غالبًا ما تكون هناك اختلافات كبيرة بين البشر في شدة الاستجابة للمواد الكيميائية السامة ، والاختلافات في قابلية الفرد للتأثر على مدى العمر. يمكن أن تعزى هذه إلى مجموعة متنوعة من العوامل القادرة على التأثير على معدل الامتصاص ، والتوزيع في الجسم ، والتحول الأحيائي و / أو معدل إفراز مادة كيميائية معينة. بصرف النظر عن العوامل الوراثية المعروفة التي ثبت بوضوح أنها مرتبطة بزيادة التعرض للسمية الكيميائية لدى البشر (انظر "المحددات الجينية للاستجابة السامة") ، تشمل العوامل الأخرى: الخصائص الدستورية المتعلقة بالعمر والجنس ؛ حالات المرض الموجودة مسبقًا أو انخفاض في وظائف الأعضاء (غير وراثي ، أي مكتسب) ؛ العادات الغذائية والتدخين واستهلاك الكحول واستخدام الأدوية ؛ التعرض المصاحب للسموم الحيوية (الكائنات الحية الدقيقة المختلفة) والعوامل الفيزيائية (الإشعاع ، والرطوبة ، ودرجات الحرارة المنخفضة أو المرتفعة للغاية أو الضغوط البارومترية ذات الصلة بشكل خاص بالضغط الجزئي للغاز) ، بالإضافة إلى التمارين البدنية المصاحبة أو حالات الإجهاد النفسي ؛ التعرض المهني و / أو البيئي السابق لمادة كيميائية معينة ، وعلى وجه الخصوص التعرض المصاحب لمواد كيميائية أخرى ، ليس بالضرورة سامة (مثل المعادن الأساسية). المساهمات المحتملة للعوامل المذكورة أعلاه في زيادة أو تقليل القابلية للتأثيرات الصحية الضارة ، وكذلك آليات عملها ، خاصة بمادة كيميائية معينة. لذلك لن يتم هنا تقديم سوى العوامل الأكثر شيوعًا والآليات الأساسية وبعض الأمثلة المميزة ، بينما يمكن العثور على معلومات محددة تتعلق بكل مادة كيميائية معينة في مكان آخر من هذا موسوعة.

وفقًا للمرحلة التي تعمل فيها هذه العوامل (الامتصاص ، التوزيع ، التحول الأحيائي أو إفراز مادة كيميائية معينة) ، يمكن تصنيف الآليات تقريبًا وفقًا لعنصرين أساسيين للتفاعل: (1) تغيير في كمية المادة الكيميائية في مادة كيميائية معينة. العضو المستهدف ، أي في موقع (مواقع) تأثيره في الكائن الحي (التفاعلات السمية الحركية) ، أو (2) تغيير في شدة استجابة معينة لكمية المادة الكيميائية في العضو المستهدف (التفاعلات الديناميكية السمية) . ترتبط الآليات الأكثر شيوعًا لأي نوع من التفاعلات بالتنافس مع مادة (مواد) كيميائية أخرى للارتباط بنفس المركبات المشاركة في نقلها في الكائن الحي (على سبيل المثال ، بروتينات مصل محددة) و / أو لنفس مسار التحول الأحيائي (على سبيل المثال ، إنزيمات معينة) تؤدي إلى تغيير في السرعة أو التسلسل بين التفاعل الأولي والتأثير الصحي الضار النهائي. ومع ذلك ، قد تؤثر التفاعلات السمية والديناميكية السمية على قابلية الفرد للتأثر بمادة كيميائية معينة. يمكن أن يؤدي تأثير العديد من العوامل المصاحبة إلى إما: (أ) تأثيرات مضافة- كثافة التأثير المركب تساوي مجموع التأثيرات الناتجة عن كل عامل على حدة ، (ب) التأثيرات التآزرية- كثافة التأثير المركب أكبر من مجموع التأثيرات الناتجة عن كل عامل على حدة ، أو (ج) تأثيرات معادية- شدة التأثير المركب أصغر من مجموع التأثيرات الناتجة عن كل عامل على حدة.

يمكن تقييم كمية مادة كيميائية سامة معينة أو مستقلب مميز في موقع (مواقع) تأثيرها في جسم الإنسان بشكل أو بآخر عن طريق المراقبة البيولوجية ، أي عن طريق اختيار العينة البيولوجية الصحيحة والتوقيت الأمثل لأخذ العينات ، مع أخذ في الاعتبار فترات نصف العمر البيولوجية لمادة كيميائية معينة في كل من العضو الحرج والمقصورة البيولوجية المقاسة. ومع ذلك ، فإن المعلومات الموثوقة المتعلقة بالعوامل المحتملة الأخرى التي قد تؤثر على قابلية الفرد للإصابة لدى البشر غير متوفرة بشكل عام ، وبالتالي فإن غالبية المعرفة المتعلقة بتأثير العوامل المختلفة تستند إلى بيانات الحيوانات التجريبية.

وينبغي التأكيد على وجود اختلافات كبيرة نسبياً في بعض الحالات بين البشر والثدييات الأخرى في شدة الاستجابة لمستوى مكافئ و / أو مدة التعرض للعديد من المواد الكيميائية السامة ؛ على سبيل المثال ، يبدو أن البشر أكثر حساسية للتأثيرات الصحية الضارة للعديد من المعادن السامة من الفئران (شائعة الاستخدام في الدراسات على الحيوانات التجريبية). يمكن أن تُعزى بعض هذه الاختلافات إلى حقيقة أن مسارات النقل والتوزيع والتحول الأحيائي للمواد الكيميائية المختلفة تعتمد بشكل كبير على التغيرات الطفيفة في درجة حموضة الأنسجة وتوازن الأكسدة والاختزال في الكائن الحي (مثل أنشطة الإنزيمات المختلفة) ، وذلك يختلف نظام الأكسدة والاختزال للإنسان اختلافًا كبيرًا عن نظام الجرذ.

من الواضح أن هذا هو الحال فيما يتعلق بمضادات الأكسدة الهامة مثل فيتامين C والجلوتاثيون (GSH) ، والتي تعتبر ضرورية للحفاظ على توازن الأكسدة والاختزال والتي لها دور وقائي ضد الآثار الضارة للأكسجين أو الجذور الحرة المشتقة من الكائنات الحية الأحيائية التي تشارك في مجموعة متنوعة من الحالات المرضية (Kehrer 1993). لا يستطيع البشر تصنيع فيتامين سي تلقائيًا ، على عكس الفئران ، كما أن مستويات ومعدل دوران كريات الدم الحمراء GSH في البشر أقل بكثير من تلك الموجودة في الفئران. يفتقر البشر أيضًا إلى بعض الإنزيمات الواقية المضادة للأكسدة ، مقارنة بالفئران أو الثدييات الأخرى (على سبيل المثال ، يعتبر GSH- بيروكسيديز ضعيف النشاط في الحيوانات المنوية البشرية). توضح هذه الأمثلة إمكانية التعرض الأكبر للإجهاد التأكسدي لدى البشر (خاصة في الخلايا الحساسة ، على سبيل المثال ، تعرض الحيوانات المنوية البشرية للتأثيرات السامة على ما يبدو أكثر من تلك الموجودة في الجرذ) ، والتي يمكن أن تؤدي إلى استجابة مختلفة أو قابلية أكبر لتأثير عوامل مختلفة في البشر مقارنة بالثدييات الأخرى (Telišman 1995).

تأثير العمر

بالمقارنة مع البالغين ، غالبًا ما يكون الأطفال الصغار جدًا أكثر عرضة للتسمم الكيميائي بسبب أحجام استنشاقهم الأكبر نسبيًا ومعدل امتصاص الجهاز الهضمي بسبب زيادة نفاذية ظهارة الأمعاء ، وبسبب أنظمة إنزيمات إزالة السموم غير الناضجة ومعدل إفراز المواد الكيميائية السامة نسبيًا . يبدو أن الجهاز العصبي المركزي حساس بشكل خاص في المرحلة المبكرة من التطور فيما يتعلق بالسمية العصبية للعديد من المواد الكيميائية ، مثل الرصاص وميثيل الزئبق. من ناحية أخرى ، قد يكون كبار السن عرضة للإصابة بسبب تاريخ التعرض للمواد الكيميائية وزيادة مخزون الجسم من بعض الكائنات الغريبة الحيوية ، أو الوظيفة المخترقة الموجودة مسبقًا للأعضاء المستهدفة و / أو الإنزيمات ذات الصلة مما يؤدي إلى خفض معدل التخلص من السموم والإفراز. يمكن أن يساهم كل من هذه العوامل في إضعاف دفاعات الجسم - انخفاض في السعة الاحتياطية ، مما يؤدي إلى زيادة التعرض لاحقًا لمخاطر أخرى. على سبيل المثال ، يمكن أن تكون إنزيمات السيتوكروم P450 (المشاركة في مسارات التحول الأحيائي لجميع المواد الكيميائية السامة تقريبًا) إما مستحثة أو منخفضة النشاط بسبب تأثير العوامل المختلفة على مدى الحياة (بما في ذلك العادات الغذائية والتدخين والكحول واستخدام الأدوية و التعرض لمضادات الحيوية البيئية).

تأثير الجنس

تم وصف الاختلافات المتعلقة بالجنس في القابلية للتأثر بعدد كبير من المواد الكيميائية السامة (حوالي 200) ، وتوجد هذه الاختلافات في العديد من أنواع الثدييات. يبدو أن الذكور بشكل عام أكثر عرضة للسموم الكلوية والإناث لسموم الكبد. ترتبط أسباب الاستجابة المختلفة بين الذكور والإناث بالاختلافات في مجموعة متنوعة من العمليات الفسيولوجية (على سبيل المثال ، الإناث قادرة على إفراز إضافي لبعض المواد الكيميائية السامة من خلال فقدان دم الحيض و / أو حليب الثدي و / أو نقلها إلى الجنين ، ولكن يعانون من إجهاد إضافي أثناء الحمل والولادة والرضاعة) ، أو أنشطة الإنزيم ، أو آليات الإصلاح الجيني ، أو العوامل الهرمونية ، أو وجود مستودعات دهون أكبر نسبيًا في الإناث ، مما يؤدي إلى زيادة تراكم بعض المواد الكيميائية السامة المحبة للدهون ، مثل المذيبات العضوية وبعض الأدوية .

تأثير العادات الغذائية

العادات الغذائية لها تأثير مهم على قابلية التعرض للسمية الكيميائية ، ويرجع ذلك في الغالب إلى أن التغذية الكافية ضرورية لعمل نظام الدفاع الكيميائي للجسم في الحفاظ على صحة جيدة. يعتبر تناول كميات كافية من المعادن الأساسية (بما في ذلك أشباه الفلزات) والبروتينات ، وخاصة الأحماض الأمينية المحتوية على الكبريت ، أمرًا ضروريًا للتخليق الحيوي لأنزيمات إزالة السموم المختلفة وتوفير الجلايسين والجلوتاثيون لتفاعلات الاقتران مع المركبات الداخلية والخارجية. تعتبر الدهون ، وخاصة الدهون الفوسفورية ، و lipotropes (المتبرعين لمجموعة الميثيل) ضرورية لتركيب الأغشية البيولوجية. توفر الكربوهيدرات الطاقة اللازمة لعمليات إزالة السموم المختلفة وتوفر حمض الجلوكورونيك لاقتران المواد الكيميائية السامة ومستقلباتها. يلعب السيلينيوم (معدن أساسي) والجلوتاثيون والفيتامينات مثل فيتامين ج (القابل للذوبان في الماء) وفيتامين هـ وفيتامين أ (قابل للذوبان في الدهون) دورًا مهمًا كمضادات للأكسدة (على سبيل المثال ، في التحكم في بيروكسيد الدهون والحفاظ على سلامة الأغشية الخلوية) وأدوات إزالة الجذور الحرة للحماية من المواد الكيميائية السامة. بالإضافة إلى ذلك ، يمكن أن تؤثر المكونات الغذائية المختلفة (محتوى البروتين والألياف والمعادن والفوسفات وحمض الستريك وما إلى ذلك) بالإضافة إلى كمية الطعام المستهلكة بشكل كبير على معدل امتصاص الجهاز الهضمي للعديد من المواد الكيميائية السامة (على سبيل المثال ، متوسط ​​معدل امتصاص المواد القابلة للذوبان. تصل نسبة أملاح الرصاص التي يتم تناولها مع الوجبات إلى ما يقرب من ثمانية في المائة ، مقابل حوالي 60 في المائة في الأشخاص الصائمين). ومع ذلك ، يمكن أن يكون النظام الغذائي نفسه مصدرًا إضافيًا للتعرض الفردي للعديد من المواد الكيميائية السامة (على سبيل المثال ، الزيادة الكبيرة في المتحصلات اليومية وتراكم الزرنيخ والزئبق والكادميوم و / أو الرصاص في الأشخاص الذين يتناولون المأكولات البحرية الملوثة).

تأثير التدخين

يمكن أن تؤثر عادة التدخين على قابلية الفرد للعديد من المواد الكيميائية السامة بسبب تنوع التفاعلات الممكنة التي تنطوي على العدد الكبير من المركبات الموجودة في دخان السجائر (خاصة الهيدروكربونات العطرية متعددة الحلقات ، وأول أكسيد الكربون ، والبنزين ، والنيكوتين ، والأكرولين ، وبعض المبيدات الحشرية ، والكادميوم ، و ، إلى حد أقل ، الرصاص والمعادن السامة الأخرى ، وما إلى ذلك) ، وبعضها قادر على التراكم في جسم الإنسان مدى الحياة ، بما في ذلك حياة ما قبل الولادة (مثل الرصاص والكادميوم). تحدث التفاعلات بشكل أساسي لأن العديد من المواد الكيميائية السامة تتنافس على نفس موقع (مواقع) الارتباط للنقل والتوزيع في الكائن الحي و / أو لنفس مسار التحول الأحيائي الذي يتضمن إنزيمات معينة. على سبيل المثال ، يمكن للعديد من مكونات دخان السجائر تحفيز إنزيمات السيتوكروم P450 ، في حين أن البعض الآخر يمكن أن يحد من نشاطها ، وبالتالي يؤثر على مسارات التحول الأحيائي الشائعة للعديد من المواد الكيميائية السامة الأخرى ، مثل المذيبات العضوية وبعض الأدوية. يمكن للتدخين المفرط للسجائر على مدى فترة طويلة أن يقلل بشكل كبير من آليات دفاع الجسم عن طريق تقليل القدرة الاحتياطية للتعامل مع التأثير الضار لعوامل نمط الحياة الأخرى.

تأثير الكحول

يمكن أن يؤثر استهلاك الكحول (الإيثانول) على القابلية للعديد من المواد الكيميائية السامة بعدة طرق. يمكن أن يؤثر على معدل الامتصاص وتوزيع مواد كيميائية معينة في الجسم - على سبيل المثال ، زيادة معدل الامتصاص المعدي المعوي للرصاص ، أو تقليل معدل الامتصاص الرئوي لبخار الزئبق عن طريق تثبيط الأكسدة الضرورية للاحتفاظ باستنشاق بخار الزئبق. يمكن أن يؤثر الإيثانول أيضًا على قابلية التعرض للمواد الكيميائية المختلفة من خلال التغيرات قصيرة المدى في درجة حموضة الأنسجة وزيادة إمكانات الأكسدة الناتجة عن استقلاب الإيثانول ، حيث يؤدي كل من أكسدة الإيثانول إلى أسيتالديهيد وأسيتالديهيد المؤكسد إلى أسيتات إلى إنتاج ما يعادل انخفاض نيكوتيناميد الأدينين ثنائي النوكليوتيد (NADH) و الهيدروجين (H⁺). نظرًا لأن تقارب كل من المعادن الأساسية والسامة والفلزات للارتباط بمركبات وأنسجة مختلفة يتأثر بدرجة الحموضة والتغيرات في إمكانات الأكسدة والاختزال (Telišman 1995) ، حتى تناول معتدل من الإيثانول قد يؤدي إلى سلسلة من النتائج مثل: ( 1) إعادة توزيع الرصاص المتراكم على المدى الطويل في الكائن البشري لصالح جزء الرصاص النشط بيولوجيًا ، (2) استبدال الزنك الأساسي بالرصاص في الإنزيم (الإنزيمات) المحتوي على الزنك ، مما يؤثر على نشاط الإنزيم ، أو تأثير المعبأ- يؤدي استخدام الرصاص في توزيع المعادن الأساسية والفلزات الأخرى في الكائن الحي مثل الكالسيوم والحديد والنحاس والسيلينيوم ، (3) زيادة إفراز البول للزنك وما إلى ذلك. يمكن زيادة تأثير الأحداث المذكورة أعلاه بسبب حقيقة أن المشروبات الكحولية يمكن أن تحتوي على كمية ملحوظة من الرصاص من السفن أو المعالجة (Prpic-Majic et al. 1984 ؛ Telišman et al. 1984 ؛ 1993).

سبب شائع آخر للتغيرات المرتبطة بالإيثانول في القابلية للتأثر هو أن العديد من المواد الكيميائية السامة ، على سبيل المثال ، المذيبات العضوية المختلفة ، تشترك في نفس مسار التحول الأحيائي الذي يتضمن إنزيمات السيتوكروم P450. اعتمادًا على شدة التعرض للمذيبات العضوية وكذلك كمية وتكرار تناول الإيثانول (أي استهلاك الكحول الحاد أو المزمن) ، يمكن أن يقلل الإيثانول أو يزيد من معدلات التحول الأحيائي للمذيبات العضوية المختلفة وبالتالي يؤثر على سميتها (Sato 1991) .

تأثير الأدوية

يمكن أن يؤثر الاستخدام الشائع للأدوية المختلفة على قابلية التعرض للمواد الكيميائية السامة بشكل أساسي لأن العديد من الأدوية ترتبط ببروتينات المصل وبالتالي تؤثر على نقل أو توزيع أو معدل إفراز العديد من المواد الكيميائية السامة ، أو لأن العديد من الأدوية قادرة على تحفيز إنزيمات إزالة السموم ذات الصلة أو تثبيط نشاطها (على سبيل المثال ، إنزيمات السيتوكروم P450) ، مما يؤثر على سمية المواد الكيميائية التي لها نفس مسار التحول الأحيائي. السمة المميزة لأي من الآليتين هي زيادة إفراز البول من حمض ثلاثي كلورو أسيتيك (مستقلب العديد من الهيدروكربونات المكلورة) عند استخدام الساليسيلات أو السلفوناميد أو فينيل بوتازون ، وزيادة السمية الكلوية الكبدية لرابع كلوريد الكربون عند استخدام الفينوباربيتال. بالإضافة إلى ذلك ، تحتوي بعض الأدوية على كمية كبيرة من مادة كيميائية قد تكون سامة ، على سبيل المثال ، مضادات الحموضة المحتوية على الألومنيوم أو المستحضرات المستخدمة للإدارة العلاجية لفرط فوسفات الدم الناجم عن الفشل الكلوي المزمن.

تأثير التعرض المصاحب لمواد كيميائية أخرى

تمت دراسة التغيرات في القابلية للتأثيرات الصحية الضارة بسبب تفاعل مواد كيميائية مختلفة (أي تأثيرات مضافة أو تآزرية أو معادية) بشكل حصري تقريبًا في حيوانات التجارب ، ومعظمها في الجرذان. الدراسات الوبائية والسريرية ذات الصلة غير متوفرة. هذا أمر مثير للقلق خاصة بالنظر إلى كثافة الاستجابة الأكبر نسبيًا أو تنوع الآثار الصحية الضارة للعديد من المواد الكيميائية السامة لدى البشر مقارنة بالفئران والثدييات الأخرى. بصرف النظر عن البيانات المنشورة في مجال علم الأدوية ، ترتبط معظم البيانات فقط بمجموعات من مادتين كيميائيتين مختلفتين ضمن مجموعات محددة ، مثل مبيدات الآفات المختلفة ، والمذيبات العضوية ، أو المعادن الأساسية و / أو السامة والفلزات.

يمكن أن يؤدي التعرض المشترك للمذيبات العضوية المختلفة إلى تأثيرات مضافة أو تآزرية أو عدائية مختلفة (اعتمادًا على مزيج بعض المذيبات العضوية وشدتها ومدة التعرض) ، ويرجع ذلك أساسًا إلى القدرة على التأثير على التحول البيولوجي لبعضهما البعض (Sato 1991).

ومن الأمثلة المميزة الأخرى التفاعلات بين المعادن الأساسية و / أو السامة والفلزات ، حيث تشارك في التأثير المحتمل للعمر (على سبيل المثال ، تراكم الرصاص والكادميوم في الجسم مدى الحياة) ، والجنس (على سبيل المثال ، نقص الحديد الشائع عند النساء ) ، والعادات الغذائية (على سبيل المثال ، زيادة المدخول الغذائي للمعادن السامة والفلزات و / أو نقص المدخول الغذائي للمعادن الأساسية والفلزات) ، وعادات التدخين واستهلاك الكحول (على سبيل المثال ، التعرض الإضافي للكادميوم والرصاص والمعادن السامة الأخرى) ، والاستخدام من الأدوية (على سبيل المثال ، يمكن أن تؤدي جرعة واحدة من مضادات الحموضة إلى زيادة بمقدار 50 ضعفًا في متوسط ​​المدخول اليومي من الألمنيوم من خلال الطعام). يمكن توضيح إمكانية التأثيرات الإضافية أو التآزرية أو العدائية للتعرض لمختلف المعادن والفلزات في البشر من خلال الأمثلة الأساسية المتعلقة بالعناصر السامة الرئيسية (انظر الجدول 1) ، بصرف النظر عن التفاعلات الإضافية التي قد تحدث لأن العناصر الأساسية يمكن أن تؤثر أيضًا بعضها البعض (على سبيل المثال ، التأثير المضاد المعروف للنحاس على معدل الامتصاص المعدي المعوي وكذلك استقلاب الزنك ، والعكس بالعكس). السبب الرئيسي لكل هذه التفاعلات هو التنافس بين مختلف المعادن والفلزات على نفس موقع الارتباط (خاصة مجموعة السلفهيدريل ، -SH) في العديد من الإنزيمات والبروتينات المعدنية (خاصة الميتالوثيونين) والأنسجة (على سبيل المثال ، أغشية الخلايا وحواجز الأعضاء). قد يكون لهذه التفاعلات دور مهم في تطوير العديد من الأمراض المزمنة التي يتم التوسط فيها من خلال عمل الجذور الحرة والإجهاد التأكسدي (Telišman 1995).

الجدول 1. الآثار الأساسية للتفاعلات المتعددة المحتملة فيما يتعلق بالمعادن الأساسية السامة و / أو الأساسية وأشباه الماتالويد في الثدييات

ملاحظة: ترتبط البيانات في الغالب بالدراسات التجريبية في الجرذان ، في حين أن البيانات السريرية والوبائية ذات الصلة (خاصة فيما يتعلق بعلاقات الاستجابة الكمية للجرعة) غير متوفرة بشكل عام (Elsenhans et al. 1991؛ Fergusson 1990؛ Telišman et al. 1993).

الرجوع