كل الأدوية تقريبًا مكرسة إما لمنع موت الخلايا في أمراض مثل احتشاء عضلة القلب والسكتة الدماغية والصدمات والصدمات ، أو التسبب في ذلك ، كما في حالة الأمراض المعدية والسرطان. لذلك ، من الضروري فهم الطبيعة والآليات المعنية. تم تصنيف موت الخلية على أنه "عرضي" ، أي بسبب عوامل سامة ونقص تروية وما إلى ذلك ، أو "مبرمج" ، كما يحدث أثناء التطور الجنيني ، بما في ذلك تكوين الأصابع وارتشاف ذيل الشرغوف.
لذلك ، فإن إصابة الخلايا وموتها مهمان في كل من علم وظائف الأعضاء والفيزيولوجيا المرضية. موت الخلايا الفسيولوجي مهم للغاية أثناء التطور الجنيني والتطور الجنيني. أدت دراسة موت الخلايا أثناء التطور إلى معلومات مهمة وجديدة عن الجينات الجزيئية المعنية ، خاصة من خلال دراسة التطور في الحيوانات اللافقارية. في هذه الحيوانات ، تمت دراسة الموقع الدقيق وأهمية الخلايا التي ستخضع لموت الخلايا بعناية ، وباستخدام تقنيات الطفرات التقليدية ، تم الآن تحديد العديد من الجينات المعنية. في الأعضاء البالغة ، يتحكم التوازن بين موت الخلايا وتكاثر الخلايا في حجم الأعضاء. في بعض الأعضاء ، مثل الجلد والأمعاء ، هناك دوران مستمر للخلايا. في الجلد ، على سبيل المثال ، تتمايز الخلايا عند وصولها إلى السطح ، وتخضع أخيرًا للتمايز النهائي وموت الخلايا بينما يستمر التقرن في تكوين مغلفات متشابكة.
العديد من فئات المواد الكيميائية السامة قادرة على إحداث إصابة الخلايا الحادة تليها الموت. وتشمل هذه نقص الأكسجين ونقص التروية ونظائرها الكيميائية مثل سيانيد البوتاسيوم ؛ المواد الكيميائية المسرطنة ، والتي تشكل مركبات كهربائية ترتبط تساهميًا بالبروتينات الموجودة في الأحماض النووية ؛ المواد الكيميائية المؤكسدة ، مما يؤدي إلى تكوين الجذور الحرة والأضرار المؤكسدة ؛ تفعيل المكمل. ومجموعة متنوعة من حامض أيون الكالسيوم. موت الخلية هو أيضا عنصر مهم في التسرطن الكيميائي. العديد من المواد الكيميائية المسرطنة الكاملة ، عند الجرعات المسببة للسرطان ، تنتج نخرًا حادًا والتهابًا يتبعه التجدد وتكوين الأورام.
التعريفات
إصابة الخلية
تُعرَّف إصابة الخلية بأنها حدث أو حافز ، مثل مادة كيميائية سامة ، تزعج التوازن الطبيعي للخلية ، مما يتسبب في حدوث عدد من الأحداث (الشكل 1). الأهداف الرئيسية للإصابة المميتة الموضحة هي تثبيط تخليق ATP أو تعطيل سلامة غشاء البلازما أو سحب عوامل النمو الأساسية.
تؤدي الإصابات المميتة إلى موت الخلية بعد فترة زمنية متغيرة ، حسب درجة الحرارة ونوع الخلية والمحفز ؛ أو يمكن أن تكون غير مميتة أو مزمنة - أي أن الإصابة تؤدي إلى حالة استتباب متغيرة والتي ، على الرغم من كونها غير طبيعية ، لا تؤدي إلى موت الخلايا (Trump and Arstila 1971؛ Trump and Berezesky 1992؛ Trump and Berezesky 1995؛ Trump، Berezesky and أوسورنيو فارغاس 1981). في حالة الإصابة المميتة ، هناك مرحلة تسبق وقت موت الخلية
خلال هذا الوقت ، ستتعافى الخلية ؛ ومع ذلك ، بعد نقطة زمنية معينة ("نقطة اللاعودة" أو نقطة موت الخلية) ، فإن إزالة الإصابة لا تؤدي إلى الشفاء ولكن بدلاً من ذلك تخضع الخلية للتدهور والتحلل المائي ، مما يؤدي في النهاية إلى تحقيق التوازن الفيزيائي والكيميائي مع بيئة. هذه هي المرحلة المعروفة بالنخر. خلال المرحلة الأولية ، تحدث عدة أنواع رئيسية من التغيير ، اعتمادًا على الخلية ونوع الإصابة. تُعرف هذه باسم موت الخلايا المبرمج والأورام.
موت الخلايا المبرمج
موت الخلايا المبرمج مشتق من الكلمات اليونانية APO، مما يعني بعيدًا عن ، و إطراق، مما يعني السقوط. المصطلح السقوط من مشتق من حقيقة أنه ، خلال هذا النوع من التغيير الأولي ، تتقلص الخلايا وتخضع لنزيف ملحوظ في المحيط. ثم تنفصل الفقاعات وتطفو بعيدًا. يحدث موت الخلايا المبرمج في مجموعة متنوعة من أنواع الخلايا بعد أنواع مختلفة من الإصابات السامة (Wyllie، Kerr and Currie 1980). إنه بارز بشكل خاص في الخلايا الليمفاوية ، حيث يكون الآلية السائدة لدوران الخلايا الليمفاوية المستنسخة. تؤدي الشظايا الناتجة إلى الأجسام القاعدية التي تُرى داخل الضامة في الغدد الليمفاوية. في الأعضاء الأخرى ، يحدث موت الخلايا المبرمج عادةً في الخلايا المفردة التي يتم إزالتها سريعًا قبل وبعد الموت عن طريق البلعمة من الشظايا بواسطة الخلايا المتنيّة المجاورة أو الضامة. عادة لا يؤدي موت الخلايا المبرمج الذي يحدث في الخلايا المفردة مع البلعمة اللاحقة إلى حدوث التهاب. قبل الموت ، تُظهر الخلايا المبرمجية عصارة خلوية كثيفة جدًا مع ميتوكوندريا طبيعية أو مكثفة. الشبكة الإندوبلازمية (ER) طبيعية أو متوسعة قليلاً فقط. يتكتل الكروماتين النووي بشكل ملحوظ على طول الغلاف النووي وحول النواة. الكفاف النووي هو أيضا غير منتظم ويحدث التشرذم النووي. يرتبط تكاثف الكروماتين بتفتيت الحمض النووي الذي يحدث في كثير من الحالات بين النوكليوزومات ، مما يعطي مظهر سلم مميزًا عند الرحلان الكهربي.
في موت الخلايا المبرمج ، زادت [Ca2+]i قد يحفز K.+ أدى التدفق إلى تقلص الخلية ، والذي ربما يتطلب ATP. وبالتالي ، فإن الإصابات التي تثبط تمامًا تخليق ATP ، من المرجح أن تؤدي إلى موت الخلايا المبرمج. زيادة مطردة في [Ca2+]i له عدد من الآثار الضارة بما في ذلك تنشيط البروتياز والنوكليازات الداخلية والفوسفوليباز. يؤدي تنشيط نوكلياز داخلي إلى حدوث فواصل في شرائط الحمض النووي المفردة والمزدوجة والتي بدورها تحفز المستويات المتزايدة من البروتين p53 وفي الارتباط بالريبوزيل متعدد ADP والبروتينات النووية الضرورية لإصلاح الحمض النووي. يؤدي تنشيط البروتياز إلى تعديل عدد من الركائز بما في ذلك الأكتين والبروتينات ذات الصلة التي تؤدي إلى تكوين البليب. ركيزة أخرى مهمة هي بوليميريز بولي (ADP-ribose) (PARP) ، الذي يثبط إصلاح الحمض النووي. زيادة [Ca2+]i يرتبط أيضًا بتنشيط عدد من كينازات البروتين ، مثل MAP kinase و calodulin kinase وغيرها. تشارك هذه الكينازات في تنشيط عوامل النسخ التي تبدأ النسخ الفوري للجينات المبكرة ، على سبيل المثال ، c-fos و c-jun و c-myc ، وفي تنشيط phospholipase A2 مما يؤدي إلى نفاذية غشاء البلازما والأغشية داخل الخلايا مثل الغشاء الداخلي للميتوكوندريا.
الأورام
Oncosis مشتق من الكلمة اليونانية com.onkos، للتضخم ، سمي بهذا الاسم لأنه في هذا النوع من التغيير الأولي تبدأ الخلية في الانتفاخ على الفور تقريبًا بعد الإصابة (Majno and Joris 1995). سبب التورم هو زيادة الكاتيونات في الماء داخل الخلية. إن الكاتيون الرئيسي المسؤول هو الصوديوم ، والذي يتم تنظيمه عادة للحفاظ على حجم الخلية. ومع ذلك ، في حالة عدم وجود ATP أو إذا تم تثبيط Na-ATPase في البلازما ، يتم فقدان التحكم في الحجم بسبب البروتين داخل الخلايا ، ويستمر الصوديوم في الزيادة في الماء. من بين الأحداث المبكرة في الأورام ، وبالتالي ، زادت [Na+]i مما يؤدي إلى تورم الخلايا وزيادة [Ca2+]i ناتج إما عن التدفق من الفضاء خارج الخلية أو الإفراج عن المخازن داخل الخلايا. ينتج عن هذا تورم في العصارة الخلوية ، وتورم في الشبكة الإندوبلازمية وجهاز جولجي ، وتشكيل فقاعات مائية حول سطح الخلية. تخضع الميتوكوندريا في البداية للتكثيف ، لكنها تظهر أيضًا في وقت لاحق تورمًا عالي السعة بسبب تلف الغشاء الداخلي للميتوكوندريا. في هذا النوع من التغيير الأولي ، يخضع الكروماتين للتكثيف والتدهور في النهاية ؛ ومع ذلك ، لا يُرى نمط السلم المميز لموت الخلايا المبرمج.
نخر
يشير النخر إلى سلسلة من التغييرات التي تحدث بعد موت الخلية عندما يتم تحويل الخلية إلى حطام يتم إزالته عادةً عن طريق الاستجابة الالتهابية. يمكن التمييز بين نوعين: نخر الورم ونخر موت الخلايا المبرمج. يحدث النخر الورمي عادةً في مناطق كبيرة ، على سبيل المثال ، في احتشاء عضلة القلب أو على المستوى الإقليمي في عضو بعد السمية الكيميائية ، مثل النبيبات القريبة الكلوية بعد إعطاء HgCl2. تتأثر مناطق واسعة من العضو والخلايا الميتة تحرض بسرعة تفاعلًا التهابيًا ، حادًا أولاً ثم مزمنًا. في حالة بقاء الكائن الحي ، يتبع النخر في العديد من الأعضاء إزالة الخلايا الميتة والتجدد ، على سبيل المثال ، في الكبد أو الكلى بعد التسمم الكيميائي. على النقيض من ذلك ، يحدث نخر موت الخلايا المبرمج عادةً على أساس خلية واحدة ويتشكل الحطام النخر داخل الخلايا البلعمية للبلاعم أو الخلايا المتني المجاورة. تشمل الخصائص المبكرة للخلايا النخرية الانقطاعات في استمرارية غشاء البلازما وظهور كثافات ندفية ، تمثل البروتينات المشوهة داخل مصفوفة الميتوكوندريا. في بعض أشكال الإصابة التي لا تتداخل مبدئيًا مع تراكم الكالسيوم في الميتوكوندريا ، يمكن رؤية رواسب فوسفات الكالسيوم داخل الميتوكوندريا. تتفتت أنظمة الأغشية الأخرى بالمثل ، مثل ER ، والجسيمات الحالة ، وجهاز جولجي. في نهاية المطاف ، يخضع الكروماتين النووي للتحلل الناتج عن هجوم بواسطة هيدروليسات الليزوزومات. بعد موت الخلايا ، تلعب هيدروليسات الليزوزومات دورًا مهمًا في إزالة الحطام باستخدام الكاتيبسين والنيوكليولاز والليباز نظرًا لأن هذه تحتوي على درجة الحموضة المثلى ويمكنها البقاء على قيد الحياة من انخفاض درجة الحموضة للخلايا الميتة بينما يتم تغيير خصائص الإنزيمات الخلوية الأخرى وتعطيلها.
آليات
التحفيز الأولي
في حالة الإصابات المميتة ، فإن التفاعلات الأولية الأكثر شيوعًا التي تؤدي إلى الإصابة التي تؤدي إلى موت الخلايا هي التداخل مع استقلاب الطاقة ، مثل نقص الأكسجين ، ونقص التروية أو مثبطات التنفس ، وتحلل السكر مثل سيانيد البوتاسيوم ، وأول أكسيد الكربون ، وخلات اليود ، و حالا. كما ذكرنا سابقًا ، الجرعات العالية من المركبات التي تثبط استقلاب الطاقة عادةً ما تؤدي إلى الإصابة بالأورام. النوع الشائع الآخر من الإصابات الأولية التي تؤدي إلى موت الخلايا الحاد هو تعديل وظيفة غشاء البلازما (Trump and Arstila 1971؛ Trump، Berezesky and Osornio-Vargas 1981). يمكن أن يكون هذا إما ضررًا مباشرًا ونفاذية ، كما هو الحال في حالة الصدمة أو تنشيط مجمع C5b-C9 من المكمل ، أو التلف الميكانيكي لغشاء الخلية أو تثبيط الصوديوم والبوتاسيوم (Na).+-K+) ضخ مع الجليكوسيدات مثل ouabain. أيونات الكالسيوم مثل أيونوميسين أو A23187 ، والتي تحمل بسرعة [Ca2+] أسفل الانحدار إلى داخل الخلية ، يسبب أيضًا إصابة مميتة حادة. في بعض الحالات ، يكون النمط في التغيير الأولي هو موت الخلايا المبرمج. في حالات أخرى ، هو الأورام.
مسارات الإشارات
مع العديد من أنواع الإصابات ، يتأثر تنفس الميتوكوندريا والفسفرة التأكسدية بسرعة. في بعض الخلايا ، يحفز هذا التحلل اللاهوائي ، القادر على الحفاظ على ATP ، ولكن مع العديد من الإصابات يتم تثبيط هذا. يؤدي عدم وجود ATP إلى الفشل في تنشيط عدد من العمليات الاستتبابية المهمة ، ولا سيما التحكم في التوازن الأيوني داخل الخلايا (Trump and Berezesky 1992 ؛ Trump و Berezesky and Osornio-Vargas 1981). ينتج عن هذا زيادات سريعة في [Ca2+]i، وزاد [Na+] و [Cl-] ينتج عنه تورم الخلايا. يزيد في [Ca2+]i يؤدي إلى تنشيط عدد من آليات الإشارة الأخرى التي تمت مناقشتها أدناه ، بما في ذلك سلسلة من الكينازات ، والتي يمكن أن تؤدي إلى زيادة النسخ الجيني المبكر الفوري. زيادة [Ca2+]i يقوم أيضًا بتعديل وظيفة الهيكل الخلوي ، مما يؤدي جزئيًا إلى تكوين الفقاعات وتنشيط نوكليازات داخلية وبروتياز وفوسفوليباز. يبدو أن هذه تؤدي إلى العديد من التأثيرات المهمة التي نوقشت أعلاه ، مثل تلف الغشاء من خلال تنشيط البروتياز والليباز ، والتدهور المباشر للحمض النووي من تنشيط نوكلياز داخلية ، وتفعيل كينازات مثل MAP kinase و kalodulin kinase ، والتي تعمل كعوامل نسخ.
من خلال العمل المكثف على التنمية في اللافقاريات جيم ايليجانس و ذبابة الفاكهةبالإضافة إلى الخلايا البشرية والحيوانية ، تم تحديد سلسلة من الجينات المؤيدة للموت. تم العثور على بعض هذه الجينات اللافقارية لها نظائر من الثدييات. على سبيل المثال ، الجين ced-3 ، وهو ضروري لموت الخلايا المبرمج في ايليجانس ، له نشاط إنزيم البروتياز وتماثل قوي مع الإنزيم المحول للإنترلوكين في الثدييات (ICE). تم التعرف مؤخرًا على جين وثيق الصلة يسمى apopain أو prICE مع تماثل أقرب (Nicholson et al. 1995). في ذبابة الفاكهة، يبدو أن جين الحاصدة متورط في إشارة تؤدي إلى موت الخلية المبرمج. تشمل الجينات الأخرى المؤيدة للموت بروتين غشاء Fas والجين المهم المثبط للورم ، p53 ، والذي يتم حفظه على نطاق واسع. يتم إحداث p53 على مستوى البروتين بعد تلف الحمض النووي وعندما يعمل الفسفرة كعامل نسخ لجينات أخرى مثل gadd45 و waf-1 ، والتي تشارك في إشارات موت الخلية. يبدو أن الجينات المبكرة الأخرى مثل c-fos و c-jun و c-myc تشارك أيضًا في بعض الأنظمة.
في الوقت نفسه ، هناك جينات مضادة للموت يبدو أنها تعارض الجينات المؤيدة للموت. كان أول من تم التعرف عليه هو ced-9 من جيم ايليجانس، وهو متماثل لـ bcl-2 في البشر. تعمل هذه الجينات بطريقة غير معروفة حتى الآن لمنع قتل الخلايا عن طريق السموم الجينية أو الكيميائية. تشير بعض الأدلة الحديثة إلى أن bcl-2 قد يعمل كمضاد للأكسدة. حاليًا ، هناك الكثير من الجهود الجارية لتطوير فهم الجينات المعنية وتطوير طرق لتنشيط أو تثبيط هذه الجينات ، اعتمادًا على الموقف.