تحليل علاقات نشاط الهيكل (SAR) هو استخدام المعلومات المتعلقة بالتركيب الجزيئي للمواد الكيميائية للتنبؤ بالخصائص المهمة المتعلقة بالثبات والتوزيع والامتصاص والامتصاص والسمية. SAR هو طريقة بديلة لتحديد المواد الكيميائية الخطرة المحتملة ، والتي تبشر بمساعدة الصناعات والحكومات في تحديد أولويات المواد لمزيد من التقييم أو لاتخاذ القرارات في مرحلة مبكرة للمواد الكيميائية الجديدة. علم السموم هو مهمة مكلفة بشكل متزايد وكثيفة الموارد. وقد دفعت المخاوف المتزايدة بشأن إمكانية تسبب المواد الكيميائية في إحداث آثار ضارة على السكان المعرضين للخطر الوكالات التنظيمية والصحية إلى توسيع نطاق وحساسية الاختبارات للكشف عن المخاطر السمية. في الوقت نفسه ، أثارت الأعباء الحقيقية والمتصورة للتنظيم على الصناعة مخاوف بشأن التطبيق العملي لطرق اختبار السمية وتحليل البيانات. في الوقت الحاضر ، يعتمد تحديد السرطنة الكيميائية على اختبار مدى الحياة لنوعين على الأقل ، كلا الجنسين ، بجرعات متعددة ، مع تحليل نسيج مرضي دقيق لأعضاء متعددة ، وكذلك الكشف عن التغيرات السابقة للأورام في الخلايا والأعضاء المستهدفة. في الولايات المتحدة ، تقدر تكلفة اختبار السرطان الحيوي بأكثر من 3 ملايين دولار (1995 دولار).

حتى مع وجود موارد مالية غير محدودة ، فإن عبء اختبار ما يقرب من 70,000 مادة كيميائية منتجة في العالم اليوم سوف يتجاوز الموارد المتاحة لعلماء السموم المدربين. قد تكون هناك حاجة لقرون لإكمال حتى تقييم المستوى الأول لهذه المواد الكيميائية (NRC 1984). في العديد من البلدان ، ازدادت المخاوف الأخلاقية بشأن استخدام الحيوانات في اختبار السمية ، مما أدى إلى ضغوط إضافية على استخدامات الطرق القياسية لاختبار السمية. تم استخدام SAR على نطاق واسع في صناعة المستحضرات الصيدلانية لتحديد الجزيئات التي يمكن أن تفيد في العلاج (Hansch and Zhang 1993). في سياسة الصحة البيئية والمهنية ، يستخدم SAR للتنبؤ بتشتت المركبات في البيئة الفيزيائية والكيميائية ولفرز المواد الكيميائية الجديدة لمزيد من التقييم للسمية المحتملة. بموجب قانون مراقبة المواد السامة في الولايات المتحدة (TSCA) ، استخدمت وكالة حماية البيئة منذ عام 1979 نهج SAR باعتباره "الشاشة الأولى" للمواد الكيميائية الجديدة في عملية إخطار ما قبل التصنيع (PMN) ؛ تستخدم أستراليا نهجًا مشابهًا كجزء من إجراء الإخطار الجديد بالمواد الكيميائية (NICNAS). يعد تحليل معدل الامتصاص النوعي في الولايات المتحدة أساسًا مهمًا لتحديد وجود أساس معقول لاستنتاج أن تصنيع المادة أو معالجتها أو توزيعها أو استخدامها أو التخلص منها سيشكل خطرًا غير معقول للإضرار بصحة الإنسان أو البيئة ، وفقًا لما يقتضيه القسم 5 (و) من TSCA. على أساس هذه النتيجة ، يمكن لوكالة حماية البيئة أن تطلب بعد ذلك اختبارات فعلية للمادة بموجب القسم 6 من TSCA.

حيثيات SAR

يستند الأساس المنطقي العلمي لـ SAR على افتراض أن التركيب الجزيئي لمادة كيميائية سيتنبأ بالجوانب المهمة لسلوكها في الأنظمة الفيزيائية والكيميائية والبيولوجية (Hansch and Leo 1979).

عملية SAR

تتضمن عملية مراجعة SAR تحديد التركيب الكيميائي ، بما في ذلك التركيبات التجريبية بالإضافة إلى المركب النقي ؛ تحديد المواد المماثلة من الناحية الهيكلية ؛ البحث في قواعد البيانات والأدب للحصول على معلومات حول النظائر الهيكلية ؛ وتحليل السمية والبيانات الأخرى على النظائر الهيكلية. في بعض الحالات النادرة ، يمكن أن تكون المعلومات المتعلقة بهيكل المركب وحده كافية لدعم بعض تحليل معدل الامتصاص النوعي ، بناءً على آليات مفهومة جيدًا للسمية. تم تجميع العديد من قواعد البيانات الخاصة بـ SAR ، بالإضافة إلى الطرق المعتمدة على الكمبيوتر للتنبؤ بالبنية الجزيئية.

باستخدام هذه المعلومات ، يمكن تقدير نقاط النهاية التالية باستخدام SAR:

• المعلمات الفيزيائية والكيميائية: نقطة الغليان ، ضغط البخار ، الذوبان في الماء ، معامل تقسيم الأوكتانول / الماء
• معلمات المصير البيولوجي / البيئي: التحلل البيولوجي ، وامتصاص التربة ، والتحلل الضوئي ، والحرائك الدوائية
• معايير السمية: سمية الكائنات المائية ، الامتصاص ، السمية الحادة للثدييات (اختبار الحد أو LD₅₀) ، تهيج الجلد ، الرئة والعين ، التحسس ، السمية شبه المزمنة ، الطفرات.

وتجدر الإشارة إلى أن طرق SAR غير موجودة لنقاط النهاية الصحية الهامة مثل السرطنة ، والسمية التنموية ، والسمية الإنجابية ، والسمية العصبية ، والسمية المناعية أو غيرها من تأثيرات الأعضاء المستهدفة. ويرجع ذلك إلى ثلاثة عوامل: عدم وجود قاعدة بيانات كبيرة لاختبار فرضيات SAR ، ونقص المعرفة بالمحددات الهيكلية للعمل السام ، وتعدد الخلايا والآليات المستهدفة التي تشارك في هذه النقاط النهائية (انظر "الولايات المتحدة" نهج لتقييم مخاطر المواد السامة الإنجابية والعوامل السامة العصبية "). بعض المحاولات المحدودة لاستخدام معدل الامتصاص النوعي للتنبؤ بالحرائك الدوائية باستخدام معلومات عن معاملات التقسيم وقابلية الذوبان (Johanson and Naslund 1988). تم إجراء SAR كمي أكثر شمولاً للتنبؤ بالاستقلاب المعتمد على P450 لمجموعة من المركبات وربط الجزيئات الشبيهة بالديوكسين وثنائي الفينيل متعدد الكلور بمستقبلات العصارة الخلوية "الديوكسين" (Hansch and Zhang 1993).

تبين أن معدل SAR يحتوي على إمكانية متباينة للتنبؤ ببعض نقاط النهاية المذكورة أعلاه ، كما هو موضح في الجدول 1. يعرض هذا الجدول بيانات من مقارنتين للنشاط المتوقع مع النتائج الفعلية التي تم الحصول عليها عن طريق القياس التجريبي أو اختبار السمية. كان أداء SAR كما أجراه خبراء وكالة حماية البيئة الأمريكية أسوأ في التنبؤ بالخصائص الفيزيائية والكيميائية مقارنة بالتنبؤ بالنشاط البيولوجي ، بما في ذلك التحلل البيولوجي. بالنسبة لنقاط نهاية السمية ، كان أداء معدل الامتصاص النوعي أفضل في توقع حدوث الطفرات. وجد Ashby and Tennant (1991) أيضًا في دراسة موسعة إمكانية التنبؤ الجيد بالسمية الجينية قصيرة المدى في تحليلهما للمواد الكيميائية NTP. هذه النتائج ليست مفاجئة ، بالنظر إلى الفهم الحالي للآليات الجزيئية للسمية الجينية (انظر "علم السموم الوراثي") ودور الألفة الكهربية في ربط الحمض النووي. وعلى النقيض من ذلك ، يميل SAR إلى عدم التنبؤ بالسمية النظامية ودون المزمنة في الثدييات وإلى المبالغة في التنبؤ بالسمية الحادة للكائنات المائية.

الجدول 1. مقارنة SAR وبيانات الاختبار: تحليلات OECD / NTP

المصدر: بيانات من OECD ، اتصال شخصي C. Auer ، US EPA. تم استخدام نقاط النهاية فقط التي توفرت لها تنبؤات SAR قابلة للمقارنة وبيانات اختبار فعلية في هذا التحليل. بيانات NTP مأخوذة من Ashby و Tennant 1991.

¹ كان من دواعي القلق فشل SAR في التنبؤ بالسمية الحادة في 12٪ من المواد الكيميائية المختبرة.

² بيانات منظمة التعاون والتنمية في الميدان الاقتصادي ، بناءً على توافق اختبار أميس مع معدل الامتصاص النوعي

³ بيانات NTP ، بناءً على مقايسات السموم الجينية مقارنة بتنبؤات معدل الامتصاص النوعي لعدة فئات من "المواد الكيميائية التنبيهية الهيكلية".

⁴ يختلف التوافق مع الطبقة ؛ كان أعلى توافق مع مركبات الأمينية / النيترو العطرية ؛ أدنى مع الهياكل "المتنوعة".

بالنسبة لنقاط النهاية السامة الأخرى ، كما هو مذكور أعلاه ، فإن معدل الامتصاص النوعي له فائدة أقل يمكن إثباتها. تتعقد تنبؤات السمية في الثدييات بسبب نقص معدل الامتصاص النوعي للحركية السمية للجزيئات المعقدة. ومع ذلك ، فقد بذلت بعض المحاولات لاقتراح مبادئ معدل الامتصاص النوعي لنقاط نهاية السمية المعقدة للثدييات (على سبيل المثال ، انظر برنشتاين (1984) لتحليل معدل الامتصاص النوعي للسموم التناسلية للذكور المحتملة). في معظم الحالات ، تكون قاعدة البيانات أصغر من أن تسمح باختبار صارم للتنبؤات القائمة على الهيكل.

في هذه المرحلة ، يمكن الاستنتاج أن SAR قد يكون مفيدًا بشكل أساسي لتحديد أولويات استثمار موارد اختبار السمية أو لإثارة مخاوف مبكرة بشأن المخاطر المحتملة. فقط في حالة الطفرات ، من المحتمل أن تحليل معدل الامتصاص النوعي في حد ذاته يمكن استخدامه بمصداقية لتوجيه قرارات أخرى. لعدم وجود نقطة نهاية ، من المحتمل أن يوفر SAR نوع المعلومات الكمية المطلوبة لأغراض تقييم المخاطر كما تمت مناقشته في مكان آخر في هذا الفصل و موسوعة.

الرجوع