيئة التي تعاني من نقص G6PD أكثر عرضة 40 مرة على الأقل من المؤستلات السريعة العادية G6PD لانحلال الدم الناجم عن thiozalsulphone.

تأثير تعدد الأشكال الجينية على تقييم التعرض

يتطلب تقييم التعرض والمراقبة الحيوية (الشكل 1) أيضًا معلومات عن التركيب الجيني لكل فرد. بالنظر إلى التعرض المتماثل لمادة كيميائية خطرة ، قد يختلف مستوى مقاربات الهيموجلوبين (أو المؤشرات الحيوية الأخرى) بمقدار مرتين أو ثلاث مرات من حيث الحجم بين الأفراد ، اعتمادًا على بصمة التمثيل الغذائي لكل شخص.

تمت دراسة نفس الوراثة الدوائية المجمعة في عمال المصانع الكيميائية في ألمانيا (الجدول 1). تعتبر مقاربات الهيموغلوبين بين العمال المعرضين للأنيلين والأسيتانيليد هي الأعلى إلى حد بعيد في المؤستلات البطيئة التي تعاني من نقص G6PD ، مقارنةً بالأنماط الظاهرية الدوائية المشتركة المحتملة الأخرى. هذه الدراسة لها آثار مهمة لتقييم التعرض. توضح هذه البيانات أنه على الرغم من أن شخصين قد يتعرضان لنفس المستوى المحيط من المادة الكيميائية الخطرة في مكان العمل ، فإن كمية التعرض (عبر المؤشرات الحيوية مثل مقاربات الهيموجلوبين) يمكن تقديرها بضعفين أو أكثر من حيث الحجم ، بسبب إلى الاستعداد الوراثي الأساسي للفرد. وبالمثل ، قد يختلف الخطر الناتج للتأثيرات الصحية الضارة بمقدار درجتين أو أكثر من حيث الحجم.

الجدول 1: مقاربات الهيموغلوبين في العمال المعرضين للأنيلين والأسيتانيليد

المصدر: مقتبس من Lewalter and Korallus 1985.

الاختلافات الجينية في الارتباط وكذلك التمثيل الغذائي

يجب التأكيد على أنه يمكن أيضًا إجراء نفس الحالة التي تم إجراؤها هنا بالنسبة إلى meta-bolism للربط. ستؤثر الاختلافات القابلة للتوريث في ارتباط العوامل البيئية بشكل كبير على الاستجابة السامة. على سبيل المثال ، الاختلافات في الماوس آلية التنمية النظيفة يمكن أن يؤثر الجين بشكل عميق على الحساسية الفردية لنخر الخصية الناجم عن الكادميوم (Taylor، Heiniger and Meier 1973). من المحتمل أن تؤثر الاختلافات في ألفة الارتباط لمستقبل Ah على السمية والسرطان الناجمين عن الديوكسين (Nebert، Petersen and Puga 1991؛ Nebert، Puga and Vasiliou 1993).

يلخص الشكل 5 دور التمثيل الغذائي والارتباط في السمية والسرطان. العوامل السامة ، كما هي موجودة في البيئة أو بعد عملية التمثيل الغذائي أو الارتباط ، تثير آثارها إما عن طريق المسار السام الجيني (الذي يحدث فيه تلف الحمض النووي) أو المسار غير السام للجينات (حيث لا يلزم حدوث تلف الحمض النووي والطفرات). ومن المثير للاهتمام ، أنه أصبح من الواضح مؤخرًا أن العوامل "الكلاسيكية" المدمرة للحمض النووي يمكن أن تعمل عبر مسار نقل إشارة غير سام معتمد على الجلوتاثيون (GSH) ، والذي يبدأ على سطح الخلية أو بالقرب منه في غياب الحمض النووي وخارج نواة الخلية (ديفاري وآخرون 1993). تظل الاختلافات الجينية في التمثيل الغذائي والربط ، مع ذلك ، من المحددات الرئيسية في التحكم في الاستجابات الفردية السامة المختلفة.

الشكل 5 - الوسائل العامة التي تحدث بها السمية

دور إنزيمات استقلاب الأدوية في الوظيفة الخلوية

يعتبر الاختلاف الجيني في وظيفة إنزيم استقلاب الدواء ذا أهمية كبيرة في تحديد الاستجابة الفردية للمواد الكيميائية. هذه الإنزيمات محورية في تحديد مصير ومسار مادة كيميائية أجنبية بعد التعرض.

كما هو موضح في الشكل 5 ، فإن أهمية إنزيمات استقلاب الدواء في قابلية الفرد للتعرض للمواد الكيميائية قد تمثل في الواقع مشكلة أكثر تعقيدًا مما يتضح من هذه المناقشة البسيطة لعملية التمثيل الغذائي للأجانب. بعبارة أخرى ، خلال العقدين الماضيين ، تم التأكيد بشكل كبير على آليات السمية الجينية (قياسات مقاربات الحمض النووي ومقاربات البروتين). ومع ذلك ، ماذا لو كانت الآليات غير السامة على الأقل بنفس أهمية الآليات السامة للجينات في التسبب في استجابات سامة؟

كما ذكرنا سابقًا ، لم يتم تحديد الأدوار الفسيولوجية للعديد من إنزيمات استقلاب الأدوية المشاركة في التمثيل الغذائي للأجانب الحيوية بدقة. اقترح Nebert (1994) أنه نظرًا لوجودها على هذا الكوكب لأكثر من 3.5 مليار سنة ، كانت إنزيمات استقلاب الدواء في الأصل (ولا تزال الآن في المقام الأول) مسؤولة عن تنظيم المستويات الخلوية للعديد من الروابط غير الببتيدية المهمة في تنشيط النسخ. من الجينات التي تؤثر على النمو والتمايز والاستماتة والتوازن ووظائف الغدد الصماء العصبية. علاوة على ذلك ، فإن سمية معظم ، إن لم يكن كل ، العوامل البيئية تحدث عن طريق ناهض or خصم العمل على مسارات نقل الإشارة هذه (Nebert 1994). بناءً على هذه الفرضية ، قد يكون للتنوع الجيني في إنزيمات استقلاب الدواء تأثيرات مثيرة للغاية على العديد من العمليات الكيميائية الحيوية الحرجة داخل الخلية ، مما يؤدي إلى اختلافات مهمة في الاستجابة السامة. من الممكن بالفعل أن مثل هذا السيناريو قد يكمن أيضًا وراء العديد من التفاعلات الضائرة الخاصة التي تمت مواجهتها في المرضى الذين يستخدمون الأدوية الموصوفة بشكل شائع.

استنتاجات

شهد العقد الماضي تقدمًا ملحوظًا في فهمنا للأساس الجيني للاستجابة التفاضلية للمواد الكيميائية الموجودة في الأدوية والأغذية والملوثات البيئية. إن إنزيمات التمثيل الغذائي للدواء لها تأثير عميق على طريقة استجابة البشر للمواد الكيميائية. مع استمرار تطور وعينا بتعدد إنزيمات التمثيل الغذائي للأدوية ، أصبحنا قادرين بشكل متزايد على إجراء تقييمات محسّنة للمخاطر السامة للعديد من الأدوية والمواد الكيميائية البيئية. ربما يكون هذا أوضح ما يكون في حالة إنزيم CYP2D6 السيتوكروم P450. باستخدام اختبارات بسيطة نسبيًا تعتمد على الحمض النووي ، من الممكن التنبؤ بالاستجابة المحتملة لأي دواء يتم استقلابه في الغالب بواسطة هذا الإنزيم ؛ سيضمن هذا التوقع الاستخدام الأكثر أمانًا للأدوية القيمة ، ولكن من المحتمل أن تكون سامة.

لا شك في أن المستقبل سيشهد انفجارًا في تحديد المزيد من تعدد الأشكال (الأنماط الظاهرية) التي تنطوي على إنزيمات استقلاب الدواء. سوف تكون هذه المعلومات مصحوبة باختبارات قائمة على الحمض النووي المحسنة طفيفة التوغل لتحديد الأنماط الجينية في التجمعات البشرية.

يجب أن تكون مثل هذه الدراسات مفيدة بشكل خاص في تقييم دور المواد الكيميائية في العديد من الأمراض البيئية ذات المنشأ غير المعروف حاليًا. من المحتمل أيضًا أن يمثل النظر في تعدد أشكال إنزيمات التمثيل الغذائي للأدوية ، في تركيبة (على سبيل المثال ، الجدول 1) ، مجالًا بحثيًا خصبًا بشكل خاص. ستوضح مثل هذه الدراسات دور المواد الكيميائية في التسبب في الإصابة بالسرطان. بشكل جماعي ، يجب أن تمكن هذه المعلومات من صياغة مشورة فردية بشكل متزايد بشأن تجنب المواد الكيميائية التي يحتمل أن تكون مصدر قلق فردي. هذا هو مجال علم السموم الوقائي. لا شك أن مثل هذه النصائح ستساعد بشكل كبير جميع الأفراد في التعامل مع العبء الكيميائي المتزايد باستمرار الذي نتعرض له.

الرجوع

علم السموم الميكانيكي هو دراسة كيفية تفاعل العوامل الكيميائية أو الفيزيائية مع الكائنات الحية لتسبب السمية. إن معرفة آلية سمية مادة ما تعزز القدرة على منع السمية وتصميم مواد كيميائية مرغوبة بدرجة أكبر ؛ يشكل الأساس للعلاج عند التعرض المفرط ، ويتيح في كثير من الأحيان مزيدًا من الفهم للعمليات البيولوجية الأساسية. لأغراض هذا موسوعة سيتم التركيز على الحيوانات للتنبؤ بسمية الإنسان. تشمل المجالات المختلفة لعلم السموم علم السموم الميكانيكي والوصفي والتنظيمي والطب الشرعي والبيئي (كلاسن وأمدور ودول 1991). كل هذه الفوائد من فهم الآليات الأساسية للسمية.

لماذا نفهم آليات السمية؟

إن فهم الآلية التي تسبب بها مادة ما سمية يعزز مجالات مختلفة من علم السموم بطرق مختلفة. يساعد الفهم الآلي المنظم الحكومي على وضع حدود آمنة ملزمة قانونًا للتعرض البشري. يساعد علماء السموم في التوصية بمسارات العمل المتعلقة بتنظيف أو معالجة المواقع الملوثة ، بالإضافة إلى الخصائص الفيزيائية والكيميائية للمادة أو الخليط ، يمكن استخدامها لتحديد درجة معدات الحماية المطلوبة. المعرفة الآلية مفيدة أيضًا في تشكيل الأساس للعلاج وتصميم عقاقير جديدة لعلاج الأمراض التي تصيب الإنسان. بالنسبة لطبيب السموم الشرعي ، غالبًا ما توفر آلية السمية نظرة ثاقبة حول كيفية تسبب عامل كيميائي أو فيزيائي في الوفاة أو العجز.

إذا تم فهم آلية السمية ، يصبح علم السموم الوصفي مفيدًا في التنبؤ بالتأثيرات السامة للمواد الكيميائية ذات الصلة. من المهم أن نفهم ، مع ذلك ، أن نقص المعلومات الآلية لا يمنع المهنيين الصحيين من حماية صحة الإنسان. تُستخدم القرارات الحكيمة المستندة إلى الدراسات التي أجريت على الحيوانات والخبرة البشرية لتحديد مستويات التعرض الآمنة. تقليديا ، تم إنشاء هامش أمان باستخدام "مستوى لا تأثير ضار" أو "أدنى مستوى تأثير ضار" من الدراسات على الحيوانات (باستخدام تصميمات التعرض المتكرر) وقسمة هذا المستوى على 100 للتعرض المهني أو 1,000 من أجل التعرض البشري البيئي الآخر. يتضح نجاح هذه العملية من الحوادث القليلة للتأثيرات الصحية الضارة التي تُعزى إلى التعرض للمواد الكيميائية لدى العمال حيث تم تحديد حدود التعرض المناسبة والالتزام بها في الماضي. بالإضافة إلى ذلك ، يستمر عمر الإنسان في الازدياد ، وكذلك نوعية الحياة. بشكل عام ، أدى استخدام بيانات السمية إلى رقابة تنظيمية وطوعية فعالة. ستعمل المعرفة التفصيلية بالآليات السامة على تعزيز إمكانية التنبؤ بنماذج المخاطر الجديدة التي يتم تطويرها حاليًا وستؤدي إلى التحسين المستمر.

إن فهم الآليات البيئية أمر معقد ويفترض معرفة باضطراب النظام البيئي والتوازن (التوازن). على الرغم من عدم مناقشته في هذه المقالة ، فإن الفهم المعزز للآليات السامة وعواقبها النهائية في النظام البيئي من شأنه أن يساعد العلماء على اتخاذ قرارات حكيمة فيما يتعلق بالتعامل مع النفايات البلدية والصناعية. تعد إدارة النفايات مجالًا متناميًا للبحث وستظل مهمة جدًا في المستقبل.

تقنيات دراسة آليات السمية

تبدأ غالبية الدراسات الآلية بدراسة وصفية للسموم على الحيوانات أو بملاحظات إكلينيكية على البشر. من الناحية المثالية ، تشمل الدراسات التي أجريت على الحيوانات ملاحظات سلوكية وسريرية دقيقة ، وفحصًا كيميائيًا حيويًا دقيقًا لعناصر الدم والبول بحثًا عن علامات الوظيفة السلبية للأنظمة البيولوجية الرئيسية في الجسم ، وتقييم ما بعد الذبح لجميع أنظمة الأعضاء عن طريق الفحص المجهري للتحقق من الإصابة (انظر إرشادات اختبار منظمة التعاون الاقتصادي والتنمية ؛ توجيهات المفوضية الأوروبية بشأن التقييم الكيميائي ؛ قواعد اختبار وكالة حماية البيئة الأمريكية ؛ لوائح المواد الكيميائية في اليابان). هذا مشابه لفحص جسدي بشري شامل يتم إجراؤه في المستشفى خلال فترة زمنية تتراوح من يومين إلى ثلاثة أيام باستثناء فحص ما بعد الوفاة.

إن فهم آليات السمية هو فن وعلم الملاحظة ، والإبداع في اختيار التقنيات لاختبار الفرضيات المختلفة ، والدمج المبتكر للعلامات والأعراض في علاقة سببية. تبدأ الدراسات الآلية بالتعرض ، وتتبع التوزيع المرتبط بالوقت والمصير في الجسم (الحرائك الدوائية) ، وتقيس التأثير السام الناتج على مستوى معين من النظام وعند مستوى جرعة ما. يمكن أن تعمل المواد المختلفة على مستويات مختلفة من النظام البيولوجي في التسبب في السمية.

تعرض

عادة ما يكون مسار التعرض في الدراسات الآلية هو نفسه بالنسبة للتعرض البشري. الطريق مهم لأنه يمكن أن تكون هناك تأثيرات تحدث محليًا في موقع التعرض بالإضافة إلى تأثيرات جهازية بعد امتصاص المادة الكيميائية في الدم وتوزيعها في جميع أنحاء الجسم. مثال بسيط ولكنه مقنع للتأثير الموضعي هو التهيج والتآكل النهائي للجلد بعد تطبيق المحاليل الحمضية أو القلوية القوية المصممة لتنظيف الأسطح الصلبة. وبالمثل ، يمكن أن يحدث التهيج والموت الخلوي في الخلايا المبطنة للأنف و / أو الرئتين بعد التعرض لأبخرة أو غازات مهيجة مثل أكاسيد النيتروجين أو الأوزون. (كلاهما من مكونات تلوث الهواء ، أو الضباب الدخاني). بعد امتصاص مادة كيميائية في الدم من خلال الجلد أو الرئتين أو الجهاز الهضمي ، يتم التحكم في التركيز في أي عضو أو نسيج من خلال العديد من العوامل التي تحدد الحرائك الدوائية للمادة الكيميائية في الجسم. الجسم لديه القدرة على التنشيط وكذلك إزالة السموم من المواد الكيميائية المختلفة كما هو مذكور أدناه.

دور حركية الدواء في السمية

تصف حركية الدواء العلاقات الزمنية للامتصاص الكيميائي ، والتوزيع ، والتمثيل الغذائي (التغيرات الكيميائية الحيوية في الجسم) والتخلص أو الإخراج من الجسم. بالنسبة لآليات السمية ، يمكن أن تكون هذه المتغيرات الدوائية مهمة للغاية وفي بعض الحالات تحدد ما إذا كانت السمية ستحدث أم لا. على سبيل المثال ، إذا لم يتم امتصاص المادة بكمية كافية ، فلن تحدث سمية جهازية (داخل الجسم). على العكس من ذلك ، فإن المادة الكيميائية عالية التفاعل التي يتم إزالتها بسرعة (ثوانٍ أو دقائق) عن طريق إنزيمات الجهاز الهضمي أو الكبد قد لا يكون لديها الوقت لتسبب السمية. بعض المواد والمخاليط المهلجنة متعددة الحلقات وكذلك معادن معينة مثل الرصاص لن تسبب سمية كبيرة إذا كان الإخراج سريعًا ؛ لكن التراكم إلى مستويات عالية بما فيه الكفاية يحدد مدى سميتها لأن الإخراج ليس سريعًا (يُقاس أحيانًا بالسنوات). لحسن الحظ ، لا تمتلك معظم المواد الكيميائية مثل هذا الاحتباس الطويل في الجسم. لا يزال تراكم مادة غير ضارة لا يسبب السمية. غالبًا ما يشار إلى معدل التخلص من الجسم وإزالة السموم على أنه نصف عمر المادة الكيميائية ، وهو الوقت الذي يتم فيه إفراز 50٪ من المادة الكيميائية أو تغييرها إلى صورة غير سامة.

ومع ذلك ، إذا تراكمت مادة كيميائية في خلية أو عضو معين ، فقد يشير ذلك إلى سبب لإجراء مزيد من الفحص لسميتها المحتملة في ذلك العضو. في الآونة الأخيرة ، تم تطوير نماذج رياضية لاستقراء المتغيرات الحركية الدوائية من الحيوانات إلى البشر. هذه النماذج الحركية الدوائية مفيدة للغاية في وضع الفرضيات واختبار ما إذا كان حيوان التجارب يمثل تمثيلًا جيدًا للبشر. تمت كتابة العديد من الفصول والنصوص حول هذا الموضوع (Gehring et al. 1976 ؛ Reitz et al. 1987 ؛ Nolan et al. 1995). يوضح الشكل 1 مثالًا مبسطًا للنموذج الفسيولوجي.

الشكل 1. نموذج حركي دوائي مبسط

يمكن أن تتأثر المستويات والأنظمة المختلفة سلبًا

يمكن وصف السمية على مستويات بيولوجية مختلفة. يمكن تقييم الإصابة في الشخص بأكمله (أو الحيوان) ، أو في نظام العضو ، أو الخلية أو الجزيء. تشمل أجهزة الجهاز المناعي والجهاز التنفسي والقلب والأوعية الدموية والكلى والغدد الصماء والجهاز الهضمي والجهاز العضلي والهيكل العظمي والدم والجهاز العصبي الإنجابي والمركزي. تشمل بعض الأعضاء الرئيسية الكبد ، والكلى ، والرئة ، والدماغ ، والجلد ، والعينين ، والقلب ، والخصيتين أو المبيضين ، والأعضاء الرئيسية الأخرى. على المستوى الخلوي / الكيميائي الحيوي ، تشمل التأثيرات الضائرة التداخل مع وظيفة البروتين الطبيعية ، ووظيفة مستقبلات الغدد الصماء ، وتثبيط الطاقة الأيضية ، أو تثبيط أو تحريض إنزيم غريب الأطوار (مادة غريبة). تشمل التأثيرات الضائرة على المستوى الجزيئي تغيير الوظيفة الطبيعية لنسخ DNA-RNA ، وارتباط مستقبلات حشوية ونووية معينة ، وتغيير الجينات أو المنتجات الجينية. في النهاية ، من المحتمل أن يكون سبب الخلل الوظيفي في نظام عضو رئيسي هو تغيير جزيئي في خلية مستهدفة معينة داخل هذا العضو. ومع ذلك ، فليس من الممكن دائمًا تتبع آلية رجوعًا إلى الأصل الجزيئي للسببية ، كما أنه ليس ضروريًا. يمكن تصميم التدخل والعلاج دون فهم كامل للهدف الجزيئي. ومع ذلك ، فإن المعرفة حول الآلية المحددة للسمية تزيد من القيمة التنبؤية والدقة للاستقراء للمواد الكيميائية الأخرى. الشكل 2 هو تمثيل تخطيطي للمستويات المختلفة حيث يمكن اكتشاف تداخل العمليات الفسيولوجية العادية. تشير الأسهم إلى أن العواقب على الفرد يمكن تحديدها من أعلى إلى أسفل (التعرض ، الحرائك الدوائية لسمية النظام / العضو) أو من الأسفل إلى الأعلى (التغيير الجزيئي ، التأثير الخلوي / الكيميائي الحيوي على سمية الجهاز / العضو).

الشكل 2. إعادة تمثيل آليات السمية

أمثلة على آليات السمية

يمكن أن تكون آليات السمية مباشرة أو معقدة للغاية. في كثير من الأحيان ، هناك اختلاف بين نوع السمية ، وآلية السمية ، ومستوى التأثير ، فيما يتعلق بما إذا كانت الآثار الضارة ناتجة عن جرعة عالية وحادة مفردة (مثل التسمم العرضي) ، أو جرعة أقل. التعرض المتكرر (من التعرض المهني أو البيئي). تقليديًا ، لأغراض الاختبار ، تُعطى جرعة مفردة حادة عن طريق التنبيب المباشر في معدة القوارض أو التعرض لجو غاز أو بخار لمدة ساعتين إلى أربع ساعات ، أيهما يشبه التعرض البشري على أفضل وجه. تتم مراقبة الحيوانات على مدى أسبوعين بعد التعرض ، ثم يتم فحص الأعضاء الخارجية والداخلية الرئيسية بحثًا عن الإصابة. يتراوح اختبار الجرعات المتكررة من شهور إلى سنوات. بالنسبة لأنواع القوارض ، تعتبر سنتان دراسة مزمنة (مدى الحياة) كافية لتقييم السمية والسرطنة ، بينما بالنسبة إلى الرئيسيات غير البشرية ، يمكن اعتبار عامين دراسة دون المزمنة (أقل من العمر) لتقييم سمية الجرعات المتكررة. بعد التعرض ، يتم إجراء فحص كامل لجميع الأنسجة والأعضاء والسوائل لتحديد أي آثار ضارة.

آليات السمية الحادة

الأمثلة التالية خاصة بالجرعات العالية والآثار الحادة التي يمكن أن تؤدي إلى الوفاة أو العجز الشديد. ومع ذلك ، في بعض الحالات ، سينتج عن التدخل آثار عابرة وقابلة للعكس تمامًا. ستحدد جرعة أو شدة التعرض النتيجة.

الاختناقات البسيطة. آلية السمية للغازات الخاملة وبعض المواد الأخرى غير التفاعلية هي نقص الأكسجين (نقص الأكسجين). تسمى هذه المواد الكيميائية ، التي تسبب حرمان الجهاز العصبي المركزي من الأكسجين (CNS) الخانقات البسيطة. إذا دخل شخص إلى مكان مغلق يحتوي على النيتروجين دون كمية كافية من الأكسجين ، يحدث استنفاد فوري للأكسجين في الدماغ ويؤدي إلى فقدان الوعي والموت في نهاية المطاف إذا لم يتم إزالة الشخص بسرعة. في الحالات القصوى (بالقرب من صفر أكسجين) يمكن أن يحدث فقدان الوعي في بضع ثوان. يعتمد الإنقاذ على الإزالة السريعة لبيئة مؤكسجة. يمكن أن يحدث البقاء على قيد الحياة مع تلف دماغي لا يمكن إصلاحه من تأخر الإنقاذ ، بسبب موت الخلايا العصبية التي لا يمكن أن تتجدد.

الخانقات الكيماوية. يتنافس أول أكسيد الكربون (CO) مع الأكسجين في الارتباط بالهيموجلوبين (في خلايا الدم الحمراء) وبالتالي يحرم الأنسجة من الأكسجين من أجل استقلاب الطاقة ؛ يمكن أن يؤدي الموت الخلوي. يشمل التدخل إزالة مصدر ثاني أكسيد الكربون والعلاج بالأكسجين. يعتمد الاستخدام المباشر للأكسجين على التأثير السام لثاني أكسيد الكربون. وهناك مادة كيميائية أخرى خانقة قوية وهي السيانيد. يتداخل أيون السيانيد مع التمثيل الغذائي الخلوي واستخدام الأكسجين للطاقة. يتسبب العلاج باستخدام نتريت الصوديوم في حدوث تغيير في الهيموجلوبين في خلايا الدم الحمراء إلى ميثيموجلوبين. يمتلك الميثيموغلوبين تقارب ارتباط أكبر مع أيون السيانيد من الهدف الخلوي للسيانيد. وبالتالي ، فإن الميثيموغلوبين يربط السيانيد ويبقي السيانيد بعيدًا عن الخلايا المستهدفة. هذا يشكل الأساس للعلاج بالترياق.

مثبطات الجهاز العصبي المركزي. تتميز السمية الحادة بالتخدير أو فقدان الوعي لعدد من المواد مثل المذيبات غير التفاعلية أو التي تتحول إلى مواد وسيطة تفاعلية. من المفترض أن يكون التهدئة / التخدير ناتجًا عن تفاعل المذيب مع أغشية الخلايا في الجهاز العصبي المركزي ، مما يضعف قدرتها على نقل الإشارات الكهربائية والكيميائية. في حين أن التخدير قد يبدو شكلاً خفيفًا من السمية وكان أساسًا لتطوير أدوية التخدير المبكرة ، فإن "الجرعة لا تزال تصنع السم". إذا تم إعطاء جرعة كافية عن طريق الابتلاع أو الاستنشاق ، فقد يموت الحيوان بسبب توقف التنفس. إذا لم يحدث موت المخدر ، فعادة ما يكون هذا النوع من السمية قابلاً للعكس بسهولة عند إزالة الموضوع من البيئة أو إعادة توزيع المادة الكيميائية أو إزالتها من الجسم.

آثار الجلد. يمكن أن تتراوح الآثار الضارة للجلد من التهيج إلى التآكل ، اعتمادًا على المادة المصادفة. الأحماض القوية والمحاليل القلوية غير متوافقة مع الأنسجة الحية وهي مسببة للتآكل ، وتسبب حروقًا كيميائية وتندبًا محتملاً. يحدث التندب نتيجة موت خلايا الجلد العميقة المسؤولة عن التجدد. قد تؤدي التركيزات المنخفضة فقط إلى تهيج الطبقة الأولى من الجلد.

آلية سامة أخرى للجلد هي التحسس الكيميائي. على سبيل المثال ، يحدث التحسس عندما يرتبط 2,4،XNUMX-dinitrochlorobenzene بالبروتينات الطبيعية في الجلد ويتعرف الجهاز المناعي على المركب المتغير المرتبط بالبروتين باعتباره مادة غريبة. في الاستجابة لهذه المادة الغريبة ، يقوم الجهاز المناعي بتنشيط خلايا خاصة للتخلص من المادة الغريبة عن طريق إطلاق الوسطاء (السيتوكينات) التي تسبب طفح جلدي أو التهاب الجلد (انظر "علم السموم المناعية"). هذا هو نفس رد فعل الجهاز المناعي عند حدوث التعرض لبلاب السام. التحسس المناعي خاص جدًا بمادة كيميائية معينة ويتطلب تعريضين على الأقل قبل إثارة الاستجابة. يؤدي التعرض الأول إلى التحسس (يُهيئ الخلايا للتعرف على المادة الكيميائية) ، ويؤدي التعرض اللاحق إلى تحفيز استجابة الجهاز المناعي. عادة ما تكون إزالة الملامسة وعلاج الأعراض باستخدام الكريمات المضادة للالتهابات المحتوية على الستيرويد فعالة في علاج الأفراد المعرضين للحساسية. في الحالات الخطيرة أو المقاومة للحرارة ، يتم استخدام مثبطات المناعة الجهازية المفعول مثل بريدنيزون بالتزامن مع العلاج الموضعي.

توعية الرئة. يتم إثارة استجابة التحسس المناعي بواسطة ثنائي أيزوسيانات التولوين (TDI) ، لكن الموقع المستهدف هو الرئتين. يؤدي التعرض المفرط لـ TDI لدى الأفراد المعرضين للإصابة إلى وذمة الرئة (تراكم السوائل) وتضيق الشعب الهوائية وضعف التنفس. هذه حالة خطيرة وتتطلب إزالة الفرد من التعرضات اللاحقة المحتملة. العلاج هو في المقام الأول من الأعراض. حساسية الجلد والرئة تتبع استجابة للجرعة. يمكن أن يؤدي تجاوز المستوى المحدد للتعرض المهني إلى تأثيرات ضارة.

آثار العين. تتراوح إصابة العين من احمرار الطبقة الخارجية (احمرار حمام السباحة) إلى تشكل الساد في القرنية وتلف القزحية (الجزء الملون من العين). تُجرى اختبارات تهيج العين عندما يُعتقد أن الإصابة الخطيرة لن تحدث. يمكن أن تتسبب العديد من الآليات التي تسبب تآكل الجلد أيضًا في إصابة العينين. المواد المسببة للتآكل للجلد ، مثل الأحماض القوية (درجة الحموضة أقل من 2) والقلويات (الرقم الهيدروجيني أكبر من 11.5) ، لا يتم اختبارها في عيون الحيوانات لأن معظمها يسبب التآكل والعمى بسبب آلية مماثلة لتلك التي تسبب تآكل الجلد . بالإضافة إلى ذلك ، يمكن أن تتسبب العوامل النشطة السطحية مثل المنظفات والمواد الخافضة للتوتر السطحي في إصابة العين تتراوح من التهيج إلى التآكل. مجموعة المواد التي تتطلب الحذر هي المواد الخافضة للتوتر السطحي موجبة الشحنة (الموجبة) ، والتي يمكن أن تسبب حروقًا وعتامة دائمة للقرنية وتكوين الأوعية الدموية (تكوين الأوعية الدموية). مادة كيميائية أخرى ، دينيتروفينول ، لها تأثير محدد لتكوين الساد. يبدو أن هذا مرتبط بتركيز هذه المادة الكيميائية في العين ، وهو مثال على خصوصية توزيع الحرائك الدوائية.

في حين أن القائمة أعلاه ليست شاملة ، إلا أنها مصممة لمنح القارئ تقديرًا لمختلف آليات السمية الحادة.

آليات السمية شبه المزمنة والمزمنة

عند إعطائها كجرعة عالية واحدة ، فإن بعض المواد الكيميائية ليس لها نفس آلية السمية كما هو الحال عند إعطائها مرارًا وتكرارًا كجرعة أقل ولكن لا تزال سامة. عندما يتم إعطاء جرعة عالية واحدة ، فهناك دائمًا احتمال تجاوز قدرة الشخص على إزالة السموم أو إفراز المادة الكيميائية ، وقد يؤدي ذلك إلى استجابة سامة مختلفة عن تلك التي تحدث عند إعطاء جرعات متكررة أقل. الكحول مثال جيد. تؤدي الجرعات العالية من الكحول إلى تأثيرات أولية على الجهاز العصبي المركزي ، بينما تؤدي الجرعات المنخفضة المتكررة إلى إصابة الكبد.

تثبيط Anticholinesterase. معظم مبيدات الفوسفات العضوي ، على سبيل المثال ، لها سمية قليلة للثدييات حتى يتم تنشيطها الأيضي ، بشكل أساسي في الكبد. تتمثل الآلية الأساسية لعمل الفوسفات العضوي في تثبيط إنزيم أستيل كولينستراز (AChE) في الدماغ والجهاز العصبي المحيطي. AChE هو الإنزيم الطبيعي الذي ينهي تحفيز الناقل العصبي أستيل كولين. لم يرتبط التثبيط الطفيف لـ AChE على مدى فترة طويلة بتأثيرات ضارة. عند مستويات عالية من التعرض ، يؤدي عدم القدرة على إنهاء هذا التحفيز العصبي إلى تحفيز مفرط للجهاز العصبي الكوليني. يؤدي التحفيز الكوليني المفرط في النهاية إلى مجموعة من الأعراض ، بما في ذلك توقف التنفس ، يليه الموت إذا لم يتم علاجه. العلاج الأساسي هو إعطاء الأتروبين ، الذي يمنع آثار الأسيتيل كولين ، وإعطاء البراليدوكسيم كلوريد ، الذي يعيد تنشيط AChE المثبط. لذلك ، تتم معالجة كل من سبب وعلاج سمية الفوسفات العضوي من خلال فهم الأساس الكيميائي الحيوي للسمية.

تنشيط التمثيل الغذائي. يتم تنشيط العديد من المواد الكيميائية ، بما في ذلك رابع كلوريد الكربون ، والكلوروفورم ، وأسيتيل أمين فلورين ، والنيتروزامين ، والباراكوات بشكل استقلابي إلى الجذور الحرة أو غيرها من المواد الوسيطة التفاعلية التي تثبط الوظيفة الخلوية الطبيعية وتتداخل معها. عند مستويات عالية من التعرض ، يؤدي هذا إلى موت الخلايا (انظر "الإصابة الخلوية والموت الخلوي"). بينما تظل التفاعلات المحددة والأهداف الخلوية غير معروفة ، فإن أنظمة الأعضاء التي لديها القدرة على تنشيط هذه المواد الكيميائية ، مثل الكبد والكلى والرئة ، كلها أهداف محتملة للإصابة. على وجه التحديد ، تتمتع خلايا معينة داخل العضو بقدرة أكبر أو أقل على تنشيط أو إزالة السموم من هذه المواد الوسيطة ، وهذه القدرة تحدد القابلية داخل الخلايا داخل العضو. الأيض هو أحد الأسباب التي تجعل فهم الحرائك الدوائية ، الذي يصف هذه الأنواع من التحولات وتوزيع هذه المواد الوسيطة والقضاء عليها ، مهمًا في التعرف على آلية عمل هذه المواد الكيميائية.

آليات السرطان. السرطان هو تعدد الأمراض ، وبينما يتزايد فهم أنواع معينة من السرطان بسرعة بسبب العديد من التقنيات البيولوجية الجزيئية التي تم تطويرها منذ عام 1980 ، لا يزال هناك الكثير لنتعلمه. ومع ذلك ، من الواضح أن تطور السرطان هو عملية متعددة المراحل ، والجينات الحرجة هي المفتاح لأنواع مختلفة من السرطان. يمكن أن تؤدي التعديلات في الدنا (الطفرات الجسدية) في عدد من هذه الجينات الحرجة إلى زيادة القابلية للإصابة أو الآفات السرطانية (انظر "علم السموم الوراثي"). التعرض للمواد الكيميائية الطبيعية (في الأطعمة المطبوخة مثل لحوم البقر والأسماك) أو المواد الكيميائية الاصطناعية (مثل البنزيدين المستخدم كصبغة) أو العوامل الفيزيائية (الأشعة فوق البنفسجية من الشمس ، الرادون من التربة ، أشعة جاما من الإجراءات الطبية أو النشاط الصناعي) كلها المساهمين في الطفرات الجينية الجسدية. ومع ذلك ، هناك مواد طبيعية وصناعية (مثل مضادات الأكسدة) وعمليات إصلاح الحمض النووي التي تحمي وتحافظ على التوازن. من الواضح أن الوراثة عامل مهم في الإصابة بالسرطان ، لأن متلازمات الأمراض الوراثية مثل جفاف الجلد المصطبغ ، حيث يوجد نقص في إصلاح الحمض النووي الطبيعي ، تزيد بشكل كبير من القابلية للإصابة بسرطان الجلد من التعرض للأشعة فوق البنفسجية من الشمس.

آليات الإنجاب. على غرار السرطان ، فإن العديد من آليات السمية الإنجابية و / أو التنموية معروفة ، ولكن هناك الكثير مما يجب تعلمه. من المعروف أن بعض الفيروسات (مثل الحصبة الألمانية) والالتهابات البكتيرية والأدوية (مثل الثاليدومايد وفيتامين أ) ستؤثر سلبًا على النمو. في الآونة الأخيرة ، أظهر عمل Khera (1991) ، الذي راجعه Carney (1994) ، دليلًا جيدًا على أن التأثيرات التطورية غير الطبيعية في الاختبارات الحيوانية باستخدام جلايكول الإيثيلين تُعزى إلى المستقلبات الحمضية الأيضية للأم. يحدث هذا عندما يتم استقلاب الإيثيلين جلايكول إلى مستقلبات الحمض بما في ذلك حمض الجليكوليك وحمض الأكساليك. يبدو أن التأثيرات اللاحقة على المشيمة والجنين ناتجة عن عملية التسمم الأيضي.

وفي الختام

الهدف من هذه المقالة هو إعطاء منظور حول العديد من الآليات المعروفة للسمية والحاجة إلى الدراسة المستقبلية. من المهم أن نفهم أن المعرفة الآلية ليست ضرورية تمامًا لحماية صحة الإنسان أو البيئة. ستعزز هذه المعرفة قدرة المحترف على التنبؤ وإدارة السمية بشكل أفضل. تعتمد التقنيات الفعلية المستخدمة في توضيح أي آلية معينة على المعرفة الجماعية للعلماء وتفكير أولئك الذين يتخذون القرارات المتعلقة بصحة الإنسان.

الرجوع