تعتبر السمية العصبية والسمية التناسلية من المجالات المهمة لتقييم المخاطر ، حيث أن الجهازين العصبي والتناسلي حساسان للغاية للتأثيرات الغريبة الحيوية. تم تحديد العديد من العوامل على أنها سامة لهذه الأنظمة لدى البشر (Barlow and Sullivan 1982؛ OTA 1990). تم تصميم العديد من مبيدات الآفات عمدًا لتعطيل التكاثر والوظيفة العصبية في الكائنات الحية المستهدفة ، مثل الحشرات ، من خلال التداخل مع الكيمياء الحيوية الهرمونية والانتقال العصبي.
من الصعب تحديد المواد التي يحتمل أن تكون سامة لهذه الأنظمة لثلاثة أسباب مترابطة: أولاً ، هذه من بين أكثر النظم البيولوجية تعقيدًا في البشر ، ومن المسلم به عمومًا أن النماذج الحيوانية للوظيفة الإنجابية والعصبية غير كافية لتمثيل مثل هذه الأحداث الحرجة مثل الإدراك أو التطور الجنيني المبكر ؛ ثانيًا ، لا توجد اختبارات بسيطة لتحديد المواد السامة المحتملة على الإنجاب أو الجهاز العصبي ؛ وثالثًا ، تحتوي هذه الأنظمة على أنواع وأعضاء متعددة من الخلايا ، بحيث لا يمكن استخدام مجموعة واحدة من آليات السمية لاستنتاج علاقات الاستجابة للجرعة أو التنبؤ بعلاقات الهيكل والنشاط (SAR). علاوة على ذلك ، من المعروف أن حساسية كل من الجهازين العصبي والتناسلي تختلف مع تقدم العمر ، وأن التعرض في الفترات الحرجة قد يكون له تأثيرات أشد بكثير من الأوقات الأخرى.
تقييم مخاطر السمية العصبية
السمية العصبية هي مشكلة صحية عامة مهمة. كما هو مبين في الجدول 1 ، كانت هناك عدة نوبات من السمية العصبية البشرية شملت آلاف العمال وغيرهم من السكان المعرضين من خلال الإطلاقات الصناعية والأغذية الملوثة والمياه وغيرها من النواقل. ينتشر التعرض المهني للسموم العصبية مثل الرصاص والزئبق ومبيدات الحشرات العضوية الفوسفاتية والمذيبات المكلورة على نطاق واسع في جميع أنحاء العالم (OTA 1990 ؛ Johnson 1978).
الجدول 1. حوادث السمية العصبية الرئيسية المختارة
| سنوات) | الموقع الجغرافي | المادة | التعليقات |
| شنومك قبل الميلاد | روما | قيادة | يدرك أبقراط سمية الرصاص في صناعة التعدين. |
| 1930s | الولايات المتحدة (جنوب شرق) | TOCP | غالبًا ما يضاف المركب إلى زيوت التزليق ويلوث "Ginger Jake" ، وهو مشروب كحولي ؛ أكثر من 5,000 مشلول ، 20,000 إلى 100,000 متضرر. |
| 1930s | أوروبا | Apiol (مع TOCP) | يسبب الدواء الذي يحفز الإجهاض والذي يحتوي على TOCP 60 حالة من حالات الاعتلال العصبي. |
| 1932 | الولايات المتحدة (كاليفورنيا) | الثليوم عنصر فلزي | يُسرق الشعير المغطى بكبريتات الثاليوم ، الذي يستخدم كمبيد للقوارض ، ويستخدم في صنع التورتيلا ؛ نقل 13 من أفراد الأسرة إلى المستشفى يعانون من أعراض عصبية ؛ 6 وفيات. |
| 1937 | جنوب أفريقيا | TOCP | يصاب 60 من مواطني جنوب إفريقيا بالشلل بعد استخدام زيت الطهي الملوث. |
| 1946 | - | رباعي إيثيل الرصاص | يعاني أكثر من 25 فردًا من آثار عصبية بعد تنظيف خزانات البنزين. |
| 1950s | اليابان (Minimata) | ميركوري | مئات الأسماك والمحار الملوثة بالزئبق من مصانع كيماوية ؛ 121 حالة تسمم ، 46 حالة وفاة ، العديد من الرضع أصيبوا بأضرار خطيرة في الجهاز العصبي. |
| 1950s | فرنسا | القصدير العضوي | يؤدي تلوث ستالينون مع ثلاثي إيثيل القصدير إلى أكثر من 100 حالة وفاة. |
| 1950s | المغرب | المنغنيز | يعاني 150 من عمال المناجم من تسمم مزمن بالمنغنيز يتضمن مشاكل سلوكية عصبية شديدة. |
| 1950s-1970s | الولايات المتحدة | ايتت | أحد مكونات العطور التي وجد أنها سامة للأعصاب ؛ انسحبت من السوق في عام 1978 ؛ آثار صحة الإنسان غير معروفة. |
| 1956 | - | الاندرين | أصيب 49 شخصًا بالمرض بعد تناول الأطعمة المخبوزة المحضرة من الدقيق الملوث بمبيد الإندرين ؛ تؤدي التشنجات في بعض الحالات. |
| 1956 | تركيا | HCB | سداسي كلورو البنزين ، مبيد فطري للبذور ، يؤدي إلى تسمم 3,000 إلى 4,000 ؛ معدل الوفيات 10 في المائة. |
| 1956-1977 | اليابان | كليوكينول | دواء يُستعمل لعلاج إسهال المسافرين وجد أنه يسبب اعتلال الأعصاب ؛ ما يصل إلى 10,000 تضرر على مدى عقدين. |
| 1959 | المغرب | TOCP | يؤثر زيت الطهي الملوث بزيت التزليق على حوالي 10,000 شخص. |
| 1960 | العراق | ميركوري | الزئبق المستخدم كمبيد فطري لمعالجة حبوب البذور المستخدمة في الخبز ؛ تأثر أكثر من 1,000 شخص. |
| 1964 | اليابان | ميركوري | يؤثر ميثيل الزئبق على 646 شخصًا. |
| 1968 | اليابان | ثنائي الفينيل متعدد الكلور | تسرب مركبات ثنائي الفينيل متعدد الكلور إلى زيت الأرز ؛ تضرر 1,665،XNUMX شخص. |
| 1969 | اليابان | ن هكسان | تحدث 93 حالة من حالات الاعتلال العصبي بعد التعرض لـ n-hexane ، المستخدم في صناعة الصنادل المصنوعة من الفينيل. |
| 1971 | الولايات المتحدة | هيكساكلوروفين | بعد سنوات من الاستحمام للرضع بنسبة 3 في المائة من سداسي كلوروفين ، وجد أن المطهر سام للجهاز العصبي والأنظمة الأخرى. |
| 1971 | العراق | ميركوري | يستخدم الزئبق كمبيد فطري لمعالجة حبوب البذور في الخبز. أكثر من 5,000 حالة تسمم شديدة ، 450 حالة وفاة في المستشفيات ، آثار على العديد من الرضع الذين تعرضوا قبل الولادة غير موثقة. |
| 1973 | الولايات المتحدة (أوهايو) | ميبك | تعرض موظفو مصنع إنتاج الأقمشة للمذيبات ؛ أكثر من 80 عاملا يعانون من اعتلال الأعصاب ، 180 لديهم آثار أقل حدة. |
| 1974-1975 | الولايات المتحدة (هوبويل ، فيرجينيا) | الكلورديكون (كيبوني) | تعرض موظفو المصانع الكيماوية للمبيدات الحشرية ؛ أكثر من 20 يعانون من مشاكل عصبية شديدة ، وأكثر من 40 يعانون من مشاكل أقل حدة. |
| 1976 | الولايات المتحدة (تكساس) | ليبتوفوس (فوسفيل) | يعاني ما لا يقل عن 9 موظفين من مشاكل عصبية حادة بعد التعرض للمبيدات الحشرية أثناء عملية التصنيع. |
| 1977 | الولايات المتحدة (كاليفورنيا) | ديكلوروبروبين (تيلون الثاني) | تم نقل 24 شخصًا إلى المستشفى بعد التعرض لمبيد الحشرات Telone عقب حادث مروري. |
| 1979-1980 | الولايات المتحدة (لانكستر ، تكساس) | بي إتش إم إتش (لوسيل-7) | يعاني سبعة موظفين في مصنع تصنيع أحواض الاستحمام البلاستيكية من مشاكل عصبية خطيرة بعد التعرض لـ BHMH. |
| 1980s | الولايات المتحدة | MPTP | وجد أن النجاسة في تخليق عقار غير مشروع تسبب أعراضًا مماثلة لأعراض مرض باركنسون. |
| 1981 | إسبانيا | زيت سام ملوث | 20,000 شخص تسمموا بمادة سامة في الزيت ، مما أدى إلى وفاة أكثر من 500 ؛ يعاني الكثير من اعتلال الأعصاب الشديد. |
| 1985 | الولايات المتحدة الأمريكية وكندا | الألديكارب | يعاني أكثر من 1,000 فرد في كاليفورنيا والولايات الغربية الأخرى وكولومبيا البريطانية من مشاكل عصبية عضلية وقلبية بعد تناول شمام ملوث بمبيد الألديكارب. |
| 1987 | كندا | حمض دومويك | تسبب تناول بلح البحر الملوث بحمض الدومويك في 129 مرضا ووفاة شخصين. تشمل الأعراض فقدان الذاكرة والارتباك والنوبات المرضية. |
المصدر: OTA 1990.
قد تؤثر المواد الكيميائية على الجهاز العصبي من خلال الإجراءات في أي من الأهداف الخلوية المتعددة أو العمليات الكيميائية الحيوية داخل الجهاز العصبي المركزي أو المحيطي. قد تؤثر التأثيرات السامة على الأعضاء الأخرى أيضًا على الجهاز العصبي ، كما في مثال الاعتلال الدماغي الكبدي. تشمل مظاهر السمية العصبية التأثيرات على التعلم (بما في ذلك الذاكرة والإدراك والأداء الفكري) والعمليات الحسية الجسدية (بما في ذلك الإحساس والاستقبال) والوظيفة الحركية (بما في ذلك التوازن والمشي والتحكم الدقيق في الحركة) والتأثير (بما في ذلك حالة الشخصية والعاطفية) والاستقلالية الوظيفة (التحكم العصبي في وظائف الغدد الصماء وأنظمة الأعضاء الداخلية). غالبًا ما تختلف التأثيرات السامة للمواد الكيميائية على الجهاز العصبي في الحساسية والتعبير مع تقدم العمر: أثناء التطور ، قد يكون الجهاز العصبي المركزي عرضة بشكل خاص للإهانة السامة بسبب العملية الممتدة للتمايز الخلوي والهجرة والاتصال من خلية إلى خلية الذي يحدث في البشر (OTA 1990). علاوة على ذلك ، قد يكون الضرر السام للخلايا للجهاز العصبي لا رجعة فيه لأن الخلايا العصبية لا يتم استبدالها بعد التطور الجنيني. في حين أن الجهاز العصبي المركزي (CNS) محمي إلى حد ما من الاتصال بالمركبات الممتصة من خلال نظام من الخلايا المرتبطة بإحكام (الحاجز الدموي الدماغي ، المكون من الخلايا البطانية الشعرية التي تبطن الأوعية الدموية للدماغ) ، يمكن للمواد الكيميائية السامة الوصول إلى الجهاز العصبي المركزي من خلال ثلاث آليات: المذيبات والمركبات المحبة للدهون يمكن أن تمر عبر أغشية الخلايا ؛ يمكن أن تلتصق بعض المركبات ببروتينات ناقلة داخلية تعمل على إمداد الجهاز العصبي المركزي بالمغذيات والجزيئات الحيوية ؛ البروتينات الصغيرة إذا تم استنشاقها يمكن أن يتم امتصاصها مباشرة من قبل العصب الشمي ونقلها إلى الدماغ.
السلطات التنظيمية الأمريكية
تم تعيين السلطة القانونية لتنظيم المواد الخاصة بالسمية العصبية لأربع وكالات في الولايات المتحدة: إدارة الغذاء والدواء (FDA) ، ووكالة حماية البيئة (EPA) ، وإدارة السلامة والصحة المهنية (OSHA) ، ولجنة سلامة المنتجات الاستهلاكية (كبسك). بينما تنظم إدارة السلامة والصحة المهنية بشكل عام التعرض المهني للمواد الكيميائية السامة للأعصاب (وغيرها) ، فإن وكالة حماية البيئة لديها سلطة تنظيم التعرض المهني وغير المهني لمبيدات الآفات بموجب القانون الفيدرالي للمبيدات الحشرية ومبيدات الفطريات ومبيدات القوارض (FIFRA). تنظم وكالة حماية البيئة أيضًا المواد الكيميائية الجديدة قبل التصنيع والتسويق ، مما يلزم الوكالة بالنظر في كل من المخاطر المهنية وغير المهنية.
تحديد المخاطر
العوامل التي تؤثر سلبًا على علم وظائف الأعضاء أو الكيمياء الحيوية أو السلامة الهيكلية للجهاز العصبي أو وظيفة الجهاز العصبي المعبر عنها سلوكًا تُعرف بأنها مخاطر سمية عصبية (وكالة حماية البيئة 1993). يعد تحديد السمية العصبية المتأصلة عملية صعبة ، بسبب تعقيد الجهاز العصبي والتعبيرات المتعددة للسمية العصبية. قد تتأخر بعض التأثيرات في الظهور ، مثل السمية العصبية المتأخرة لبعض المبيدات الحشرية الفوسفاتية العضوية. يجب توخي الحذر والحكم في تحديد مخاطر السمية العصبية ، بما في ذلك النظر في ظروف التعرض والجرعة والمدة والتوقيت.
يعتمد تحديد المخاطر عادةً على الدراسات السمية للكائنات السليمة ، والتي يتم فيها تقييم الوظيفة السلوكية والمعرفية والحركية والحسية الجسدية باستخدام مجموعة من أدوات التحقيق بما في ذلك الكيمياء الحيوية والفيزيولوجيا الكهربية والتشكيل (Tilson and Cabe 1978؛ Spencer and Schaumberg 1980). لا يمكن المبالغة في أهمية المراقبة الدقيقة لسلوك الكائن الحي بأكمله. يتطلب تحديد المخاطر أيضًا تقييم السمية في مراحل نمو مختلفة ، بما في ذلك الحياة المبكرة (داخل الرحم والولدان المبكر) والشيخوخة. في البشر ، يتضمن تحديد السمية العصبية التقييم السريري باستخدام طرق التقييم العصبي للوظيفة الحركية ، وطلاقة الكلام ، وردود الفعل ، والوظيفة الحسية ، والفسيولوجيا الكهربية ، والاختبار العصبي النفسي ، وفي بعض الحالات التقنيات المتقدمة لتصوير الدماغ والتخطيط الكهربي الكمي. قامت منظمة الصحة العالمية بتطوير والتحقق من صحة بطارية اختبار السلوك العصبي الأساسي (NCTB) ، والتي تحتوي على مجسات للوظيفة الحركية ، والتنسيق بين اليد والعين ، ووقت رد الفعل ، والذاكرة الفورية ، والانتباه والمزاج. تم التحقق من صحة هذه البطارية دوليًا من خلال عملية منسقة (جونسون 1978).
يعتمد تحديد المخاطر باستخدام الحيوانات أيضًا على طرق المراقبة الدقيقة. طورت وكالة حماية البيئة الأمريكية بطارية مراقبة وظيفية كاختبار من الدرجة الأولى مصمم لاكتشاف وقياس التأثيرات السمية العصبية الصريحة (Moser 1990). تم دمج هذا النهج أيضًا في طرق اختبار السمية المزمنة ودون المزمنة لمنظمة التعاون الاقتصادي والتنمية. تتضمن البطارية النموذجية التدابير التالية: مشية؛ إمكانية التنقل؛ الاستثارة العامة والتفاعل. وجود أو عدم وجود رعشة أو تشنجات أو تمزق أو انتفاخ في الشعر أو سيلان اللعاب أو التبول الزائد أو التغوط أو القوالب النمطية أو الدوران أو السلوكيات الغريبة الأخرى. تشمل السلوكيات المكتسبة الاستجابة للمعالجة أو الضغط على الذيل أو النقرات ؛ التوازن ، المنعكس الصحيح ، وقوة قبضة الطرف الخلفي. بعض الاختبارات التمثيلية والعوامل المحددة في هذه الاختبارات موضحة في الجدول 2.
الجدول 2. أمثلة من الاختبارات المتخصصة لقياس السمية العصبية
| المسمى الوظيفي | إجراء | وكلاء ممثلين |
| الأعصاب والعضلات | ||
| الضعف | قبضة قوية؛ القدرة على السباحة تعليق من قضيب وظيفة حركية تمييزية تباعد الطرف الخلفي | ن الهكسان ، ميثيل بيوتيل كيتون ، كارباريل |
| عدم التنسيق | روتورود ، قياسات المشي | 3-أسيتيل بيريدين ، إيثانول |
| هزة أرضية | مقياس التصنيف ، التحليل الطيفي | الكلورديكون ، النوع الأول Pyrethroids ، DDT |
| تشنجات عضلية | مقياس التصنيف ، التحليل الطيفي | DDT من النوع الثاني Pyrethroids |
| حسي | ||
| سمعي | تكييف مميز وتعديل انعكاسي | التولوين ، ثلاثي ميثيل القصدير |
| سمية بصرية | تكييف مميز | ميثيل الزئبق |
| السمية الحسية الجسدية | تكييف مميز | الأكريلاميد |
| حساسية للألم | التكييف التمييزي (btration) ؛ بطارية المراقبة الوظيفية | الباراثيون |
| سمية شمية | تكييف مميز | 3-ميثيلندول ميثيل بروميد |
| التعلم والذاكرة | ||
| تعود | رد الفعل الانبهار | ثنائي أيزوبروبيل فلوروفوسفات (DFP) |
| تكييف كلاسيكي | الغشاء المضاد ، النفور المشروط للنكهة ، التجنب السلبي ، التكييف الشمي | الألومنيوم ، الكرباريل ، ثلاثي ميثيل القصدير ، IDPN ، ثلاثي ميثيل القصدير (حديثي الولادة) |
| تكييف فعال أو فعال | تجنب في اتجاه واحد ، وتجنب ثنائي الاتجاه ، وتجنب متاهة Y ، ومتاهة بيول المائية ، ومتاهة موريس المائية ، ومتاهة الذراع الشعاعية ، وتأخير المطابقة مع العينة ، والاكتساب المتكرر ، وتعلم التمييز البصري | الكلورديكون ، الرصاص (حديثي الولادة) ، فرط الفيتامين أ ، الستايرين ، DFP ، ثلاثي ميثيل القصدير ، DFP. كارباريل ، الرصاص |
المصدر: وكالة حماية البيئة 1993.
قد تتبع هذه الاختبارات تقييمات أكثر تعقيدًا وعادة ما تكون مخصصة للدراسات الآلية بدلاً من تحديد المخاطر. الأساليب المختبرية لتحديد مخاطر السمية العصبية محدودة لأنها لا تقدم مؤشرات على التأثيرات على الوظائف المعقدة ، مثل التعلم ، ولكنها قد تكون مفيدة جدًا في تحديد مواقع السمية المستهدفة وتحسين دقة دراسات الاستجابة للجرعة في الموقع المستهدف (انظر WHO 1986 and EPA 1993 لإجراء مناقشات شاملة حول مبادئ وطرق تحديد المواد السامة للأعصاب المحتملة).
تقييم الاستجابة للجرعة
قد تستند العلاقة بين السمية والجرعة إلى البيانات البشرية عند توفرها أو بناءً على اختبارات الحيوانات ، كما هو موضح أعلاه. في الولايات المتحدة ، يتم استخدام نهج عدم اليقين أو عامل الأمان بشكل عام مع المواد السامة للأعصاب. تتضمن هذه العملية تحديد "لا يوجد مستوى تأثير معاكس ملحوظ" (NOAEL) أو "أدنى مستوى تأثير معاكس ملحوظ" (LOAEL) ثم قسمة هذا الرقم على عوامل عدم اليقين أو السلامة (عادةً مضاعفات 10) للسماح بمثل هذه الاعتبارات مثل عدم اكتمال البيانات ، يحتمل أن تكون حساسية أعلى للبشر وتنوع الاستجابة البشرية بسبب العمر أو عوامل مضيفة أخرى. يُطلق على الرقم الناتج الجرعة المرجعية (RfD) أو التركيز المرجعي (RfC). يستخدم التأثير الذي يحدث بأقل جرعة في أكثر أنواع الحيوانات حساسية والجنس بشكل عام لتحديد LOAEL أو NOAEL. يتم تحويل جرعة الحيوان إلى التعرض البشري بالطرق القياسية لقياس الجرعات عبر الأنواع ، مع مراعاة الاختلافات في العمر ومدة التعرض.
يفترض استخدام نهج عامل عدم اليقين أن هناك عتبة ، أو جرعة أقل من ذلك لا يحدث أي تأثير ضار. قد يكون من الصعب تحديد عتبات بعض المواد السامة للأعصاب تجريبياً ؛ أنها تستند إلى افتراضات بشأن آلية العمل التي قد تكون أو لا تنطبق على جميع المواد السامة للأعصاب (Silbergeld 1990).
تقييم التعرض
في هذه المرحلة ، يتم تقييم المعلومات حول المصادر والطرق والجرعات وفترات التعرض للسموم العصبية بالنسبة للسكان أو المجموعات السكانية الفرعية أو حتى الأفراد. قد يتم اشتقاق هذه المعلومات من مراقبة الوسائط البيئية أو أخذ العينات البشرية ، أو من التقديرات المستندة إلى السيناريوهات القياسية (مثل ظروف مكان العمل وتوصيف الوظائف) أو نماذج المصير البيئي والتشتت (انظر وكالة حماية البيئة 1992 للحصول على إرشادات عامة حول طرق تقييم التعرض). في بعض الحالات المحدودة ، يمكن استخدام الواسمات البيولوجية للتحقق من صحة استنتاجات وتقديرات التعرض ؛ ومع ذلك ، هناك عدد قليل نسبيًا من المؤشرات الحيوية الصالحة للاستخدام للمواد السامة للأعصاب.
توصيف المخاطر
يتم استخدام مزيج من تحديد المخاطر والاستجابة للجرعة وتقييم التعرض لتطوير توصيف المخاطر. تتضمن هذه العملية افتراضات بشأن استقراء الجرعات العالية إلى المنخفضة ، والاستقراء من الحيوانات إلى البشر ، ومدى ملاءمة افتراضات العتبة واستخدام عوامل عدم اليقين.
علم السموم الإنجابية - طرق تقييم المخاطر
قد تؤثر المخاطر الإنجابية على نقاط النهاية الوظيفية المتعددة والأهداف الخلوية داخل البشر ، مع عواقب على صحة الأفراد المتضررين والأجيال القادمة. قد تؤثر المخاطر الإنجابية على تطور الجهاز التناسلي عند الذكور أو الإناث ، والسلوك الإنجابي ، والوظيفة الهرمونية ، والغدة النخامية ، والغدد التناسلية ، والخلايا الجرثومية ، والخصوبة ، والحمل ، ومدة الوظيفة الإنجابية (OTA 1985). بالإضافة إلى ذلك ، قد تؤثر المواد الكيميائية المطفرة أيضًا على الوظيفة الإنجابية عن طريق الإضرار بسلامة الخلايا الجرثومية (Dixon 1985).
إن طبيعة ومدى الآثار الضارة للتعرضات الكيميائية على الوظيفة الإنجابية لدى البشر غير معروفة إلى حد كبير. تتوفر معلومات مراقبة قليلة نسبيًا حول نقاط النهاية مثل خصوبة الرجال أو النساء ، أو سن انقطاع الطمث عند النساء ، أو عدد الحيوانات المنوية عند الرجال. ومع ذلك ، يعمل كل من الرجال والنساء في الصناعات التي قد تحدث فيها مخاطر الإنجاب (OTA 1985).
لا يلخص هذا القسم تلك العناصر المشتركة في كل من تقييم مخاطر السمية العصبية والسمية الإنجابية ، ولكنه يركز على القضايا الخاصة بتقييم مخاطر السمية الإنجابية. كما هو الحال مع المواد السامة للأعصاب ، يتم وضع سلطة تنظيم المواد الكيميائية للسمية الإنجابية بموجب القانون في وكالة حماية البيئة و OSHA و FDA و CPSC. من بين هذه الوكالات ، فقط وكالة حماية البيئة لديها مجموعة محددة من المبادئ التوجيهية لتقييم مخاطر السمية الإنجابية. بالإضافة إلى ذلك ، طورت ولاية كاليفورنيا طرقًا لتقييم مخاطر السمية الإنجابية استجابة لقانون الولاية ، الاقتراح 65 (بيس وآخرون 1991).
قد تعمل المواد السامة الإنجابية ، مثل المواد السامة للأعصاب ، من خلال التأثير على عدد من الأعضاء المستهدفة أو مواقع العمل الجزيئية. تقييمهم له تعقيد إضافي بسبب الحاجة إلى تقييم ثلاثة كائنات حية متميزة بشكل منفصل ومجتمع - الذكر والأنثى والنسل (ماتيسون وتومفورد 1989). في حين أن نقطة النهاية المهمة لوظيفة الإنجاب هي توليد طفل سليم ، فإن البيولوجيا الإنجابية تلعب أيضًا دورًا في صحة الكائنات الحية النامية والناضجة بغض النظر عن مشاركتها في الإنجاب. على سبيل المثال ، فإن فقدان وظيفة التبويض من خلال النضوب الطبيعي أو الإزالة الجراحية للبويضات له آثار كبيرة على صحة المرأة ، بما في ذلك التغيرات في ضغط الدم ، والتمثيل الغذائي للدهون وفسيولوجيا العظام. قد تؤثر التغييرات في الكيمياء الحيوية للهرمونات على القابلية للإصابة بالسرطان.
تحديد المخاطر
قد يتم تحديد خطر الإنجاب على أساس البيانات البشرية أو الحيوانية. بشكل عام ، البيانات من البشر قليلة نسبيًا ، بسبب الحاجة إلى مراقبة دقيقة لاكتشاف التغيرات في الوظيفة الإنجابية ، مثل عدد الحيوانات المنوية أو جودتها ، وتواتر التبويض وطول الدورة ، أو العمر عند البلوغ. قد يؤدي القمع المتعمد للخصوبة الذي يمارسه العديد من الأزواج من خلال تدابير تنظيم الأسرة إلى إرباك اكتشاف المخاطر الإنجابية من خلال جمع المعلومات عن معدلات الخصوبة أو البيانات المتعلقة بنتائج الحمل. تشير المراقبة الدقيقة للسكان المختارين إلى أن معدلات الفشل الإنجابي (الإجهاض) قد تكون عالية جدًا ، عند تقييم المؤشرات الحيوية للحمل المبكر (سويني وآخرون ، 1988).
تُستخدم بروتوكولات الاختبار باستخدام حيوانات التجارب على نطاق واسع لتحديد المواد السامة للتكاثر. في معظم هذه التصميمات ، كما تم تطويرها في الولايات المتحدة من قبل إدارة الغذاء والدواء الأمريكية ووكالة حماية البيئة ودوليًا من خلال برنامج إرشادات اختبار منظمة التعاون الاقتصادي والتنمية ، يتم الكشف عن تأثيرات العوامل المشبوهة من حيث الخصوبة بعد تعرض الذكور و / أو الإناث ؛ مراقبة السلوكيات الجنسية المتعلقة بالتزاوج ؛ والفحص النسيجي المرضي للغدد التناسلية والغدد الجنسية الإضافية ، مثل الغدد الثديية (وكالة حماية البيئة 1994). غالبًا ما تتضمن دراسات السمية الإنجابية جرعات مستمرة من الحيوانات لجيل واحد أو أكثر من أجل اكتشاف التأثيرات على عملية التكاثر المتكاملة وكذلك دراسة التأثيرات على أعضاء معينة للتكاثر. يوصى بإجراء دراسات متعددة الأجيال لأنها تسمح باكتشاف الآثار التي قد تحدث بسبب التعرض أثناء نمو الجهاز التناسلي في الرحم. تم تطوير بروتوكول اختبار خاص ، التقييم الإنجابي عن طريق التكاثر المستمر (RACB) ، في الولايات المتحدة بواسطة برنامج علم السموم الوطني. يوفر هذا الاختبار بيانات عن التغييرات في التباعد الزمني للحمل (يعكس وظيفة التبويض) ، بالإضافة إلى عدد وحجم المواليد خلال فترة الاختبار بأكملها. عندما يمتد إلى عمر الأنثى ، يمكن أن يقدم معلومات عن الفشل الإنجابي المبكر. يمكن إضافة مقاييس الحيوانات المنوية إلى RACB لاكتشاف التغيرات في الوظيفة الإنجابية للذكور. يعد الاختبار الخاص للكشف عن الفقد قبل أو بعد الزرع هو الاختبار المميت السائد ، المصمم لاكتشاف التأثيرات الطفرية في تكوين الحيوانات المنوية عند الذكور.
كما تم تطوير الاختبارات في المختبر كشاشات للسمية الإنجابية (والنمائية) (Heindel and Chapin 1993). تُستخدم هذه الاختبارات عمومًا لتكملة نتائج الاختبار في الجسم الحي من خلال توفير مزيد من المعلومات حول الموقع المستهدف وآلية التأثيرات المرصودة.
يوضح الجدول 3 الأنواع الثلاثة لنقاط النهاية في تقييم السمية الإنجابية - بوساطة الزوجين ، والمخصصة للإناث والخاصة بالذكور. تشمل نقاط النهاية بوساطة الزوجين تلك التي يمكن اكتشافها في الدراسات متعددة الأجيال وحيدة الكائن. وهي تشمل بشكل عام تقييم النسل أيضًا. وتجدر الإشارة إلى أن قياس الخصوبة في القوارض غير حساس بشكل عام ، مقارنة بمثل هذا القياس عند البشر ، وأن الآثار الضارة على الوظيفة الإنجابية قد تحدث بجرعات أقل من تلك التي تؤثر بشكل كبير على الخصوبة (وكالة حماية البيئة 1994). يمكن أن تشمل نقاط النهاية الخاصة بالذكور اختبارات المهلكة السائدة بالإضافة إلى التقييم المرضي للأعضاء والحيوانات المنوية ، وقياس الهرمونات ، وعلامات التطور الجنسي. يمكن أيضًا تقييم وظيفة الحيوانات المنوية من خلال طرق الإخصاب في المختبر للكشف عن خصائص الخلايا الجرثومية للاختراق والسعة ؛ تعتبر هذه الاختبارات ذات قيمة لأنها يمكن مقارنتها بشكل مباشر بالتقييمات المخبرية التي أجريت في عيادات الخصوبة البشرية ، ولكنها لا توفر في حد ذاتها معلومات عن الجرعة والاستجابة. تشمل نقاط النهاية الخاصة بالمرأة ، بالإضافة إلى قياسات تشريح الأعضاء والهرمونات ، تقييم عواقب التكاثر ، بما في ذلك الإرضاع ونمو النسل.
الجدول 3. نقاط النهاية في علم السموم الإنجابية
| نقاط نهاية بوساطة الزوجين | |
| دراسات متعددة الأجيال | نقاط النهاية الإنجابية الأخرى |
| معدل التزاوج ، وقت التزاوج (وقت الحمل1) معدل الحمل1 معدل الولادة1 طول الحمل1 حجم القمامة (الإجمالي والحياة) عدد النسل الحي والميت (معدل وفيات الجنين1) ذرية الجنس1 الوزن عند الولادة1 أوزان ما بعد الولادة1 بقاء النسل1 التشوهات والاختلافات الخارجية1 تكاثر النسل1 |
معدل الإباضة معدل الإخصاب فقدان ما قبل الانغراس رقم الزرع فقدان ما بعد الانغراس1 التشوهات والتنوعات الداخلية1 التطوير الهيكلي والوظيفي بعد الولادة1 |
| نقاط النهاية الخاصة بالذكور | |
| أوزان الأعضاء الفحص البصري والتشريح المرضي تقييم الحيوانات المنوية1 مستويات الهرمونات1 التنموية |
الخصيتين ، البربخ ، الحويصلات المنوية ، البروستاتا ، الغدة النخامية الخصيتين ، البربخ ، الحويصلات المنوية ، البروستاتا ، الغدة النخامية عدد الحيوانات المنوية (العدد) وجودتها (التشكل ، الحركة) الهرمون الملوتن ، الهرمون المنبه للجريب ، التستوستيرون ، الإستروجين ، البرولاكتين نزول الخصية1، فصل القلفة ، إنتاج الحيوانات المنوية1، المسافة الشرجية التناسلية ، الحالة الطبيعية للأعضاء التناسلية الخارجية1 |
| نقاط النهاية الخاصة بالنساء | |
| وزن الجسم أوزان الأعضاء الفحص البصري والتشريح المرضي شبق (حيض1) دورة طبيعية مستويات الهرمونات1 الرضاعة1 التطوير التجاري الشيخوخة (سن اليأس1) |
المبيض والرحم والمهبل والغدة النخامية المبيض والرحم والمهبل والغدة النخامية وقناة البيض والغدة الثديية فحص الخلايا المهبلية LH ، FSH ، هرمون الاستروجين ، البروجسترون ، البرولاكتين نمو النسل الحالة الطبيعية للأعضاء التناسلية الخارجية1، فتح المهبل ، فحص الخلايا المهبلية ، بداية سلوك الشبق (الحيض1) فحص الخلايا المهبلية ، أنسجة المبيض |
1 نقاط النهاية التي يمكن الحصول عليها نسبيًا بشكل غير جراحي مع البشر.
المصدر: وكالة حماية البيئة 1994.
في الولايات المتحدة ، يُختتم تحديد المخاطر بتقييم نوعي لبيانات السمية يتم من خلاله الحكم على المواد الكيميائية إما أن لديها أدلة كافية أو غير كافية على الخطر (وكالة حماية البيئة 1994). تتضمن الأدلة "الكافية" البيانات الوبائية التي تقدم دليلًا مقنعًا على وجود علاقة سببية (أو عدم وجودها) ، استنادًا إلى دراسات الحالة أو دراسات الأتراب ، أو سلسلة الحالات المدعومة جيدًا. قد تقترن بيانات حيوانية كافية ببيانات بشرية محدودة لدعم اكتشاف خطر إنجابي: لكي تكون كافية ، تكون الدراسات التجريبية مطلوبة عمومًا لاستخدام إرشادات اختبار جيلين من وكالة حماية البيئة ، ويجب أن تتضمن الحد الأدنى من البيانات التي توضح تأثيرًا إنجابيًا ضارًا في دراسة مناسبة وجيدة التنفيذ في نوع اختبار واحد. قد تكون البيانات البشرية المحدودة متاحة وقد لا تكون متاحة ؛ ليس من الضروري لأغراض تحديد المخاطر. لاستبعاد خطر إنجابي محتمل ، يجب أن تتضمن البيانات الحيوانية مجموعة مناسبة من نقاط النهاية من أكثر من دراسة واحدة تظهر عدم وجود تأثير تناسلي ضار عند الجرعات السامة للحيوان (وكالة حماية البيئة 1994).
تقييم الاستجابة للجرعة
كما هو الحال مع تقييم المواد السامة للأعصاب ، فإن إظهار التأثيرات المرتبطة بالجرعة جزء مهم من تقييم مخاطر المواد السامة على الإنجاب. تنشأ صعوبتان خاصتان في تحليلات الجرعة والاستجابة بسبب الحركية السمية المعقدة أثناء الحمل ، وأهمية التمييز بين السمية الإنجابية النوعية والسمية العامة للكائن الحي. قد تفشل الحيوانات الضعيفة ، أو الحيوانات ذات السمية الكبيرة غير النوعية (مثل فقدان الوزن) في الإباضة أو التزاوج. يمكن أن تؤثر سمية الأمهات على قابلية استمرار الحمل أو دعم الرضاعة. هذه التأثيرات ، في حين أنها دليل على السمية ، ليست خاصة بالتكاثر (Kimmel et al. 1986). يجب أن يتم تقييم الاستجابة للجرعة لنقطة نهاية محددة ، مثل الخصوبة ، في سياق تقييم شامل للتكاثر والتنمية. قد تختلف علاقات الاستجابة للجرعة للتأثيرات المختلفة بشكل كبير ، ولكنها تتداخل مع الاكتشاف. على سبيل المثال ، قد لا تؤدي العوامل التي تقلل حجم القمامة إلى أي تأثير على وزنها بسبب انخفاض المنافسة على التغذية داخل الرحم.
تقييم التعرض
يرتبط أحد المكونات المهمة في تقييم التعرض لتقييم المخاطر الإنجابية بالمعلومات المتعلقة بتوقيت ومدة التعرض. قد تكون تدابير التعرض التراكمية غير دقيقة بشكل كافٍ ، اعتمادًا على العملية البيولوجية المتأثرة. من المعروف أن التعرض في مراحل نمو مختلفة لدى الذكور والإناث يمكن أن يؤدي إلى نتائج مختلفة في كل من البشر وحيوانات التجارب (Gray et al. 1988). تؤثر الطبيعة الزمنية لتكوين الحيوانات المنوية والإباضة أيضًا على النتيجة. قد تكون التأثيرات على تكوين الحيوانات المنوية قابلة للعكس إذا توقف التعرض ؛ ومع ذلك ، لا يمكن عكس سمية البويضات لأن الإناث لديها مجموعة ثابتة من الخلايا الجرثومية للاستفادة منها في الإباضة (ماتيسون وتومفورد 1989).
توصيف المخاطر
كما هو الحال مع المواد السامة للأعصاب ، عادة ما يُفترض وجود عتبة للمواد السامة الإنجابية. ومع ذلك ، يمكن اعتبار تصرفات المركبات المطفرة على الخلايا الجرثومية استثناء لهذا الافتراض العام. بالنسبة لنقاط النهاية الأخرى ، يتم حساب RfD أو RfC كما هو الحال مع المواد السامة للأعصاب عن طريق تحديد مستوى NOAEL أو LOAEL وتطبيق عوامل عدم اليقين المناسبة. التأثير المستخدم لتحديد المستوى الذي ليس له تأثير ضار ملاحظ أو أدنى مستوى ذي تأثير ضار هو أكثر نقاط نهاية التكاثر المعاكسة حساسية من أكثر أنواع الثدييات ملاءمة أو حساسية (وكالة حماية البيئة 1994). تشمل عوامل عدم اليقين النظر في الاختلافات بين الأنواع وداخل الأنواع ، والقدرة على تحديد مستوى تأثير ضار غير ملحوظ حقيقي ، وحساسية نقطة النهاية المكتشفة.
يجب أيضًا أن تركز توصيفات المخاطر على مجموعات سكانية فرعية محددة معرضة للخطر ، وربما تحدد الذكور والإناث ، وحالة الحمل ، والعمر. يمكن أيضًا مراعاة الأفراد ذوي الحساسية الخاصة ، مثل النساء المرضعات ، والنساء ذوات عدد البويضات المنخفض أو الرجال الذين يعانون من انخفاض عدد الحيوانات المنوية ، والمراهقين قبل سن البلوغ.