الاثنين، 20 ديسمبر 2010 19: 25

المحددات الجينية للاستجابة السامة

قيم هذا المقال
(الاصوات 2)

من المعروف منذ فترة طويلة أن استجابة كل شخص للمواد الكيميائية البيئية مختلفة. أدى الانفجار الأخير في البيولوجيا الجزيئية وعلم الوراثة إلى فهم أوضح للأساس الجزيئي لمثل هذا التباين. تشمل المحددات الرئيسية للاستجابة الفردية للمواد الكيميائية اختلافات مهمة بين أكثر من اثني عشر عائلة فائقة من الإنزيمات ، تسمى مجتمعة أجنبي حيوي- (غريب على الجسم) أو استقلاب المخدرات الانزيمات. على الرغم من أن دور هذه الإنزيمات يُنظر إليه تقليديًا على أنه إزالة السموم ، فإن هذه الإنزيمات نفسها تحول أيضًا عددًا من المركبات الخاملة إلى مواد وسيطة شديدة السمية. في الآونة الأخيرة ، تم تحديد العديد من الفروق الدقيقة وكذلك الجسيمة في الجينات التي تشفر هذه الإنزيمات ، والتي ثبت أنها تؤدي إلى اختلافات ملحوظة في نشاط الإنزيم. من الواضح الآن أن كل فرد يمتلك مجموعة مميزة من أنشطة إنزيم الأيض للأحياء الحيوية ؛ قد يُنظر إلى هذا التنوع على أنه "بصمة استقلابية". إن التفاعل المعقد بين هذه الأنواع المختلفة من الإنزيمات الفائقة هو الذي يحدد في النهاية ليس فقط مصير وإمكانية سمية مادة كيميائية في أي فرد معين ، ولكن أيضًا تقييم التعرض. في هذه المقالة ، اخترنا استخدام عائلة إنزيم السيتوكروم P450 الفائقة لتوضيح التقدم الملحوظ الذي تم إحرازه في فهم الاستجابة الفردية للمواد الكيميائية. إن تطوير اختبارات بسيطة نسبيًا قائمة على الحمض النووي مصممة لتحديد التغيرات الجينية المحددة في هذه الإنزيمات ، يوفر الآن تنبؤات أكثر دقة للاستجابة الفردية للتعرض الكيميائي. نأمل أن تكون النتيجة علم السموم الوقائي. بعبارة أخرى ، قد يتعلم كل فرد عن تلك المواد الكيميائية التي يكون حساسًا لها بشكل خاص ، وبالتالي يتجنب السمية أو السرطان الذي لم يكن متوقعًا في السابق.

على الرغم من أنه لا يتم تقديره بشكل عام ، إلا أن البشر يتعرضون يوميًا لوابل من المواد الكيميائية المتنوعة التي لا حصر لها. العديد من هذه المواد الكيميائية شديدة السمية ، وهي مشتقة من مجموعة متنوعة من المصادر البيئية والغذائية. كانت العلاقة بين حالات التعرض هذه وصحة الإنسان ، ولا تزال ، محورًا رئيسيًا لجهود البحوث الطبية الحيوية في جميع أنحاء العالم.

ما هي بعض الأمثلة على هذا القصف الكيميائي؟ تم عزل وتمييز أكثر من 400 مادة كيميائية من النبيذ الأحمر. يقدر أن ما لا يقل عن 1,000 مادة كيميائية تنتجها سيجارة مشتعلة. توجد مواد كيميائية لا حصر لها في مستحضرات التجميل والصابون المعطر. مصدر رئيسي آخر للتعرض الكيميائي هو الزراعة: في الولايات المتحدة وحدها ، تتلقى الأراضي الزراعية أكثر من 75,000 مادة كيميائية كل عام في شكل مبيدات الآفات ومبيدات الأعشاب وعوامل التسميد. بعد امتصاص النباتات وحيوانات الرعي ، وكذلك الأسماك في المجاري المائية القريبة ، يبتلع البشر (في نهاية السلسلة الغذائية) هذه المواد الكيميائية. هناك مصدران آخران لتركيزات كبيرة من المواد الكيميائية التي يتم تناولها في الجسم ، وهما (أ) الأدوية التي يتم تناولها بشكل مزمن و (ب) التعرض للمواد الخطرة في مكان العمل على مدى حياة العمل.

من الثابت الآن أن التعرض للمواد الكيميائية قد يؤثر سلبًا على العديد من جوانب صحة الإنسان ، مما يتسبب في أمراض مزمنة وتطور العديد من السرطانات. في العقد الماضي أو نحو ذلك ، بدأ الأساس الجزيئي للعديد من هذه العلاقات في الانهيار. بالإضافة إلى ذلك ، ظهر إدراك أن البشر يختلفون بشكل ملحوظ في قابليتهم للتأثر بالآثار الضارة للتعرض للمواد الكيميائية.

تجمع الجهود الحالية للتنبؤ باستجابة الإنسان للتعرض للمواد الكيميائية نهجين أساسيين (الشكل 1): مراقبة مدى تعرض الإنسان من خلال الواسمات البيولوجية (المؤشرات الحيوية) ، والتنبؤ بالاستجابة المحتملة للفرد لمستوى معين من التعرض. على الرغم من أن كلا النهجين مهمان للغاية ، إلا أنه ينبغي التأكيد على أن الاثنين يختلفان بشكل واضح عن بعضهما البعض. ستركز هذه المقالة على عوامل وراثية القابلية الفردية الكامنة للتعرض لأي مادة كيميائية معينة. هذا المجال من البحث على نطاق واسع علم الوراثة البيئيةالطرق أو الوراثة الدوائية (انظر كالو 1962 و 1992). تطورت العديد من التطورات الحديثة في تحديد القابلية الفردية للسمية الكيميائية من تقدير أكبر للعمليات التي يقوم بها البشر والثدييات الأخرى بإزالة السموم من المواد الكيميائية ، والتعقيد الملحوظ لأنظمة الإنزيم المعنية.

الشكل 1 - العلاقات المتبادلة بين تقييم التعرض ، والاختلافات العرقية ، والعمر ، والنظام الغذائي ، والتغذية ، وتقييم القابلية الجينية - وكلها تلعب دورًا في المخاطر الفردية للسمية والسرطانTOX050F1

سنصف أولاً تنوع الاستجابات السامة لدى البشر. سنقوم بعد ذلك بتقديم بعض الإنزيمات المسؤولة عن مثل هذا الاختلاف في الاستجابة ، بسبب الاختلافات في التمثيل الغذائي للمواد الكيميائية الأجنبية. بعد ذلك ، سيتم تفصيل تاريخ وتسمية عائلة السيتوكروم P450 الفائقة. سيتم وصف خمسة أشكال متعددة من P450 بشرية بالإضافة إلى العديد من الأشكال غير P450 باختصار ؛ هذه هي المسؤولة عن الاختلافات البشرية في الاستجابة السامة. سنناقش بعد ذلك مثالاً للتأكيد على النقطة التي مفادها أن الاختلافات الجينية لدى الأفراد يمكن أن تؤثر على تقييم التعرض ، على النحو الذي تحدده المراقبة البيئية. أخيرًا ، سنناقش دور هذه الإنزيمات الأيضية الغريبة الحيوية في وظائف الحياة الحرجة.

التباين في الاستجابة السامة بين البشر

يتحدث علماء السموم والصيدلة عادة عن متوسط ​​الجرعة المميتة لـ 50٪ من السكان (LD50) ، متوسط ​​الجرعة القصوى المسموح بها لـ 50٪ من السكان (MTD50) ، ومتوسط ​​الجرعة الفعالة من دواء معين لـ 50٪ من السكان (ED50). ومع ذلك ، كيف تؤثر هذه الجرعات على كل واحد منا على أساس فردي؟ بعبارة أخرى ، قد يكون الفرد شديد الحساسية 500 مرة أكثر عرضة للتأثر أو 500 مرة أكثر عرضة للتأثر من الشخص الأكثر مقاومة بين السكان ؛ لهؤلاء الناس ، LD50 (و MTD50 و ED50) القيم سيكون لها معنى ضئيل. LD50، مليون دينار50 و ED50 القيم ذات صلة فقط عند الإشارة إلى السكان ككل.

الشكل 2 يوضح علاقة افتراضية بين الجرعة والاستجابة للاستجابة السامة من قبل الأفراد في أي مجموعة سكانية معينة. قد يمثل هذا الرسم البياني العام سرطانًا قصبي المنشأ استجابة لعدد السجائر التي يتم تدخينها ، وحب الشباب كدالة لمستويات الديوكسين في مكان العمل ، والربو كدالة لتركيزات الهواء من الأوزون أو الألدهيد ، وحروق الشمس استجابةً للأشعة فوق البنفسجية ، وانخفاض وقت التخثر. وظيفة تناول الأسبرين ، أو الضائقة المعدية المعوية استجابة لعدد هالبينو تستهلك الفلفل. بشكل عام ، في كل حالة من هذه الحالات ، كلما زاد التعرض ، زادت الاستجابة السامة. سيظهر معظم السكان المتوسط ​​والانحراف المعياري للاستجابة السامة كدالة للجرعة. "الخارج المقاوم" (أسفل اليمين في الشكل 2) هو فرد لديه استجابة أقل عند الجرعات العالية أو التعرض. "الخارج الحساس" (أعلى اليسار) هو فرد لديه استجابة مبالغ فيها لجرعة صغيرة نسبيًا أو تعرض. قد تمثل هذه القيم المتطرفة ، مع وجود اختلافات شديدة في الاستجابة مقارنة بأغلبية الأفراد في السكان ، متغيرات جينية مهمة يمكن أن تساعد العلماء في محاولة فهم الآليات الجزيئية الأساسية للاستجابة السامة. 

الشكل 2. علاقة عامة بين أي استجابة سامة وجرعة أي عامل بيئي أو كيميائي أو فيزيائي

TOX050F2

باستخدام هذه القيم المتطرفة في الدراسات الأسرية ، بدأ العلماء في عدد من المختبرات في تقدير أهمية الوراثة المندلية لاستجابة سامة معينة. بعد ذلك ، يمكن للمرء أن يلجأ بعد ذلك إلى البيولوجيا الجزيئية والدراسات الجينية لتحديد الآلية الأساسية على مستوى الجينات (النمط الجيني) المسؤولة عن المرض الناجم عن البيئة (السمات الظاهرية للنباتات).

Xenobiotic- أو إنزيمات استقلاب الدواء

كيف يستجيب الجسم لعدد لا يحصى من المواد الكيميائية الخارجية التي نتعرض لها؟ لقد طور البشر والثدييات الأخرى أنظمة إنزيمات أيضية معقدة للغاية تضم أكثر من اثني عشر عائلة متميزة من الإنزيمات. سيتم تعديل كل مادة كيميائية يتعرض لها الإنسان تقريبًا بواسطة هذه الإنزيمات ، من أجل تسهيل إزالة المادة الغريبة من الجسم. بشكل جماعي ، غالبًا ما يشار إلى هذه الإنزيمات باسم إنزيمات استقلاب الدواء or إنزيمات الأيض الغريبة الحيوية. في الواقع ، كلا المصطلحين تسمية خاطئة. أولاً ، العديد من هذه الإنزيمات لا تقوم فقط باستقلاب الأدوية ولكن مئات الآلاف من المواد الكيميائية البيئية والغذائية. ثانيًا ، تحتوي كل هذه الإنزيمات أيضًا على مركبات طبيعية في الجسم مثل الركائز ؛ لا يقوم أي من هذه الإنزيمات باستقلاب المواد الكيميائية الأجنبية فقط.

لأكثر من أربعة عقود ، تم تصنيف عمليات التمثيل الغذائي التي تتوسط فيها هذه الإنزيمات عادةً إما على أنها تفاعلات من المرحلة الأولى أو المرحلة الثانية (الشكل 3)). تتضمن تفاعلات المرحلة الأولى ("الوظيفية") بشكل عام تعديلات هيكلية طفيفة نسبيًا للمادة الكيميائية الأم عن طريق الأكسدة أو الاختزال أو التحلل المائي من أجل إنتاج مستقلب أكثر قابلية للذوبان في الماء. في كثير من الأحيان ، توفر تفاعلات المرحلة الأولى "مقبض" لمزيد من التعديل للمركب عن طريق تفاعلات المرحلة الثانية اللاحقة. يتم التوسط في تفاعلات المرحلة الأولى بشكل أساسي من خلال عائلة فائقة من الإنزيمات متعددة الاستخدامات ، والتي يطلق عليها مجتمعة السيتوكرومات P450 ، على الرغم من أن الأنزيمات الفائقة الأخرى يمكن أن تشارك أيضًا (الشكل 4).

الشكل 3. التعيين الكلاسيكي للمرحلة الأولى والمرحلة الثانية xenobiotic- أو المخدرات الأيض الإنزيماتTox050f4

الشكل 4. أمثلة على إنزيمات استقلاب الدواء

توكس050T1

تتضمن تفاعلات المرحلة الثانية اقتران جزيء داخلي قابل للذوبان في الماء مع مادة كيميائية (مادة كيميائية أصل أو مستقلب المرحلة الأولى) من أجل تسهيل الإخراج. غالبًا ما يطلق على تفاعلات المرحلة الثانية اسم تفاعلات "الاقتران" أو "الاشتقاق". تُسمى عائلات الإنزيم الفائقة التي تحفز تفاعلات المرحلة الثانية عمومًا وفقًا لشق الاقتران الداخلي المتضمن: على سبيل المثال ، الأسيتيل بواسطة N-acetyltransferases ، والكبريتات بواسطة sulphotransferases ، اقتران الجلوتاثيون بواسطة نقل الجلوتاثيون ، و glucuronidase بواسطة UDP glucuronosyltransferase (الشكل 4) . على الرغم من أن الكبد هو العضو الرئيسي في عملية التمثيل الغذائي للدواء ، إلا أن مستويات بعض إنزيمات التمثيل الغذائي للأدوية مرتفعة جدًا في الجهاز الهضمي ، والغدد التناسلية ، والرئة ، والدماغ ، والكلى ، ومثل هذه الإنزيمات موجودة بلا شك إلى حد ما في كل خلية حية.

تمثل الإنزيمات الأيضية للأجانب الحيوية ذات حدين السيوف

بينما نتعلم المزيد عن العمليات البيولوجية والكيميائية التي تؤدي إلى انحرافات صحة الإنسان ، أصبح من الواضح بشكل متزايد أن إنزيمات استقلاب الدواء تعمل بطريقة متناقضة (الشكل 3). في معظم الحالات ، يتم تحويل المواد الكيميائية القابلة للذوبان في الدهون إلى مستقلبات قابلة للذوبان في الماء يتم إفرازها بسهولة. ومع ذلك ، فمن الواضح أنه في مناسبات عديدة ، تكون نفس الإنزيمات قادرة على تحويل المواد الكيميائية الخاملة الأخرى إلى جزيئات شديدة التفاعل. يمكن أن تتفاعل هذه الوسائط بعد ذلك مع الجزيئات الكبيرة الخلوية مثل البروتينات والحمض النووي. وهكذا ، لكل مادة كيميائية يتعرض لها الإنسان ، توجد إمكانية للمسارات المتنافسة تفعيل التمثيل الغذائي و تخلص من السموم.

مراجعة موجزة لعلم الوراثة

في علم الوراثة البشرية ، كل جين (مواضع) يقع على واحد من 23 زوجًا من الكروموسومات. الاثنان الأليلات (يوجد واحد على كل كروموسوم من الزوج) يمكن أن يكون هو نفسه ، أو يمكن أن يكونا مختلفين عن بعضهما البعض. على سبيل المثال ، ملف B و b الأليلات التي فيها B (العيون البنية) هي المهيمنة b (العيون الزرقاء): يمكن أن يكون لدى الأفراد من النمط الظاهري ذو العيون البنية إما BB or Bb الأنماط الجينية ، في حين أن الأفراد من النمط الظاهري للعين الزرقاء يمكن أن يكون لديهم فقط bb التركيب الوراثي.

A تعدد الأشكال يتم تعريفها على أنها نوعان أو أكثر من الأنماط الظاهرية الموروثة بشكل ثابت (السمات) - المستمدة من نفس الجين (الجينات) - التي يتم الاحتفاظ بها في السكان ، غالبًا لأسباب غير واضحة بالضرورة. لكي يكون الجين متعدد الأشكال ، يجب ألا يكون منتج الجين ضروريًا للتنمية أو النشاط الإنجابي أو عمليات الحياة الحرجة الأخرى. في الواقع ، يعد "تعدد الأشكال المتوازن" ، حيث يتمتع الزيجوت المتغاير بميزة بقاء مميزة على أي من الزيجوت متماثل الزيجوت (على سبيل المثال ، مقاومة الملاريا ، وأليل الهيموغلوبين المنجلي) هو تفسير شائع للحفاظ على الأليل في السكان عند ارتفاع غير مفسر بخلاف ذلك. الترددات (انظر غونزاليس ونيبرت 1990).

تعدد الأشكال البشرية للإنزيمات الأيضية للأجانب الحيوية

الاختلافات الجينية في التمثيل الغذائي لمختلف الأدوية والمواد الكيميائية البيئية معروفة لأكثر من أربعة عقود (Kalow 1962 و 1992). كثيرا ما يشار إلى هذه الاختلافات باسم فارماكوجينيتيك أو ، على نطاق أوسع ، تعدد الأشكال البيئية. تمثل هذه الأشكال المتعددة الأليلات المتغيرة التي تحدث بتردد مرتفع نسبيًا في المجتمع وترتبط عمومًا بانحرافات في تعبير الإنزيم أو وظيفته. تاريخيًا ، تم تحديد تعدد الأشكال عادةً بعد استجابات غير متوقعة للعوامل العلاجية. في الآونة الأخيرة ، مكنت تقنية الحمض النووي المؤتلف العلماء من تحديد التعديلات الدقيقة في الجينات المسؤولة عن بعض هذه الأشكال المتعددة. لقد تم الآن وصف تعدد الأشكال في العديد من إنزيمات استقلاب الدواء - بما في ذلك كل من إنزيمات المرحلة الأولى والمرحلة الثانية. مع تحديد المزيد والمزيد من تعدد الأشكال ، أصبح من الواضح بشكل متزايد أن كل فرد قد يمتلك مجموعة مميزة من إنزيمات استقلاب الدواء. يمكن وصف هذا التنوع بأنه "بصمة استقلابية". إن التفاعل المعقد بين العائلات الفائقة لإنزيم التمثيل الغذائي للدواء داخل أي فرد هو الذي سيحدد في النهاية استجابته الخاصة لمادة كيميائية معينة (Kalow 1962 و 1992 ؛ Nebert 1988 ؛ Gonzalez and Nebert 1990 ؛ Nebert and Weber 1990).

التعبير عن الأيض البشري للأجانب الحيوية في الخلية ثقافة

كيف يمكننا تطوير تنبؤات أفضل لاستجابات الإنسان السامة للمواد الكيميائية؟ يجب أن يكون التقدم في تحديد تعدد إنزيمات استقلاب الدواء مصحوبًا بمعرفة دقيقة بشأن الإنزيمات التي تحدد مصير التمثيل الغذائي للمواد الكيميائية الفردية. قدمت البيانات المستقاة من دراسات القوارض المختبرية بالتأكيد معلومات مفيدة. ومع ذلك ، فإن الاختلافات الكبيرة بين الأنواع في إنزيمات التمثيل الغذائي للأحياء الحيوية تستلزم توخي الحذر في استقراء البيانات للسكان البشريين. للتغلب على هذه الصعوبة ، طورت العديد من المختبرات أنظمة يمكن من خلالها هندسة خطوط الخلايا المختلفة في المزرعة لإنتاج إنزيمات بشرية وظيفية مستقرة وبتركيزات عالية (Gonzalez و Crespi و Gelboin 1991). تم تحقيق الإنتاج الناجح للإنزيمات البشرية في مجموعة متنوعة من خطوط الخلايا المتنوعة من المصادر بما في ذلك البكتيريا والخميرة والحشرات والثدييات.

من أجل تحديد عملية التمثيل الغذائي للمواد الكيميائية بشكل أكثر دقة ، إنزيمات متعددة تم أيضًا إنتاجها بنجاح في خط خلية واحدة (Gonzalez و Crespi و Gelboin 1991). توفر خطوط الخلايا هذه رؤى قيمة حول الإنزيمات الدقيقة المشاركة في المعالجة الأيضية لأي مركب معين والمستقلبات السامة المحتملة. إذا كان من الممكن بعد ذلك دمج هذه المعلومات مع المعرفة المتعلقة بوجود ومستوى الإنزيم في الأنسجة البشرية ، فيجب أن توفر هذه البيانات تنبؤات قيمة للاستجابة.

السيتوكروم بسنومكس

التاريخ والتسمية

تعد عائلة السيتوكروم P450 الفائقة واحدة من أكثر أنواع إنزيمات التمثيل الغذائي للدواء التي تمت دراستها ، ولديها قدر كبير من التباين الفردي في الاستجابة للمواد الكيميائية. السيتوكروم P450 هو مصطلح عام مناسب يستخدم لوصف عائلة كبيرة من الإنزيمات المحورية في عملية التمثيل الغذائي لعدد لا يحصى من الركائز الداخلية والخارجية. المصطلح السيتوكروم P450 تمت صياغته لأول مرة في عام 1962 لوصف المجهول صبغ في الخلايا التي ، عند اختزالها وربطها بأول أكسيد الكربون ، أنتجت ذروة امتصاص مميزة عند 450 نانومتر. منذ أوائل الثمانينيات ، أدت تقنية استنساخ cDNA إلى رؤى رائعة حول تعدد إنزيمات السيتوكروم P1980. حتى الآن ، تم التعرف على أكثر من 450 جين متميز من السيتوكروم P400 في الحيوانات والنباتات والبكتيريا والخميرة. تشير التقديرات إلى أن أي نوع من الثدييات ، مثل البشر ، قد يمتلك 450 أو أكثر من جين P60 المميز (Nebert and Nelson 450). استلزم تعدد جينات P1991 تطوير نظام تسمية معياري (Nebert et al. 450 ؛ Nelson et al. 1987). تم اقتراح نظام التسمية لأول مرة في عام 1993 وتم تحديثه على أساس نصف سنوي ، وهو يعتمد على التطور المتباين لمقارنات تسلسل الأحماض الأمينية بين بروتينات P1987. تنقسم جينات P450 إلى عائلات وفصائل فرعية: تظهر الإنزيمات داخل العائلة تشابهًا أكبر من 450٪ من الأحماض الأمينية ، وتلك الموجودة في نفس العائلة الفرعية تظهر تشابهًا بنسبة 40٪. تتم تسمية جينات P55 برمز الجذر CYP متبوعًا برقم عربي يشير إلى عائلة P450 ، وحرف يشير إلى العائلة الفرعية ، ورقم عربي آخر يشير إلى الجين الفردي (Nelson et al. 1993 ؛ Nebert et al. 1991). هكذا، CYP1A1 يمثل الجين P450 1 في الأسرة 1 والعائلة الفرعية A.

اعتبارًا من فبراير 1995 ، كان هناك 403 CYP الجينات في قاعدة البيانات ، تتكون من 59 عائلة و 105 عائلة فرعية. وتشمل ثماني عائلات حقيقية النواة منخفضة ، و 15 عائلة نباتية ، و 19 عائلة بكتيرية. تتألف العائلات الجينية البشرية الـ 15 P450 من 26 عائلة فرعية ، تم تعيين 22 منها إلى مواقع الكروموسومات في معظم أنحاء الجينوم. من الواضح أن بعض التسلسلات متعامدة مع العديد من الأنواع - على سبيل المثال ، نوع واحد فقط CYP17 تم العثور على جين (ستيرويد 17α-هيدروكسيلاز) في جميع الفقاريات التي تم فحصها حتى الآن ؛ يتم تكرار التسلسلات الأخرى داخل العائلة الفرعية بشكل كبير ، مما يجعل تحديد الأزواج المتعامدة أمرًا مستحيلًا (على سبيل المثال ، CYP2C فصيلة). ومن المثير للاهتمام ، أن الإنسان والخميرة يشتركان في جين متعامد في CYP51 الأسرة. تتوفر العديد من المراجعات الشاملة للقراء الذين يبحثون عن مزيد من المعلومات حول الأسرة الفائقة P450 (Nelson et al. 1993 ؛ Nebert et al. 1991 ؛ Nebert and McKinnon 1994 ؛ Guengerich 1993 ؛ Gonzalez 1992).

أدى نجاح نظام التسمية P450 إلى تطوير أنظمة مصطلحات مماثلة لـ UDP glucuronosyltransferases (Burchell et al. 1991) و mono-Oxyxases المحتوية على الفلافين (Lawton et al. 1994). أنظمة التسميات المماثلة القائمة على التطور المتباين قيد التطوير أيضًا للعديد من العائلات الفائقة لإنزيم استقلاب الدواء (على سبيل المثال ، sulphotransferases ، هيدرولازات الإيبوكسيد ونزعة الهيدروجين الألدهيد).

قمنا مؤخرًا بتقسيم فصيلة الجين P450 للثدييات إلى ثلاث مجموعات (Nebert and McKinnon 1994) - التي تشارك أساسًا في التمثيل الغذائي الكيميائي الأجنبي ، والمشتركين في تخليق هرمونات الستيرويد المختلفة ، وأولئك الذين يشاركون في وظائف داخلية مهمة أخرى. إن إنزيمات P450 المستقلب للأحياء الحيوية هي التي تحمل الأهمية الأكبر للتنبؤ بالسمية.

إنزيمات P450 المستقلب للأحياء الحيوية

إن إنزيمات P450 التي تشارك في استقلاب المركبات والأدوية الأجنبية موجودة دائمًا داخل العائلات CYP1 ، CYP2 ، CYP3 و CYP4. تحفز إنزيمات P450 هذه مجموعة متنوعة من التفاعلات الأيضية ، مع P450 واحد غالبًا ما يكون قادرًا على تعزيز العديد من المركبات المختلفة. بالإضافة إلى ذلك ، قد تقوم إنزيمات P450 المتعددة باستقلاب مركب واحد في مواقع مختلفة. أيضًا ، يمكن استقلاب المركب في نفس الموقع الفردي بواسطة عدة P450s ، وإن كان بمعدلات متفاوتة.

من أهم خصائص إنزيمات P450 التي تعمل على استقلاب الدواء أن العديد من هذه الجينات يمكن تحفيزها بواسطة نفس المواد التي تعمل كركائز لها. من ناحية أخرى ، يتم تحفيز جينات P450 الأخرى بواسطة ركائز غير. تكمن ظاهرة تحريض الإنزيم في العديد من التفاعلات الدوائية-الدوائية ذات الأهمية العلاجية.

على الرغم من وجودها في العديد من الأنسجة ، توجد إنزيمات P450 في مستويات عالية نسبيًا في الكبد ، وهو الموقع الأساسي لاستقلاب الدواء. تُظهر بعض إنزيمات P450 المستقلب للأحياء الحيوية نشاطًا تجاه ركائز داخلية معينة (على سبيل المثال ، حمض الأراكيدونيك). ومع ذلك ، يُعتقد عمومًا أن معظم إنزيمات P450 التي تستقلب الكائنات الحية الأحيائية لا تلعب أدوارًا فسيولوجية مهمة - على الرغم من أن هذا لم يتم إثباته تجريبيًا حتى الآن. من المحتمل أن يوفر الاضطراب المتماثل الانتقائي ، أو "الضربة القاضية" لجينات P450 الفردية المستقلب للأحياء الحيوية عن طريق منهجيات استهداف الجينات في الفئران ، معلومات لا لبس فيها قريبًا فيما يتعلق بالأدوار الفسيولوجية لـ P450s المستقلب للأحياء الحيوية (لمراجعة استهداف الجينات ، انظر Capecchi 1994).

على النقيض من عائلات P450 التي تشفر الإنزيمات التي تشارك بشكل أساسي في العمليات الفسيولوجية ، فإن العائلات التي تشفر إنزيمات الأيض غير الحيوي P450 تعرض خصوصية مميزة للأنواع وتحتوي في كثير من الأحيان على العديد من الجينات النشطة لكل عائلة فرعية (Nelson et al. 1993 ؛ Nebert et al. 1991). بالنظر إلى النقص الواضح في الركائز الفسيولوجية ، فمن الممكن أن تكون إنزيمات P450 في العائلات CYP1 ، CYP2 ، CYP3 و CYP4 التي ظهرت في مئات الملايين من السنين الماضية تطورت كوسيلة لإزالة السموم من المواد الكيميائية الغريبة الموجودة في البيئة والنظام الغذائي. من الواضح أن تطور P450s المستقلب للأحياء الحيوية قد حدث خلال فترة زمنية تسبق بكثير تخليق معظم المواد الكيميائية الاصطناعية التي يتعرض لها البشر الآن. قد تكون الجينات في هذه العائلات الجينية الأربعة قد تطورت وتباعدت في الحيوانات بسبب تعرضها لمستقلبات النبات خلال 1.2 مليار سنة الماضية - وهي عملية يطلق عليها وصفًا "حرب الحيوان والنبات" (Gonzalez and Nebert 1990). الحرب الحيوانية والنباتية هي الظاهرة التي طورت فيها النباتات مواد كيميائية جديدة (فيتواليكسينز) كآلية دفاعية لمنع ابتلاع الحيوانات ، واستجابت الحيوانات بدورها من خلال تطوير جينات P450 جديدة لاستيعاب الركائز المتنوعة. إن إعطاء مزيد من الزخم لهذا الاقتراح هو الأمثلة الموصوفة حديثًا للحرب الكيميائية التي تم وصفها مؤخرًا عن حشرات النبات والفطريات النباتية التي تنطوي على إزالة سموم P450 من الركائز السامة (Nebert 1994).

فيما يلي مقدمة موجزة للعديد من أشكال إنزيمات P450 التي تعمل على التمثيل الغذائي للأحياء الحيوية البشرية والتي يُعتقد أن المحددات الجينية للاستجابة السامة لها أهمية كبيرة. حتى وقت قريب ، تم اقتراح تعدد الأشكال P450 بشكل عام من خلال التباين غير المتوقع في استجابة المريض للعوامل العلاجية المدارة. تم بالفعل تسمية العديد من تعدد الأشكال P450 وفقًا للعقار الذي تم تحديد تعدد الأشكال به لأول مرة. في الآونة الأخيرة ، ركزت الجهود البحثية على تحديد إنزيمات P450 الدقيقة المشاركة في استقلاب المواد الكيميائية التي لوحظ تباين فيها والتوصيف الدقيق لجينات P450 المعنية. كما تم وصفه سابقًا ، يمكن تسمية النشاط القابل للقياس لإنزيم P450 تجاه مادة كيميائية نموذجية بالنمط الظاهري. تسمى الاختلافات الأليلية في جين P450 لكل فرد بالنمط الجيني P450. مع تطبيق المزيد والمزيد من التدقيق على تحليل جينات P450 ، أصبح الأساس الجزيئي الدقيق للتباين الظاهري الموثق مسبقًا أكثر وضوحًا.

عائلة CYP1A

CYP1A تتكون الفصيلة الفرعية من إنزيمين في البشر وجميع الثدييات الأخرى: تم تعيينهما CYP1A1 و CYP1A2 بموجب التسمية القياسية P450. هذه الإنزيمات ذات أهمية كبيرة ، لأنها تشارك في التنشيط الأيضي للعديد من المواد المسببة للسرطان ، كما أنها ناتجة عن العديد من المركبات ذات الأهمية السمية ، بما في ذلك الديوكسين. على سبيل المثال ، ينشط CYP1A1 بشكل استقلابي العديد من المركبات الموجودة في دخان السجائر. ينشط CYP1A2 استقلابيًا العديد من الأريلامين - المرتبط بسرطان المثانة - الموجود في صناعة الصبغة الكيميائية. ينشط CYP1A2 أيضًا 4- (methylnitrosamino) -1- (3-pyridyl) -1-butanone (NNK) ، وهو نيتروسامين مشتق من التبغ. تم العثور على CYP1A1 و CYP1A2 أيضًا في مستويات أعلى في رئتي مدخني السجائر ، بسبب التحريض بواسطة الهيدروكربونات متعددة الحلقات الموجودة في الدخان. لذلك تعتبر مستويات نشاط CYP1A1 و CYP1A2 محددات مهمة للاستجابة الفردية للعديد من المواد الكيميائية السامة المحتملة.

الفائدة السمية في CYP1A تم تكثيف الأسرة الفرعية بشكل كبير من خلال تقرير عام 1973 الذي ربط مستوى تحفيز CYP1A1 لدى مدخني السجائر مع القابلية الفردية للإصابة بسرطان الرئة (Kellermann و Shaw و Luyten-Kellermann 1973). كان الأساس الجزيئي لتحريض CYP1A1 و CYP1A2 محورًا رئيسيًا للعديد من المختبرات. يتم التوسط في عملية الحث بواسطة بروتين يسمى مستقبلات Ah التي ترتبط بها الديوكسينات والمواد الكيميائية المرتبطة بهيكلية. الاسم Ah مشتق من aRYL hطبيعة ydrocarbon للعديد من محرضات CYP1A. ومن المثير للاهتمام أن الاختلافات في الجين المشفر للمستقبل آه بين سلالات الفئران تؤدي إلى اختلافات ملحوظة في الاستجابة الكيميائية والسمية. يبدو أيضًا أن تعدد الأشكال في جين مستقبلات Ah يحدث عند البشر: يُظهر ما يقرب من عُشر السكان تحفيزًا عاليًا لـ CYP1A1 وقد يكونون أكثر عرضة لخطر الإصابة ببعض السرطانات المستحثة كيميائيًا مقارنة بالتسعة أعشار الأخرى من السكان. دور مستقبلات آه في السيطرة على الإنزيمات في CYP1A كانت الفصيلة الفرعية ، ودورها كمحدد للاستجابة البشرية للتعرض الكيميائي ، موضوع العديد من المراجعات الحديثة (Nebert، Petersen and Puga 1991؛ Nebert، Puga and Vasiliou 1993).

هل هناك أشكال متعددة أخرى قد تتحكم في مستوى بروتينات CYP1A في الخلية؟ تعدد الأشكال في CYP1A1 تم تحديد الجين أيضًا ، ويبدو أن هذا يؤثر على خطر الإصابة بسرطان الرئة بين مدخني السجائر اليابانيين ، على الرغم من أن تعدد الأشكال نفسه لا يبدو أنه يؤثر على المخاطر في المجموعات العرقية الأخرى (Nebert and McKinnon 1994).

CYP2C19

تم توثيق الاختلافات في معدل استقلاب الأفراد للدواء المضاد للاختلاج (S) - ميفينيتوين جيدًا لسنوات عديدة (Guengerich 1989). يعاني ما بين 2٪ و 5٪ من القوقازيين وما يصل إلى 25٪ من الآسيويين من نقص في هذا النشاط وقد يكونون أكثر عرضة للتسمم من الدواء. من المعروف منذ فترة طويلة أن هذا الخلل في الإنزيم يشمل عضوًا من البشر CYP2C فصيلة فرعية ، لكن الأساس الجزيئي الدقيق لهذا النقص كان موضع جدل كبير. كان السبب الرئيسي لهذه الصعوبة هو الجينات الستة أو أكثر في الإنسان CYP2C فصيلة. ومع ذلك ، فقد ثبت مؤخرًا أن طفرة وحيدة القاعدة في CYP2C19 الجين هو السبب الرئيسي لهذا النقص (Goldstein and de Morais 1994). كما تم تطوير اختبار بسيط للحمض النووي ، يعتمد على تفاعل البلمرة المتسلسل (PCR) ، لتحديد هذه الطفرة بسرعة في التجمعات البشرية (Goldstein and de Morais 1994).

CYP2D6

ربما يكون الاختلاف الأكثر تميزًا في جين P450 هو الاختلاف الذي يتضمن CYP2D6 الجين. تم وصف أكثر من اثني عشر مثالًا للطفرات وعمليات إعادة الترتيب والحذف التي تؤثر على هذا الجين (Meyer 1994). تم اقتراح تعدد الأشكال هذا لأول مرة منذ 20 عامًا من خلال التباين السريري في استجابة المرضى للعامل الخافض للضغط debrisoquine. التعديلات في CYP2D6 الجين الذي يؤدي إلى نشاط إنزيم متغير يطلق عليه مجتمعة تعدد الأشكال debrisoquine.

قبل ظهور الدراسات القائمة على الحمض النووي ، تم تصنيف الأفراد على أنهم مستقلبون ضعيفون أو مكثفون (PMs ، EMs) من debrisoquine بناءً على تركيزات المستقلب في عينات البول. من الواضح الآن أن التعديلات في CYP2D6 الجين قد ينتج عنه الأفراد الذين لا يعرضون فقط التمثيل الغذائي الضعيف أو الواسع للدمام ، ولكن أيضًا التمثيل الغذائي فائق السرعة. معظم التعديلات في CYP2D6 يرتبط الجين بنقص جزئي أو كلي لوظيفة الإنزيم ؛ ومع ذلك ، فقد تم مؤخرًا وصف أفراد من عائلتين يمتلكون نسخًا وظيفية متعددة من CYP2D6 الجين ، مما أدى إلى استقلاب فائق السرعة لركائز CYP2D6 (ماير 1994). توفر هذه الملاحظة الرائعة رؤى جديدة في الطيف الواسع لنشاط CYP2D6 الذي لوحظ سابقًا في الدراسات السكانية. تعتبر التعديلات في وظيفة CYP2D6 ذات أهمية خاصة ، بالنظر إلى أكثر من 30 دواء موصوف بشكل شائع يتم استقلابه بواسطة هذا الإنزيم. وبالتالي فإن وظيفة CYP2D6 للفرد هي محدد رئيسي لكل من الاستجابة العلاجية والسامة للعلاج المعطى. في الواقع ، قيل مؤخرًا أن النظر في حالة CYP2D6 للمريض ضروري للاستخدام الآمن لكل من الأدوية النفسية وعقاقير القلب والأوعية الدموية.

دور CYP2D6 كما كان تعدد الأشكال كمحدد لقابلية الفرد للإصابة بالأمراض البشرية مثل سرطان الرئة ومرض باركنسون موضوع دراسة مكثفة (Nebert and McKinnon 1994؛ Meyer 1994). في حين يصعب تحديد الاستنتاجات نظرًا للطبيعة المتنوعة لبروتوكولات الدراسة المستخدمة ، يبدو أن غالبية الدراسات تشير إلى وجود ارتباط بين المستقلبات واسعة النطاق من debrisoquine (النمط الظاهري EM) وسرطان الرئة. أسباب هذا الارتباط غير واضحة في الوقت الحاضر. ومع ذلك ، فقد ثبت أن إنزيم CYP2D6 يقوم باستقلاب NNK ، وهو نيتروسامين مشتق من التبغ.

مع تحسن الاختبارات المستندة إلى الحمض النووي - مما يتيح تقييمًا أكثر دقة لحالة CYP2D6 - من المتوقع أن يتم توضيح العلاقة الدقيقة لـ CYP2D6 بمخاطر المرض. في حين أن المستقلب الواسع قد يكون مرتبطًا بقابلية الإصابة بسرطان الرئة ، يبدو أن عامل التمثيل الغذائي الضعيف (النمط الظاهري PM) مرتبط بمرض باركنسون لسبب غير معروف. في حين أنه من الصعب أيضًا مقارنة هذه الدراسات ، يبدو أن الأفراد الذين لديهم قدرة متناقصة على استقلاب ركائز CYP2D6 (مثل debrisoquine) لديهم زيادة بمقدار 2 إلى 2.5 ضعف في خطر الإصابة بمرض باركنسون.

CYP2E1

CYP2E1 الجين يشفر إنزيمًا يستقلب العديد من المواد الكيميائية ، بما في ذلك الأدوية والعديد من المواد المسرطنة منخفضة الوزن الجزيئي. هذا الإنزيم مهم أيضًا لأنه محفز بشدة عن طريق الكحول وقد يلعب دورًا في إصابة الكبد التي تحدثها المواد الكيميائية مثل الكلوروفورم وكلوريد الفينيل ورابع كلوريد الكربون. يوجد الإنزيم بشكل أساسي في الكبد ، ويختلف مستوى الإنزيم بشكل ملحوظ بين الأفراد. الفحص الدقيق لـ CYP2E1 أدى الجين إلى تحديد العديد من الأشكال المتعددة (Nebert and McKinnon 1994). تم الإبلاغ عن علاقة بين وجود بعض الاختلافات الهيكلية في CYP2E1 الجين والواضح انخفاض خطر الإصابة بسرطان الرئة في بعض الدراسات ؛ ومع ذلك ، هناك اختلافات بين الأعراق واضحة تتطلب توضيح هذه العلاقة المحتملة.

عائلة CYP3A

في البشر ، تم تحديد أربعة إنزيمات كأعضاء في CYP3A فصيلة فرعية بسبب تشابهها في تسلسل الأحماض الأمينية. تستقلب إنزيمات CYP3A العديد من الأدوية الموصوفة بشكل شائع مثل الإريثروميسين والسيكلوسبورين. الملوثات الغذائية المسببة للسرطان الأفلاتوكسين ب1 هو أيضا ركيزة CYP3A. عضو واحد من الإنسان CYP3A فصيلة محددة CYP3A4، هو P450 الرئيسي في الكبد البشري بالإضافة إلى وجوده في الجهاز الهضمي. كما هو الحال بالنسبة للعديد من إنزيمات P450 الأخرى ، فإن مستوى CYP3A4 متغير بدرجة كبيرة بين الأفراد. يوجد إنزيم ثان ، يسمى CYP3A5 ، في حوالي 25٪ فقط من الكبد. لم يتم توضيح الأساس الجيني لهذه النتيجة. لم يتم بعد تحديد أهمية تباين CYP3A4 أو CYP3A5 كعامل في المحددات الجينية للاستجابة السامة (Nebert and McKinnon 1994).

تعدد الأشكال غير P450

توجد العديد من الأشكال المتعددة أيضًا داخل عائلات فائق أخرى لإنزيم استقلاب الكائنات الحية الأحيائية (على سبيل المثال ، الجلوتاثيون ترانسفيرازات ، UDP غلوكورونوسيل ترانسفيرازات ، بارا أوكسونازات ، ديهيدروجينازات ، إن-أسيتيل ترانسفيرازات وأكسجين أحادي يحتوي على الفلافين). نظرًا لأن السمية النهائية لأي وسيط يولده P450 تعتمد على كفاءة تفاعلات إزالة السموم من المرحلة الثانية اللاحقة ، فإن الدور المشترك لتعدد أشكال الإنزيمات مهم في تحديد القابلية للإصابة بالأمراض المستحثة كيميائيًا. لذلك من المرجح أن يكون التوازن الأيضي بين تفاعلات المرحلة الأولى والمرحلة الثانية (الشكل 3) عاملاً رئيسياً في الأمراض البشرية المستحثة كيميائياً والمحددات الجينية للاستجابة السامة.

تعدد الأشكال الجيني GSTM1

أحد الأمثلة المدروسة جيدًا لتعدد الأشكال في إنزيم المرحلة الثانية هو ذلك الذي يتضمن عضوًا من عائلة إنزيم الجلوتاثيون S-transferase الفائق ، المعين GST mu أو GSTM1. هذا الإنزيم المعين له أهمية سمية كبيرة لأنه يبدو أنه متورط في إزالة السموم اللاحقة من المستقلبات السامة الناتجة من المواد الكيميائية في دخان السجائر بواسطة إنزيم CYP1A1. يتضمن تعدد الأشكال المحدد في جين ترانسفيراز الجلوتاثيون هذا الغياب التام للإنزيم الوظيفي في ما يصل إلى نصف جميع القوقازيين الذين تمت دراستهم. يبدو أن هذا النقص في إنزيم المرحلة الثانية مرتبط بزيادة التعرض لسرطان الرئة. من خلال تجميع الأفراد على أساس كلا المتغيرين CYP1A1 الجينات وحذف أو وجود وظيفية جي إس تي إم1 الجين ، فقد ثبت أن خطر الإصابة بسرطان الرئة الناجم عن التدخين يختلف اختلافًا كبيرًا (كواجيري ، واتانابي وهاياشي 1994). على وجه الخصوص ، عرض الأفراد واحد نادر CYP1A1 تغيير الجينات ، بالاقتران مع غياب جي إس تي إم1 الجين ، كانوا أكثر عرضة (بقدر تسعة أضعاف) للإصابة بسرطان الرئة عند تعرضهم لمستوى منخفض نسبيًا من دخان السجائر. ومن المثير للاهتمام ، أنه يبدو أن هناك اختلافات بين الأعراق في أهمية الجينات المتغيرة والتي تتطلب مزيدًا من الدراسة من أجل توضيح الدور الدقيق لمثل هذه التعديلات في القابلية للإصابة بالمرض (Kalow 1962 ؛ Nebert and McKinnon 1994 ؛ Kawajiri و Watanabe و Hayashi 1994).

التأثير التآزري لاثنين أو أكثر من تعدد الأشكال على المواد السامة استجابة

قد تكون الاستجابة السامة لعامل بيئي مبالغًا فيها إلى حد كبير من خلال الجمع بين عيبين في الوراثة الدوائية في نفس الفرد ، على سبيل المثال ، التأثيرات المجمعة لتعدد الأشكال N-acetyltransferase (NAT2) وتعدد أشكال نازعة هيدروجين الجلوكوز 6 فوسفات (G6PD) .

يشكل التعرض المهني للأريلامين خطرًا كبيرًا للإصابة بسرطان المثانة. منذ الدراسات الأنيقة لكارترايت في عام 1954 ، أصبح من الواضح أن حالة N-acetylator هي أحد العوامل المحددة لسرطان المثانة الناجم عن صبغة الآزو. هناك علاقة ارتباط ذات دلالة إحصائية بين النمط الظاهري للأسيتيل البطيء وحدوث سرطان المثانة ، بالإضافة إلى درجة انتشار هذا السرطان في جدار المثانة. على العكس من ذلك ، هناك ارتباط كبير بين النمط الظاهري للأسيتيل السريع والإصابة بسرطان القولون والمستقيم. إن إن-أسيتيل ترانسفيراز (NAT1 ، NAT2) تم استنساخ الجينات وتسلسلها ، وأصبحت المقايسات القائمة على الحمض النووي قادرة الآن على اكتشاف أكثر من اثني عشر متغيرًا أليليًا يمثل النمط الظاهري للأسيتيل البطيء. ال NAT2 الجين متعدد الأشكال ومسؤول عن معظم التباين في الاستجابة السامة للمواد الكيميائية البيئية (Weber 1987 ؛ Grant 1993).

إنزيم نازعة هيدروجين الجلوكوز 6 فوسفات (G6PD) هو إنزيم حاسم في توليد NADPH والحفاظ عليه. يمكن أن يؤدي نشاط G6PD المنخفض أو الغائب إلى انحلال الدم الناجم عن الأدوية أو الكائنات الحية الغريبة ، بسبب عدم وجود المستويات الطبيعية من الجلوتاثيون المنخفض (GSH) في خلايا الدم الحمراء. يؤثر نقص G6PD على 300 مليون شخص على الأقل في جميع أنحاء العالم. أكثر من 10٪ من الذكور الأمريكيين من أصل أفريقي يظهرون النمط الظاهري الأقل شدة ، بينما تظهر مجتمعات سردينيا معينة "النوع المتوسطي" الأكثر شدة بترددات عالية تصل إلى واحد من كل ثلاثة أشخاص. ال G6PD تم استنساخ الجين وتوطينه في الكروموسوم X ، وتسبب العديد من الطفرات النقطية المتنوعة الدرجة الكبيرة من عدم التجانس الظاهري في الأفراد الذين يعانون من نقص G6PD (Beutler 1992).

تم العثور على Thiozalsulphone ، وهو دواء من مادة arylamine sulpha ، للتسبب في توزيع ثنائي النسق لفقر الدم الانحلالي في السكان المعالجين. عند العلاج بأدوية معينة ، فإن الأفراد المصابين بمزيج من نقص G6PD بالإضافة إلى النمط الظاهري للأسيتيل البطيء يكونون أكثر تأثراً من أولئك الذين يعانون من نقص G6PD وحده أو النمط الظاهري للأسيتيل البطيء وحده. تعتبر المؤستلات البطيئة التي تعاني من نقص G6PD أكثر عرضة 40 مرة على الأقل من المؤستلات السريعة العادية G6PD لانحلال الدم الناجم عن thiozalsulphone.

تأثير تعدد الأشكال الجينية على تقييم التعرض

يتطلب تقييم التعرض والمراقبة الحيوية (الشكل 1) أيضًا معلومات عن التركيب الجيني لكل فرد. بالنظر إلى التعرض المتماثل لمادة كيميائية خطرة ، قد يختلف مستوى مقاربات الهيموجلوبين (أو المؤشرات الحيوية الأخرى) بمقدار مرتين أو ثلاث مرات من حيث الحجم بين الأفراد ، اعتمادًا على بصمة التمثيل الغذائي لكل شخص.

تمت دراسة نفس الوراثة الدوائية المجمعة في عمال المصانع الكيميائية في ألمانيا (الجدول 1). تعتبر مقاربات الهيموغلوبين بين العمال المعرضين للأنيلين والأسيتانيليد هي الأعلى إلى حد بعيد في المؤستلات البطيئة التي تعاني من نقص G6PD ، مقارنةً بالأنماط الظاهرية الدوائية المشتركة المحتملة الأخرى. هذه الدراسة لها آثار مهمة لتقييم التعرض. توضح هذه البيانات أنه على الرغم من أن شخصين قد يتعرضان لنفس المستوى المحيط من المادة الكيميائية الخطرة في مكان العمل ، فإن كمية التعرض (عبر المؤشرات الحيوية مثل مقاربات الهيموجلوبين) يمكن تقديرها بضعفين أو أكثر من حيث الحجم ، بسبب إلى الاستعداد الوراثي الأساسي للفرد. وبالمثل ، قد يختلف الخطر الناتج للتأثيرات الصحية الضارة بمقدار درجتين أو أكثر من حيث الحجم.

الجدول 1: مقاربات الهيموغلوبين في العمال المعرضين للأنيلين والأسيتانيليد

حالة الأسيتيل نقص G6PD
سريع بطيء لا هل منتجات Hgb
+   +   2
+     + 30
  + +   20
  +   + 100

المصدر: مقتبس من Lewalter and Korallus 1985.

الاختلافات الجينية في الارتباط وكذلك التمثيل الغذائي

يجب التأكيد على أنه يمكن أيضًا إجراء نفس الحالة التي تم إجراؤها هنا بالنسبة إلى meta-bolism للربط. ستؤثر الاختلافات القابلة للتوريث في ارتباط العوامل البيئية بشكل كبير على الاستجابة السامة. على سبيل المثال ، الاختلافات في الماوس آلية التنمية النظيفة يمكن أن يؤثر الجين بشكل عميق على الحساسية الفردية لنخر الخصية الناجم عن الكادميوم (Taylor، Heiniger and Meier 1973). من المحتمل أن تؤثر الاختلافات في ألفة الارتباط لمستقبل Ah على السمية والسرطان الناجمين عن الديوكسين (Nebert، Petersen and Puga 1991؛ Nebert، Puga and Vasiliou 1993).

يلخص الشكل 5 دور التمثيل الغذائي والارتباط في السمية والسرطان. العوامل السامة ، كما هي موجودة في البيئة أو بعد عملية التمثيل الغذائي أو الارتباط ، تثير آثارها إما عن طريق المسار السام الجيني (الذي يحدث فيه تلف الحمض النووي) أو المسار غير السام للجينات (حيث لا يلزم حدوث تلف الحمض النووي والطفرات). ومن المثير للاهتمام ، أنه أصبح من الواضح مؤخرًا أن العوامل "الكلاسيكية" المدمرة للحمض النووي يمكن أن تعمل عبر مسار نقل إشارة غير سام معتمد على الجلوتاثيون (GSH) ، والذي يبدأ على سطح الخلية أو بالقرب منه في غياب الحمض النووي وخارج نواة الخلية (ديفاري وآخرون 1993). تظل الاختلافات الجينية في التمثيل الغذائي والربط ، مع ذلك ، من المحددات الرئيسية في التحكم في الاستجابات الفردية السامة المختلفة.

الشكل 5 - الوسائل العامة التي تحدث بها السمية

TOX050F6

دور إنزيمات استقلاب الأدوية في الوظيفة الخلوية

يعتبر الاختلاف الجيني في وظيفة إنزيم استقلاب الدواء ذا أهمية كبيرة في تحديد الاستجابة الفردية للمواد الكيميائية. هذه الإنزيمات محورية في تحديد مصير ومسار مادة كيميائية أجنبية بعد التعرض.

كما هو موضح في الشكل 5 ، فإن أهمية إنزيمات استقلاب الدواء في قابلية الفرد للتعرض للمواد الكيميائية قد تمثل في الواقع مشكلة أكثر تعقيدًا مما يتضح من هذه المناقشة البسيطة لعملية التمثيل الغذائي للأجانب. بعبارة أخرى ، خلال العقدين الماضيين ، تم التأكيد بشكل كبير على آليات السمية الجينية (قياسات مقاربات الحمض النووي ومقاربات البروتين). ومع ذلك ، ماذا لو كانت الآليات غير السامة على الأقل بنفس أهمية الآليات السامة للجينات في التسبب في استجابات سامة؟

كما ذكرنا سابقًا ، لم يتم تحديد الأدوار الفسيولوجية للعديد من إنزيمات استقلاب الأدوية المشاركة في التمثيل الغذائي للأجانب الحيوية بدقة. اقترح Nebert (1994) أنه نظرًا لوجودها على هذا الكوكب لأكثر من 3.5 مليار سنة ، كانت إنزيمات استقلاب الدواء في الأصل (ولا تزال الآن في المقام الأول) مسؤولة عن تنظيم المستويات الخلوية للعديد من الروابط غير الببتيدية المهمة في تنشيط النسخ. من الجينات التي تؤثر على النمو والتمايز والاستماتة والتوازن ووظائف الغدد الصماء العصبية. علاوة على ذلك ، فإن سمية معظم ، إن لم يكن كل ، العوامل البيئية تحدث عن طريق ناهض or خصم العمل على مسارات نقل الإشارة هذه (Nebert 1994). بناءً على هذه الفرضية ، قد يكون للتنوع الجيني في إنزيمات استقلاب الدواء تأثيرات مثيرة للغاية على العديد من العمليات الكيميائية الحيوية الحرجة داخل الخلية ، مما يؤدي إلى اختلافات مهمة في الاستجابة السامة. من الممكن بالفعل أن مثل هذا السيناريو قد يكمن أيضًا وراء العديد من التفاعلات الضائرة الخاصة التي تمت مواجهتها في المرضى الذين يستخدمون الأدوية الموصوفة بشكل شائع.

استنتاجات

شهد العقد الماضي تقدمًا ملحوظًا في فهمنا للأساس الجيني للاستجابة التفاضلية للمواد الكيميائية الموجودة في الأدوية والأغذية والملوثات البيئية. إن إنزيمات التمثيل الغذائي للدواء لها تأثير عميق على طريقة استجابة البشر للمواد الكيميائية. مع استمرار تطور وعينا بتعدد إنزيمات التمثيل الغذائي للأدوية ، أصبحنا قادرين بشكل متزايد على إجراء تقييمات محسّنة للمخاطر السامة للعديد من الأدوية والمواد الكيميائية البيئية. ربما يكون هذا أوضح ما يكون في حالة إنزيم CYP2D6 السيتوكروم P450. باستخدام اختبارات بسيطة نسبيًا تعتمد على الحمض النووي ، من الممكن التنبؤ بالاستجابة المحتملة لأي دواء يتم استقلابه في الغالب بواسطة هذا الإنزيم ؛ سيضمن هذا التوقع الاستخدام الأكثر أمانًا للأدوية القيمة ، ولكن من المحتمل أن تكون سامة.

لا شك في أن المستقبل سيشهد انفجارًا في تحديد المزيد من تعدد الأشكال (الأنماط الظاهرية) التي تنطوي على إنزيمات استقلاب الدواء. سوف تكون هذه المعلومات مصحوبة باختبارات قائمة على الحمض النووي المحسنة طفيفة التوغل لتحديد الأنماط الجينية في التجمعات البشرية.

يجب أن تكون مثل هذه الدراسات مفيدة بشكل خاص في تقييم دور المواد الكيميائية في العديد من الأمراض البيئية ذات المنشأ غير المعروف حاليًا. من المحتمل أيضًا أن يمثل النظر في تعدد أشكال إنزيمات التمثيل الغذائي للأدوية ، في تركيبة (على سبيل المثال ، الجدول 1) ، مجالًا بحثيًا خصبًا بشكل خاص. ستوضح مثل هذه الدراسات دور المواد الكيميائية في التسبب في الإصابة بالسرطان. بشكل جماعي ، يجب أن تمكن هذه المعلومات من صياغة مشورة فردية بشكل متزايد بشأن تجنب المواد الكيميائية التي يحتمل أن تكون مصدر قلق فردي. هذا هو مجال علم السموم الوقائي. لا شك أن مثل هذه النصائح ستساعد بشكل كبير جميع الأفراد في التعامل مع العبء الكيميائي المتزايد باستمرار الذي نتعرض له.

 

الرجوع

عرض 13250 مرات آخر تعديل يوم الجمعة 15 نوفمبر 2019 17:04
المزيد في هذه الفئة: «تأثير العمر والجنس وعوامل أخرى

"إخلاء المسؤولية: لا تتحمل منظمة العمل الدولية المسؤولية عن المحتوى المعروض على بوابة الويب هذه والذي يتم تقديمه بأي لغة أخرى غير الإنجليزية ، وهي اللغة المستخدمة للإنتاج الأولي ومراجعة الأقران للمحتوى الأصلي. لم يتم تحديث بعض الإحصائيات منذ ذلك الحين. إنتاج الطبعة الرابعة من الموسوعة (4). "

المحتويات

مراجع علم السموم

أندرسن و KE و HI Maibach. 1985. الاتصال بالاختبارات التنبؤية للحساسية على خنازير غينيا. الفصل. 14 بوصة المشاكل الحالية في الأمراض الجلدية. بازل: كارجر.

آشبي ، جي و آر دبليو تينانت. 1991. علاقات نهائية بين التركيب الكيميائي ، والسرطنة والطفرات لـ 301 مادة كيميائية تم اختبارها بواسطة NTP بالولايات المتحدة. موتات ريس 257: 229-306.

بارلو ، إس و إف سوليفان. 1982. المخاطر الإنجابية للمواد الكيميائية الصناعية. لندن: مطبعة أكاديمية.

باريت ، جي سي. 1993 أ. آليات عمل مسببات السرطان البشرية المعروفة. في آليات التسرطن في تحديد المخاطر، تم تحريره بواسطة H Vainio و PN Magee و DB McGregor و AJ McMichael. ليون: الوكالة الدولية لأبحاث السرطان (IARC).

-. 1993 ب. آليات التسرطن متعدد الخطوات وتقييم مخاطر المواد المسببة للسرطان. إنفيرون هيلث بيرسب 100: 9-20.

برنشتاين ، مي. 1984. العوامل التي تؤثر على الجهاز التناسلي الذكري: تأثيرات البنية على النشاط. القس متعب المخدرات 15: 941-996.

بيوتلر ، إي. 1992. البيولوجيا الجزيئية لمتغيرات G6PD وعيوب أخرى في الخلايا الحمراء. آنو القس ميد 43: 47-59.

بلوم ، م. 1981. مبادئ توجيهية للدراسات الإنجابية في السكان البشريين المعرضين. وايت بلينز ، نيويورك: مؤسسة March of Dimes.

بورغوف ، إس ، بي شورت وجي سوينبيرج. 1990. الآليات البيوكيميائية والبيولوجيا المرضية لاعتلال الكلية أ -2-الجلوبيولين. Annu Rev Pharmacol Toxicol 30: 349.

بورشيل ، بي ، دي دبليو نيبرت ، دكتور نيلسون ، كو دبليو بوك ، تي إياناجي ، بي إل إم يانسن ، دي لانسيت ، جي جي مولدر ، جي آر تشودري ، جي سيست ، تي آر تيفلي ، وبي ماكنزي. 1991. عائلة جين UPD-glucuronosyltransferase الفائقة: التسمية المقترحة على أساس الاختلاف التطوري. بيول خلية الحمض النووي 10: 487-494.

بورليسون ، جي ، إيه مونسون ، وجي دين. 1995. الطرق الحديثة في علم السموم المناعية. نيويورك: وايلي.

Capecchi، M. 1994. استبدال الجينات المستهدفة. علوم 270: 52-59.

كارني ، إي دبليو. 1994. منظور متكامل حول السمية التنموية للإيثيلين جلايكول. مندوب توكسيكول 8: 99-113.

دين ، جيه إتش ، مي لاستر ، إيه إي مونسون ، وأنا كيمبر. 1994. علم السموم المناعية وعلم الأدوية المناعي. نيويورك: مطبعة رافين.

ديسكوتس ، ي. 1986. علم السموم المناعي للأدوية والكيماويات. أمستردام: إلسفير.

ديفاري ، واي ، سي روزيت ، جي أيه ديدوناتو ، إم كارين. 1993. تنشيط NFkB بواسطة الأشعة فوق البنفسجية التي لا تعتمد على إشارة نووية. علوم 261: 1442-1445.

ديكسون ، RL. 1985. علم السموم التناسلية. نيويورك: مطبعة رافين.

دافوس ، ج. 1993. مسرد للكيميائيين للمصطلحات المستخدمة في علم السموم. بيور ابيل كيم 65: 2003-2122.

Elsenhans و B و K Schuemann و W Forth. 1991. المعادن السامة: التفاعلات مع المعادن الأساسية. في التغذية والسمية والسرطان، الذي حرره IR Rowland. بوكا راتون: مطبعة اتفاقية حقوق الطفل.

وكالة حماية البيئة (EPA). 1992. خطوط إرشادية لتقييم التعرض. ريج فيدرالي 57: 22888-22938.

-. 1993. مبادئ تقييم مخاطر السمية العصبية. ريج فيدرالي 58: 41556-41598.

-. 1994. مبادئ توجيهية لتقييم السمية الإنجابية. واشنطن العاصمة: وكالة حماية البيئة الأمريكية: مكتب البحث والتطوير.

فيرغسون ، جي. 1990. العناصر الثقيلة. الفصل. 15 بوصة الكيمياء والتأثير البيئي والآثار الصحية. أكسفورد: بيرغامون.

Gehring و PJ و PG Watanabe و GE Blau. 1976. دراسات حركية الدواء في تقييم المخاطر السمية والبيئية للمواد الكيميائية. المفاهيم الجديدة Saf Eval 1 (الجزء 1 ، الفصل 8): 195-270.

غولدشتاين ، جيه إيه و إس إم إف دي مورايس. 1994. الكيمياء الحيوية والبيولوجيا الجزيئية للإنسان CYP2C فصيلة. علم الوراثة الدوائي 4: 285-299.

جونزاليس ، FJ. 1992. السيتوكروم البشري P450: المشاكل والآفاق. اتجاهات Pharmacol العلوم 13: 346-352.

Gonzalez و FJ و CL Crespi و HV Gelboin. 1991. السيتوكروم البشري المعبر عن cDNA P450: عصر جديد في علم السموم الجزيئي وتقييم المخاطر البشرية. موتات ريس 247: 113-127.

جونزاليس ، FJ و DW نيبرت. 1990. تطور الفصيلة الجينية الفائقة P450: "الحرب" الحيوانية والنباتية ، والدافع الجزيئي ، والاختلافات الجينية البشرية في أكسدة الدواء. اتجاهات الجينات 6: 182-186.

جرانت ، مارك ألماني. 1993. علم الوراثة الجزيئي لـ N-acetyltransferases. علم الوراثة الدوائي 3: 45-50.

جراي ، لي ، جي أوستبي ، آر سيغمون ، جي فيريل ، آر ليندر ، آر كوبر ، جي جولدمان ، وجي لاسكي. 1988. وضع بروتوكول لتقييم الآثار التناسلية للمواد السامة في الفئران. مندوب توكسيكول 2: 281-287.

جينجيرش ، FP. 1989. تعدد أشكال السيتوكروم P450 في البشر. اتجاهات Pharmacol العلوم 10: 107-109.

-. 1993. إنزيمات السيتوكروم P450. أنا علوم 81: 440-447.

هانش ، سي ، وآيه ليو. 1979. الثوابت البديلة لتحليل الارتباط في الكيمياء والبيولوجيا. نيويورك: وايلي.

هانش ، سي و إل تشانغ. 1993. العلاقات الكمية بين التركيب والنشاط للسيتوكروم P450. القس متعب المخدرات 25: 1-48.

هايز أ. 1988. مبادئ وطرق علم السموم. الطبعة الثانية. نيويورك: مطبعة رافين.

Heindell و JJ و RE Chapin. 1993. طرق في علم السموم: السموم التناسلية للذكور والإناث. المجلد. 1 و 2. سان دييغو ، كاليفورنيا: مطبعة أكاديمية.

الوكالة الدولية لأبحاث السرطان (IARC). 1992. الأشعة الشمسية والأشعة فوق البنفسجية. ليون: IARC.

-. 1993. التعرض المهني لمصففي الشعر والحلاقين والاستخدام الشخصي لملونات الشعر: بعض صبغات الشعر وملونات التجميل والأصباغ الصناعية والأمينات العطرية. ليون: IARC.

-. 1994 أ. الديباجة. ليون: IARC.

-. 1994 ب. بعض الكيماويات الصناعية. ليون: IARC.

اللجنة الدولية للوقاية من الإشعاع (ICRP). 1965. مبادئ المراقبة البيئية المتعلقة بتداول المواد المشعة. تقرير اللجنة الرابعة للجنة الدولية للوقاية من الإشعاع. أكسفورد: بيرغامون.

البرنامج الدولي للسلامة الكيميائية (IPCS). 1991. مبادئ وطرق تقييم السمية الكلوية المرتبطة بالتعرض للمواد الكيميائية ، EHC 119. جنيف: منظمة الصحة العالمية.

-. 1996. مبادئ وطرق التقييم السمية المناعية المباشرة المرتبطة بالتعرض للمواد الكيميائية, إي إتش سي 180. جنيف: منظمة الصحة العالمية.

جوهانسون ، جي و بي إتش ناسلوند. 1988. برمجة جداول البيانات - نهج جديد في النمذجة الفسيولوجية للحركية السمية للمذيبات. رسائل Toxicol 41: 115-127.

جونسون ، BL. 1978. الوقاية من مرض السمية العصبية في السكان العاملين. نيويورك: وايلي.

جونز ، جي سي ، جي إم وارد ، يو موهر ، وآر دي هانت. 1990. نظام المكونة للدم ، دراسة ILSI ، برلين: Springer Verlag.

كالو ، و. 1962. علم الوراثة الدوائية: الوراثة والاستجابة للأدوية. فيلادلفيا: دبليو بي سوندرز.

-. 1992. علم الوراثة الدوائية من التمثيل الغذائي للدواء. نيويورك: بيرغامون.

Kammüller و ME و N Bloksma و W Seinen. 1989. المناعة الذاتية وعلم السموم. عدم انتظام المناعة الناجم عن الأدوية والمواد الكيميائية. أمستردام: Elsevier Sciences.

كواجيري ، ك ، ج واتانابي ، وسي هاياشي. 1994. تعدد الأشكال الجيني لـ P450 وسرطان الإنسان. في السيتوكروم P450: الكيمياء الحيوية والفيزياء الحيوية والبيولوجيا الجزيئية، الذي حرره MC Lechner. باريس: جون ليبي يوروتكست.

كيهرير ، جي بي. 1993. الجذور الحرة كوسيط لإصابة الأنسجة والمرض. كريت القس توكسيكول 23: 21-48.

كيليرمان ، جي ، سي آر شو ، وإم لويتن كيليرمان. 1973. تحريض أريل هيدروكربون هيدروكسيلاز والسرطان القصبي المنشأ. New Engl J Med 289: 934-937.

خيرة ، كانساس. 1991. التغييرات المستحثة كيميائيا التوازن الأمومي وأنسجة الحمل: أهميتها المسببة في التشوهات الجنينية الفئران. علم المسخ 44: 259-297.

Kimmel و CA و GL Kimmel و V Frankos. 1986. حلقة عمل لفريق الاتصال التنظيمي المشترك بين الوكالات بشأن تقييم مخاطر السمية الإنجابية. إنفيرون هيلث بيرسب 66: 193-221.

كلاسن ، سي دي ، مو أمدور وجيه دول (محرران). 1991. كاساريت ودول علم السموم. نيويورك: مطبعة بيرغامون.

كرامر ، HJ ، EJHM Jansen ، MJ Zeilmaker ، HJ van Kranen و ED Kroese. 1995. الأساليب الكمية في علم السموم لتقييم استجابة الإنسان للجرعة. تقرير RIVM عدد. 659101004.

كريس ، إس ، سي سوتر ، بي تي ستريكلاند ، إتش مختار ، جي شفايتزر ، إم شوارتز. 1992. نمط الطفرات النوعية للسرطان في الجين p53 في سرطان الخلايا الحرشفية المستحث بالإشعاع فوق البنفسجي لجلد الفأر. مرض السرطان 52: 6400-6403.

Krewski، D، D Gaylor، M Szyazkowicz. 1991. نهج خال من النماذج لاستقراء الجرعات المنخفضة. إنف إتش بيرس 90: 270-285.

Lawton و MP و T Cresteil و AA Elfarra و E Hodgson و J Ozols و RM Philpot و AE Rettie و DE Williams و JR Cashman و CT Dolphin و RN Hines و T Kimura و IR Phillips و LL Poulsen و EA Shephare و DM Ziegler. 1994. تسمية لعائلة الجينات أحادية الأكسجين التي تحتوي على الفلافين في الثدييات على أساس هويات تسلسل الأحماض الأمينية. قوس Biochem Biophys 308: 254-257.

Lewalter و J و U Korallus. 1985. اتحاد بروتينات الدم واستلة الأمينات العطرية. نتائج جديدة بشأن الرصد البيولوجي. Int قوس احتلال البيئة الصحية 56: 179-196.

Majno ، G وأنا جوريس. 1995. موت الخلايا المبرمج ، الأورام والنخر: نظرة عامة على موت الخلايا. أنا J باتول 146: 3-15.

ماتيسون ، DR و PJ Thomford. 1989. آلية عمل المواد السامة للتكاثر. توكسيكول باتول 17: 364-376.

ماير ، UA. 1994. تعدد أشكال السيتوكروم P450 CYP2D6 كعامل خطر في التسرطن. في السيتوكروم P450: الكيمياء الحيوية والفيزياء الحيوية والبيولوجيا الجزيئية، الذي حرره MC Lechner. باريس: جون ليبي يوروتكست.

Moller ، H ، H Vainio و E Heseltine. 1994. التقدير الكمي والتنبؤ بالمخاطر في الوكالة الدولية لبحوث السرطان. دقة السرطان 54: 3625-3627.

مولينار ، RJ. 1994. الافتراضات الافتراضية في تقييم مخاطر المواد المسرطنة التي تستخدمها الوكالات التنظيمية. ريجول توكسيكول فارماكول 20: 135-141.

موسر ، VC. 1990. مناهج فحص السمية العصبية: مجموعة مراقبة وظيفية. J آم كول توكسيكول 1: 85-93.

المجلس القومي للبحوث (NRC). 1983. تقييم المخاطر في الحكومة الاتحادية: إدارة العملية. واشنطن العاصمة: NAS Press.

-. 1989. العلامات البيولوجية في السمية الإنجابية. واشنطن العاصمة: NAS Press.

-. 1992. العلامات البيولوجية في علم السموم المناعية. اللجنة الفرعية لعلم السموم. واشنطن العاصمة: NAS Press.

نيبرت ، دويتشه فيله. 1988. الجينات التي تشفر إنزيمات استقلاب الدواء: دور محتمل في مرض الإنسان. في التباين المظهري في السكان، تم تحريره بواسطة AD Woodhead و MA Bender و RC Leonard. نيويورك: Plenum Publishing.

-. 1994. إنزيمات التمثيل الغذائي للدواء في النسخ المشكل بالرابط. دكاك Pharmacol 47: 25-37.

Nebert و DW و WW Weber. 1990. علم الوراثة الدوائية. في مبادئ العمل في مجال المخدرات. أساس علم الأدوية، الذي حرره WB Pratt و PW Taylor. نيويورك: تشرشل ليفينجستون.

نيبرت ، دويتشه فيله ودكتور نيلسون. 1991. تسمية الجينات P450 على أساس التطور. في طرق علم الانزيم. السيتوكروم P450تم تحريره بواسطة MR Waterman و EF Johnson. أورلاندو ، فلوريدا: مطبعة أكاديمية.

نيبرت ، دويتشه فيله ورايه ماكينون. 1994. السيتوكروم P450: التطور والتنوع الوظيفي. بروغ ليف ديس 12: 63-97.

Nebert و DW و M Adesnik و MJ Coon و RW Estabrook و FJ Gonzalez و FP Guengerich و IC Gunsalus و EF Johnson و B Kemper و W Levin و IR Phillips و R Sato و MR Waterman. 1987. الفصيلة الجينية الفائقة P450: التسمية الموصى بها. بيول خلية الحمض النووي 6: 1-11.

Nebert و DW و DR Nelson و MJ Coon و RW Estabrook و R Feyereisen و Y Fujii-Kuriyama و FJ Gonzalez و FP Guengerich و IC Gunsalas و EF Johnson و JC Loper و R Sato و MR Waterman و DJ Waxman. 1991. عائلة P450 الفائقة: تحديث للتسلسلات الجديدة ، ورسم الخرائط الجينية ، والتسميات الموصى بها. بيول خلية الحمض النووي 10: 1-14.

Nebert و DW و DD Petersen و A Puga. 1991. تعدد الأشكال في موضع الإنسان والسرطان: تحفيز CYP1A1 والجينات الأخرى عن طريق منتجات الاحتراق والديوكسين. علم الوراثة الدوائي 1: 68-78.

نيبرت ، دويتشه فيله ، أ بوجا ، وفاسيليو. 1993. دور مستقبلات Ah وبطارية الجينات المحفزة بالديوكسين [Ah] في السمية والسرطان ونقل الإشارة. Ann NY Acad Sci 685: 624-640.

Nelson و DR و T Kamataki و DJ Waxman و FP Guengerich و RW Estabrook و R Feyereisen و FJ Gonzalez و MJ Coon و IC Gunsalus و O Gotoh و DW Nebert و K Okuda. 1993. عائلة P450 الفائقة: تحديث للتسلسلات الجديدة ، ورسم خرائط الجينات ، وأرقام المدخلات ، والأسماء التافهة المبكرة للإنزيمات ، والتسميات. بيول خلية الحمض النووي 12: 1-51.

Nicholson و DW و A All و NA Thornberry و JP Vaillancourt و CK Ding و M Gallant و Y Gareau و PR Griffin و M Labelle و YA Lazebnik و NA Munday و SM Raju و ME Smulson و TT Yamin و VL Yu و DK Miller. 1995. تحديد وتثبيط إنزيم البروتياز ICE / CED-3 الضروري لموت الخلايا المبرمج في الثدييات. الطبيعة 376: 37-43.

Nolan و RJ و WT Stott و PG Watanabe. 1995. البيانات السمية في تقييم السلامة الكيميائية. الفصل. 2 بوصة باتي للنظافة الصناعية وعلم السمومتم تحريره بواسطة LJ Cralley و LV Cralley و JS Bus. نيويورك: جون وايلي وأولاده.

نوردبيرج ، جي إف. 1976. علاقات التأثير والجرعة والاستجابة للمعادن السامة. أمستردام: إلسفير.

مكتب تقييم التكنولوجيا (OTA). 1985. مخاطر الإنجاب في مكان العمل. رقم الوثيقة OTA-BA-266. واشنطن العاصمة: مكتب الطباعة الحكومي.

-. 1990. السمية العصبية: تحديد السموم في الجهاز العصبي والتحكم فيها. رقم الوثيقة OTA-BA-436. واشنطن العاصمة: مكتب الطباعة الحكومي.

منظمة التعاون الاقتصادي والتنمية (OECD). 1993. مشروع مشترك بين وكالة حماية البيئة الأمريكية والمفوضية الأوروبية بشأن تقييم علاقات النشاط البنيوي (الكمي). باريس: OECD.

بارك ، سي إن ، إن سي هوكينز. 1993. استعراض التكنولوجيا ؛ لمحة عامة عن تقييم مخاطر السرطان. طرق Toxicol 3: 63-86.

بيز ، دبليو ، جي فاندنبرغ ، و دبليو كيه هوبر. 1991. مقارنة النهج البديلة لتحديد المستويات التنظيمية للمواد السمية الإنجابية: DBCP كدراسة حالة. إنفيرون هيلث بيرسب 91: 141-155.

Prpi ƒ -ماجي ƒ و D و S Telišman و S Kezi ƒ . 6.5. دراسة في المختبر عن تفاعل الرصاص والكحول وتثبيط إنزيم دلتا-أمينوليفولينك حامض الكريات الحمر في الإنسان. سكاند جي بيئة العمل الصحية 10: 235-238.

Reitz و RH و RJ Nolan و AM Schumann. 1987. تطوير أنواع متعددة ، نماذج حركية دوائية متعددة المسارات لكلوريد الميثيلين و 1,1,1،XNUMX،XNUMX ثلاثي كلورو الإيثان. في الحرائك الدوائية وتقييم المخاطر ومياه الشرب والصحة. واشنطن العاصمة: مطبعة الأكاديمية الوطنية.

رويت ، أنا ، جيه بروستوف ، ودي ذكر. 1989. علم المناعة. لندن: جاور للنشر الطبي.

Sato، A. 1991. تأثير العوامل البيئية على سلوك الحرائك الدوائية لأبخرة المذيبات العضوية. آن احتل هيج 35: 525-541.

سيلبيرجيلد ، كرونة إستونية. 1990. تطوير طرق تقييم المخاطر الرسمية للمواد السامة للأعصاب: تقييم للدولة من الفن. في التطورات في علم السموم السلوكية العصبيةتم تحريره بواسطة BL Johnson و WK Anger و A Durao و C Xintaras. تشيلسي ، ميشيغان: لويس.

سبنسر ، PS و HH Schaumberg. 1980. علم السموم العصبي التجريبي والسريري. بالتيمور: ويليامز وويلكينز.

سويني ، AM ، MR Meyer ، JH Aarons ، JL Mills ، و RE LePorte. 1988. تقييم طرق التحديد المستقبلي للخسائر المبكرة للجنين في الدراسات الوبائية البيئية. آم J إبيديميول 127: 843-850.

تايلور ، بكالوريوس ، HJ Heiniger ، و H Meier. 1973. التحليل الجيني للمقاومة لتلف الخصية الناجم عن الكادميوم في الفئران. بروك سوك أكسب بيول ميد 143: 629-633.

Telišman، S. 1995. تفاعلات المعادن الأساسية و / أو السامة والفلزات فيما يتعلق بالاختلافات بين الأفراد في القابلية للإصابة بمواد سامة مختلفة وأمراض مزمنة في الإنسان. اره تلاعب رادا توكسيكول 46: 459-476.

Telišman و S و A Pinent و D Prpi ƒ -ماجي ƒ . 6.5. تدخل الرصاص في استقلاب الزنك وتفاعل الرصاص والزنك في البشر كتفسير محتمل لقابلية الفرد الواضحة للتعرض للرصاص. في المعادن الثقيلة في البيئة ، حرره RJ Allan و JO Nriagu. إدنبرة: CEP Consultants.

Telišman، S، D Prpi ƒ -ماجي ƒ ، و س كيزي ƒ . 6.5. دراسة في الجسم الحي عن تفاعل الرصاص والكحول وتثبيط إنزيم نازعة حمض الدم في الإنسان. سكاند جي بيئة العمل الصحية 10: 239-244.

تيلسون ، HA و PA Cabe. 1978. استراتيجيات لتقييم النتائج السلوكية العصبية للعوامل البيئية. إنفيرون هيلث بيرسب 26: 287-299.

ترامب و BF و AU Arstila. 1971. إصابة الزنزانة وموتها. في مبادئ علم الأمراض، حرره MF LaVia و RB Hill Jr. New York: Oxford Univ. يضعط.

ترامب ، BF و IK Berezesky. 1992. دور عصاري خلوي Ca2 + في إصابة الخلايا والنخر والاستماتة. Curr Opin Cell Biol 4: 227-232.

-. 1995. إصابة الخلايا بوساطة الكالسيوم وموت الخلايا. بولسن J 9: 219-228.

ترامب ، BF ، IK Berezesky ، و Osornio-Vargas. 1981. موت الخلايا وعملية المرض. دور الكالسيوم الخلوي. في موت الخلايا في علم الأحياء وعلم الأمراض، الذي حرره ID Bowen و RA Lockshin. لندن: تشابمان آند هول.

فوس ، جي جي ، إم يونس وإي سميث. 1995. الحساسية المفرطة للحساسية الناجمة عن المواد الكيميائية: توصيات للوقاية نُشرت بالنيابة عن المكتب الإقليمي لمنظمة الصحة العالمية لأوروبا. بوكا راتون ، فلوريدا: مطبعة CRC.

ويبر ، دبليو. 1987. جينات الأسيتيل والاستجابة للأدوية. نيويورك: جامعة أكسفورد. يضعط.

منظمة الصحة العالمية (WHO). 1980. الحدود الصحية الموصى بها في التعرض المهني للمعادن الثقيلة. سلسلة التقارير الفنية ، رقم 647. جنيف: منظمة الصحة العالمية.

-. 1986. مبادئ وطرق تقييم السمية العصبية المرتبطة بالتعرض للمواد الكيميائية. معايير الصحة البيئية ، رقم 60. جنيف: منظمة الصحة العالمية.

-. 1987. إرشادات جودة الهواء لأوروبا. السلسلة الأوروبية ، رقم 23. كوبنهاغن: منشورات منظمة الصحة العالمية الإقليمية.

-. 1989. مسرد مصطلحات السلامة الكيميائية للاستخدام في منشورات IPCS. جنيف: منظمة الصحة العالمية.

-. 1993. اشتقاق القيم الإرشادية لحدود التعرض المعتمد على الصحة. معايير الصحة البيئية ، مسودة غير محررة. جنيف: منظمة الصحة العالمية.

Wyllie و AH و JFR Kerr و AR Currie. 1980. موت الخلية: أهمية موت الخلايا المبرمج. Int القس Cytol 68: 251-306.

REFS LABEL = قراءات أخرى ذات صلة

ألبرت ، ري. 1994. تقييم مخاطر المواد المسرطنة في وكالة حماية البيئة الأمريكية. كريت. القس Toxicol 24: 75-85.

ألبرتس ، ب ، دي براي ، جيه لويس ، إم راف ، ك روبرتس ، وجيه دي واتسون. 1988. البيولوجيا الجزيئية للخلية. نيويورك: جارلاند للنشر.

أرينز ، إي جيه. 1964. علم الأدوية الجزيئي. الحجم 1. نيويورك: مطبعة أكاديمية.

Ariens و EJ و E Mutschler و AM Simonis. 1978. Allgemeine Toxicologie [علم السموم العام]. شتوتغارت: جورج ثيمي فيرلاغ.

آشبي ، جي و آر دبليو تينانت. 1994. توقع السرطنة للقوارض لـ 44 مادة كيميائية: النتائج. الطفرات 9: 7-15.

أشفورد ، NA ، CJ Spadafor ، DB Hattis و CC Caldart. 1990. مراقبة العامل للتعرض والمرض. بالتيمور: جامعة جونز هوبكنز. يضعط.

بالابوها ، إن إس وجي فرادكين. 1958. Nakoplenie radioaktivnih elementov v Organizme I ih vivedenie [تراكم العناصر المشعة في الكائن وإفرازها]. موسكفا: ميدجز.

الكرات ، M ، J Bridges ، و J Southee. 1991. الحيوانات والبدائل في علم السموم الوضع الحالي وآفاق المستقبل. نوتنغهام ، المملكة المتحدة: صندوق استبدال الحيوانات في التجارب الطبية.

Berlin و A و J Dean و MH Draper و EMB Smith و F Spreafico. 1987. علم السموم المناعية. دوردريخت: مارتينوس نيجهوف.

Boyhous، A. 1974. التنفس. نيويورك: Grune & Stratton.

برانداو ، آر و بي إتش ليبولد. 1982. الامتصاص الجلدي والجلد. شتوتغارت: Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft.

بروسيك ، دي جي. 1994. طرق تقييم المخاطر الجينية. بوكا راتون: دار نشر لويس.

بوريل ، ر. 1993. السمية المناعية للإنسان. مول أسبكتس ميد 14: 1-81.

كاستل ، جي في و إم جي جوميز ليتشون. 1992. بدائل في المختبر لعلم السموم الدوائية للحيوان. مدريد ، إسبانيا: Farmaindustria.

تشابمان ، ج .1967. سوائل الجسم ووظائفها. لندن: إدوارد أرنولد.

لجنة العلامات البيولوجية بالمجلس القومي للبحوث. 1987. المؤشرات البيولوجية في بحوث الصحة البيئية. إنفيرون هيلث بيرسب 74: 3-9.

Cralley و LJ و LV Cralley و JS Bus (محرران). 1978. باتي للنظافة الصناعية وعلم السموم. نيويورك: ويتي.

دايان ، AD ، RF Hertel ، E Heseltine ، G Kazantis ، EM Smith ، و MT Van der Venne. 1990. السمية المناعية للمعادن وعلم السموم المناعية. نيويورك: Plenum Press.

دجوريك ، د. 1987. الجوانب الجزيئية الخلوية للتعرض المهني للمواد الكيميائية السامة. في الجزء 1 حركية السموم. جنيف: منظمة الصحة العالمية.

دافوس ، ج. 1980. علم السموم البيئية. لندن: إدوارد أرنولد.

إيكوتوك. 1986. العلاقة بين البنية والنشاط في علم السموم وعلم السموم البيئية ، دراسة رقم 8. بروكسل: ECOTOC.

فورث ، دبليو ، دي هنشلر ، و دبليو روميل. 1983. علم الأدوية والسموم. مانهايم: Biblio- Graphische Institut.

فرايزر ، جم. 1990. المعايير العلمية للتحقق من صحة اختبارات السمية في المختبر. دراسة بيئية لمنظمة التعاون الاقتصادي والتنمية ، لا. 36. باريس: منظمة التعاون والتنمية في الميدان الاقتصادي.

-. 1992. السمية في المختبر - تطبيقات لتقييم السلامة. نيويورك: مارسيل ديكر.

جاد ، كارولينا الجنوبية. 1994. في علم السموم المختبرية. نيويورك: مطبعة رافين.

جاداسكينا ، أ. 1970. Zhiroraya tkan I yadi [الأنسجة الدهنية والمواد السامة]. في Aktualnie Vaprosi promishlenoi toksikolgii [المشكلات الفعلية في علم السموم المهنية]، الذي حرره NV Lazarev. لينينغراد: وزارة الصحة في روسيا الاتحادية الاشتراكية السوفياتية.

جايلور ، دويتشه فيله. 1983. استخدام عوامل الأمان للتحكم في المخاطر. ياء توكسيكول البيئة الصحية 11: 329-336.

جيبسون ، جي جي ، آر هوبارد ، ودي في بارك. 1983. علم السموم المناعية. لندن: مطبعة أكاديمية.

غولدبرغ ، صباحا. 1983-1995. بدائل في علم السموم. المجلد. 1-12. نيويورك: ماري آن ليبرت.

Grandjean، P. 1992. القابلية الفردية للسمية. رسائل Toxicol 64 / 65: 43-51.

Hanke و J و JK Piotrowski. 1984. الكيمياء الحيوية توكسيكولوجى [الأساس البيوكيميائي لعلم السموم]. وارسو: PZWL.

هاتش ، تي أند بي جروس. 1954. الترسب الرئوي والاحتفاظ بالبخاخات المستنشقة. نيويورك: مطبعة أكاديمية.

مجلس الصحة الهولندي: لجنة تقييم السرطنة للمواد الكيميائية. 1994. تقييم مخاطر المواد الكيميائية المسببة للسرطان في هولندا. ريجول توكسيكول فارماكول 19: 14-30.

هولندا ، WC ، RL Klein ، و AH Briggs. 1967. علم الأدوية الجزيئي.

هوف ، جي. 1993. المواد الكيميائية والسرطان في البشر: أول دليل على حيوانات التجارب. إنفيرون هيلث بيرسب 100: 201-210.

كلاسن ، سي دي ودل إيتون. 1991. مبادئ علم السموم. الفصل. 2 بوصة علم السموم كاساريت ودول، تم تحريره بواسطة CD Klaassen و MO Amdur و J Doull. نيويورك: مطبعة بيرغامون.

كوسوفر ، إم. 1962. الكيمياء الحيوية الجزيئية. نيويورك: مكجرو هيل.

كوندييف ، يي. 1975.Vssavanie pesticidov cherez kozsu I profilaktika otravlenii [امتصاص المبيدات عن طريق الجلد ومنع التسمم]. كييف: زدوروفيا.

Kustov و VV و LA Tiunov و JA Vasiljev. 1975. Komvinovanie deistvie promishlenih Yadov [التأثيرات المجمعة للمواد السامة الصناعية]. موسكفا: ميديسينا.

Lauwerys، R. 1982. علم السموم الصناعي والتسمم المهني. باريس: ماسون.

Li و AP و RH Heflich. 1991. علم السموم الوراثي. بوكا راتون: مطبعة اتفاقية حقوق الطفل.

Loewey و AG و P Siekewitz. 1969. هيكل الخلية ووظائفها. نيويورك: هولت ورينهارت ونستون.

لوميس ، تا. 1976. أساسيات علم السموم. فيلادلفيا: ليا & فيبيجر.

Mendelsohn و ML و RJ Albertini. 1990. الطفرة والبيئة ، أجزاء AE. نيويورك: وايلي ليس.

ميتزلر ، دي. 1977. كيمياء حيوية. نيويورك: مطبعة أكاديمية.

ميلر ، ك ، جيه إل ترك ، وإس نيكلين. 1992. مبادئ وممارسات علم السموم المناعية. أكسفورد: بلاكويلز العلمية.

وزارة التجارة الدولية والصناعة. 1981. كتيب المواد الكيميائية الموجودة. طوكيو: Chemical Daily Press.

-. 1987. طلب الموافقة على المواد الكيميائية من قبل قانون مراقبة المواد الكيميائية. (باللغتين اليابانية والإنجليزية). طوكيو: مطبعة كاجاكو كوجيو نيبو.

مونتانا ، دبليو 1956. هيكل ووظيفة الجلد. نيويورك: مطبعة أكاديمية.

مولينار ، RJ. 1994. تقييم مخاطر المواد المسرطنة: مقارنة دولية. رإيغول توكسيكول فارماكول 20: 302-336.

المجلس الوطني للبحوث. 1989. العلامات البيولوجية في السمية الإنجابية. واشنطن العاصمة: NAS Press.

نيومان و WG و M Neuman. 1958. الديناميكية الكيميائية لمعادن العظام. شيكاغو: الجامعة. مطبعة شيكاغو.

Newcombe و DS و NR Rose و JC Bloom. 1992. علم السموم المناعي السريري. نيويورك: مطبعة رافين.

باتشيكو ، هـ. 1973. لا فارماكولوجي جزيء. باريس: Presse Universitaire.

بيوتروفسكي ، كيه. 1971. تطبيق الحركية الأيضية والإفرازية لمشاكل السموم الصناعية. واشنطن العاصمة: وزارة الصحة والتعليم والرعاية الاجتماعية الأمريكية.

-. 1983. التفاعلات الكيميائية الحيوية للمعادن الثقيلة: الميثالوثيونين. في الآثار الصحية للتعرض المشترك للمواد الكيميائية. كوبنهاغن: المكتب الإقليمي لمنظمة الصحة العالمية لأوروبا.

وقائع مؤتمر Arnold O. Beckman / IFCC للمؤشرات الحيوية لعلم السموم البيئية للتعرض الكيميائي. 1994. علم كلين 40 (7 ب).

راسل ، WMS و RL Burch. 1959. مبادئ التقنية التجريبية الإنسانية. لندن: ميثوين وشركاه أعيد طبعه من قبل اتحاد الجامعات لرعاية الحيوان ، 1993.

Rycroft و RJG و T Menné و PJ Frosch و C Benezra. 1992. كتاب التهاب الجلد التماسي. برلين: Springer-Verlag.

Schubert، J. 1951. تقدير العناصر المشعة في الأفراد المعرضين. النواة 8: 13-28.

شيلبي ، MD و E Zeiger. 1990. نشاط المسرطنات البشرية في اختبارات الوراثة الخلوية السالمونيلا ونخاع عظم القوارض. موتات ريس 234: 257-261.

Stone، R. 1995. نهج جزيئي لمخاطر الإصابة بالسرطان. علوم 268: 356-357.

تيسينجر ، ج. 1984. اختبار العرض في der Industrietoxikologie [اختبارات التعرض في السموم الصناعية]. برلين: VEB Verlag Volk und Gesundheit.

الكونجرس الأمريكي. 1990. المراقبة والفحص الجيني في مكان العمل ، OTA-BA-455. واشنطن العاصمة: مكتب طباعة حكومة الولايات المتحدة.

VEB. 1981. Kleine Enzyklopaedie: Leben [الحياة]. لايبزيغ: VEB Bibliographische Institut.

ويل ، إي 1975. عناصر صناعة السموم [عناصر علم السموم الصناعية]. باريس: Masson et Cie.

منظمة الصحة العالمية (WHO). 1975. الطرق المستخدمة في اتحاد الجمهوريات الاشتراكية السوفياتية لتحديد مستويات آمنة من المواد السامة. جنيف: منظمة الصحة العالمية.

1978 مبادئ وطرق تقييم سمية المواد الكيميائية ، الجزء الأول. معايير الصحة البيئية ، رقم 6. جنيف: منظمة الصحة العالمية.

-. 1981. التعرض المشترك للمواد الكيميائية ، الوثيقة المؤقتة رقم 11. كوبنهاغن: المكتب الإقليمي لمنظمة الصحة العالمية لأوروبا.

-. 1986. مبادئ دراسات السمية الحركية. معايير الصحة البيئية ، لا. 57- جنيف: منظمة الصحة العالمية.

يوفتري ، جي إم وإف سي كورتيس. 1956. اللمفاويات والأنسجة اللمفاوية والليمفاوية. كامبريدج: جامعة هارفارد. يضعط.

زاكوتينسكي ، دي. 1959. Voprosi toksikologii radioaktivnih veshchestv [مشاكل علم السموم للمواد المشعة]. موسكو: Medgiz.

Zurlo و J و D Rudacille و AM Goldberg. 1993. الحيوانات والبدائل في الاختبار: التاريخ والعلوم والأخلاق. نيويورك: ماري آن ليبرت.