Exposition, Dosis und Reaktion

Toxizität ist die intrinsische Fähigkeit eines chemischen Agens, einen Organismus nachteilig zu beeinflussen.

Xenobiotika ist ein Begriff für „fremde Stoffe“, also dem Organismus fremd. Sein Gegenteil sind endogene Verbindungen. Xenobiotika umfassen Medikamente, Industriechemikalien, natürlich vorkommende Gifte und Umweltschadstoffe.

Gefahr ist das Potenzial für die Toxizität, die in einer bestimmten Umgebung oder Situation realisiert wird.

Risiko ist die Wahrscheinlichkeit, dass eine bestimmte nachteilige Wirkung auftritt. Sie wird oft als Prozentsatz der Fälle in einer bestimmten Population und während eines bestimmten Zeitraums ausgedrückt. Eine Risikoschätzung kann auf tatsächlichen Fällen oder einer Hochrechnung zukünftiger Fälle basieren.

Toxizitätsbewertung und Toxizitätsklassifizierung kann für regulatorische Zwecke verwendet werden. Die Toxizitätsbewertung ist eine willkürliche Einstufung von Dosen oder Expositionsniveaus, die toxische Wirkungen verursachen. Die Einstufung kann „supertoxisch“, „sehr giftig“, „mäßig giftig“ und so weiter sein. Die häufigsten Bewertungen betreffen die akute Toxizität. Die Toxizitätseinstufung betrifft die Gruppierung von Chemikalien in allgemeine Kategorien nach ihrer wichtigsten toxischen Wirkung. Solche Kategorien können allergene, neurotoxische, karzinogene und so weiter umfassen. Diese Einstufung kann als Warnung und als Information von administrativem Wert sein.

Das Dosis-Wirkungs-Beziehung ist das Verhältnis zwischen Dosis und Wirkung auf individueller Ebene. Eine Erhöhung der Dosis kann die Intensität einer Wirkung erhöhen oder eine stärkere Wirkung zur Folge haben. Eine Dosis-Wirkungs-Kurve kann auf der Ebene des gesamten Organismus, der Zelle oder des Zielmoleküls erhalten werden. Einige toxische Wirkungen, wie z. B. Tod oder Krebs, werden nicht abgestuft, sondern sind „Alles-oder-Nichts“-Wirkungen.

Das Dosis-Wirkungs-Beziehung ist die Beziehung zwischen der Dosis und dem Prozentsatz der Personen, die eine spezifische Wirkung zeigen. Mit zunehmender Dosis wird in der Regel eine größere Anzahl von Personen in der exponierten Population betroffen sein.

Für die Toxikologie ist es wesentlich, Dosis-Wirkungs- und Dosis-Wirkungs-Beziehungen herzustellen. In medizinischen (epidemiologischen) Studien wird häufig als Kriterium für die Annahme eines kausalen Zusammenhangs zwischen einem Wirkstoff und einer Krankheit verwendet, dass die Wirkung oder Reaktion proportional zur Dosis ist.

Für eine Chemikalie können mehrere Dosis-Wirkungs-Kurven gezeichnet werden – eine für jede Wirkungsart. Die Dosis-Wirkungs-Kurve für die meisten toxischen Wirkungen (bei Untersuchung in großen Populationen) hat eine sigmoide Form. Normalerweise gibt es einen Niedrigdosisbereich, in dem keine Reaktion festgestellt wird; Mit zunehmender Dosis folgt die Reaktion einer ansteigenden Kurve, die normalerweise bei einer 100%igen Reaktion ein Plateau erreicht. Die Dosis-Wirkungs-Kurve spiegelt die Variationen zwischen Individuen in einer Population wider. Die Steigung der Kurve variiert von Chemikalie zu Chemikalie und zwischen verschiedenen Arten von Effekten. Bei einigen Chemikalien mit spezifischen Wirkungen (Karzinogene, Initiatoren, Mutagene) kann die Dosis-Wirkungs-Kurve innerhalb eines bestimmten Dosisbereichs ab Dosis Null linear sein. Das bedeutet, dass es keinen Schwellenwert gibt und dass bereits kleine Dosen ein Risiko darstellen. Oberhalb dieses Dosisbereichs kann das Risiko stärker als linear ansteigen.

Schwankungen der Exposition während des Tages und der Gesamtdauer der Exposition während des Lebens können für das Ergebnis (Reaktion) ebenso wichtig sein wie die mittlere oder durchschnittliche oder sogar integrierte Dosis. Hohe Expositionsspitzen können schädlicher sein als ein gleichmäßigerer Expositionspegel. Dies ist bei einigen organischen Lösungsmitteln der Fall. Andererseits wurde für einige Karzinogene experimentell gezeigt, dass die Fraktionierung einer Einzeldosis in mehrere Expositionen mit derselben Gesamtdosis wirksamer bei der Entstehung von Tumoren sein kann.

A empfohlen wird oft als die Menge eines Xenobiotikums ausgedrückt, die in einen Organismus gelangt (in Einheiten wie mg/kg Körpergewicht). Die Dosis kann auf verschiedene (mehr oder weniger informative) Weise ausgedrückt werden: Belichtungsdosis, das ist die während eines bestimmten Zeitraums (in der Arbeitshygiene üblicherweise acht Stunden) eingeatmete Schadstoffkonzentration in der Luft, oder die behielt or absorbierte Dosis (in der Betriebshygiene auch als die Körperbelastung), also die Menge, die zu einem bestimmten Zeitpunkt während oder nach der Exposition im Körper vorhanden ist. Das Gewebedosis ist die Menge an Substanz in einem bestimmten Gewebe und die Zieldosis ist die Menge an Substanz (normalerweise ein Metabolit), die an das kritische Molekül gebunden ist. Die Zieldosis kann als mg gebundene Chemikalie pro mg eines spezifischen Makromoleküls im Gewebe ausgedrückt werden. Um dieses Konzept anwenden zu können, werden Informationen über den Mechanismus der toxischen Wirkung auf molekularer Ebene benötigt. Die Zieldosis wird genauer mit der toxischen Wirkung in Verbindung gebracht. Die Expositionsdosis oder die Körperbelastung sind möglicherweise leichter verfügbar, aber diese beziehen sich weniger genau auf die Wirkung.

Im Dosiskonzept ist oft ein Zeitaspekt enthalten, auch wenn dieser nicht immer zum Ausdruck kommt. Die theoretische Dosis nach dem Gesetz von Haber ist D = ct, woher D ist Dosis, c ist die Konzentration des Fremdstoffs in der Luft und t die Dauer der Exposition gegenüber der Chemikalie. Wenn dieses Konzept auf Zielorgan- oder molekularer Ebene verwendet wird, kann die Menge pro mg Gewebe oder Molekül über einen bestimmten Zeitraum verwendet werden. Der Zeitaspekt ist für das Verständnis wiederholter Expositionen und chronischer Wirkungen in der Regel wichtiger als für einmalige Expositionen und akute Wirkungen.

Additive Effekte entstehen durch die Exposition gegenüber einer Chemikalienkombination, bei der die einzelnen Toxizitäten einfach addiert werden (1+1=2). Wenn Chemikalien über den gleichen Mechanismus wirken, wird eine Additivität ihrer Wirkungen angenommen, obwohl dies in der Realität nicht immer der Fall ist. Wechselwirkungen zwischen Chemikalien können zu einer Hemmung führen (Antagonismus), mit einem geringeren Effekt als aus der Addition der Effekte der einzelnen Chemikalien zu erwarten (1+1 2). Alternativ kann eine Kombination von Chemikalien eine ausgeprägtere Wirkung hervorrufen, als durch die Zugabe zu erwarten wäre (verstärktes Ansprechen bei Einzelpersonen oder eine Zunahme der Ansprechhäufigkeit in einer Bevölkerung), dies wird als „Reaktionshäufigkeit“ bezeichnet Synergie (1+1 >2).

Latenz zeit ist die Zeit zwischen der ersten Exposition und dem Auftreten einer nachweisbaren Wirkung oder Reaktion. Der Begriff wird häufig für krebserzeugende Wirkungen verwendet, bei denen Tumore lange Zeit nach Beginn der Exposition und manchmal lange nach Beendigung der Exposition auftreten können.

A Dosisschwelle ist ein Dosisniveau, unterhalb dessen keine beobachtbare Wirkung auftritt. Es wird angenommen, dass es Schwellenwerte für bestimmte Wirkungen gibt, wie z. B. akute toxische Wirkungen; aber nicht für andere, wie krebserzeugende Wirkungen (durch DNA-Addukt-bildende Initiatoren). Das bloße Fehlen einer Reaktion in einer bestimmten Population sollte jedoch nicht als Beweis für das Bestehen eines Schwellenwerts gewertet werden. Das Ausbleiben des Ansprechens könnte auf einfache statistische Phänomene zurückzuführen sein: Eine Nebenwirkung, die mit geringer Häufigkeit auftritt, ist in einer kleinen Population möglicherweise nicht nachweisbar.

LD₅₀ (effektive Dosis) ist die Dosis, die 50 % Letalität in einer Tierpopulation verursacht. Die LD₅₀ wird in der älteren Literatur oft als Maß für die akute Toxizität von Chemikalien angegeben. Je höher die LD₅₀, desto geringer ist die akute Toxizität. Eine hochgiftige Chemikalie (mit einem niedrigen LD₅₀) wird gesagt, dass potent. Es besteht keine notwendige Korrelation zwischen akuter und chronischer Toxizität. Ed₅₀ (effektive Dosis) ist die Dosis, die bei 50 % der Tiere eine andere spezifische Wirkung als die Letalität verursacht.

NÖL (NÖL) bezeichnet die Konzentration ohne beobachtete (nachteilige) Wirkung oder die höchste Dosis, die keine toxische Wirkung verursacht. Um einen NOEL zu ermitteln, sind mehrere Dosen, eine große Population und zusätzliche Informationen erforderlich, um sicherzustellen, dass das Ausbleiben einer Reaktion nicht nur ein statistisches Phänomen ist. LÖL ist die niedrigste beobachtete effektive Dosis auf einer Dosis-Wirkungs-Kurve oder die niedrigste Dosis, die eine Wirkung hervorruft.

A Sicherheitsfaktor ist eine formale, willkürliche Zahl, durch die man den aus Tierversuchen abgeleiteten NOEL oder LOEL dividiert, um eine ungefähr zulässige Dosis für den Menschen zu erhalten. Dies wird häufig im Bereich der Lebensmitteltoxikologie verwendet, kann aber auch in der Arbeitstoxikologie verwendet werden. Ein Sicherheitsfaktor kann auch für die Extrapolation von Daten von kleinen Populationen auf größere Populationen verwendet werden. Sicherheitsfaktoren reichen von 10⁰ zu 10³. Ein Sicherheitsfaktor von zwei kann in der Regel ausreichend sein, um vor einer weniger schwerwiegenden Wirkung (z. B. Reizung) zu schützen, und ein Faktor von bis zu 1,000 kann für sehr schwerwiegende Wirkungen (z. B. Krebs) verwendet werden. Der Begriff Sicherheitsfaktor könnte besser durch den Begriff ersetzt werden Sicherheit Faktor oder auch, Unsicherheitsfaktor. Die Verwendung des letztgenannten Begriffs spiegelt wissenschaftliche Unsicherheiten wider, z. B. ob genaue Dosis-Wirkungs-Daten für die jeweilige chemische, toxische Wirkung oder Expositionssituation von Tieren auf Menschen übertragen werden können.

Hochrechnungen sind theoretische qualitative oder quantitative Schätzungen der Toxizität (Risikoextrapolationen), die aus der Übertragung von Daten von einer Spezies auf eine andere oder aus einem Satz von Dosis-Wirkungs-Daten (typischerweise im Hochdosisbereich) in Dosis-Wirkungs-Regionen abgeleitet werden, in denen keine Daten vorhanden sind. Normalerweise müssen Extrapolationen vorgenommen werden, um toxische Reaktionen außerhalb des Beobachtungsbereichs vorherzusagen. Mathematische Modellierung wird für Extrapolationen auf der Grundlage eines Verständnisses des Verhaltens der Chemikalie im Organismus (toxikokinetische Modellierung) oder auf der Grundlage des Verständnisses statistischer Wahrscheinlichkeiten, dass bestimmte biologische Ereignisse auftreten werden (biologisch oder mechanistisch basierte Modelle), verwendet. Einige nationale Behörden haben ausgefeilte Extrapolationsmodelle als formalisierte Methode zur Vorhersage von Risiken für Regulierungszwecke entwickelt. (Siehe Diskussion der Risikobewertung später in diesem Kapitel.)

Systemische Wirkungen sind toxische Wirkungen in Geweben, die vom Aufnahmeweg entfernt sind.

Zielorgan ist das primäre oder empfindlichste Organ, das nach der Exposition betroffen ist. Dieselbe Chemikalie, die über unterschiedliche Expositionswege in Dosis, Dosisrate, Geschlecht und Spezies in den Körper gelangt, kann verschiedene Zielorgane beeinflussen. Wechselwirkungen zwischen Chemikalien oder zwischen Chemikalien und anderen Faktoren können sich auch auf verschiedene Zielorgane auswirken.

Akute Effekte treten nach begrenzter Exposition und kurz (Stunden, Tage) nach der Exposition auf und können reversibel oder irreversibel sein.

Chronische Effekte nach längerer Exposition (Monate, Jahre, Jahrzehnte) auftreten und/oder nach Beendigung der Exposition bestehen bleiben.

Akut Belichtung ist eine Exposition von kurzer Dauer, während chronische Exposition ist eine langfristige (manchmal lebenslange) Exposition.

Toleranz gegenüber einer Chemikalie kann auftreten, wenn wiederholte Expositionen zu einer geringeren Reaktion führen als ohne Vorbehandlung zu erwarten gewesen wäre.

Aufnahme und Disposition

Transportprozesse

Rundfunk. Um in den Organismus einzudringen und einen Ort zu erreichen, an dem Schäden entstehen, muss ein Fremdstoff mehrere Barrieren überwinden, darunter Zellen und ihre Membranen. Die meisten toxischen Substanzen passieren Membranen passiv durch Diffusion. Dies kann für kleine wasserlösliche Moleküle durch Durchgang durch wässrige Kanäle oder für fettlösliche durch Auflösung in und Diffusion durch den Lipidteil der Membran erfolgen. Ethanol, ein kleines Molekül, das sowohl wasser- als auch fettlöslich ist, diffundiert schnell durch Zellmembranen.

Diffusion von schwachen Säuren und Basen. Schwache Säuren und Basen können Membranen in ihrer nichtionisierten, fettlöslichen Form leicht passieren, während ionisierte Formen zu polar sind, um sie zu passieren. Der Ionisierungsgrad dieser Substanzen hängt vom pH-Wert ab. Wenn über einer Membran ein pH-Gradient besteht, reichern sie sich daher auf einer Seite an. Die Urinausscheidung von schwachen Säuren und Basen hängt stark vom pH-Wert des Urins ab. Der fötale oder embryonale pH-Wert ist etwas höher als der mütterliche pH-Wert, was zu einer leichten Ansammlung schwacher Säuren im Fötus oder Embryo führt.

Erleichterte Diffusion. Der Durchgang einer Substanz kann durch Träger in der Membran erleichtert werden. Erleichterte Diffusion ähnelt enzymatischen Prozessen darin, dass sie proteinvermittelt, hochselektiv und sättigbar ist. Andere Substanzen können den erleichterten Transport von Fremdstoffen hemmen.

Aktiven Transport. Einige Substanzen werden aktiv über Zellmembranen transportiert. Dieser Transport wird analog zu Enzymen durch Trägerproteine ​​vermittelt. Der aktive Transport ähnelt der erleichterten Diffusion, kann jedoch gegen einen Konzentrationsgradienten erfolgen. Es erfordert Energiezufuhr und ein Stoffwechselhemmer kann den Prozess blockieren. Die meisten Umweltschadstoffe werden nicht aktiv transportiert. Eine Ausnahme bildet die aktive tubuläre Sekretion und Rückresorption von Säuremetaboliten in den Nieren.

Phagozytose ist ein Prozess, bei dem spezialisierte Zellen wie Makrophagen Partikel für die anschließende Verdauung verschlingen. Dieser Transportvorgang ist beispielsweise für den Abtransport von Partikeln in den Lungenbläschen wichtig.

Massenstrom. Zusammen mit der Luftbewegung in den Atemwegen beim Atmen und den Bewegungen von Blut, Lymphe oder Urin werden auch Stoffe im Körper transportiert.

Filtrieren. Aufgrund von hydrostatischem oder osmotischem Druck fließt Wasser in großen Mengen durch Poren im Endothel. Jeder gelöste Stoff, der klein genug ist, wird zusammen mit dem Wasser gefiltert. Die Filtration findet bis zu einem gewissen Grad im Kapillarbett in allen Geweben statt, ist aber besonders wichtig bei der Bildung von Primärharn in den Nierenglomeruli.

Absorption

Absorption ist die Aufnahme eines Stoffes aus der Umwelt in den Organismus. Der Begriff umfasst in der Regel nicht nur den Eintritt in das Barrieregewebe, sondern auch den Weitertransport in das zirkulierende Blut.

Lungenabsorption. Die Lunge ist der Hauptweg für die Ablagerung und Absorption von kleinen luftgetragenen Partikeln, Gasen, Dämpfen und Aerosolen. Bei gut wasserlöslichen Gasen und Dämpfen findet ein erheblicher Teil der Aufnahme in der Nase und im Atmungstrakt statt, bei weniger löslichen Stoffen jedoch hauptsächlich in den Lungenbläschen. Die Alveolen haben eine sehr große Oberfläche (etwa 100 m² in Menschen). Außerdem ist die Diffusionsbarriere extrem klein, mit nur zwei dünnen Zellschichten und einem Abstand in der Größenordnung von Mikrometern von der Alveolarluft zum systemischen Blutkreislauf. Dadurch ist die Lunge nicht nur beim Austausch von Sauerstoff und Kohlendioxid, sondern auch von anderen Gasen und Dämpfen sehr effizient. Im Allgemeinen ist die Diffusion durch die Alveolarwand so schnell, dass sie die Aufnahme nicht einschränkt. Die Resorptionsrate ist vielmehr abhängig von Fluss (Lungenventilation, Herzzeitvolumen) und Löslichkeit (Blut:Luft-Verteilungskoeffizient). Ein weiterer wichtiger Faktor ist die metabolische Elimination. Die relative Bedeutung dieser Faktoren für die pulmonale Resorption variiert stark für verschiedene Substanzen. Körperliche Aktivität führt zu einer erhöhten Lungenventilation und einem erhöhten Herzzeitvolumen sowie zu einer verringerten Durchblutung der Leber (und damit zu einer Verringerung der Biotransformationsrate). Dies führt bei vielen eingeatmeten Substanzen zu einer deutlichen Erhöhung der pulmonalen Resorption.

Perkutane Absorption. Die Haut ist eine sehr effiziente Barriere. Abgesehen von seiner thermoregulierenden Funktion soll es den Organismus vor Mikroorganismen, UV-Strahlung und anderen schädlichen Stoffen sowie vor übermäßigem Wasserverlust schützen. Die Diffusionsstrecke in der Dermis liegt in der Größenordnung von Zehntel Millimetern. Zudem weist die Keratinschicht für die meisten Substanzen einen sehr hohen Diffusionswiderstand auf. Dennoch kann es bei manchen Substanzen zu einer erheblichen dermalen Resorption kommen, die zu Toxizität führt – beispielsweise bei hochgiftigen, fettlöslichen Substanzen wie phosphororganischen Insektiziden und organischen Lösungsmitteln. Nach Kontakt mit flüssigen Stoffen ist mit einer erheblichen Resorption zu rechnen. Die perkutane Absorption von Dampf kann für Lösungsmittel mit sehr niedrigem Dampfdruck und hoher Affinität zu Wasser und Haut wichtig sein.

Magen-Darm-Resorption tritt nach versehentlicher oder absichtlicher Einnahme auf. Größere Partikel, die ursprünglich eingeatmet und in den Atemwegen abgelagert wurden, können nach mukoziliärem Transport in den Pharynx verschluckt werden. Praktisch alle löslichen Substanzen werden im Magen-Darm-Trakt effizient resorbiert. Der niedrige pH-Wert des Darms kann beispielsweise die Aufnahme von Metallen erleichtern.

Andere Strecken. Bei Toxizitätstests und anderen Experimenten werden der Einfachheit halber oft spezielle Verabreichungswege verwendet, obwohl diese selten und im beruflichen Umfeld normalerweise nicht relevant sind. Diese Wege umfassen intravenöse (IV), subkutane (sc), intraperitoneale (ip) und intramuskuläre (im) Injektionen. Im Allgemeinen werden Substanzen auf diesen Wegen schneller und vollständiger resorbiert, insbesondere nach intravenöser Injektion. Dies führt zu kurz anhaltenden, aber hohen Konzentrationsspitzen, die die Toxizität einer Dosis erhöhen können.

Vertrieb

Die Verteilung einer Substanz innerhalb des Organismus ist ein dynamischer Prozess, der von Aufnahme- und Ausscheidungsraten sowie der Durchblutung der verschiedenen Gewebe und deren Affinität zu der Substanz abhängt. Wasserlösliche, kleine, ungeladene Moleküle, einwertige Kationen und die meisten Anionen diffundieren leicht und erreichen schließlich eine relativ gleichmäßige Verteilung im Körper.

Verteilungsvolumen ist die Menge einer Substanz im Körper zu einem bestimmten Zeitpunkt, dividiert durch die Konzentration im Blut, Plasma oder Serum zu diesem Zeitpunkt. Als physikalisches Volumen hat der Wert keine Bedeutung, da viele Stoffe nicht gleichmäßig im Organismus verteilt sind. Ein Verteilungsvolumen von weniger als einem Liter/kg Körpergewicht weist auf eine bevorzugte Verteilung im Blut (bzw. Serum oder Plasma) hin, während ein Wert über eins auf eine Bevorzugung peripherer Gewebe wie Fettgewebe gegenüber fettlöslichen Substanzen hinweist.

Akkumulation ist die Anreicherung einer Substanz in einem Gewebe oder Organ zu höheren Konzentrationen als in Blut oder Plasma. Es kann sich auch auf eine allmähliche Anhäufung im Laufe der Zeit im Organismus beziehen. Viele Xenobiotika sind stark fettlöslich und neigen dazu, sich im Fettgewebe anzureichern, während andere eine besondere Affinität zu Knochen haben. Beispielsweise kann Calcium im Knochen gegen Kationen von Blei, Strontium, Barium und Radium ausgetauscht werden, und Hydroxylgruppen im Knochen können gegen Fluorid ausgetauscht werden.

Barriers. Die Blutgefäße im Gehirn, in den Hoden und in der Plazenta haben besondere anatomische Merkmale, die den Durchgang großer Moleküle wie Proteine ​​hemmen. Diese Merkmale, die oft als Blut-Hirn-, Blut-Hoden- und Blut-Plazenta-Schranken bezeichnet werden, können den falschen Eindruck erwecken, dass sie den Durchgang jeglicher Substanzen verhindern. Diese Barrieren sind für Xenobiotika, die durch Zellmembranen diffundieren können, von geringer oder keiner Bedeutung.

Blutbindung. Substanzen können an rote Blutkörperchen oder Plasmabestandteile gebunden sein oder ungebunden im Blut vorkommen. Kohlenmonoxid, Arsen, organisches Quecksilber und sechswertiges Chrom haben eine hohe Affinität zu roten Blutkörperchen, während anorganisches Quecksilber und dreiwertiges Chrom eine Präferenz für Plasmaproteine ​​zeigen. Eine Reihe anderer Substanzen binden ebenfalls an Plasmaproteine. Nur die ungebundene Fraktion steht zur Filtration oder Diffusion in Ausscheidungsorgane zur Verfügung. Die Blutbindung kann daher die Verweilzeit im Organismus erhöhen, aber die Aufnahme durch die Zielorgane verringern.

Beseitigung

Beseitigung ist das Verschwinden einer Substanz im Körper. Die Elimination kann die Ausscheidung aus dem Körper oder die Umwandlung in andere Substanzen umfassen, die nicht durch eine bestimmte Messmethode erfasst werden. Die Geschwindigkeit des Verschwindens kann durch die Eliminationsgeschwindigkeitskonstante, die biologische Halbwertszeit oder die Clearance ausgedrückt werden.

Konzentrations-Zeit-Kurve. Die Kurve der Konzentration im Blut (oder Plasma) gegen die Zeit ist ein bequemer Weg, um die Aufnahme und Disposition eines Xenobiotikums zu beschreiben.

Fläche unter der Kurve (AUC) ist das Integral der Konzentration im Blut (Plasma) über die Zeit. Wenn die metabolische Sättigung und andere nichtlineare Prozesse fehlen, ist die AUC proportional zur absorbierten Substanzmenge.

Biologische Halbzeit (oder Halbwertszeit) ist die Zeit, die nach Expositionsende benötigt wird, um die Menge im Organismus auf die Hälfte zu reduzieren. Da es oft schwierig ist, die Gesamtmenge einer Substanz zu bestimmen, werden Messungen wie die Konzentration im Blut (Plasma) verwendet. Die Halbwertszeit sollte mit Vorsicht verwendet werden, da sie sich beispielsweise mit Dosis und Expositionsdauer ändern kann. Außerdem haben viele Substanzen komplexe Zerfallskurven mit mehreren Halbwertszeiten.

Bioverfügbarkeit ist der Bruchteil einer verabreichten Dosis, der in den systemischen Kreislauf gelangt. In Ermangelung einer präsystemischen Clearance oder First-Pass-Metabolismus, der Bruch ist eins. Bei oraler Exposition kann die präsystemische Clearance auf den Metabolismus im Magen-Darm-Inhalt, in der Darmwand oder in der Leber zurückzuführen sein. Der First-Pass-Metabolismus reduziert die systemische Resorption der Substanz und erhöht stattdessen die Resorption von Metaboliten. Dies kann zu einem anderen Toxizitätsmuster führen.

Angebote ist das Blutvolumen (Plasma) pro Zeiteinheit, das vollständig von einer Substanz befreit ist. Zur Unterscheidung von der renalen Clearance wird beispielsweise häufig das Präfix total, metabolisch oder Blut (Plasma) angehängt.

Eigene Freigabe ist die Fähigkeit körpereigener Enzyme, einen Stoff umzuwandeln, und wird ebenfalls in Volumen pro Zeiteinheit ausgedrückt. Ist die intrinsische Clearance in einem Organ deutlich geringer als der Blutfluss, spricht man von einer Kapazitätslimitierung des Stoffwechsels. Umgekehrt, wenn die intrinsische Clearance viel höher ist als der Blutfluss, ist der Stoffwechsel flussbegrenzt.

Ausscheidung

Ausscheidung ist der Austritt eines Stoffes und seiner Biotransformationsprodukte aus dem Organismus.

Ausscheidung in Urin und Galle. Die Nieren sind die wichtigsten Ausscheidungsorgane. Einige Substanzen, insbesondere Säuren mit hohem Molekulargewicht, werden mit der Galle ausgeschieden. Ein Teil der biliär ausgeschiedenen Substanzen kann im Darm resorbiert werden. Dieser Prozess, enterohepatischer Kreislauf, ist für konjugierte Substanzen nach Darmhydrolyse des Konjugats üblich.

Andere Ausscheidungswege. Manche Stoffe, wie organische Lösungsmittel und Abbauprodukte wie Aceton, sind so flüchtig, dass nach dem Einatmen ein erheblicher Anteil ausgeatmet werden kann. Sowohl kleine wasserlösliche als auch fettlösliche Moleküle werden leicht über die Plazenta an den Fötus und bei Säugetieren in die Milch ausgeschieden. Für die Mutter kann die Laktation ein quantitativ wichtiger Ausscheidungsweg für persistente fettlösliche Chemikalien sein. Die Nachkommen können sowohl während der Trächtigkeit als auch während der Laktation über die Mutter sekundär exponiert werden. Wasserlösliche Verbindungen können teilweise in Schweiß und Speichel ausgeschieden werden. Diese Routen sind im Allgemeinen von untergeordneter Bedeutung. Da jedoch eine große Menge Speichel produziert und geschluckt wird, kann die Speichelausscheidung zur Reabsorption der Verbindung beitragen. Einige Metalle wie Quecksilber werden durch dauerhafte Bindung an die Sulfhydrylgruppen des Keratins im Haar ausgeschieden.

Toxikokinetische Modelle

Mathematische Modelle sind wichtige Werkzeuge, um die Aufnahme und Disposition von Fremdstoffen zu verstehen und zu beschreiben. Die meisten Modelle sind kompartimentiert, dh der Organismus wird durch ein oder mehrere Kompartimente dargestellt. Ein Kompartiment ist ein chemisch und physikalisch theoretisches Volumen, in dem angenommen wird, dass sich der Stoff homogen und augenblicklich verteilt. Einfache Modelle können als Summe von Exponentialgliedern ausgedrückt werden, während kompliziertere zu ihrer Lösung numerische Verfahren auf einem Computer erfordern. Modelle können in zwei Kategorien unterteilt werden, beschreibende und physiologische.

In beschreibend fürerfolgt die Anpassung an gemessene Daten durch Änderung der numerischen Werte der Modellparameter oder sogar der Modellstruktur selbst. Die Modellstruktur hat normalerweise wenig mit der Struktur des Organismus zu tun. Vorteile des deskriptiven Ansatzes sind, dass wenige Annahmen getroffen werden und keine zusätzlichen Daten benötigt werden. Ein Nachteil von deskriptiven Modellen ist ihre begrenzte Brauchbarkeit für Extrapolationen.

Physiologische Modelle werden aus physiologischen, anatomischen und anderen unabhängigen Daten konstruiert. Das Modell wird dann verfeinert und durch Vergleich mit experimentellen Daten validiert. Ein Vorteil physiologischer Modelle besteht darin, dass sie für Extrapolationszwecke verwendet werden können. Beispielsweise kann der Einfluss körperlicher Aktivität auf die Aufnahme und Disposition eingeatmeter Substanzen aus bekannten physiologischen Anpassungen der Ventilation und des Herzzeitvolumens vorhergesagt werden. Ein Nachteil physiologischer Modelle besteht darin, dass sie eine große Menge unabhängiger Daten benötigen.

Biotransformation

Biotransformation ist ein Prozess, der zu einer metabolischen Umwandlung von Fremdstoffen (Xenobiotika) im Körper führt. Der Prozess wird oft als Metabolismus von Xenobiotika bezeichnet. Im Allgemeinen wandelt der Stoffwechsel fettlösliche Xenobiotika in große, wasserlösliche Metaboliten um, die effektiv ausgeschieden werden können.

Die Leber ist der Hauptort der Biotransformation. Alle aus dem Darm aufgenommenen Fremdstoffe werden über ein einziges Blutgefäß (Vena porta). Bei Aufnahme geringer Mengen kann ein Fremdstoff in der Leber vollständig verstoffwechselt werden, bevor er den allgemeinen Kreislauf und andere Organe erreicht (First-Pass-Effekt). Inhalierte Fremdstoffe werden über den allgemeinen Kreislauf in die Leber verteilt. In diesem Fall wird nur ein Bruchteil der Dosis in der Leber metabolisiert, bevor sie andere Organe erreicht.

Leberzellen enthalten mehrere Enzyme, die Fremdstoffe oxidieren. Diese Oxidation aktiviert im Allgemeinen die Verbindung – sie wird reaktiver als das Ausgangsmolekül. In den meisten Fällen wird der oxidierte Metabolit in einer zweiten Phase durch andere Enzyme weiter verstoffwechselt. Diese Enzyme konjugieren den Metaboliten mit einem körpereigenen Substrat, sodass das Molekül größer und polarer wird. Dies erleichtert die Ausscheidung.

Enzyme, die Fremdstoffe metabolisieren, sind auch in anderen Organen wie der Lunge und den Nieren vorhanden. In diesen Organen können sie spezifische und qualitativ wichtige Rollen im Metabolismus bestimmter Xenobiotika spielen. Metaboliten, die in einem Organ gebildet werden, können in einem zweiten Organ weiter metabolisiert werden. Bakterien im Darm können ebenfalls an der Biotransformation teilnehmen.

Metaboliten von Fremdstoffen können über die Nieren oder über die Galle ausgeschieden werden. Sie können auch über die Lunge ausgeatmet oder an körpereigene Moleküle gebunden werden.

Die Beziehung zwischen Biotransformation und Toxizität ist komplex. Biotransformation kann als notwendiger Prozess zum Überleben angesehen werden. Es schützt den Organismus vor Toxizität, indem es die Ansammlung von Schadstoffen im Körper verhindert. Bei der Biotransformation können jedoch reaktive intermediäre Metaboliten gebildet werden, die potenziell schädlich sind. Dies wird als metabolische Aktivierung bezeichnet. Daher kann die Biotransformation auch Toxizität induzieren. Oxidierte, intermediäre Metaboliten, die nicht konjugiert sind, können an Zellstrukturen binden und diese schädigen. Bindet beispielsweise ein xenobiotischer Metabolit an DNA, kann eine Mutation induziert werden (siehe „Gentoxikologie“). Bei Überlastung des Biotransformationssystems kann es zu einer massiven Zerstörung essentieller Proteine ​​oder Lipidmembranen kommen. Dies kann zum Zelltod führen (siehe „Zellschädigung und Zelltod“).

Stoffwechsel ist ein Wort, das oft synonym mit Biotransformation verwendet wird. Es bezeichnet chemische Abbau- oder Synthesereaktionen, die durch Enzyme im Körper katalysiert werden. Nährstoffe aus der Nahrung, endogene Verbindungen und Xenobiotika werden alle im Körper verstoffwechselt.

Stoffwechselaktivierung bedeutet, dass eine weniger reaktive Verbindung in ein reaktiveres Molekül umgewandelt wird. Dies tritt normalerweise während Phase-1-Reaktionen auf.

Stoffwechselinaktivierung bedeutet, dass ein aktives oder toxisches Molekül in einen weniger aktiven Metaboliten umgewandelt wird. Dies tritt normalerweise während Phase-2-Reaktionen auf. In bestimmten Fällen kann ein inaktivierter Metabolit reaktiviert werden, beispielsweise durch enzymatische Spaltung.

Phase-1-Reaktion bezieht sich auf den ersten Schritt im Fremdstoffstoffwechsel. Es bedeutet normalerweise, dass die Verbindung oxidiert wird. Die Oxidation macht die Verbindung normalerweise wasserlöslicher und erleichtert weitere Reaktionen.

Cytochrom P450-Enzyme sind eine Gruppe von Enzymen, die Xenobiotika bevorzugt in Phase-1-Reaktionen oxidieren. Die verschiedenen Enzyme sind darauf spezialisiert, bestimmte Gruppen von Xenobiotika mit bestimmten Eigenschaften zu handhaben. Auch körpereigene Moleküle sind Substrate. Cytochrom-P450-Enzyme werden durch Xenobiotika auf spezifische Weise induziert. Die Erhebung von Induktionsdaten zu Cytochrom P450 kann Aufschluss über die Art früherer Expositionen geben (siehe „Genetische Determinanten der toxischen Reaktion“).

Phase-2-Reaktion bezieht sich auf den zweiten Schritt im Fremdstoffstoffwechsel. Es bedeutet normalerweise, dass die oxidierte Verbindung mit einem endogenen Molekül konjugiert (gekoppelt) ist. Diese Reaktion erhöht die Wasserlöslichkeit weiter. Viele konjugierte Metaboliten werden aktiv über die Nieren ausgeschieden.

Transferasen sind eine Gruppe von Enzymen, die Phase-2-Reaktionen katalysieren. Sie konjugieren Fremdstoffe mit körpereigenen Verbindungen wie Glutathion, Aminosäuren, Glucuronsäure oder Sulfat.

Glutathion ist ein endogenes Molekül, ein Tripeptid, das in Phase-2-Reaktionen mit Xenobiotika konjugiert wird. Es ist in allen Zellen vorhanden (und in Leberzellen in hohen Konzentrationen) und schützt normalerweise vor aktivierten Xenobiotika. Wenn Glutathion erschöpft ist, können toxische Reaktionen zwischen aktivierten xenobiotischen Metaboliten und Proteinen, Lipiden oder DNA auftreten.

Induktion bedeutet, dass an der Biotransformation beteiligte Enzyme (in Aktivität oder Menge) als Reaktion auf eine Xenobiotika-Exposition erhöht werden. In einigen Fällen kann die Enzymaktivität innerhalb weniger Tage um ein Vielfaches gesteigert werden. Die Induktion ist oft so ausbalanciert, dass die Reaktionen sowohl der Phase 1 als auch der Phase 2 gleichzeitig gesteigert werden. Dies kann zu einer schnelleren Biotransformation führen und die Toleranz erklären. Im Gegensatz dazu kann eine unausgeglichene Induktion die Toxizität erhöhen.

Hemmung Biotransformation kann auftreten, wenn zwei Xenobiotika durch dasselbe Enzym metabolisiert werden. Die beiden Substrate müssen konkurrieren, und gewöhnlich wird eines der Substrate bevorzugt. In diesem Fall wird das zweite Substrat nicht oder nur langsam metabolisiert. Wie bei der Induktion kann die Hemmung sowohl die Toxizität erhöhen als auch verringern.

Sauerstoffaktivierung kann durch Metaboliten bestimmter Xenobiotika ausgelöst werden. Sie können unter der Produktion von aktivierten Sauerstoffspezies autooxidieren. Diese von Sauerstoff abgeleiteten Spezies, zu denen Superoxid, Wasserstoffperoxid und das Hydroxylradikal gehören, können DNA, Lipide und Proteine ​​in Zellen schädigen. Die Sauerstoffaktivierung ist auch an Entzündungsprozessen beteiligt.

Genetische Variabilität zwischen Individuen wird in vielen Genen gesehen, die für Phase-1- und Phase-2-Enzyme kodieren. Genetische Variabilität kann erklären, warum bestimmte Personen anfälliger für toxische Wirkungen von Xenobiotika sind als andere.

Zurück

Entscheidungen, die sich auf die Gesundheit, das Wohlbefinden und die Beschäftigungsfähigkeit einzelner Arbeitnehmer oder die Herangehensweise eines Arbeitgebers an Gesundheits- und Sicherheitsfragen auswirken, müssen auf qualitativ hochwertigen Daten beruhen. Dies gilt insbesondere für biologische Überwachungsdaten, und daher liegt es in der Verantwortung jedes Labors, das analytische Arbeiten an biologischen Proben von arbeitenden Bevölkerungsgruppen durchführt, um die Zuverlässigkeit, Genauigkeit und Präzision seiner Ergebnisse sicherzustellen. Diese Verantwortung erstreckt sich von der Bereitstellung geeigneter Methoden und Anleitungen für die Probenentnahme bis hin zur Sicherstellung, dass die Ergebnisse in geeigneter Form an das für die Betreuung des einzelnen Arbeitnehmers zuständige medizinische Fachpersonal zurückgegeben werden. All diese Aktivitäten fallen unter den Ausdruck Qualitätssicherung.
Die zentrale Aktivität in einem Qualitätssicherungsprogramm ist die Kontrolle und Aufrechterhaltung der analytischen Genauigkeit und Präzision. Biologische Überwachungslabors haben sich oft in einem klinischen Umfeld entwickelt und Qualitätssicherungstechniken und -philosophien aus der Disziplin der klinischen Chemie übernommen. Tatsächlich unterscheiden sich Messungen toxischer Chemikalien und biologischer Wirkungsindikatoren in Blut und Urin im Wesentlichen nicht von denen, die in klinischen Chemie- und klinisch-pharmakologischen Servicelabors in größeren Krankenhäusern durchgeführt werden.
Ein Qualitätssicherungsprogramm für einen einzelnen Analytiker beginnt mit der Auswahl und Etablierung einer geeigneten Methode. Die nächste Stufe ist die Entwicklung eines internen Qualitätskontrollverfahrens zur Aufrechterhaltung der Präzision; Das Labor muss sich dann von der Genauigkeit der Analyse überzeugen, was durchaus eine externe Qualitätsbewertung beinhalten kann (siehe unten). Es ist jedoch wichtig zu erkennen, dass die Qualitätssicherung mehr umfasst als diese Aspekte der analytischen Qualitätskontrolle.

Methodenauswahl
Es gibt mehrere Texte, die Analysemethoden im biologischen Monitoring vorstellen. Obwohl diese nützliche Hinweise geben, muss der einzelne Analyst viel tun, bevor Daten von angemessener Qualität produziert werden können. Von zentraler Bedeutung für jedes Qualitätssicherungsprogramm ist die Erstellung eines Laborprotokolls, in dem die Teile der Methode, die den größten Einfluss auf ihre Zuverlässigkeit, Genauigkeit und Präzision haben, detailliert angegeben werden müssen. Tatsächlich hängt die nationale Akkreditierung von Laboratorien in den Bereichen klinische Chemie, Toxikologie und Forensik normalerweise von der Qualität der Protokolle des Labors ab. Die Entwicklung eines geeigneten Protokolls ist in der Regel ein zeitaufwändiger Prozess. Wenn ein Labor eine neue Methode etablieren möchte, ist es oft am kostengünstigsten, von einem bestehenden Labor ein Protokoll zu erhalten, das seine Leistungsfähigkeit beispielsweise durch Validierung in einem etablierten internationalen Qualitätssicherungsprogramm bewiesen hat. Sollte sich das neue Labor auf eine bestimmte Analysetechnik festlegen, z. B. Gaschromatographie statt Hochleistungsflüssigkeitschromatographie, ist es oft möglich, ein Labor zu identifizieren, das über eine gute Leistungsbilanz verfügt und denselben analytischen Ansatz verwendet. Labore können oft durch Zeitschriftenartikel oder durch Organisatoren verschiedener nationaler Qualitätsbewertungssysteme identifiziert werden.

Interne Qualitätskontrolle
Die Qualität analytischer Ergebnisse hängt von der in der Praxis erreichten Präzision der Methode ab, die wiederum von der genauen Einhaltung eines definierten Protokolls abhängt. Die Präzision lässt sich am besten durch die Einbeziehung von „Qualitätskontrollproben“ in regelmäßigen Abständen während eines Analyselaufs beurteilen. Zum Beispiel werden zur Kontrolle von Blutbleianalysen nach jeweils sechs oder acht tatsächlichen Arbeiterproben Qualitätskontrollproben in den Durchlauf eingeführt. Stabilere Analysemethoden können mit weniger Qualitätskontrollproben pro Lauf überwacht werden. Die Qualitätskontrollproben für die Blutbleianalyse werden aus 500 ml Blut (Mensch oder Rind) hergestellt, dem anorganisches Blei zugesetzt wird; einzelne Aliquots werden bei niedriger Temperatur gelagert (Bullock, Smith und Whitehead 1986). Vor der Verwendung jeder neuen Charge werden 20 Aliquots in getrennten Läufen bei verschiedenen Gelegenheiten analysiert, um das mittlere Ergebnis für diese Charge von Qualitätskontrollproben sowie ihre Standardabweichung zu ermitteln (Whitehead 1977). Diese beiden Abbildungen werden verwendet, um eine Shewhart-Regelkarte zu erstellen (Abbildung 27.2). Die Ergebnisse aus der Analyse der Qualitätskontrollproben, die in nachfolgenden Läufen enthalten sind, werden in das Diagramm eingetragen. Der Analytiker wendet dann Regeln für die Annahme oder Ablehnung eines Analyselaufs an, je nachdem, ob die Ergebnisse dieser Proben innerhalb von zwei oder drei Standardabweichungen (SD) des Mittelwerts liegen. Eine Abfolge von Regeln, validiert durch Computermodellierung, wurde von Westgard et al. (1981) zur Anwendung auf Kontrollproben. Dieser Ansatz zur Qualitätskontrolle ist in Lehrbüchern der klinischen Chemie beschrieben, und ein einfacher Ansatz zur Einführung der Qualitätssicherung ist in Whitehead (1977) dargelegt. Es muss betont werden, dass diese Techniken der Qualitätskontrolle von der Vorbereitung und Analyse von Qualitätskontrollproben abhängig sind, getrennt von den Kalibrierungsproben, die bei jeder analytischen Gelegenheit verwendet werden.

Abbildung 27.2 Shewhart-Kontrollkarte für Qualitätskontrollproben

Dieser Ansatz kann an eine Reihe von Assays zur biologischen Überwachung oder biologischen Wirkungsüberwachung angepasst werden. Chargen von Blut- oder Urinproben können durch Zugabe entweder des toxischen Materials oder des zu messenden Metaboliten hergestellt werden. Ebenso können Blut, Serum, Plasma oder Urin aliquotiert und zur Messung von Enzymen oder Proteinen tiefgefroren oder gefriergetrocknet gelagert werden. Es muss jedoch darauf geachtet werden, ein Infektionsrisiko für den Analytiker durch auf menschlichem Blut basierende Proben zu vermeiden.
Die sorgfältige Einhaltung eines klar definierten Protokolls und von Regeln für die Akzeptanz ist eine wesentliche erste Stufe in einem Qualitätssicherungsprogramm. Jedes Labor muss bereit sein, seine Qualitätskontrolle und Qualitätsbewertungsleistung mit den medizinischen Fachkräften, die es verwenden, zu besprechen und überraschende oder ungewöhnliche Ergebnisse zu untersuchen.

Externe Qualitätsbewertung
Nachdem ein Labor festgestellt hat, dass es Ergebnisse mit ausreichender Genauigkeit liefern kann, besteht der nächste Schritt darin, die Genauigkeit („Wahrheit“) der gemessenen Werte zu bestätigen, dh das Verhältnis der durchgeführten Messungen zur tatsächlich vorhandenen Menge. Dies ist für ein Labor allein eine schwierige Aufgabe, die jedoch durch die Teilnahme an einem regelmäßigen externen Qualitätsbewertungsprogramm erreicht werden kann. Diese sind seit einiger Zeit ein wesentlicher Bestandteil der klinisch-chemischen Praxis, waren jedoch für die biologische Überwachung nicht allgemein verfügbar. Die Ausnahme ist die Blutbleianalyse, für die seit den 1970er Jahren Schemata verfügbar sind (z. B. Bullock, Smith und Whitehead 1986). Der Vergleich von Analyseergebnissen mit denen anderer Labors, die Proben derselben Charge analysieren, ermöglicht die Bewertung der Leistung eines Labors im Vergleich zu anderen sowie ein Maß für seine Genauigkeit. Es stehen mehrere nationale und internationale Qualitätsbewertungssysteme zur Verfügung. Viele dieser Programme begrüßen neue Labore, da die Gültigkeit des Mittelwerts der Ergebnisse eines Analyten aller teilnehmenden Labore (als Maß für die tatsächliche Konzentration genommen) mit der Anzahl der Teilnehmer zunimmt. Programme mit vielen Teilnehmern sind auch besser in der Lage, die Laborleistung nach Analysemethode zu analysieren und somit zu Alternativen zu Methoden mit schlechten Leistungsmerkmalen zu beraten. In einigen Ländern ist die Teilnahme an einem solchen Programm ein wesentlicher Bestandteil der Laborakkreditierung. Richtlinien für die Gestaltung und Durchführung externer Qualitätsbewertungssysteme wurden von der WHO (1981) veröffentlicht.
In Ermangelung etablierter externer Qualitätsbewertungssysteme kann die Genauigkeit anhand von zertifizierten Referenzmaterialien überprüft werden, die auf kommerzieller Basis für eine begrenzte Auswahl an Analyten erhältlich sind. Die Vorteile von Proben, die von externen Qualitätsbewertungsprogrammen in Umlauf gebracht werden, bestehen darin, dass (1) der Analytiker keine Vorkenntnisse über das Ergebnis hat, (2) ein Bereich von Konzentrationen präsentiert wird und (3) die endgültigen Analysemethoden nicht sein müssen verwendet werden, sind die beteiligten Materialien billiger.

Präanalytische Qualitätskontrolle
Der Aufwand für das Erreichen einer guten Laborgenauigkeit und -präzision ist vergeblich, wenn die dem Labor vorgelegten Proben nicht zur richtigen Zeit entnommen wurden, wenn sie kontaminiert wurden, sich während des Transports verschlechtert haben oder unzureichend oder falsch etikettiert wurden. Es ist auch eine schlechte professionelle Praxis, Personen einer invasiven Probenahme zu unterziehen, ohne sich angemessen um das Probenmaterial zu kümmern. Obwohl die Probenahme häufig nicht unter der direkten Kontrolle des Laboranalytikers steht, muss ein umfassendes Qualitätsprogramm der biologischen Überwachung diese Faktoren berücksichtigen, und das Labor sollte sicherstellen, dass die bereitgestellten Spritzen und Probenbehälter frei von Kontaminationen sind, mit klaren Anweisungen zur Probenahmetechnik und Probenlagerung und -transport. Die Bedeutung des korrekten Probenahmezeitpunktes innerhalb der Schicht oder Arbeitswoche und dessen Abhängigkeit von der Toxikokinetik des Probenmaterials sind mittlerweile anerkannt (ACGIH 1993; HSE 1992), und diese Information sollte den für die Probennahme verantwortlichen Gesundheitsfachkräften zur Verfügung gestellt werden .

Postanalytische Qualitätskontrolle
Qualitativ hochwertige Analyseergebnisse können für den Einzelnen oder das medizinische Fachpersonal von geringem Nutzen sein, wenn sie dem Fachpersonal nicht in interpretierbarer Form und zum richtigen Zeitpunkt mitgeteilt werden. Jedes biologische Überwachungslabor sollte Meldeverfahren entwickeln, um das medizinische Fachpersonal, das die Proben einreicht, rechtzeitig auf anormale, unerwartete oder rätselhafte Ergebnisse aufmerksam zu machen, damit geeignete Maßnahmen ergriffen werden können. Die Interpretation von Laborergebnissen, insbesondere von Konzentrationsänderungen zwischen aufeinanderfolgenden Proben, hängt häufig von der Kenntnis der Genauigkeit des Assays ab. Als Teil des umfassenden Qualitätsmanagements von der Probenentnahme bis zur Rückgabe der Ergebnisse sollten Angehörige der Gesundheitsberufe Informationen über die Präzision und Genauigkeit des biologischen Überwachungslabors sowie über Referenzbereiche und empfohlene und gesetzliche Grenzwerte erhalten, um ihnen bei der Interpretation der Ergebnisse zu helfen. 

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Es ist schwierig, von Arbeitsanalyse zu sprechen, ohne sie in die Perspektive der jüngsten Veränderungen in der industriellen Welt zu stellen, da sich die Art der Tätigkeiten und die Bedingungen, unter denen sie ausgeführt werden, in den letzten Jahren erheblich weiterentwickelt haben. Die Faktoren, die zu diesen Veränderungen geführt haben, waren zahlreich, aber es gibt zwei, deren Einfluss sich als entscheidend erwiesen hat. Einerseits haben der technologische Fortschritt mit seinem immer schneller werdenden Tempo und die Umwälzungen durch die Informationstechnologien die Arbeitsplätze revolutioniert (De Keyser 1986). Andererseits erfordert die Unsicherheit des Wirtschaftsmarktes mehr Flexibilität in der Personalführung und Arbeitsorganisation. Wenn die Arbeiter einen weiteren, weniger routinierten und zweifellos systematischeren Blick auf den Produktionsprozess gewonnen haben, haben sie gleichzeitig die exklusive Bindung an eine Umgebung, ein Team, ein Produktionswerkzeug verloren. Es ist schwierig, diese Veränderungen mit Gelassenheit zu betrachten, aber wir müssen der Tatsache ins Auge sehen, dass eine neue Industrielandschaft geschaffen wurde, die manchmal bereichernder für diejenigen Arbeitnehmer ist, die ihren Platz darin finden können, aber auch voller Fallstricke und Sorgen für diejenigen, die es tun können werden ausgegrenzt oder ausgegrenzt. Eine Idee wird jedoch in Unternehmen aufgegriffen und durch Pilotversuche in vielen Ländern bestätigt: Es sollte möglich sein, Veränderungen zu steuern und ihre negativen Auswirkungen abzumildern, indem entsprechende Analysen verwendet werden und alle Ressourcen für Verhandlungen zwischen den verschiedenen Arbeiten genutzt werden Schauspieler. In diesen Kontext müssen wir heute Arbeitsanalysen stellen – als Werkzeuge, die es uns ermöglichen, Aufgaben und Aktivitäten besser zu beschreiben, um Interventionen unterschiedlicher Art zu steuern, wie z. B. Schulungen, die Einrichtung neuer Organisationsformen oder die Gestaltung von Werkzeugen und Arbeit Systeme. Wir sprechen von Analysen und nicht nur von einer Analyse, da es eine große Anzahl davon gibt, abhängig von den theoretischen und kulturellen Kontexten, in denen sie entwickelt werden, den besonderen Zielen, die sie verfolgen, den gesammelten Beweisen oder dem Interesse des Analysators an beiden Spezifität oder Allgemeinheit. In diesem Artikel beschränken wir uns darauf, einige Merkmale von Arbeitsanalysen vorzustellen und die Bedeutung kollektiver Arbeit zu betonen. Unsere Schlussfolgerungen werden andere Wege aufzeigen, die wir aufgrund der Grenzen dieses Textes nicht weiter vertiefen können.

Einige Merkmale von Arbeitsanalysen

Der Kontext

Wenn das primäre Ziel jeder Arbeitsanalyse darin besteht, zu beschreiben, was der Bediener tut die, oder sollte tun, es genauer in seinen Kontext einzuordnen, erschien Forschern oft unabdingbar. Sie erwähnen nach ihren eigenen Ansichten, aber in weitgehend ähnlicher Weise, die Konzepte von Kontext, Situation, Umwelt, Arbeitsdomäne, Arbeitswelt or Arbeitsumgebung. Das Problem liegt weniger in den Nuancen zwischen diesen Begriffen als in der Auswahl der Variablen, die beschrieben werden müssen, um ihnen eine sinnvolle Bedeutung zu geben. Tatsächlich ist die Welt riesig und die Branche komplex, und die Merkmale, auf die man sich beziehen könnte, sind unzählig. Unter Autoren auf diesem Gebiet lassen sich zwei Tendenzen feststellen. Die erste sieht in der Kontextbeschreibung ein Mittel, um das Interesse des Lesers zu wecken und ihm einen adäquaten semantischen Rahmen zu geben. Die zweite hat eine andere theoretische Perspektive: Sie versucht, sowohl Kontext als auch Aktivität zu umfassen, indem sie nur diejenigen Elemente des Kontexts beschreibt, die in der Lage sind, das Verhalten von Bedienern zu beeinflussen.

Der semantische Rahmen

Kontext hat evokative Kraft. Für einen informierten Leser reicht es aus, von einem Bediener in einer Leitwarte zu lesen, der sich in einem kontinuierlichen Prozess befindet, um sich durch Befehle und Überwachung aus der Ferne ein Bild von der Arbeit zu machen, wo die Aufgaben der Erkennung, Diagnose und Regelung vorherrschen. Welche Variablen müssen beschrieben werden, um einen ausreichend aussagekräftigen Zusammenhang herzustellen? Es hängt alles vom Leser ab. Dennoch gibt es in der Literatur einen Konsens über einige Schlüsselvariablen. Das Natur des Wirtschaftszweigs, der Art der Produktion oder Dienstleistung, der Größe und der geografischen Lage des Standorts sinnvoll.

Die Produktionsprozesse, die Werkzeuge oder Maschinen und ihre Grad der Automatisierung gewisse Einschränkungen und gewisse notwendige Qualifikationen erahnen lassen. Das Personalstruktur, zusammen mit Alter, Qualifikationsniveau und Erfahrung sind entscheidende Daten, wenn es um Aspekte der Ausbildung oder der organisatorischen Flexibilität geht. Das Arbeitsorganisation etabliert, hängt mehr von der Firmenphilosophie als von der Technologie ab. Seine Beschreibung umfasst insbesondere Arbeitszeitpläne, den Grad der Zentralisierung von Entscheidungen und die Art der Kontrolle, die über die Arbeitnehmer ausgeübt wird. Andere Elemente können in anderen Fällen hinzugefügt werden. Sie sind mit der Geschichte und Kultur des Unternehmens, seiner wirtschaftlichen Situation, den Arbeitsbedingungen und etwaigen Umstrukturierungen, Fusionen und Investitionen verbunden. Es gibt mindestens so viele Klassifikationssysteme wie Autoren, und es sind zahlreiche deskriptive Listen im Umlauf. In Frankreich wurden besondere Anstrengungen unternommen, um einfache beschreibende Methoden zu verallgemeinern, insbesondere um eine Rangfolge bestimmter Faktoren danach zu ermöglichen, ob sie für den Bediener zufriedenstellend sind oder nicht (RNUR 1976; Guelaud et al. 1977).

Die Beschreibung relevanter Faktoren in Bezug auf die Aktivität

Die von Rasmussen, Pejtersen und Schmidts (1990) beschriebene Taxonomie komplexer Systeme stellt einen der ehrgeizigsten Versuche dar, gleichzeitig den Kontext und seinen Einfluss auf den Bediener zu erfassen. Seine Hauptidee besteht darin, die verschiedenen Elemente, aus denen es besteht, systematisch zu integrieren und die Freiheitsgrade und Zwänge herauszustellen, innerhalb derer individuelle Strategien entwickelt werden können. Sein erschöpfendes Ziel macht es schwierig, es zu manipulieren, aber die Verwendung mehrerer Darstellungsweisen, einschließlich Graphen, zur Veranschaulichung der Beschränkungen hat einen heuristischen Wert, der für viele Leser sicherlich attraktiv sein wird. Andere Ansätze sind gezielter. Was die Autoren suchen, ist die Auswahl von Faktoren, die eine bestimmte Aktivität beeinflussen können. Daher schlägt Brehmer (1990) mit seinem Interesse an der Steuerung von Prozessen in einer sich ändernden Umgebung eine Reihe von zeitlichen Merkmalen des Kontexts vor, die die Steuerung und Antizipation des Bedieners beeinflussen (siehe Abbildung 1). Die Typologie dieses Autors wurde aus „Mikrowelten“ entwickelt, computerisierten Simulationen dynamischer Situationen, aber der Autor selbst hat sie zusammen mit vielen anderen seitdem für die kontinuierliche Prozessindustrie verwendet (Van Daele 1992). Bei bestimmten Aktivitäten ist der Einfluss der Umgebung bekannt, und die Auswahl der Faktoren ist nicht allzu schwierig. Wenn wir uns also für die Herzfrequenz im Arbeitsumfeld interessieren, beschränken wir uns oft darauf, die Lufttemperaturen, die körperlichen Einschränkungen der Aufgabe oder das Alter und die Ausbildung des Probanden zu beschreiben – obwohl wir wissen, dass wir damit vielleicht abbrechen relevante Elemente heraus. Anderen fällt die Wahl schwerer. Studien über menschliches Versagen zeigen zum Beispiel, dass die Faktoren, die dazu in der Lage sind, sie hervorzurufen, zahlreich sind (Reason 1989). Manchmal, wenn das theoretische Wissen nicht ausreicht, erlaubt uns nur eine statistische Verarbeitung, die Kontext- und Aktivitätsanalyse kombiniert, die relevanten kontextuellen Faktoren herauszuarbeiten (Fadier 1990).

Abbildung 1. Die Kriterien und Unterkriterien der von Brehmer (1990) vorgeschlagenen Taxonomie von Mikrowelten

Die Aufgabe oder die Aktivität?

Die Aufgabe

Die Aufgabe wird durch ihre Ziele, ihre Beschränkungen und die Mittel, die sie zu ihrer Erfüllung erfordert, definiert. Eine Funktion im Unternehmen ist in der Regel durch eine Reihe von Aufgaben gekennzeichnet. Die realisierte Aufgabe weicht aus einer Vielzahl von Gründen von der vom Unternehmen geplanten Aufgabe ab: Die Strategien der Bediener variieren innerhalb und zwischen den Individuen, die Umgebung schwankt und zufällige Ereignisse erfordern Antworten, die oft außerhalb des vorgeschriebenen Rahmens liegen. Endlich, das Auftrag wird nicht immer mit der richtigen Kenntnis seiner Ausführungsbedingungen geplant, daher die Notwendigkeit von Anpassungen in Echtzeit. Aber auch wenn die Aufgabe während der Aktivität aktualisiert wird, manchmal bis hin zur Transformation, bleibt sie dennoch die zentrale Referenz.

Fragebögen, Bestandsverzeichnisse und Taxonomien von Aufgaben sind zahlreich, insbesondere in der englischsprachigen Literatur – hervorragende Übersichten findet der Leser bei Fleishman und Quaintance (1984) sowie bei Greuter und Algera (1989). Einige dieser Instrumente sind lediglich Listen von Elementen – zum Beispiel die Aktionsverben zur Veranschaulichung von Aufgaben –, die entsprechend der untersuchten Funktion abgehakt werden. Andere haben ein hierarchisches Prinzip angenommen, das eine Aufgabe als ineinandergreifende Elemente charakterisiert, die vom Globalen zum Besonderen geordnet sind. Diese Methoden sind standardisiert und können auf eine Vielzahl von Funktionen angewendet werden; sie sind einfach anzuwenden und die Analysephase wird erheblich verkürzt. Aber wo es darum geht, spezifische Arbeit zu definieren, sind sie zu statisch und zu allgemein, um nützlich zu sein.

Als nächstes gibt es jene Instrumente, die mehr Geschick seitens des Forschers erfordern; Da die Elemente der Analyse nicht vordefiniert sind, ist es Sache des Forschers, sie zu charakterisieren. Zu dieser Gruppe gehört die bereits überholte Critical-Incident-Technik von Flanagan (1954), bei der der Beobachter eine Funktion anhand ihrer Schwierigkeiten beschreibt und die Vorfälle identifiziert, denen das Individuum ausgesetzt sein wird.

Dies ist auch der Weg der kognitiven Aufgabenanalyse (Roth und Woods 1988). Diese Technik zielt darauf ab, die kognitiven Anforderungen eines Jobs ans Licht zu bringen. Eine Möglichkeit, dies zu tun, besteht darin, die Aufgabe in Ziele, Einschränkungen und Mittel zu unterteilen. Abbildung 2 zeigt, wie die zunächst durch ein sehr globales Ziel des Überlebens des Patienten gekennzeichnete Aufgabe eines Anästhesisten in eine Reihe von Unterzielen zerlegt werden kann, die ihrerseits als einzusetzende Maßnahmen und Mittel klassifiziert werden können. Mehr als 100 Stunden Beobachtung im Operationssaal und anschließende Gespräche mit Anästhesisten waren notwendig, um dieses zusammenfassende „Foto“ der Anforderungen der Funktion zu erhalten. Obwohl diese Technik ziemlich mühsam ist, ist sie in der Ergonomie dennoch nützlich, um festzustellen, ob alle Ziele einer Aufgabe mit den Mitteln zu ihrer Erreichung versehen sind. Es ermöglicht auch ein Verständnis für die Komplexität einer Aufgabe (z. B. ihre besonderen Schwierigkeiten und widersprüchlichen Ziele) und erleichtert die Interpretation bestimmter menschlicher Fehler. Aber sie leidet, wie auch andere Methoden, unter dem Fehlen einer beschreibenden Sprache (Grant und Mayes 1991). Außerdem erlaubt es keine Hypothesen über die Art der kognitiven Prozesse, die zum Erreichen der fraglichen Ziele eingesetzt werden.

Abbildung 2. Kognitive Analyse der Aufgabe: Vollnarkose

Andere Ansätze haben die mit gegebenen Aufgaben verbundenen kognitiven Prozesse analysiert, indem sie Hypothesen über die Informationsverarbeitung aufstellten, die zu ihrer Bewältigung erforderlich ist. Ein häufig verwendetes kognitives Modell dieser Art ist das von Rasmussen (1986), das je nach Art der Aufgabe und Vertrautheit mit dem Subjekt drei mögliche Aktivitätsebenen vorsieht, die entweder auf fähigkeitsbasierten Gewohnheiten und Reflexen oder auf erlernten Regeln basieren -basierten Verfahren oder auf wissensbasierten Verfahren. Aber andere Modelle oder Theorien, die in den 1970er Jahren den Höhepunkt ihrer Popularität erreichten, werden weiterhin verwendet. Daher wird die Theorie der optimalen Kontrolle, die den Menschen als Kontrolleur von Diskrepanzen zwischen zugewiesenen und beobachteten Zielen betrachtet, manchmal immer noch auf kognitive Prozesse angewendet. Und die Modellierung mittels Netzwerken miteinander verbundener Aufgaben und Flussdiagrammen inspiriert weiterhin die Autoren der kognitiven Aufgabenanalyse; Abbildung 3 bietet eine vereinfachte Beschreibung der Verhaltenssequenzen in einer Energiekontrollaufgabe, wobei eine Hypothese über bestimmte mentale Operationen aufgestellt wird. All diese Versuche spiegeln das Anliegen der Forscher wider, nicht nur Elemente des Kontexts, sondern auch die Aufgabe selbst und die ihr zugrunde liegenden kognitiven Prozesse in derselben Beschreibung zusammenzuführen – und auch den dynamischen Charakter der Arbeit widerzuspiegeln.

Abbildung 3. Eine vereinfachte Beschreibung der Determinanten eines Verhaltensablaufs bei Energiesteuerungsaufgaben: ein Fall von inakzeptablem Energieverbrauch

Seit dem Aufkommen der wissenschaftlichen Arbeitsorganisation ist das Konzept der vorgeschriebenen Aufgabe negativ kritisiert worden, weil es so angesehen wurde, dass es den Arbeitnehmern Aufgaben auferlegte, die nicht nur ohne Rücksprache mit ihren Bedürfnissen entworfen wurden, sondern oft mit einer bestimmten Ausführungszeit einhergingen , eine Einschränkung, die von vielen Arbeitnehmern nicht begrüßt wird. Auch wenn der Auferlegungsaspekt heute eher flexibler geworden ist und auch wenn sich die Mitarbeiter häufiger an der Gestaltung von Aufgaben beteiligen, bleibt eine Aufgabenzuweisung für die Terminplanung notwendig und bleibt ein wesentlicher Bestandteil der Arbeitsorganisation. Die Quantifizierung von Zeit sollte nicht immer negativ empfunden werden. Sie ist ein wertvoller Indikator für die Arbeitsbelastung. Eine einfache, aber gängige Methode zur Messung des Zeitdrucks, der auf einen Arbeiter ausgeübt wird, besteht darin, den Quotienten aus der für die Erledigung einer Aufgabe benötigten Zeit dividiert durch die zur Verfügung stehende Zeit zu bestimmen. Je näher dieser Quotient an Eins liegt, desto größer ist der Druck (Wickens 1992). Darüber hinaus kann die Quantifizierung in einem flexiblen, aber angemessenen Personalmanagement eingesetzt werden. Nehmen wir den Fall von Krankenschwestern, wo die Technik der prädiktiven Analyse von Aufgaben verallgemeinert wurde, beispielsweise in der kanadischen Verordnung Planung der erforderlichen Pflege (PRN 80) (Kepenne 1984) oder eine seiner europäischen Varianten. Dank solcher Aufgabenlisten, begleitet von ihrer Bearbeitungszeit, kann man jeden Morgen unter Berücksichtigung der Anzahl der Patienten und ihres Gesundheitszustands einen Pflegeplan und eine Personalverteilung erstellen. Weit davon entfernt, eine Einschränkung zu sein, hat PRN 80 in einer Reihe von Krankenhäusern gezeigt, dass ein Mangel an Pflegepersonal besteht, da die Technik es ermöglicht, einen Unterschied (siehe Abbildung 4) zwischen dem Gewünschten und dem Beobachteten, d. h. zwischen, festzustellen die Anzahl der erforderlichen und der verfügbaren Mitarbeiter und sogar zwischen den geplanten Aufgaben und den durchgeführten Aufgaben. Die berechneten Zeiten sind nur Durchschnittswerte, und die Schwankungen der Situation machen sie nicht immer anwendbar, aber dieser negative Aspekt wird durch eine flexible Organisation minimiert, die Anpassungen akzeptiert und das Personal an diesen Anpassungen beteiligen lässt.

Abbildung 4. Diskrepanzen zwischen der Anzahl vorhandener und erforderlicher Mitarbeiter auf der Grundlage von PRN80

Die Aktivität, die Beweise und die Leistung

Eine Aktivität ist definiert als eine Reihe von Verhaltensweisen und Ressourcen, die vom Bediener verwendet werden, damit Arbeit stattfindet – das heißt, die Umwandlung oder Produktion von Gütern oder die Erbringung einer Dienstleistung. Diese Aktivität kann durch Beobachtung auf unterschiedliche Weise verstanden werden. Faverge (1972) hat vier Formen der Analyse beschrieben. Die erste ist eine Analyse in Bezug auf Gesten und haltungen, wo der Beobachter innerhalb der sichtbaren Tätigkeit des Bedieners Verhaltensklassen lokalisiert, die während der Arbeit erkennbar und wiederholt werden. Diese Aktivitäten sind oft mit einer genauen Reaktion gekoppelt: zum Beispiel der Herzfrequenz, die es uns ermöglicht, die mit jeder Aktivität verbundene körperliche Belastung einzuschätzen. Die zweite Form der Analyse bezieht sich auf Informationsaufnahme. Was durch direkte Beobachtung – oder mit Hilfe von Kameras oder Augenbewegungsaufzeichnern – entdeckt wird, ist die Reihe von Signalen, die der Bediener in dem ihn umgebenden Informationsfeld aufnimmt. Diese Analyse ist in der kognitiven Ergonomie besonders nützlich, um zu versuchen, die vom Bediener durchgeführte Informationsverarbeitung besser zu verstehen. Die dritte Art der Analyse bezieht sich auf Regulierung. Die Idee besteht darin, die vom Bediener durchgeführten Anpassungen der Aktivität zu identifizieren, um entweder mit Schwankungen in der Umgebung oder mit Änderungen seines eigenen Zustands fertig zu werden. Dort finden wir das direkte Eingreifen des Kontextes in die Analyse. Eines der am häufigsten zitierten Forschungsprojekte auf diesem Gebiet ist das von Sperandio (1972). Dieser Autor untersuchte die Tätigkeit von Fluglotsen und identifizierte wichtige Strategieänderungen während einer Zunahme des Flugverkehrs. Er interpretierte sie als Versuch, die Tätigkeit zu vereinfachen, indem er darauf abzielte, ein akzeptables Belastungsniveau beizubehalten und gleichzeitig den Anforderungen der Aufgabe gerecht zu werden. Die vierte ist eine Analyse in Bezug auf Denkprozesse. Diese Art der Analyse ist in der Ergonomie von hochautomatisierten Posts weit verbreitet. Tatsächlich erfordert die Gestaltung computergestützter Hilfen und insbesondere intelligenter Hilfen für den Bediener ein gründliches Verständnis der Art und Weise, wie der Bediener argumentiert, um bestimmte Probleme zu lösen. Die Argumentation bei der Planung, Antizipation und Diagnose war Gegenstand von Analysen, von denen ein Beispiel in Abbildung 5 zu finden ist. Hinweise auf geistige Aktivität können jedoch nur gefolgert werden. Abgesehen von bestimmten beobachtbaren Verhaltensaspekten wie Augenbewegungen und Problemlösungszeit greifen die meisten dieser Analysen auf die verbale Reaktion zurück. Besonderes Augenmerk wurde in den letzten Jahren auf das Wissen gelegt, das zur Durchführung bestimmter Aktivitäten erforderlich ist, wobei die Forscher versuchten, diese nicht von vornherein zu postulieren, sondern durch die Analyse selbst sichtbar zu machen.

Abbildung 5. Analyse der geistigen Aktivität. Strategien zur Steuerung von Prozessen mit langen Reaktionszeiten: Die Notwendigkeit computergestützter Unterstützung bei der Diagnose

Solche Bemühungen haben die Tatsache ans Licht gebracht, dass nahezu identische Leistungen mit sehr unterschiedlichem Kenntnisstand erzielt werden können, solange sich die Bediener ihrer Grenzen bewusst sind und an ihre Fähigkeiten angepasste Strategien anwenden. Daher wurden in unserer Studie über die Inbetriebnahme einer thermoelektrischen Anlage (De Keyser und Housiaux 1989) die Inbetriebnahmen sowohl von Ingenieuren als auch von Bedienern durchgeführt. Das mittels Interviews und Fragebögen erhobene theoretische und prozedurale Wissen dieser beiden Gruppen war sehr unterschiedlich. Insbesondere die Bediener hatten manchmal ein falsches Verständnis der Variablen in den funktionalen Verknüpfungen des Prozesses. Trotzdem waren die Leistungen der beiden Gruppen sehr eng. Die Betreiber berücksichtigten jedoch mehr Variablen, um die Kontrolle des Starts zu überprüfen, und führten häufigere Überprüfungen durch. Zu solchen Ergebnissen kam auch Amalberti (1991), der die Existenz von Metawissen erwähnte, das es Experten ermöglicht, ihre eigenen Ressourcen zu verwalten.

Was Nachweis der Tätigkeit ist angemessen zu entlocken? Ihre Art hängt, wie wir gesehen haben, eng von der geplanten Analyseform ab. Ihre Form variiert je nach methodischer Sorgfalt des Betrachters. Provoziert Beweise werden unterschieden spontan Beweise u begleitend für Folge Beweis. Generell sind, wenn es die Art der Arbeit zulässt, Begleit- und Spontanbeweise zu bevorzugen. Sie sind frei von verschiedenen Nachteilen wie der Unzuverlässigkeit des Gedächtnisses, der Störung durch den Beobachter, dem Effekt einer rationalisierenden Rekonstruktion seitens des Subjekts und so weiter. Um diese Unterscheidungen zu veranschaulichen, nehmen wir das Beispiel von Verbalisierungen. Spontane Verbalisierungen sind verbaler Austausch oder Monologe, die spontan geäußert werden, ohne vom Beobachter aufgefordert zu werden; Provozierte Verbalisierungen sind solche, die auf ausdrücklichen Wunsch des Beobachters erfolgen, wie etwa die in der kognitiven Literatur wohlbekannte Aufforderung an das Subjekt, „laut zu denken“. Beide Arten können in Echtzeit während der Arbeit durchgeführt werden und sind somit gleichzeitig.

Sie können auch nachträglich sein, wie in Interviews, oder die Verbalisierungen der Probanden, wenn sie sich Videobänder ihrer Arbeit ansehen. Was die Gültigkeit der Verbalisierungen betrifft, so sollte der Leser die Zweifel nicht ignorieren, die in dieser Hinsicht durch die Kontroverse zwischen Nisbett und De Camp Wilson (1977) und White (1988) aufgeworfen wurden, und die Vorsichtsmaßnahmen, die von zahlreichen Autoren vorgeschlagen wurden, die sich ihrer Bedeutung für die Studie bewusst waren der geistigen Aktivität angesichts der aufgetretenen methodischen Schwierigkeiten (Ericson und Simon 1984; Savoyant und Leplat 1983; Caverni 1988; Bainbridge 1986).

Die Organisation dieser Beweise, ihre Verarbeitung und ihre Formalisierung erfordern beschreibende Sprachen und manchmal Analysen, die über die Feldbeobachtung hinausgehen. Hypothetisch bleiben beispielsweise jene geistigen Aktivitäten, die aus den Beweisen erschlossen werden. Heute werden sie oft mit Sprachen beschrieben, die von künstlicher Intelligenz abgeleitet sind, wobei Repräsentationen in Form von Schemata, Produktionsregeln und verbindenden Netzwerken verwendet werden. Darüber hinaus ist der Einsatz computergestützter Simulationen – von Mikrowelten – zur Lokalisierung bestimmter mentaler Aktivitäten weit verbreitet, auch wenn die Gültigkeit der Ergebnisse solcher computergestützter Simulationen angesichts der Komplexität der industriellen Welt umstritten ist. Schließlich müssen wir die kognitiven Modelle bestimmter mentaler Aktivitäten erwähnen, die aus dem Feld extrahiert wurden. Zu den bekanntesten gehört die in ISPRA durchgeführte Diagnose des Betreibers eines Kernkraftwerks (Decortis und Cacciabue 1990) und die darin perfektionierte Planung des Kampfpiloten Centre d'études et de recherches de médecine aérospatiale (CERMA) (Amalberti et al. 1989).

Die Messung der Diskrepanzen zwischen der Leistung dieser Modelle und der von realen, lebenden Bedienern ist ein fruchtbares Gebiet in der Aktivitätsanalyse. Leistung ist das Ergebnis der Aktivität, die endgültige Antwort des Subjekts auf die Anforderungen der Aufgabe. Sie drückt sich auf der Ebene der Produktion aus: Produktivität, Qualität, Fehler, Vorfälle, Unfälle – und sogar, auf globalerer Ebene, Fehlzeiten oder Fluktuation. Sie muss aber auch auf individueller Ebene identifiziert werden: Auch der subjektive Ausdruck von Zufriedenheit, Stress, Müdigkeit oder Arbeitsbelastung und viele physiologische Reaktionen sind Leistungsindikatoren. Nur die Gesamtheit der Daten erlaubt eine Interpretation der Aktivität, also die Beurteilung, ob sie die angestrebten Ziele fördert oder nicht, während sie innerhalb menschlicher Grenzen bleibt. Es gibt eine Reihe von Normen, die den Betrachter bis zu einem gewissen Punkt leiten. Aber diese Normen sind es nicht gelegen– sie berücksichtigen nicht den Kontext, seine Schwankungen und den Zustand des Arbeitnehmers. Deshalb wird in der Designergonomie, auch wenn es Regeln, Normen und Modelle gibt, Designern empfohlen, das Produkt so früh wie möglich anhand von Prototypen zu testen und die Aktivität und Leistung der Benutzer zu evaluieren.

Einzel- oder Kollektivarbeit?

Während Arbeit in den allermeisten Fällen ein kollektiver Akt ist, konzentrieren sich die meisten Arbeitsanalysen auf Aufgaben oder individuelle Aktivitäten. Tatsache ist jedoch, dass die technologische Entwicklung ebenso wie die Arbeitsorganisation heute auf verteilte Arbeit setzt, sei es zwischen Arbeitern und Maschinen oder einfach innerhalb einer Gruppe. Welche Wege wurden von Autoren beschritten, um dieser Verteilung Rechnung zu tragen (Rasmussen, Pejtersen und Schmidts 1990)? Sie konzentrieren sich auf drei Aspekte: Struktur, Art des Austauschs und strukturelle Labilität.

Struktur

Unabhängig davon, ob wir Strukturen als Elemente der Analyse von Personen oder von Dienstleistungen oder sogar von verschiedenen Zweigen eines Unternehmens betrachten, die in einem Netzwerk arbeiten, bleibt die Beschreibung der sie verbindenden Verbindungen ein Problem. Wir sind sehr vertraut mit den Organigrammen innerhalb von Firmen, die die Autoritätsstruktur anzeigen und deren verschiedene Formen die Organisationsphilosophie der Firma widerspiegeln – sehr hierarchisch organisiert für eine Taylor-Struktur oder abgeflacht wie ein Rechen, sogar matrixartig für a flexiblere Struktur. Andere Beschreibungen verteilter Aktivitäten sind möglich: Ein Beispiel ist in Abbildung 6 dargestellt. In jüngerer Zeit hat die Notwendigkeit für Unternehmen, ihren Informationsaustausch auf globaler Ebene darzustellen, zu einem Umdenken in Bezug auf Informationssysteme geführt. Dank bestimmter Beschreibungssprachen – zum Beispiel Designschemata oder Entity-Relations-Attribute-Matrizen – kann die Beziehungsstruktur auf kollektiver Ebene heute sehr abstrakt beschrieben werden und als Sprungbrett für die Erstellung computergestützter Managementsysteme dienen .

Abbildung 6. Integriertes Lebenszyklusdesign

Das Wesen des Austauschs

Einfach nur eine Beschreibung der Links zu haben, die die Entitäten vereinen, sagt wenig über den Inhalt des Austauschs selbst aus; Natürlich kann die Art der Beziehung spezifiziert werden – Bewegung von Ort zu Ort, Informationstransfer, hierarchische Abhängigkeit und so weiter –, aber das ist oft ziemlich unzureichend. Die Analyse der Kommunikation innerhalb von Teams ist zu einem bevorzugten Mittel geworden, um das eigentliche Wesen der kollektiven Arbeit zu erfassen, einschließlich der erwähnten Themen, der Schaffung einer gemeinsamen Sprache in einem Team, der Änderung der Kommunikation unter kritischen Umständen und so weiter (Tardieu, Nanci und Pascot 1985; Rolland 1986; Navarro 1990; Van Daele 1992; Lacoste 1983; Moray, Sanderson und Vincente 1989). Die Kenntnis dieser Wechselwirkungen ist besonders nützlich für die Erstellung von Computerwerkzeugen, insbesondere Entscheidungshilfen zum Verständnis von Fehlern. Die verschiedenen Stadien und die methodologischen Schwierigkeiten im Zusammenhang mit der Verwendung dieser Nachweise wurden von Falzon (1991) gut beschrieben.

Strukturelle Labilität

Es ist eher die Arbeit an Aktivitäten als an Aufgaben, die das Feld der strukturellen Labilität eröffnet hat – das heißt, der ständigen Neukonfigurationen kollektiver Arbeit unter dem Einfluss kontextueller Faktoren. Studien wie die von Rogalski (1991), die über einen langen Zeitraum die kollektiven Aktivitäten im Umgang mit Waldbränden in Frankreich analysierten, und Bourdon und Weill Fassina (1994), die die Organisationsstruktur untersuchten, die für den Umgang mit Eisenbahnunfällen eingerichtet wurde, sind beides sehr informativ. Sie zeigen deutlich, wie der Kontext die Struktur des Austauschs, die Anzahl und Art der beteiligten Akteure, die Art der Kommunikation und die Anzahl der für die Arbeit wesentlichen Parameter prägt. Je mehr dieser Kontext schwankt, desto weiter entfernen sich die fixierten Aufgabenbeschreibungen von der Realität. Die Kenntnis dieser Labilität und ein besseres Verständnis der darin ablaufenden Phänomene sind unerlässlich, um für das Unvorhersehbare zu planen und um diejenigen, die in einer Krise an kollektiver Arbeit beteiligt sind, besser zu schulen.

Schlussfolgerungen

Die verschiedenen beschriebenen Phasen der Arbeitsanalyse sind ein iterativer Teil jedes Human-Factors-Designzyklus (siehe Abbildung 6). Bei diesem Entwurf eines technischen Objekts, sei es ein Werkzeug, eine Arbeitsstation oder eine Fabrik, bei der menschliche Faktoren berücksichtigt werden, werden rechtzeitig bestimmte Informationen benötigt. Im Allgemeinen ist der Beginn des Entwurfszyklus durch einen Bedarf an Daten gekennzeichnet, die Umweltbeschränkungen, die Art der auszuführenden Arbeiten und die verschiedenen Merkmale der Benutzer betreffen. Diese ersten Informationen ermöglichen es, die Spezifikationen des Objekts zu erstellen, um die Arbeitsanforderungen zu berücksichtigen. Aber das ist in gewisser Weise nur ein grobes Modell im Vergleich zur realen Arbeitssituation. Dies erklärt, warum Modelle und Prototypen notwendig sind, die von Anfang an nicht die Arbeitsplätze selbst, sondern die Aktivitäten der zukünftigen Nutzer evaluieren lassen. Folglich kann die Gestaltung der Bilder auf einem Monitor in einem Kontrollraum zwar auf einer gründlichen kognitiven Analyse der zu erledigenden Arbeit basieren, aber nur eine datenbasierte Analyse der Aktivität ermöglicht eine genaue Bestimmung, ob der Prototyp tatsächlich funktioniert in der konkreten Arbeitssituation von Nutzen sein (Van Daele 1988). Ist das fertige technische Objekt in Betrieb genommen, wird mehr Wert auf die Leistungsfähigkeit der Nutzer und auf dysfunktionale Situationen wie Unfälle oder menschliches Versagen gelegt. Das Sammeln dieser Art von Informationen ermöglicht es, die letzten Korrekturen vorzunehmen, die die Zuverlässigkeit und Verwendbarkeit des fertiggestellten Objekts erhöhen. Sowohl die Nuklearindustrie als auch die Luftfahrtindustrie dienen als Beispiel: Bei der betrieblichen Rückmeldung geht es darum, jeden auftretenden Vorfall zu melden. Auf diese Weise schließt sich der Designkreislauf.

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Der menschliche Organismus stellt ein komplexes biologisches System auf verschiedenen Organisationsebenen dar, von der molekular-zellulären Ebene bis zu den Geweben und Organen. Der Organismus ist ein offenes System, das durch zahlreiche biochemische Reaktionen in einem dynamischen Gleichgewicht Stoff und Energie mit der Umwelt austauscht. Die Umwelt kann verschmutzt oder mit verschiedenen Giftstoffen kontaminiert sein.

Das Eindringen von Molekülen oder Ionen von Giftstoffen aus der Arbeits- oder Lebensumgebung in ein derart stark koordiniertes biologisches System kann reversibel oder irreversibel normale zelluläre biochemische Prozesse stören oder sogar die Zelle verletzen und zerstören (siehe „Zellschädigung und Zelltod“).

Das Eindringen eines Giftstoffes aus der Umwelt zu den Orten seiner toxischen Wirkung im Organismus kann in drei Phasen eingeteilt werden:

1. Die Expositionsphase umfasst alle zwischen verschiedenen Schadstoffen ablaufenden Prozesse und/oder deren Einfluss durch Umweltfaktoren (Licht, Temperatur, Feuchtigkeit etc.). Chemische Umwandlungen, Abbau, biologischer Abbau (durch Mikroorganismen) sowie Abbau von Giftstoffen können auftreten.
2. Die toxikokinetische Phase umfasst die Aufnahme von Giftstoffen in den Organismus und alle Prozesse, die dem Transport durch Körperflüssigkeiten, der Verteilung und Anreicherung in Geweben und Organen, der Biotransformation zu Metaboliten und der Elimination (Ausscheidung) von Giftstoffen und/oder Metaboliten aus dem Organismus folgen.
3. Die toxikodynamische Phase bezeichnet die Wechselwirkung von Giftstoffen (Molekülen, Ionen, Kolloiden) mit bestimmten Wirkorten auf oder in den Zellen – Rezeptoren –, die letztendlich eine toxische Wirkung hervorrufen.

Hier konzentrieren wir uns ausschließlich auf die toxikokinetischen Prozesse im menschlichen Organismus nach Exposition gegenüber toxischen Stoffen in der Umwelt.

Die in der Umwelt vorhandenen Moleküle oder Ionen von Giftstoffen dringen je nach Eintrittspunkt über Haut und Schleimhäute oder die Epithelzellen der Atemwege und des Magen-Darm-Traktes in den Organismus ein. Das bedeutet, dass Moleküle und Ionen von Giftstoffen die Zellmembranen dieser biologischen Systeme sowie ein kompliziertes System von Endomembranen innerhalb der Zelle durchdringen müssen.

Alle toxikokinetischen und toxikodynamischen Prozesse finden auf molekular-zellulärer Ebene statt. Zahlreiche Faktoren beeinflussen diese Prozesse und diese können in zwei grundlegende Gruppen eingeteilt werden:

• chemische Konstitution und physikalisch-chemische Eigenschaften von Giftstoffen
• Aufbau der Zelle, insbesondere Eigenschaften und Funktion der Membranen um die Zelle und ihrer inneren Organellen.

Physikalisch-chemische Eigenschaften von Giftstoffen

1854 begann der russische Toxikologe EV Pelikan mit Studien über die Beziehung zwischen der chemischen Struktur einer Substanz und ihrer biologischen Aktivität – der Struktur-Aktivitäts-Beziehung (SAR). Die chemische Struktur bestimmt direkt die physikalisch-chemischen Eigenschaften, von denen einige für die biologische Aktivität verantwortlich sind.

Zur Bestimmung der chemischen Struktur können zahlreiche Parameter als Deskriptoren ausgewählt werden, die sich in verschiedene Gruppen einteilen lassen:

1. Physikalisch-chemisch:

• allgemein – Schmelzpunkt, Siedepunkt, Dampfdruck, Dissoziationskonstante (pK_a)
• elektrisch – Ionisationspotential, Dielektrizitätskonstante, Dipolmoment, Masse: Ladungsverhältnis usw.
• Quantenchemikalie – Atomladung, Bindungsenergie, Resonanzenergie, Elektronendichte, molekulare Reaktivität usw.

 2. Sterisch: Molekülvolumen, Form und Oberfläche, Substrukturform, molekulare Reaktivität usw.
 3. Strukturell: Zahl der Bindungen Zahl der Ringe (bei polycyclischen Verbindungen), Ausmaß der Verzweigung etc.

Für jeden Giftstoff muss eine Reihe von Deskriptoren ausgewählt werden, die sich auf einen bestimmten Wirkungsmechanismus beziehen. Aus toxikokinetischer Sicht sind jedoch zwei Parameter von allgemeiner Bedeutung für alle Giftstoffe:

• Der Nernst-Verteilungskoeffizient (P) legt die Löslichkeit von Giftstoffmolekülen im Zweiphasensystem Octanol (Öl)-Wasser fest und korreliert mit ihrer Lipo- oder Hydrolöslichkeit. Dieser Parameter wird die Verteilung und Akkumulation von Giftstoffmolekülen im Organismus stark beeinflussen.
• Die Dissoziationskonstante (pK_a) definiert den Grad der Ionisierung (elektrolytische Dissoziation) von Molekülen eines Giftstoffs in geladene Kationen und Anionen bei einem bestimmten pH-Wert. Diese Konstante stellt den pH-Wert dar, bei dem 50 % Ionisierung erreicht werden. Moleküle können lipophil oder hydrophil sein, Ionen sind jedoch ausschließlich im Wasser von Körperflüssigkeiten und Geweben löslich. pK kennen_a Mit der Henderson-Hasselbach-Gleichung kann für jeden pH-Wert der Ionisationsgrad einer Substanz berechnet werden.

Bei eingeatmeten Stäuben und Aerosolen beeinflussen auch Partikelgröße, Form, Oberfläche und Dichte deren Toxikokinetik und Toxikodynamik.

Struktur und Eigenschaften von Membranen

Die eukaryotische Zelle menschlicher und tierischer Organismen ist von einer zytoplasmatischen Membran umgeben, die den Stofftransport reguliert und die Zellhomöostase aufrechterhält. Auch die Zellorganellen (Zellkern, Mitochondrien) besitzen Membranen. Das Zytoplasma der Zelle ist durch komplizierte Membranstrukturen, das endoplasmatische Retikulum und den Golgi-Komplex (Endomembranen) kompartimentiert. Alle diese Membranen sind strukturell gleich, unterscheiden sich jedoch im Gehalt an Lipiden und Proteinen.

Das strukturelle Gerüst von Membranen ist eine Doppelschicht aus Lipidmolekülen (Phospholipide, Sphingolipide, Cholesterin). Das Rückgrat eines Phospholipidmoleküls ist Glycerin, wobei zwei seiner -OH-Gruppen mit aliphatischen Fettsäuren mit 16 bis 18 Kohlenstoffatomen verestert sind und die dritte Gruppe mit einer Phosphatgruppe und einer stickstoffhaltigen Verbindung (Cholin, Ethanolamin, Serin) verestert ist. In Sphyngolipiden ist Sphyngosin die Base.

Das Lipidmolekül ist amphipatisch, weil es aus einem polaren hydrophilen „Kopf“ (Aminoalkohol, Phosphat, Glycerin) und einem unpolaren Zwillings-„Schwanz“ (Fettsäuren) besteht. Die Lipiddoppelschicht ist so angeordnet, dass die hydrophilen Köpfe die äußere und innere Oberfläche der Membran bilden und die lipophilen Schwänze in Richtung des Membraninneren gestreckt werden, das Wasser, verschiedene Ionen und Moleküle enthält.

Proteine ​​und Glykoproteine ​​werden in die Lipiddoppelschicht eingefügt (intrinsische Proteine) oder an die Membranoberfläche gebunden (extrinsische Proteine). Diese Proteine ​​tragen zur strukturellen Integrität der Membran bei, können aber auch als Enzyme, Träger, Porenwände oder Rezeptoren fungieren.

Die Membran stellt ein dynamisches Gebilde dar, das je nach funktionellem Bedarf mit einem unterschiedlichen Anteil an Lipiden und Proteinen abgebaut und wieder aufgebaut werden kann.

Die Regulation des Stofftransports in die und aus der Zelle gehört zu den Grundfunktionen der äußeren und inneren Membranen.

Einige lipophile Moleküle passieren direkt die Lipiddoppelschicht. Hydrophile Moleküle und Ionen werden über Poren transportiert. Membranen reagieren auf sich ändernde Bedingungen, indem sie bestimmte Poren unterschiedlicher Größe öffnen oder verschließen.

Am Transport von Stoffen, einschließlich Giftstoffen, durch Membranen sind folgende Prozesse und Mechanismen beteiligt:

• Diffusion durch die Lipiddoppelschicht
• Diffusion durch Poren
• Transport durch einen Träger (erleichterte Diffusion).

Aktive Prozesse:

• aktiver Transport durch einen Spediteur
• Endozytose (Pinozytose).

Rundfunk

Dies repräsentiert die Bewegung von Molekülen und Ionen durch Lipiddoppelschichten oder Poren von einem Bereich mit hoher Konzentration oder hohem elektrischem Potential zu einem Bereich mit niedriger Konzentration oder niedrigem Potential („bergab“). Der Unterschied in der Konzentration oder der elektrischen Ladung ist die treibende Kraft, die die Intensität des Flusses in beide Richtungen beeinflusst. Im Gleichgewichtszustand ist der Zufluss gleich dem Abfluss. Die Diffusionsrate folgt dem Fick'schen Gesetz, das besagt, dass sie direkt proportional zur verfügbaren Oberfläche der Membran, dem Unterschied im Konzentrationsgradienten (Ladungsgradienten) und dem charakteristischen Diffusionskoeffizienten und umgekehrt proportional zur Membrandicke ist.

Kleine lipophile Moleküle passieren gemäß dem Nernst-Verteilungskoeffizienten leicht die Lipidschicht der Membran.

Große lipophile Moleküle, wasserlösliche Moleküle und Ionen werden wässrige Porenkanäle für ihren Durchgang verwenden. Größe und Stereokonfiguration beeinflussen den Durchgang von Molekülen. Bei Ionen ist neben der Größe auch die Ladungsart entscheidend. Die Proteinmoleküle der Porenwände können positiv oder negativ aufgeladen werden. Enge Poren neigen dazu, selektiv zu sein – negativ geladene Liganden erlauben nur den Durchgang für Kationen, und positiv geladene Liganden erlauben nur den Durchgang für Anionen. Mit der Vergrößerung des Porendurchmessers dominiert die hydrodynamische Strömung, die gemäß dem Gesetz von Poiseuille den freien Durchgang von Ionen und Molekülen ermöglicht. Diese Filtration ist eine Folge des osmotischen Gradienten. In einigen Fällen können Ionen bestimmte komplexe Moleküle durchdringen –Ionophore– die von Mikroorganismen mit antibiotischer Wirkung produziert werden können (Nonactin, Valinomycin, Gramacidin etc.).

Erleichterte oder katalysierte Diffusion

Dies erfordert das Vorhandensein eines Trägers in der Membran, normalerweise eines Proteinmoleküls (Permease). Der Träger bindet selektiv Substanzen, die einem Substrat-Enzym-Komplex ähneln. Ähnliche Moleküle (einschließlich Giftstoffe) können um den spezifischen Träger konkurrieren, bis dessen Sättigungspunkt erreicht ist. Giftstoffe können um den Träger konkurrieren, und wenn sie irreversibel daran gebunden sind, ist der Transport blockiert. Die Transportrate ist charakteristisch für jeden Trägertyp. Erfolgt der Transport in beide Richtungen, spricht man von Austauschdiffusion.

Aktiven Transport

Für den Transport einiger zelllebenswichtiger Substanzen wird ein spezieller Trägertyp verwendet, der gegen das Konzentrationsgefälle bzw. elektrische Potential („bergauf“) transportiert wird. Der Träger ist sehr stereospezifisch und kann gesättigt sein.

Für den Bergauftransport wird Energie benötigt. Die notwendige Energie wird durch katalytische Spaltung von ATP-Molekülen zu ADP durch das Enzym Adenosintriphosphatase (ATP-ase) gewonnen.

Giftstoffe können diesen Transport durch kompetitive oder nicht-kompetitive Hemmung des Trägers oder durch Hemmung der ATP-ase-Aktivität stören.

Endozytose

Endozytose ist definiert als ein Transportmechanismus, bei dem die Zellmembran Material durch Einhüllen umgibt, um ein Vesikel zu bilden, das es durch die Zelle transportiert. Wenn das Material flüssig ist, wird der Prozess bezeichnet Pinozytose. In manchen Fällen ist das Material an einen Rezeptor gebunden und dieser Komplex wird durch ein Membranvesikel transportiert. Diese Art des Transports wird insbesondere von Epithelzellen des Gastrointestinaltrakts und Zellen der Leber und der Nieren verwendet.

Aufnahme von Giftstoffen

Menschen sind im Arbeits- und Lebensumfeld zahlreichen Schadstoffen ausgesetzt, die über drei Haupteintrittspforten in den menschlichen Organismus eindringen können:

• über die Atemwege durch Einatmen von verunreinigter Luft
• über den Magen-Darm-Trakt durch Aufnahme kontaminierter Lebensmittel, Wasser und Getränke
• durch die Haut durch dermale, kutane Penetration.

Bei Expositionen in der Industrie stellt die Inhalation den dominierenden Eintragsweg von Schadstoffen dar, gefolgt von der dermalen Penetration. In der Landwirtschaft ist die Pestizidexposition durch dermale Aufnahme fast gleich der kombinierten Inhalation und dermalen Penetration. Die allgemeine Bevölkerung wird hauptsächlich durch Aufnahme von kontaminierten Lebensmitteln, Wasser und Getränken, dann durch Inhalation und seltener durch Hautpenetration exponiert.

Aufnahme über die Atemwege

Die Resorption in der Lunge ist der Hauptaufnahmeweg für zahlreiche luftgetragene Giftstoffe (Gase, Dämpfe, Rauch, Nebel, Rauch, Stäube, Aerosole usw.).

Der Respirationstrakt (RT) stellt ein ideales Gasaustauschsystem dar, das eine Membran mit einer Oberfläche von 30 m besitzt² (Ablauf) bis 100m² (tiefe Inspiration), hinter der sich ein Netzwerk von etwa 2,000 km Kapillaren befindet. Das evolutionär gewachsene System ist in einem relativ kleinen, durch Rippen geschützten Raum (Brusthöhle) untergebracht.

Anatomisch und physiologisch kann der RT in drei Kompartimente unterteilt werden:

• der obere Teil von RT oder Nasopharingeal (NP), beginnend an den Nasenlöchern und erstreckt sich bis zum Pharynx und Larynx; dieser Teil dient als Klimaanlage
• der Tracheo-Bronchialbaum (TB), der zahlreiche Röhren unterschiedlicher Größe umfasst, die Luft in die Lunge bringen
• das Lungenkompartiment (P), das aus Millionen von Alveolen (Luftsäcken) besteht, die in traubenartigen Clustern angeordnet sind.

Hydrophile Giftstoffe werden vom Epithel der Nasopharyngealregion leicht absorbiert. Das gesamte Epithel der NP- und TB-Region ist von einem Wasserfilm bedeckt. Lipophile Giftstoffe werden teilweise in NP und TB absorbiert, aber hauptsächlich in den Alveolen durch Diffusion durch alveolokapillare Membranen. Die Absorptionsrate hängt von der Lungenventilation, dem Herzzeitvolumen (Blutfluss durch die Lunge), der Löslichkeit des Giftstoffs im Blut und seiner Stoffwechselrate ab.

In den Alveolen findet ein Gasaustausch statt. Die Alveolarwand besteht aus einem Epithel, einem interstitiellen Gerüst aus Basalmembran, Bindegewebe und dem Kapillarendothel. Durch diese Schichten, die eine Dicke von etwa 0.8 μm aufweisen, erfolgt die Diffusion von Schadstoffen sehr schnell. In den Lungenbläschen wird Giftstoff aus der Luftphase in die flüssige Phase (Blut) überführt. Die Absorptionsrate (Luft-Blut-Verteilung) eines Giftstoffes hängt von seiner Konzentration in der Alveolarluft und dem Nernst-Verteilungskoeffizienten für Blut (Löslichkeitskoeffizient) ab.

Im Blut kann der Giftstoff durch einfache physikalische Prozesse in der flüssigen Phase gelöst oder nach chemischer Affinität oder durch Adsorption an die Blutzellen und/oder Plasmabestandteile gebunden werden. Der Wassergehalt von Blut beträgt 75 % und daher zeigen hydrophile Gase und Dämpfe eine hohe Löslichkeit in Plasma (z. B. Alkohole). Lipophile Giftstoffe (z. B. Benzol) sind normalerweise an Zellen oder Makromoleküle wie Albumin gebunden.

Von Beginn der Exposition in der Lunge an laufen zwei gegensätzliche Prozesse ab: Absorption und Desorption. Das Gleichgewicht zwischen diesen Prozessen hängt von der Giftstoffkonzentration in der Alveolarluft und im Blut ab. Zu Beginn der Exposition beträgt die Giftstoffkonzentration im Blut 0 und die Retention im Blut nahezu 100 %. Bei fortgesetzter Exposition stellt sich ein Gleichgewicht zwischen Absorption und Desorption ein. Hydrophile Giftstoffe erreichen schnell ein Gleichgewicht, und die Absorptionsrate hängt eher von der Lungenventilation als vom Blutfluss ab. Lipophile Giftstoffe benötigen eine längere Zeit, um ein Gleichgewicht zu erreichen, und hier bestimmt der Fluss von ungesättigtem Blut die Absorptionsrate.

Die Ablagerung von Partikeln und Aerosolen im RT hängt von physikalischen und physiologischen Faktoren sowie der Partikelgröße ab. Kurz gesagt, je kleiner das Partikel ist, desto tiefer dringt es in den RT ein.

Eine relativ konstante geringe Retention von Staubpartikeln in der Lunge von hochexponierten Personen (z. B. Bergleuten) legt die Existenz eines sehr effizienten Systems zur Entfernung von Partikeln nahe. Im oberen Teil des RT (tracheo-bronchial) übernimmt eine mukoziliäre Decke die Clearance. Im pulmonalen Teil wirken drei verschiedene Mechanismen: (1) mukoziliäre Decke, (2) Phagozytose und (3) direkte Penetration von Partikeln durch die Alveolarwand.

Die ersten 17 der 23 Verzweigungen des Tracheobronchialbaums besitzen bewimperte Epithelzellen. Durch ihre Schläge bewegen diese Zilien ständig eine Schleimdecke in Richtung Mund. Auf dieser mukoziliären Decke abgelagerte Partikel werden in den Mund geschluckt (Ingestion). Eine Schleimdecke bedeckt auch die Oberfläche des Alveolarepithels und bewegt sich in Richtung der mukoziliären Decke. Zusätzlich verschlingen die spezialisierten beweglichen Zellen – Fresszellen – Partikel und Mikroorganismen in den Alveolen und wandern in zwei mögliche Richtungen:

• zur Schleimhautdecke, die sie zum Mund transportiert
• durch die Interzellularräume der Alveolarwand zum lymphatischen System der Lunge; auch Partikel können auf diesem Weg direkt eindringen.

Resorption über den Magen-Darm-Trakt

Giftstoffe können bei versehentlichem Verschlucken, Einnahme von kontaminierten Speisen und Getränken oder Verschlucken von aus dem RT entfernten Partikeln aufgenommen werden.

Der gesamte Verdauungskanal, von der Speiseröhre bis zum Anus, ist im Grunde gleich aufgebaut. Eine Schleimschicht (Epithel) wird von Bindegewebe und dann von einem Netzwerk aus Kapillaren und glatten Muskeln gestützt. Das Oberflächenepithel des Magens ist stark zerknittert, um die Absorptions-/Sekretionsoberfläche zu vergrößern. Im Darmbereich befinden sich zahlreiche kleine Vorsprünge (Zotten), die durch „Einpumpen“ Material aufnehmen können. Die aktive Absorptionsfläche im Darm beträgt etwa 100 m².

Im Magen-Darm-Trakt (GIT) sind alle Absorptionsprozesse sehr aktiv:

•  transzellulärer Transport durch Diffusion durch die Lipidschicht und/oder Poren von Zellmembranen sowie Porenfiltration
•  parazelluläre Diffusion durch Verbindungen zwischen Zellen
•  erleichterte Diffusion und aktiven Transport
•  Endozytose und der Pumpmechanismus der Zotten.

Einige toxische Metallionen verwenden spezielle Transportsysteme für essentielle Elemente: Thallium, Kobalt und Mangan verwenden das Eisensystem, während Blei das Calciumsystem zu verwenden scheint.

Viele Faktoren beeinflussen die Absorptionsrate von Giftstoffen in verschiedenen Teilen des GIT:

• physikalisch-chemische Eigenschaften von Giftstoffen, insbesondere der Nernst-Verteilungskoeffizient und die Dissoziationskonstante; Bei Partikeln ist die Partikelgröße wichtig – je kleiner die Größe, desto höher die Löslichkeit
• im GIT vorhandene Nahrungsmenge (Verdünnungseffekt)
• Verweildauer in jedem Teil des GIT (von wenigen Minuten im Mund über eine Stunde im Magen bis hin zu vielen Stunden im Darm
• die Absorptionsfläche und Absorptionskapazität des Epithels
• lokaler pH-Wert, der die Absorption dissoziierter Giftstoffe regelt; im sauren pH-Wert des Magens werden nicht-dissoziierte saure Verbindungen schneller absorbiert
• Peristaltik (Bewegung des Darms durch Muskeln) und lokaler Blutfluss
• Magen- und Darmsekrete verwandeln Giftstoffe in mehr oder weniger lösliche Produkte; Galle ist ein Emulgator, der löslichere Komplexe produziert (Hydrotrophie)
• kombinierte Exposition gegenüber anderen Giftstoffen, die bei Absorptionsprozessen synergistische oder antagonistische Wirkungen hervorrufen können
• Vorhandensein von Komplexbildnern/Chelatbildnern
• die Wirkung der Mikroflora des RT (etwa 1.5 kg), etwa 60 verschiedene Bakterienarten, die eine Biotransformation von Giftstoffen durchführen können.

Erwähnenswert ist auch der enterohepatische Kreislauf. Polare Giftstoffe und/oder Metaboliten (Glucuronide und andere Konjugate) werden mit der Galle in den Zwölffingerdarm ausgeschieden. Hier führen die Enzyme der Mikroflora eine Hydrolyse durch und freigesetzte Produkte können resorbiert und durch die Pfortader in die Leber transportiert werden. Dieser Mechanismus ist bei hepatotoxischen Substanzen sehr gefährlich und ermöglicht deren vorübergehende Anreicherung in der Leber.

Im Falle von Giftstoffen, die in der Leber zu weniger toxischen oder nicht toxischen Metaboliten biotransformiert werden, kann die Einnahme eine weniger gefährliche Eintrittspforte darstellen. Nach Resorption im GIT werden diese Giftstoffe über die Pfortader zur Leber transportiert und können dort durch Biotransformation teilweise entgiftet werden.

Aufnahme durch die Haut (dermal, perkutan)

Die Haut (1.8 m² der Oberfläche bei einem erwachsenen Menschen) bedeckt zusammen mit den Schleimhäuten der Körperöffnungen die Körperoberfläche. Es stellt eine Barriere gegen physikalische, chemische und biologische Wirkstoffe dar, erhält die Integrität und Homöostase des Körpers und erfüllt viele andere physiologische Aufgaben.

Grundsätzlich besteht die Haut aus drei Schichten: Epidermis, echte Haut (Dermis) und Unterhautgewebe (Hypodermis). Aus toxikologischer Sicht ist hier vor allem die Epidermis von Interesse. Es besteht aus vielen Schichten von Zellen. Eine verhornte Oberfläche aus abgeflachten, toten Zellen (Stratum corneum) ist die oberste Schicht, unter der sich eine durchgehende Schicht aus lebenden Zellen (Stratum corneum compactum) befindet, gefolgt von einer typischen Lipidmembran, und dann von Stratum lucidum, Stratum gramulosum und Stratum Schleimhaut. Die Lipidmembran stellt eine Schutzbarriere dar, doch in behaarten Hautpartien dringen sowohl Haarfollikel als auch Schweißdrüsenkanäle durch sie hindurch. Daher kann eine dermale Absorption durch die folgenden Mechanismen erfolgen:

• transepidermale Aufnahme durch Diffusion durch die Lipidmembran (Barriere), meist durch lipophile Substanzen (organische Lösungsmittel, Pestizide etc.) und in geringem Umfang durch einige hydrophile Substanzen durch Poren
• transfollikuläre Absorption um den Haarstiel herum in den Haarfollikel unter Umgehung der Membranbarriere; diese Absorption erfolgt nur in behaarten Hautbereichen
• Aufnahme über die Ausführungsgänge der Schweißdrüsen, die eine Querschnittsfläche von etwa 0.1 bis 1 % der gesamten Hautfläche haben (relative Aufnahme liegt in diesem Anteil)
• Aufnahme durch die Haut bei mechanischer, thermischer, chemischer oder durch Hautkrankheiten verletzter Haut; Hier werden die Hautschichten samt Lipidbarriere gestört und der Weg für Gift- und Schadstoffe frei.

Die Absorptionsrate durch die Haut hängt von vielen Faktoren ab:

• Giftstoffkonzentration, Fahrzeugtyp (mittel), Vorhandensein anderer Substanzen
• Wassergehalt der Haut, pH-Wert, Temperatur, lokale Durchblutung, Schweißbildung, kontaminierte Hautoberfläche, Hautdicke
• anatomische und physiologische Eigenschaften der Haut aufgrund von Geschlecht, Alter, individuellen Variationen, Unterschieden in verschiedenen ethnischen Gruppen und Rassen usw.

Transport von Giftstoffen durch Blut und Lymphe

Nach Aufnahme durch eine dieser Eintrittspforten gelangen Giftstoffe ins Blut, in die Lymphe oder in andere Körperflüssigkeiten. Das Blut stellt das Hauptvehikel für den Transport von Giftstoffen und ihren Metaboliten dar.

Das Blut ist ein zirkulierendes Flüssigkeitsorgan, das den notwendigen Sauerstoff und lebenswichtige Substanzen zu den Zellen transportiert und Abfallprodukte des Stoffwechsels abtransportiert. Blut enthält auch Zellbestandteile, Hormone und andere Moleküle, die an vielen physiologischen Funktionen beteiligt sind. Blut fließt in einem relativ gut geschlossenen Hochdruck-Kreislaufsystem aus Blutgefäßen, angetrieben durch die Aktivität des Herzens. Aufgrund des hohen Drucks tritt Flüssigkeit aus. Das Lymphsystem stellt das Abflusssystem in Form eines feinen Netzes aus kleinen, dünnwandigen Lymphkapillaren dar, die sich durch die Weichteile und Organe verzweigen.

Blut ist eine Mischung aus flüssiger Phase (Plasma, 55 %) und festen Blutkörperchen (45 %). Plasma enthält Proteine ​​(Albumine, Globuline, Fibrinogen), organische Säuren (Milchsäure, Glutaminsäure, Zitronensäure) und viele andere Substanzen (Lipide, Lipoproteine, Glykoproteine, Enzyme, Salze, Xenobiotika usw.). Zu den Blutzellenelementen gehören Erythrozyten (Er), Leukozyten, Retikulozyten, Monozyten und Blutplättchen.

Giftstoffe werden als Moleküle und Ionen absorbiert. Einige Giftstoffe bilden bei Blut-pH Kolloidpartikel als dritte Form in dieser Flüssigkeit. Moleküle, Ionen und Kolloide von Giftstoffen haben verschiedene Transportmöglichkeiten im Blut:

•  physikalisch oder chemisch an die Blutelemente, meist Er, gebunden sein
•  in freiem Zustand physikalisch in Plasma gelöst werden
•  an eine oder mehrere Arten von Plasmaproteinen gebunden, mit den organischen Säuren komplexiert oder an andere Plasmafraktionen angeheftet werden.

Die meisten Giftstoffe im Blut liegen teilweise in freiem Zustand im Plasma und teilweise an Erythrozyten und Plasmabestandteile gebunden vor. Die Verteilung hängt von der Affinität der Giftstoffe zu diesen Bestandteilen ab. Alle Fraktionen befinden sich in einem dynamischen Gleichgewicht.

Einige Giftstoffe werden von den Blutelementen transportiert – meist von Erythrozyten, sehr selten von Leukozyten. Giftstoffe können auf der Oberfläche von Er adsorbiert werden oder können an die Liganden von Stroma binden. Wenn sie in Er eindringen, können sie an das Häm (z. B. Kohlenmonoxid und Selen) oder an das Globin (Sb¹¹¹, Bisschen²¹⁰). Einige Giftstoffe, die von Er transportiert werden, sind Arsen, Cäsium, Thorium, Radon, Blei und Natrium. Sechswertiges Chrom wird ausschließlich an das Er und dreiwertiges Chrom an die Proteine ​​des Plasmas gebunden. Bei Zink tritt eine Konkurrenz zwischen Er und Plasma auf. Etwa 96 % des Bleis werden von Er transportiert. Organisches Quecksilber wird hauptsächlich an Er gebunden und anorganisches Quecksilber wird hauptsächlich von Plasmaalbumin getragen. Kleine Fraktionen von Beryllium, Kupfer, Tellur und Uran werden von Er getragen.

Die meisten Giftstoffe werden durch Plasma oder Plasmaproteine ​​transportiert. Viele Elektrolyte liegen als Ionen in einem Gleichgewicht mit nicht-dissoziierten Molekülen vor, die frei oder an die Plasmafraktionen gebunden sind. Diese Ionenfraktion von Giftstoffen ist sehr diffundierbar und dringt durch die Kapillarwände in Gewebe und Organe ein. Gase und Dämpfe können im Plasma gelöst werden.

Plasmaproteine ​​besitzen eine Gesamtoberfläche von etwa 600 bis 800 km² zur Aufnahme von Giftstoffen angeboten. Albuminmoleküle besitzen etwa 109 kationische und 120 anionische Liganden, die Ionen zur Verfügung stehen. Viele Ionen werden teilweise von Albumin getragen (z. B. Kupfer, Zink und Cadmium), ebenso solche Verbindungen wie Dinitro- und ortho-Cresole, Nitro- und halogenierte Derivate aromatischer Kohlenwasserstoffe und Phenole.

Globulinmoleküle (Alpha und Beta) transportieren kleine Giftstoffmoleküle sowie einige Metallionen (Kupfer, Zink und Eisen) und Kolloidpartikel. Fibrinogen zeigt Affinität zu bestimmten kleinen Molekülen. An der Bindung von Giftstoffen an Plasmaproteine ​​können viele Arten von Bindungen beteiligt sein: Van-der-Waals-Kräfte, Anziehung von Ladungen, Assoziation zwischen polaren und unpolaren Gruppen, Wasserstoffbrücken, kovalente Bindungen.

Plasmalipoproteine ​​transportieren lipophile Giftstoffe wie PCBs. Auch die anderen Plasmafraktionen dienen als Transportvehikel. Die Affinität von Giftstoffen zu Plasmaproteinen legt ihre Affinität zu Proteinen in Geweben und Organen während der Verteilung nahe.

Organische Säuren (Milch-, Glutamin-, Zitronensäure) bilden mit einigen Giftstoffen Komplexe. Erdalkalien und seltene Erden sowie einige schwere Elemente in Form von Kationen werden auch mit organischen Oxy- und Aminosäuren komplexiert. Alle diese Komplexe sind normalerweise diffundierbar und verteilen sich leicht in Geweben und Organen.

Physiologische Chelatbildner im Plasma wie Transferrin und Metallothionein konkurrieren mit organischen Säuren und Aminosäuren um Kationen, um stabile Chelate zu bilden.

Diffusionsfähige freie Ionen, einige Komplexe und einige freie Moleküle werden leicht aus dem Blut in Gewebe und Organe entfernt. Der freie Anteil an Ionen und Molekülen steht in einem dynamischen Gleichgewicht mit dem gebundenen Anteil. Die Konzentration eines Giftstoffs im Blut bestimmt die Rate seiner Verteilung in Gewebe und Organe oder seine Mobilisierung aus diesen in das Blut.

Verteilung von Giftstoffen im Organismus

Der menschliche Organismus kann wie folgt unterteilt werden Abteilen. (1) innere Organe, (2) Haut und Muskeln, (3) Fettgewebe, (4) Bindegewebe und Knochen. Diese Klassifizierung basiert hauptsächlich auf dem Grad der vaskulären (Blut-) Perfusion in absteigender Reihenfolge. Beispielsweise erhalten innere Organe (einschließlich des Gehirns), die nur 12 % des gesamten Körpergewichts ausmachen, etwa 75 % des gesamten Blutvolumens. Andererseits erhalten Bindegewebe und Knochen (15 % des gesamten Körpergewichts) nur ein Prozent des gesamten Blutvolumens.

Die gut durchbluteten inneren Organe erreichen in der Regel in kürzester Zeit die höchste Schadstoffkonzentration sowie ein Gleichgewicht zwischen Blut und diesem Kompartiment. Die Aufnahme von Giftstoffen durch weniger durchblutete Gewebe ist viel langsamer, aber die Retention ist höher und die Verweildauer aufgrund der geringen Durchblutung viel länger (Akkumulation).

Drei Komponenten sind für die intrazelluläre Verteilung von Giftstoffen von großer Bedeutung: Gehalt an Wasser, Lipiden und Proteinen in den Zellen verschiedener Gewebe und Organe. Die oben erwähnte Reihenfolge der Kompartimente folgt auch eng einem abnehmenden Wassergehalt in ihren Zellen. Hydrophile Giftstoffe werden schneller in Körperflüssigkeiten und Zellen mit hohem Wassergehalt verteilt, lipophile Giftstoffe in Zellen mit höherem Lipidgehalt (Fettgewebe).

Der Organismus besitzt einige Barrieren, die das Eindringen einiger Gruppen von Giftstoffen, meist hydrophil, in bestimmte Organe und Gewebe beeinträchtigen, wie zum Beispiel:

• die Blut-Hirn-Schranke (zerebrospinale Schranke), die das Eindringen von großen Molekülen und hydrophilen Giftstoffen in das Gehirn und das ZNS einschränkt; diese Barriere besteht aus einer eng verbundenen Schicht von Endothelzellen; somit können lipophile Giftstoffe hindurchdringen
• die Plazentaschranke, die eine ähnliche Wirkung auf das Eindringen von Giftstoffen in den Fötus aus dem Blut der Mutter hat
• die histo-hämatologische Barriere in den Kapillarwänden, die für kleine und mittelgroße Moleküle und einige größere Moleküle sowie Ionen durchlässig ist.

Wie bereits erwähnt, stehen nur die freien Formen von Giftstoffen im Plasma (Moleküle, Ionen, Kolloide) für die Penetration durch die an der Verteilung beteiligten Kapillarwände zur Verfügung. Diese freie Fraktion steht in einem dynamischen Gleichgewicht mit der gebundenen Fraktion. Die Konzentration von Giftstoffen im Blut befindet sich in einem dynamischen Gleichgewicht mit ihrer Konzentration in Organen und Geweben, was die Retention (Akkumulation) oder Mobilisierung aus ihnen bestimmt.

Bei der Verteilung spielen der Zustand des Organismus, der Funktionszustand der Organe (insbesondere die neurohumorale Regulation), der Hormonhaushalt und andere Faktoren eine Rolle.

Die Retention des Giftstoffs in einem bestimmten Kompartiment ist im Allgemeinen vorübergehend und es kann zu einer Umverteilung in andere Gewebe kommen. Retention und Akkumulation basieren auf der Differenz zwischen den Absorptions- und Eliminationsraten. Die Verweildauer in einem Kompartiment wird durch die biologische Halbwertszeit ausgedrückt. Dies ist das Zeitintervall, in dem 50 % des Giftstoffs aus dem Gewebe oder Organ entfernt und neu verteilt, verlagert oder aus dem Organismus ausgeschieden werden.

Bei der Verteilung und Retention in verschiedenen Organen und Geweben finden Biotransformationsprozesse statt. Die Biotransformation erzeugt polarere, hydrophilere Metaboliten, die leichter eliminiert werden können. Eine geringe Biotransformationsrate eines lipophilen Giftstoffs führt im Allgemeinen zu dessen Akkumulation in einem Kompartiment.

Die Giftstoffe lassen sich nach ihrer Affinität, überwiegenden Retention und Akkumulation in einem bestimmten Kompartiment in vier Hauptgruppen einteilen:

1. In den Körperflüssigkeiten lösliche Giftstoffe werden entsprechend dem Wassergehalt der Kompartimente gleichmäßig verteilt. Viele einwertige Kationen (z. B. Lithium, Natrium, Kalium, Rubidium) und einige Anionen (z. B. Chlor, Brom) sind gemäß diesem Muster verteilt.
2. Lipophile Giftstoffe zeigen eine hohe Affinität zu lipidreichen Organen (ZNS) und Geweben (Fett, Fett).
3. Giftstoffe, die Kolloidpartikel bilden, werden dann von spezialisierten Zellen des retikuloendothelialen Systems (RES) von Organen und Geweben eingefangen. Drei- und vierwertige Kationen (Lanthan, Cäsium, Hafnium) sind in der RES von Geweben und Organen verteilt.
4. Zu den Toxinen mit hoher Affinität zu Knochen und Bindegewebe (osteotrope Elemente, Knochensucher) gehören zweiwertige Kationen (z. B. Calcium, Barium, Strontium, Radon, Beryllium, Aluminium, Cadmium, Blei).

Akkumulation in lipidreichen Geweben

Der „Normalmann“ mit 70 kg Körpergewicht enthält etwa 15 % des Körpergewichts in Form von Fettgewebe, das mit Übergewicht auf 50 % ansteigt. Diese Lipidfraktion ist jedoch nicht gleichmäßig verteilt. Das Gehirn (ZNS) ist ein lipidreiches Organ, und periphere Nerven sind mit einer lipidreichen Myelinscheide und Schwann-Zellen umhüllt. Alle diese Gewebe bieten Möglichkeiten zur Akkumulation von lipophilen Giftstoffen.

Auf dieses Kompartiment werden zahlreiche Nichtelektrolyte und unpolare Giftstoffe mit geeignetem Nernst-Verteilungskoeffizienten verteilt, sowie zahlreiche organische Lösungsmittel (Alkohole, Aldehyde, Ketone usw.), chlorierte Kohlenwasserstoffe (einschließlich chlororganischer Insektizide wie DDT), einige Inertgase (Radon) usw.

Fettgewebe akkumuliert Giftstoffe aufgrund seiner geringen Vaskularisierung und geringeren Biotransformationsrate. Hier kann die Akkumulation von Giftstoffen eine Art vorübergehende „Neutralisierung“ darstellen, da Angriffspunkte für die toxische Wirkung fehlen. Aufgrund der Möglichkeit der Mobilisierung von Giftstoffen aus diesem Kompartiment zurück in den Kreislauf besteht jedoch immer eine potentielle Gefahr für den Organismus.

Die Ablagerung von Giftstoffen im Gehirn (ZNS) oder im lipidreichen Gewebe der Myelinscheide des peripheren Nervensystems ist sehr gefährlich. Die Nervengifte lagern sich hier direkt neben ihren Angriffspunkten ab. Giftstoffe, die im lipidreichen Gewebe der endokrinen Drüsen zurückgehalten werden, können hormonelle Störungen hervorrufen. Trotz der Blut-Hirn-Schranke gelangen zahlreiche Neurotoxine lipophiler Natur ins Gehirn (ZNS): Anästhetika, organische Lösungsmittel, Pestizide, Tetraethylblei, Organoquecksilber usw.

Retention im retikuloendothelialen System

In jedem Gewebe und Organ ist ein gewisser Prozentsatz an Zellen auf phagozytische Aktivität spezialisiert und verschlingt Mikroorganismen, Partikel, Kolloidpartikel und so weiter. Dieses System wird als retikuloendotheliales System (RES) bezeichnet und besteht aus festen Zellen sowie beweglichen Zellen (Phagozyten). Diese Zellen liegen in nicht aktiver Form vor. Eine Zunahme der oben genannten Mikroben und Partikel aktiviert die Zellen bis zu einem Sättigungspunkt.

Giftstoffe in Form von Kolloiden werden durch die RES von Organen und Geweben eingefangen. Die Verteilung hängt von der Kolloidpartikelgröße ab. Bei größeren Partikeln wird die Retention in der Leber bevorzugt. Bei kleineren Kolloidpartikeln erfolgt eine mehr oder weniger gleichmäßige Verteilung zwischen Milz, Knochenmark und Leber. Die Entfernung von Kolloiden aus dem RES ist sehr langsam, obwohl kleine Partikel relativ schneller entfernt werden.

Ansammlung in Knochen

Etwa 60 Elemente können als osteotrope Elemente oder Knochensucher identifiziert werden.

Osteotrope Elemente lassen sich in drei Gruppen einteilen:

1. Elemente, die physiologische Bestandteile des Knochens darstellen oder ersetzen. Zwanzig solcher Elemente sind in höheren Mengen vorhanden. Die anderen erscheinen in Spurenmengen. Unter Bedingungen chronischer Exposition können auch toxische Metalle wie Blei, Aluminium und Quecksilber in die mineralische Matrix von Knochenzellen eindringen.
2. Erdalkalien und andere kationenbildende Elemente mit einem Ionendurchmesser ähnlich dem von Calcium sind damit im Knochenmineral austauschbar. Außerdem sind einige Anionen mit Anionen (Phosphat, Hydroxyl) von Knochenmineralien austauschbar.
3. Elemente, die Mikrokolloide (seltene Erden) bilden, können auf der Oberfläche von Knochenmineralien adsorbiert werden.

Das Skelett eines normalen Mannes macht 10 bis 15 % des gesamten Körpergewichts aus, was ein großes potentielles Depot für osteotrope Giftstoffe darstellt. Knochen ist ein hochspezialisiertes Gewebe, das volumenmäßig zu 54 % aus Mineralien und zu 38 % aus organischer Matrix besteht. Die Mineralmatrix des Knochens ist Hydroxyapatit, Ca₁₀(PO₄)₆(OH)₂ , bei dem das Verhältnis von Ca zu P etwa 1.5 zu eins beträgt. Die für die Adsorption verfügbare Mineraloberfläche beträgt etwa 100 m² pro g Knochen.

Die Stoffwechselaktivität der Knochen des Skeletts kann in zwei Kategorien eingeteilt werden:

• aktiver, metabolischer Knochen, bei dem Prozesse der Resorption und Knochenneubildung bzw. Umbau von vorhandenem Knochen sehr umfangreich sind
• stabiler Knochen mit geringer Umbau- oder Wachstumsrate.

Beim Fötus macht der Stoffwechselknochen von Säuglingen und Kleinkindern (siehe „verfügbares Skelett“) fast 100 % des Skeletts aus. Mit zunehmendem Alter nimmt dieser Anteil des metabolischen Knochens ab. Der Einbau von Giftstoffen während der Exposition erfolgt im metabolischen Knochen und in Kompartimenten mit langsamerer Umwandlung.

Der Einbau von Giftstoffen in den Knochen erfolgt auf zwei Arten:

1. Bei Ionen findet ein Ionenaustausch mit physiologisch vorhandenen Calciumkationen oder Anionen (Phosphat, Hydroxyl) statt.
2. Bei Giftstoffen, die Kolloidpartikel bilden, tritt eine Adsorption an der Mineraloberfläche auf.

Ionenaustauschreaktionen

Das Knochenmineral Hydroxylapatit repräsentiert ein komplexes Ionenaustauschsystem. Calciumkationen können durch verschiedene Kationen ausgetauscht werden. Die im Knochen vorhandenen Anionen können auch durch Anionen ausgetauscht werden: Phosphat mit Citraten und Carbonaten, Hydroxyl mit Fluor. Nicht austauschbare Ionen können an der Mineraloberfläche adsorbiert werden. Wenn toxische Ionen in das Mineral eingebaut werden, kann eine neue Mineralschicht die Mineraloberfläche bedecken und Giftstoffe in die Knochenstruktur eingraben. Der Ionenaustausch ist ein reversibler Prozess, der von der Ionenkonzentration, dem pH-Wert und dem Flüssigkeitsvolumen abhängt. So kann beispielsweise eine Erhöhung des diätetischen Calciums die Ablagerung von toxischen Ionen im Mineralgitter verringern. Es wurde erwähnt, dass mit zunehmendem Alter der Anteil an metabolischem Knochen abnimmt, obwohl der Ionenaustausch andauert. Mit zunehmendem Alter kommt es zu einer Knochenmineralresorption, bei der die Knochendichte tatsächlich abnimmt. An diesem Punkt können Giftstoffe im Knochen freigesetzt werden (z. B. Blei).

Etwa 30 % der in Knochenmineralien eingebauten Ionen sind lose gebunden und können mit einer biologischen Halbwertszeit von 15 Tagen ausgetauscht, von natürlichen Chelatbildnern eingefangen und ausgeschieden werden. Die anderen 70 % sind fester gebunden. Die Mobilisierung und Ausscheidung dieser Fraktion zeigt je nach Knochentyp (Umbauprozesse) eine biologische Halbwertszeit von 2.5 Jahren und mehr.

Chelatbildner (Ca-EDTA, Penicillamin, BAL etc.) können erhebliche Mengen einiger Schwermetalle mobilisieren und deren Ausscheidung im Urin stark steigern.

Kolloidadsorption

Kolloidpartikel werden als Film auf der Mineraloberfläche adsorbiert (100m² pro g) durch Van-der-Waals-Kräfte oder Chemisorption. Diese Schicht aus Kolloiden auf den Mineraloberflächen wird von der nächsten Schicht aus gebildeten Mineralien bedeckt, und die Giftstoffe werden stärker in die Knochenstruktur eingebettet. Die Geschwindigkeit der Mobilisierung und Elimination hängt von Umbauprozessen ab.

Anreicherung in Haaren und Nägeln

Haare und Nägel enthalten Keratin mit Sulfhydrylgruppen, die Metallkationen wie Quecksilber und Blei chelatisieren können.

Verteilung des Giftstoffes innerhalb der Zelle

In letzter Zeit ist die Verteilung von Giftstoffen, insbesondere einiger Schwermetalle, innerhalb von Zellen von Geweben und Organen von Bedeutung geworden. Mit Ultrazentrifugationstechniken können verschiedene Fraktionen der Zelle getrennt werden, um ihren Gehalt an Metallionen und anderen Giftstoffen zu bestimmen.

Tierversuche haben gezeigt, dass einige Metallionen nach dem Eindringen in die Zelle an ein bestimmtes Protein, Metallothionein, gebunden sind. Dieses Protein mit niedrigem Molekulargewicht ist in den Zellen von Leber, Niere und anderen Organen und Geweben vorhanden. Seine Sulfhydrylgruppen können sechs Ionen pro Molekül binden. Eine erhöhte Anwesenheit von Metallionen induziert die Biosynthese dieses Proteins. Ionen von Cadmium sind der stärkste Induktor. Metallothionein dient auch dazu, die Homöostase lebenswichtiger Kupfer- und Zinkionen aufrechtzuerhalten. Metallothionein kann Zink, Kupfer, Cadmium, Quecksilber, Wismut, Gold, Kobalt und andere Kationen binden.

Biotransformation und Elimination von Giftstoffen

Während der Retention in Zellen verschiedener Gewebe und Organe werden Giftstoffe Enzymen ausgesetzt, die sie biotransformieren (metabolisieren) und Metaboliten produzieren können. Es gibt viele Wege für die Ausscheidung von Giftstoffen und/oder Metaboliten: durch die Ausatemluft über die Lunge, durch den Urin über die Nieren, durch die Galle über den Magen-Darm-Trakt, durch den Schweiß über die Haut, durch den Speichel über die Mundschleimhaut, durch die Milch über die Milchdrüsen und durch Haare und Nägel über normales Wachstum und Zellumsatz.

Die Elimination eines absorbierten Giftstoffes hängt von der Eintrittspforte ab. In der Lunge beginnt sofort der Absorptions-/Desorptionsprozess und Giftstoffe werden teilweise durch die ausgeatmete Luft eliminiert. Die Elimination von Giftstoffen, die über andere Eintrittswege absorbiert werden, ist verlängert und beginnt nach dem Transport durch Blut, um schließlich nach Verteilung und Biotransformation abgeschlossen zu sein. Bei der Aufnahme besteht ein Gleichgewicht zwischen den Konzentrationen eines Giftstoffes im Blut und in Geweben und Organen. Die Ausscheidung verringert die Konzentration des Giftstoffs im Blut und kann die Mobilisierung eines Giftstoffs aus Geweben ins Blut induzieren.

Viele Faktoren können die Eliminationsrate von Giftstoffen und ihren Metaboliten aus dem Körper beeinflussen:

• physikalisch-chemische Eigenschaften von Giftstoffen, insbesondere Nernst-Verteilungskoeffizient (P), Dissoziationskonstante (pK_a), Polarität, Molekularstruktur, Form und Gewicht
• Höhe der Exposition und Zeitpunkt der Elimination nach der Exposition
• Eintrittspforte
• Verteilung in den Körperkompartimenten, die sich im Austauschverhältnis mit dem Blut und der Durchblutung unterscheiden
• Geschwindigkeit der Biotransformation von lipophilen Giftstoffen zu hydrophileren Metaboliten
• Gesamtgesundheitszustand des Organismus und insbesondere der Ausscheidungsorgane (Lunge, Niere, Magen-Darm-Trakt, Haut etc.)
• Vorhandensein anderer Giftstoffe, die die Ausscheidung beeinträchtigen können.

Hier unterscheiden wir zwei Gruppen von Fächern: (1) die Schnellwechselsystem— in diesen Kompartimenten ist die Gewebekonzentration des Giftstoffes ähnlich der des Blutes; und (2) die Slow-Exchange-System, wo die Gewebekonzentration des Giftstoffs aufgrund von Bindung und Akkumulation höher ist als im Blut – Fettgewebe, Skelett und Nieren können einige Giftstoffe, z. B. Arsen und Zink, vorübergehend zurückhalten.

Ein Giftstoff kann gleichzeitig über zwei oder mehr Ausscheidungswege ausgeschieden werden. In der Regel dominiert jedoch eine Route.

Wissenschaftler entwickeln mathematische Modelle, die die Ausscheidung eines bestimmten Giftstoffes beschreiben. Diese Modelle basieren auf der Bewegung aus einem oder beiden Kompartimenten (Austauschsysteme), Biotransformation und so weiter.

Elimination durch Ausatemluft über die Lunge

Die Ausscheidung über die Lunge (Desorption) ist typisch für Giftstoffe mit hoher Flüchtigkeit (z. B. organische Lösungsmittel). Gase und Dämpfe mit geringer Blutlöslichkeit werden auf diese Weise schnell eliminiert, während Giftstoffe mit hoher Blutlöslichkeit auf anderen Wegen eliminiert werden.

Über den Magen-Darm-Trakt oder die Haut aufgenommene organische Lösungsmittel werden bei ausreichendem Dampfdruck bei jedem Blutdurchgang teilweise über die Ausatemluft wieder ausgeschieden. Auf dieser Tatsache basiert der Alkoholtest bei mutmaßlich betrunkenen Fahrern. Die CO-Konzentration in der ausgeatmeten Luft steht im Gleichgewicht mit dem CO-Hb-Gehalt im Blut. Das radioaktive Gas Radon tritt in der ausgeatmeten Luft durch den Zerfall von im Skelett angesammeltem Radium auf.

Die Elimination eines Giftstoffes durch die ausgeatmete Luft im Verhältnis zur Nachexpositionszeit wird üblicherweise durch eine dreiphasige Kurve ausgedrückt. Die erste Phase stellt die Eliminierung des Giftstoffs aus dem Blut dar und zeigt eine kurze Halbwertszeit. Die zweite, langsamere Phase stellt die Elimination durch Austausch von Blut mit Geweben und Organen dar (Schnellaustauschsystem). Die dritte, sehr langsame Phase ist auf den Austausch von Blut mit Fettgewebe und Skelett zurückzuführen. Wenn sich in solchen Kompartimenten kein Giftstoff ansammelt, ist die Kurve zweiphasig. In manchen Fällen ist auch ein vierphasiger Verlauf möglich.

Die Bestimmung von Gasen und Dämpfen in der ausgeatmeten Luft in der Zeit nach der Exposition wird manchmal zur Bewertung der Exposition von Arbeitnehmern verwendet.

Renale Ausscheidung

Die Niere ist ein Organ, das auf die Ausscheidung zahlreicher wasserlöslicher Giftstoffe und Metaboliten spezialisiert ist und die Homöostase des Organismus aufrechterhält. Jede Niere besitzt etwa eine Million Nephrone, die zur Ausscheidung fähig sind. Die renale Ausscheidung stellt ein sehr komplexes Ereignis dar, das drei verschiedene Mechanismen umfasst:

• glomeruläre Filtration durch die Bowman-Kapsel
• aktiver Transport im proximalen Tubulus
• passiver Transport im distalen Tubulus.

Die Ausscheidung eines Giftstoffs über die Nieren in den Urin hängt vom Nernst-Verteilungskoeffizienten, der Dissoziationskonstante und dem pH-Wert des Urins, der Molekülgröße und -form, der Metabolisierungsrate zu hydrophileren Metaboliten sowie dem Gesundheitszustand der Nieren ab.

Die Kinetik der renalen Ausscheidung eines Giftstoffes oder seines Metaboliten kann durch eine zwei-, drei- oder vierphasige Ausscheidungskurve ausgedrückt werden, je nach Verteilung des jeweiligen Giftstoffes in verschiedenen Körperkompartimenten mit unterschiedlicher Austauschrate mit dem Blut.

Speichel

Einige Medikamente und Metallionen können durch den Speichel über die Mundschleimhaut ausgeschieden werden – zum Beispiel Blei („Bleileitung“), Quecksilber, Arsen, Kupfer sowie Bromide, Jodide, Ethylalkohol, Alkaloide und so weiter. Die Giftstoffe werden dann geschluckt und erreichen den Magen-Darm-Trakt, wo sie resorbiert oder mit dem Kot ausgeschieden werden können.

Schwitzen

Viele Nichtelektrolyte können teilweise durch Schweiß über die Haut ausgeschieden werden: Ethylalkohol, Aceton, Phenole, Schwefelkohlenstoff und chlorierte Kohlenwasserstoffe.

Milch

Viele Metalle, organische Lösungsmittel und einige chlororganische Pestizide (DDT) werden über die Milchdrüse in die Muttermilch ausgeschieden. Dieser Weg kann eine Gefahr für gestillte Säuglinge darstellen.

Haarfarbe

Die Analyse von Haaren kann als Indikator für die Homöostase einiger physiologischer Substanzen verwendet werden. Auch die Exposition gegenüber einigen Giftstoffen, insbesondere Schwermetallen, kann durch diese Art von Bioassay bewertet werden.

Die Ausscheidung von Giftstoffen aus dem Körper kann gesteigert werden durch:

• mechanische Translokation durch Magenspülung, Bluttransfusion oder Dialyse
• Schaffung physiologischer Bedingungen, die Giftstoffe durch Ernährung mobilisieren, Veränderung des Hormonhaushalts, Verbesserung der Nierenfunktion durch Anwendung von Diuretika
• Gabe von Komplexbildnern (Citrate, Oxalate, Salicilate, Phosphate) oder Chelatbildnern (Ca-EDTA, BAL, ATA, DMSA, Penicillamin); diese Methode ist nur bei Personen unter strenger ärztlicher Kontrolle angezeigt. Die Anwendung von Chelatbildnern wird häufig zur Eliminierung von Schwermetallen aus dem Körper von exponierten Arbeitern während ihrer medizinischen Behandlung verwendet. Diese Methode wird auch zur Bewertung der Gesamtkörperbelastung und der Höhe der früheren Exposition verwendet.

Expositionsbestimmungen

Die Bestimmung von Giftstoffen und Metaboliten in Blut, Ausatemluft, Urin, Schweiß, Fäkalien und Haaren wird immer häufiger zur Bewertung der Exposition des Menschen (Expositionstests) und/oder zur Bewertung des Intoxikationsgrades verwendet. Daher wurden kürzlich biologische Expositionsgrenzwerte (Biological MAC Values, Biological Exposure Indices – BEI) festgelegt. Diese Bioassays zeigen die „innere Exposition“ des Organismus, dh die Gesamtbelastung des Körpers sowohl im Arbeits- als auch im Lebensumfeld durch alle Eintrittspforten (siehe „Toxikologische Testmethoden: Biomarker“).

Kombinierte Effekte durch Mehrfachbelichtung

Menschen im Arbeits- und/oder Lebensumfeld sind in der Regel gleichzeitig oder nacheinander verschiedenen physikalischen und chemischen Einwirkungen ausgesetzt. Es ist auch zu berücksichtigen, dass einige Personen Medikamente einnehmen, rauchen, Alkohol und Lebensmittel mit Zusatzstoffen konsumieren und so weiter. Das bedeutet, dass in der Regel eine Mehrfachbelichtung vorliegt. Physikalische und chemische Wirkstoffe können in jedem Schritt toxikokinetischer und/oder toxikodynamischer Prozesse interagieren und drei mögliche Wirkungen hervorrufen:

1. Unabhängig. Jeder Wirkstoff erzeugt aufgrund eines anderen Wirkmechanismus eine andere Wirkung,
2. Synergistisch. Die kombinierte Wirkung ist größer als die jedes einzelnen Mittels. Hier unterscheiden wir zwei Arten: (a) additiv, wobei die kombinierte Wirkung gleich der Summe der Wirkungen ist, die von jedem Mittel separat erzeugt werden, und (b) potenzierend, wobei die kombinierte Wirkung größer als additiv ist.
3. Antagonistisch. Die kombinierte Wirkung ist geringer als additiv.

Studien zu kombinierten Wirkungen sind jedoch selten. Diese Art von Studie ist aufgrund der Kombination verschiedener Faktoren und Agenten sehr komplex.

Wir können daraus schließen, dass, wenn der menschliche Organismus zwei oder mehreren Giftstoffen gleichzeitig oder nacheinander ausgesetzt ist, die Möglichkeit einiger kombinierter Wirkungen in Betracht gezogen werden muss, die die Geschwindigkeit toxikokinetischer Prozesse erhöhen oder verringern können.

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