Neurotoxizität und Reproduktionstoxizität sind wichtige Bereiche für die Risikobewertung, da das Nerven- und Fortpflanzungssystem sehr empfindlich auf xenobiotische Wirkungen reagiert. Viele Wirkstoffe wurden als toxisch für diese Systeme beim Menschen identifiziert (Barlow und Sullivan 1982; OTA 1990). Viele Pestizide wurden bewusst entwickelt, um die Reproduktion und neurologische Funktion in Zielorganismen wie Insekten durch Eingriffe in die hormonelle Biochemie und Neurotransmission zu stören.

Es ist aus drei miteinander verbundenen Gründen schwierig, Substanzen zu identifizieren, die für diese Systeme potenziell toxisch sind: Erstens gehören diese zu den komplexesten biologischen Systemen des Menschen, und Tiermodelle der Fortpflanzungs- und neurologischen Funktion gelten allgemein als unzureichend, um so kritische Ereignisse wie Kognition darzustellen oder frühe embryofetale Entwicklung; zweitens gibt es keine einfachen Tests zur Identifizierung potentieller reproduktions- oder neurologischer Giftstoffe; und drittens enthalten diese Systeme mehrere Zelltypen und Organe, so dass kein einziger Satz von Toxizitätsmechanismen verwendet werden kann, um Dosis-Wirkungs-Beziehungen abzuleiten oder Struktur-Wirkungs-Beziehungen (SAR) vorherzusagen. Darüber hinaus ist bekannt, dass die Empfindlichkeit sowohl des Nerven- als auch des Fortpflanzungssystems mit dem Alter variiert und dass Expositionen zu kritischen Zeiten viel schwerwiegendere Auswirkungen haben können als zu anderen Zeiten.

Neurotoxizitäts-Risikobewertung

Neurotoxizität ist ein wichtiges Problem der öffentlichen Gesundheit. Wie in Tabelle 1 gezeigt, gab es mehrere Episoden von menschlicher Neurotoxizität, an denen Tausende von Arbeitern und anderen Bevölkerungsgruppen beteiligt waren, die durch industrielle Freisetzungen, kontaminierte Lebensmittel, kontaminiertes Wasser und andere Vektoren exponiert waren. Berufsbedingte Expositionen gegenüber Neurotoxinen wie Blei, Quecksilber, Organophosphat-Insektiziden und chlorierten Lösungsmitteln sind weltweit weit verbreitet (OTA 1990; Johnson 1978).

Tabelle 1. Ausgewählte größere Neurotoxizitätsvorfälle

Quelle: OTA 1990.

Chemikalien können das Nervensystem durch Wirkungen auf mehrere zelluläre Ziele oder biochemische Prozesse innerhalb des zentralen oder peripheren Nervensystems beeinflussen. Toxische Wirkungen auf andere Organe können auch das Nervensystem betreffen, wie im Beispiel der hepatischen Enzephalopathie. Zu den Manifestationen der Neurotoxizität gehören Auswirkungen auf das Lernen (einschließlich Gedächtnis, Kognition und intellektuelle Leistung), somatosensorische Prozesse (einschließlich Empfindung und Propriozeption), Motorik (einschließlich Gleichgewicht, Gang und Feinbewegungskontrolle), Affekt (einschließlich Persönlichkeitsstatus und Emotionalität) und Autonomie Funktion (nervöse Kontrolle der endokrinen Funktion und der inneren Organsysteme). Die toxischen Wirkungen von Chemikalien auf das Nervensystem variieren oft in Empfindlichkeit und Ausprägung mit dem Alter: Während der Entwicklung kann das Zentralnervensystem aufgrund des ausgedehnten Prozesses der Zelldifferenzierung, Migration und des Zell-zu-Zell-Kontakts besonders anfällig für toxische Belastungen sein die beim Menschen stattfindet (OTA 1990). Darüber hinaus kann eine zytotoxische Schädigung des Nervensystems irreversibel sein, da Neuronen nach der Embryogenese nicht ersetzt werden. Während das Zentralnervensystem (ZNS) durch ein System eng miteinander verbundener Zellen (die Blut-Hirn-Schranke, bestehend aus kapillaren Endothelzellen, die das Gefäßsystem des Gehirns auskleiden) vor Kontakt mit absorbierten Verbindungen geschützt ist, können toxische Chemikalien Zugang zu ihnen erhalten das ZNS durch drei Mechanismen: Lösungsmittel und lipophile Verbindungen können Zellmembranen passieren; einige Verbindungen können an endogene Transportproteine ​​binden, die dazu dienen, das ZNS mit Nährstoffen und Biomolekülen zu versorgen; Kleine Proteine ​​können beim Einatmen direkt vom Geruchsnerv aufgenommen und zum Gehirn transportiert werden.

US-Regulierungsbehörden

Die gesetzliche Autorität für die Regulierung von Substanzen für Neurotoxizität ist in den Vereinigten Staaten vier Behörden zugeordnet: der Food and Drug Administration (FDA), der Environmental Protection Agency (EPA), der Occupational Safety and Health Administration (OSHA) und der Consumer Product Safety Commission (CPSC). Während die OSHA im Allgemeinen die berufliche Exposition gegenüber neurotoxischen (und anderen) Chemikalien reguliert, ist die EPA befugt, die berufliche und nichtberufliche Exposition gegenüber Pestiziden gemäß dem Bundesgesetz über Insektizide, Fungizide und Rodentizide (FIFRA) zu regulieren. Die EPA regelt auch neue Chemikalien vor der Herstellung und Vermarktung, wodurch die Behörde verpflichtet ist, sowohl berufliche als auch nichtberufliche Risiken zu berücksichtigen.

Gefahrenerkennung

Stoffe, die die Physiologie, Biochemie oder strukturelle Integrität des Nervensystems oder die durch das Verhalten ausgedrückte Funktion des Nervensystems beeinträchtigen, werden als neurotoxische Gefahren definiert (EPA 1993). Die Bestimmung der inhärenten Neurotoxizität ist aufgrund der Komplexität des Nervensystems und der vielfältigen Ausdrucksformen der Neurotoxizität ein schwieriger Prozess. Einige Wirkungen können verzögert auftreten, wie z. B. die verzögerte Neurotoxizität bestimmter Organophosphat-Insektizide. Bei der Bestimmung der neurotoxischen Gefahren sind Vorsicht und Urteilsvermögen erforderlich, einschließlich der Berücksichtigung der Expositionsbedingungen, der Dosis, der Dauer und des Zeitpunkts.

Die Gefahrenidentifizierung basiert normalerweise auf toxikologischen Studien an intakten Organismen, in denen Verhaltens-, kognitive, motorische und somatosensorische Funktionen mit einer Reihe von Untersuchungsinstrumenten einschließlich Biochemie, Elektrophysiologie und Morphologie bewertet werden (Tilson und Cabe 1978; Spencer und Schaumberg 1980). Die Bedeutung einer sorgfältigen Beobachtung des Verhaltens des gesamten Organismus kann nicht genug betont werden. Die Gefahrenidentifizierung erfordert auch eine Bewertung der Toxizität in verschiedenen Entwicklungsstadien, einschließlich des frühen Lebens (intrauterin und früh neonatal) und der Seneszenz. Beim Menschen umfasst die Identifizierung von Neurotoxizität eine klinische Bewertung mit Methoden der neurologischen Beurteilung der Motorik, Sprachflüssigkeit, Reflexe, Sensorik, Elektrophysiologie, neuropsychologischer Tests und in einigen Fällen fortschrittlicher Techniken der Bildgebung des Gehirns und der quantitativen Elektroenzephalographie. Die WHO hat eine neurobehaviorale Kerntestbatterie (NCTB) entwickelt und validiert, die Sonden zu Motorik, Hand-Auge-Koordination, Reaktionszeit, unmittelbarem Gedächtnis, Aufmerksamkeit und Stimmung enthält. Diese Batterie wurde durch einen koordinierten Prozess international validiert (Johnson 1978).

Die Gefahrenidentifizierung mit Tieren hängt auch von sorgfältigen Beobachtungsmethoden ab. Die US EPA hat eine funktionale Beobachtungsbatterie als First-Tier-Test entwickelt, der darauf ausgelegt ist, größere offensichtliche neurotoxische Wirkungen zu erkennen und zu quantifizieren (Moser 1990). Dieser Ansatz ist auch in den OECD-Testmethoden für subchronische und chronische Toxizität enthalten. Eine typische Batterie umfasst die folgenden Maßnahmen: Körperhaltung; Gangart; Mobilität; allgemeine Erregung und Reaktivität; Vorhandensein oder Fehlen von Zittern, Krämpfen, Tränenfluss, Piloerektion, Speichelfluss, übermäßiges Wasserlassen oder Stuhlgang, Stereotypie, Kreisen oder andere bizarre Verhaltensweisen. Zu den ausgelösten Verhaltensweisen gehören Reaktionen auf Handhabung, Schwanzkneifen oder Klicks; Gleichgewicht, Stellreflex und Griffstärke der Hinterbeine. Einige repräsentative Tests und Mittel, die mit diesen Tests identifiziert wurden, sind in Tabelle 2 aufgeführt.

Tabelle 2. Beispiele für spezialisierte Tests zur Messung der Neurotoxizität

Quelle: EPA 1993.

Auf diese Tests können komplexere Bewertungen folgen, die normalerweise eher mechanistischen Studien als der Identifizierung von Gefahren vorbehalten sind. In-vitro-Methoden zur Identifizierung von Neurotoxizitätsgefahren sind begrenzt, da sie keine Hinweise auf Auswirkungen auf komplexe Funktionen, wie z WHO 1986 und EPA 1993 für umfassende Diskussionen über Prinzipien und Methoden zur Identifizierung potenzieller Neurotoxine).

Dosis-Wirkungs-Beurteilung

Die Beziehung zwischen Toxizität und Dosis kann auf Humandaten, sofern verfügbar, oder auf Tierversuchen, wie oben beschrieben, basieren. In den Vereinigten Staaten wird für Neurotoxine im Allgemeinen ein Unsicherheits- oder Sicherheitsfaktoransatz verwendet. Dieser Prozess umfasst die Bestimmung eines „No Observed Adverse Effect Level“ (NOAEL) oder „Lowest Observed Adverse Effect Level“ (LOAEL) und die anschließende Division dieser Zahl durch Unsicherheits- oder Sicherheitsfaktoren (normalerweise ein Vielfaches von 10), um Überlegungen wie Unvollständigkeit zu berücksichtigen Daten, potenziell höhere Empfindlichkeit des Menschen und Variabilität der menschlichen Reaktion aufgrund des Alters oder anderer Wirtsfaktoren. Die resultierende Zahl wird als Referenzdosis (RfD) oder Referenzkonzentration (RfC) bezeichnet. Zur Bestimmung des LOAEL bzw. NOAEL wird im Allgemeinen die Wirkung herangezogen, die bei der niedrigsten Dosis bei der empfindlichsten Tierart und dem Geschlecht auftritt. Die Umrechnung der Tierdosis in die Exposition beim Menschen erfolgt mit Standardmethoden der speziesübergreifenden Dosimetrie unter Berücksichtigung von Unterschieden in der Lebensdauer und Expositionsdauer.

Bei der Verwendung des Unsicherheitsfaktoransatzes wird davon ausgegangen, dass es einen Schwellenwert oder eine Dosis gibt, unterhalb derer keine nachteilige Wirkung hervorgerufen wird. Schwellenwerte für spezifische Neurotoxine können experimentell schwer zu bestimmen sein; sie beruhen auf Annahmen über Wirkungsmechanismen, die für alle Neurotoxine gelten können oder nicht (Silbergeld 1990).

Expositionsabschätzung

In dieser Phase werden Informationen über Quellen, Wege, Dosen und Dauer der Exposition gegenüber dem Neurotoxin für menschliche Populationen, Subpopulationen oder sogar Einzelpersonen ausgewertet. Diese Informationen können aus der Überwachung von Umweltmedien oder menschlichen Probenahmen oder aus Schätzungen auf der Grundlage von Standardszenarien (wie Arbeitsplatzbedingungen und Stellenbeschreibungen) oder Modellen des Verbleibs und der Ausbreitung in der Umwelt stammen (siehe EPA 1992 für allgemeine Richtlinien zu Expositionsbewertungsmethoden). In einigen begrenzten Fällen können biologische Marker verwendet werden, um Expositionsrückschlüsse und -schätzungen zu validieren; Allerdings gibt es relativ wenige brauchbare Biomarker für Neurotoxine.

Risikocharakterisierung

Die Kombination aus Gefahrenidentifikation, Dosis-Wirkungs- und Expositionsbeurteilung wird verwendet, um die Risikobeschreibung zu entwickeln. Dieser Prozess beinhaltet Annahmen zur Extrapolation von hohen auf niedrige Dosen, die Extrapolation von Tieren auf den Menschen und die Angemessenheit von Schwellenwertannahmen und die Verwendung von Unsicherheitsfaktoren.

Reproduktionstoxikologie – Methoden zur Risikobewertung

Gefahren für die Fortpflanzung können mehrere funktionelle Endpunkte und zelluläre Ziele beim Menschen betreffen, mit Folgen für die Gesundheit des betroffenen Individuums und zukünftiger Generationen. Gefahren für die Fortpflanzung können die Entwicklung des Fortpflanzungssystems bei Männern oder Frauen, das Fortpflanzungsverhalten, die Hormonfunktion, den Hypothalamus und die Hypophyse, die Keimdrüsen und Keimzellen, die Fruchtbarkeit, die Schwangerschaft und die Dauer der Fortpflanzungsfähigkeit beeinträchtigen (OTA 1985). Darüber hinaus können mutagene Chemikalien auch die Fortpflanzungsfunktion beeinträchtigen, indem sie die Integrität der Keimzellen schädigen (Dixon 1985).

Die Art und das Ausmaß der nachteiligen Auswirkungen chemischer Expositionen auf die Fortpflanzungsfunktion in menschlichen Populationen sind weitgehend unbekannt. Zu Endpunkten wie Fertilität von Männern oder Frauen, Alter der Menopause bei Frauen oder Spermienzahl bei Männern sind relativ wenige Überwachungsinformationen verfügbar. Allerdings sind sowohl Männer als auch Frauen in Branchen beschäftigt, in denen Gefährdungen der Fortpflanzungsfähigkeit auftreten können (OTA 1985).

Dieser Abschnitt rekapituliert nicht die Elemente, die der Risikobewertung von neurotoxischen und reproduktionstoxischen Stoffen gemeinsam sind, sondern konzentriert sich auf Fragen, die für die Risikobewertung von reproduktionstoxischen Stoffen spezifisch sind. Wie bei Neurotoxinen ist die Autorität zur Regulierung von Chemikalien für die Reproduktionstoxizität gesetzlich bei der EPA, OSHA, der FDA und dem CPSC verankert. Von diesen Behörden verfügt nur die EPA über einen festgelegten Satz von Richtlinien für die Risikobewertung der Reproduktionstoxizität. Darüber hinaus hat der Bundesstaat Kalifornien als Reaktion auf ein staatliches Gesetz, Proposition 65 (Pease et al. 1991), Methoden zur Risikobewertung der Reproduktionstoxizität entwickelt.

Reproduktionstoxische Substanzen können wie Neurotoxine wirken, indem sie eine Reihe von Zielorganen oder molekularen Wirkorten angreifen. Ihre Bewertung ist zusätzlich kompliziert, da drei unterschiedliche Organismen einzeln und zusammen bewertet werden müssen – das Männchen, das Weibchen und die Nachkommen (Mattison und Thomford 1989). Während ein wichtiger Endpunkt der Fortpflanzungsfunktion die Erzeugung eines gesunden Kindes ist, spielt die Fortpflanzungsbiologie auch eine Rolle bei der Gesundheit von sich entwickelnden und reifen Organismen, unabhängig von ihrer Beteiligung an der Fortpflanzung. Beispielsweise hat der Verlust der ovulatorischen Funktion durch natürliche Erschöpfung oder chirurgische Entfernung von Eizellen erhebliche Auswirkungen auf die Gesundheit von Frauen, was Veränderungen des Blutdrucks, des Fettstoffwechsels und der Knochenphysiologie mit sich bringt. Veränderungen in der Hormonbiochemie können die Anfälligkeit für Krebs beeinflussen.

Gefahrenerkennung

Die Identifizierung einer reproduktionsgefährdenden Gefährdung kann auf der Grundlage von Human- oder Tierdaten erfolgen. Im Allgemeinen sind Daten von Menschen relativ spärlich, da eine sorgfältige Überwachung erforderlich ist, um Veränderungen der Fortpflanzungsfunktion, wie Spermienzahl oder -qualität, Ovulationsfrequenz und Zykluslänge oder Alter in der Pubertät, zu erkennen. Das Erkennen von Gefahren für die Fortpflanzung durch das Sammeln von Informationen über Fruchtbarkeitsraten oder Daten zum Schwangerschaftsausgang kann durch die absichtliche Unterdrückung der Fruchtbarkeit, die von vielen Paaren durch Maßnahmen der Familienplanung ausgeübt wird, verfälscht werden. Eine sorgfältige Überwachung ausgewählter Populationen weist darauf hin, dass die Raten des Reproduktionsversagens (Fehlgeburt) sehr hoch sein können, wenn Biomarker der Frühschwangerschaft bewertet werden (Sweeney et al. 1988).

Testprotokolle mit Versuchstieren werden häufig verwendet, um reproduktionstoxische Stoffe zu identifizieren. Bei den meisten dieser Designs, wie sie in den Vereinigten Staaten von der FDA und der EPA und international vom OECD-Testrichtlinienprogramm entwickelt wurden, werden die Wirkungen verdächtiger Wirkstoffe im Hinblick auf die Fruchtbarkeit nach männlicher und/oder weiblicher Exposition nachgewiesen; Beobachtung sexueller Verhaltensweisen im Zusammenhang mit der Paarung; und histopathologische Untersuchung von Keimdrüsen und akzessorischen Geschlechtsdrüsen, wie Brustdrüsen (EPA 1994). Häufig beinhalten Studien zur Reproduktionstoxizität die kontinuierliche Verabreichung von Tieren über eine oder mehrere Generationen, um Auswirkungen auf den integrierten Fortpflanzungsprozess zu erkennen und Auswirkungen auf bestimmte Fortpflanzungsorgane zu untersuchen. Studien über mehrere Generationen werden empfohlen, da sie den Nachweis von Wirkungen ermöglichen, die durch die Exposition während der Entwicklung des Fortpflanzungssystems in utero induziert werden können. Ein spezielles Testprotokoll, das Reproductive Assessment by Continuous Breeding (RACB), wurde in den Vereinigten Staaten vom National Toxicology Program entwickelt. Dieser Test liefert Daten zu Veränderungen des zeitlichen Abstands von Schwangerschaften (spiegelt die Ovulationsfunktion wider) sowie zu Anzahl und Größe der Würfe über den gesamten Testzeitraum. Wenn es auf die Lebenszeit des Weibchens ausgedehnt wird, kann es Informationen über ein frühes Fortpflanzungsversagen liefern. Spermienmessungen können dem RACB hinzugefügt werden, um Veränderungen in der männlichen Fortpflanzungsfunktion zu erkennen. Ein spezieller Test zum Nachweis von Prä- oder Postimplantationsverlusten ist der Dominant-Letal-Test, der zum Nachweis mutagener Wirkungen in der männlichen Spermatogenese entwickelt wurde.

In-vitro-Tests wurden auch als Screens für Reproduktions- (und Entwicklungs-) Toxizität entwickelt (Heindel und Chapin 1993). Diese Tests werden im Allgemeinen verwendet, um In-vivo-Testergebnisse zu ergänzen, indem sie mehr Informationen über den Zielort und den Mechanismus der beobachteten Wirkungen liefern.

Tabelle 3 zeigt die drei Arten von Endpunkten bei der Bewertung der Reproduktionstoxizität – paarvermittelt, spezifisch für Frauen und spezifisch für Männer. Paarvermittelte Endpunkte umfassen solche, die in Studien mit mehreren Generationen und Einzelorganismen nachweisbar sind. Sie umfassen in der Regel auch die Beurteilung der Nachkommen. Es sollte beachtet werden, dass die Fertilitätsmessung bei Nagern im Allgemeinen im Vergleich zu einer solchen Messung beim Menschen unempfindlich ist und dass bei niedrigeren Dosen durchaus nachteilige Wirkungen auf die Fortpflanzungsfunktion auftreten können als bei solchen, die die Fertilität signifikant beeinträchtigen (EPA 1994). Männliche spezifische Endpunkte können dominante Letalitätstests sowie histopathologische Beurteilung von Organen und Spermien, Messung von Hormonen und Markern der sexuellen Entwicklung umfassen. Die Spermienfunktion kann auch durch In-vitro-Fertilisationsmethoden bewertet werden, um Keimzelleigenschaften der Penetration und Kapazitation zu erkennen; Diese Tests sind wertvoll, weil sie direkt mit in vitro-Beurteilungen vergleichbar sind, die in menschlichen Fertilitätskliniken durchgeführt werden, aber sie liefern an sich keine Dosis-Wirkungs-Informationen. Weibchenspezifische Endpunkte umfassen neben der Organhistopathologie und Hormonmessungen die Beurteilung der Folgen der Fortpflanzung, einschließlich Laktation und Nachwuchswachstum.

Tabelle 3. Endpunkte in der Reproduktionstoxikologie

¹ Endpunkte, die relativ nichtinvasiv mit Menschen erhalten werden können.

Quelle: EPA 1994.

In den Vereinigten Staaten schließt die Gefahrenidentifikation mit einer qualitativen Bewertung von Toxizitätsdaten ab, anhand derer beurteilt wird, dass Chemikalien entweder einen ausreichenden oder einen unzureichenden Beweis für eine Gefahr haben (EPA 1994). „Ausreichende“ Beweise umfassen epidemiologische Daten, die überzeugende Beweise für einen kausalen Zusammenhang (oder dessen Fehlen) liefern, basierend auf Fall-Kontroll- oder Kohortenstudien oder gut unterstützten Fallserien. Ausreichende Tierdaten können mit begrenzten Humandaten gekoppelt werden, um die Feststellung einer Gefahr für die Fortpflanzung zu unterstützen: Um ausreichend zu sein, müssen die experimentellen Studien im Allgemeinen die Zwei-Generationen-Testrichtlinien der EPA anwenden und ein Minimum an Daten enthalten, die eine nachteilige Auswirkung auf die Fortpflanzung belegen in einer geeigneten, gut durchgeführten Studie an einer Testart. Begrenzte Humandaten können verfügbar sein oder nicht; es ist für die Zwecke der Gefahrenerkennung nicht erforderlich. Um eine potenzielle Gefahr für die Fortpflanzung auszuschließen, müssen die Tierdaten eine angemessene Reihe von Endpunkten aus mehr als einer Studie enthalten, die keine nachteilige Wirkung auf die Fortpflanzungsfähigkeit bei für das Tier minimal toxischen Dosen zeigten (EPA 1994).

Dosis-Wirkungs-Beurteilung

Wie bei der Bewertung von Neurotoxinen ist der Nachweis dosisabhängiger Wirkungen ein wichtiger Bestandteil der Risikobewertung für reproduktionstoxische Substanzen. Zwei besondere Schwierigkeiten bei Dosis-Wirkungs-Analysen ergeben sich aufgrund der komplizierten Toxikokinetik während der Schwangerschaft und der Wichtigkeit, zwischen spezifischer Reproduktionstoxizität und allgemeiner Toxizität für den Organismus zu unterscheiden. Bei geschwächten Tieren oder Tieren mit erheblicher unspezifischer Toxizität (z. B. Gewichtsverlust) kann der Eisprung oder die Paarung ausbleiben. Maternale Toxizität kann die Lebensfähigkeit der Schwangerschaft oder die Unterstützung der Laktation beeinträchtigen. Diese Wirkungen weisen zwar auf Toxizität hin, sind aber nicht reproduktionsspezifisch (Kimmel et al. 1986). Die Beurteilung der Dosiswirkung für einen bestimmten Endpunkt, wie z. B. Fertilität, muss im Zusammenhang mit einer Gesamtbeurteilung der Fortpflanzung und Entwicklung erfolgen. Dosis-Wirkungs-Beziehungen für verschiedene Wirkungen können sich erheblich unterscheiden, beeinträchtigen jedoch den Nachweis. Zum Beispiel können Mittel, die die Wurfgröße reduzieren, aufgrund der verringerten Konkurrenz um die intrauterine Ernährung keine Auswirkungen auf das Wurfgewicht haben.

Expositionsabschätzung

Ein wichtiger Bestandteil der Expositionsbeurteilung für die Bewertung des reproduktiven Risikos bezieht sich auf Informationen über den Zeitpunkt und die Dauer von Expositionen. Messungen der kumulativen Exposition können je nach betroffenem biologischen Prozess unzureichend genau sein. Es ist bekannt, dass Expositionen in unterschiedlichen Entwicklungsstadien bei Männchen und Weibchen sowohl bei Menschen als auch bei Versuchstieren zu unterschiedlichen Ergebnissen führen können (Gray et al. 1988). Die zeitliche Natur der Spermatogenese und des Eisprungs beeinflusst auch das Ergebnis. Die Auswirkungen auf die Spermatogenese können reversibel sein, wenn die Exposition beendet wird; die Oozytentoxizität ist jedoch nicht reversibel, da Frauen einen festen Satz von Keimzellen haben, auf die sie sich für die Ovulation stützen können (Mattison und Thomford 1989).

Risikocharakterisierung

Wie bei Neurotoxinen wird auch bei reproduktionstoxischen Stoffen in der Regel von der Existenz eines Schwellenwertes ausgegangen. Die Wirkungen mutagener Verbindungen auf Keimzellen können jedoch als Ausnahme von dieser allgemeinen Annahme angesehen werden. Für andere Endpunkte wird ein RfD oder RfC wie bei Neurotoxinen durch Bestimmung des NOAEL oder LOAEL und Anwendung geeigneter Unsicherheitsfaktoren berechnet. Der zur Bestimmung des NOAEL oder LOAEL verwendete Effekt ist der empfindlichste unerwünschte reproduktive Endpunkt der am besten geeigneten oder empfindlichsten Säugetierart (EPA 1994). Zu den Unsicherheitsfaktoren gehören die Berücksichtigung von Interspezies- und Intraspezies-Variationen, die Fähigkeit, einen echten NOAEL zu definieren, und die Sensitivität des erkannten Endpunkts.

Risikobeschreibungen sollten sich auch auf bestimmte Risikosubpopulationen konzentrieren, möglicherweise mit Angabe von Männern und Frauen, Schwangerschaftsstatus und Alter. Auch besonders empfindliche Personen wie z. B. stillende Frauen, Frauen mit reduzierter Eizellzahl oder Männer mit reduzierter Spermienzahl sowie vorpubertäre Jugendliche kommen in Frage.

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Die Toxikologie spielt eine wichtige Rolle bei der Entwicklung von Vorschriften und anderen Arbeitsschutzmaßnahmen. Um Arbeitsunfälle und Berufskrankheiten zu vermeiden, basieren Entscheidungen zunehmend auf Informationen, die vor oder ohne die Art der menschlichen Exposition erhältlich sind, die definitive Informationen über das Risiko liefern würden, wie z. B. epidemiologische Studien. Darüber hinaus können toxikologische Studien, wie sie in diesem Kapitel beschrieben werden, genaue Informationen über Dosis und Wirkung unter den kontrollierten Bedingungen der Laborforschung liefern; Diese Informationen sind in der unkontrollierten Umgebung beruflicher Expositionen oft schwer zu erhalten. Diese Informationen müssen jedoch sorgfältig ausgewertet werden, um die Wahrscheinlichkeit schädlicher Wirkungen beim Menschen, die Art dieser schädlichen Wirkungen und die quantitative Beziehung zwischen Expositionen und Wirkungen abzuschätzen.

Seit den 1980er Jahren wurde in vielen Ländern der Entwicklung objektiver Methoden zur Nutzung toxikologischer Informationen bei der Entscheidungsfindung in Regulierungsfragen große Aufmerksamkeit geschenkt. Formale Methoden, häufig bezeichnet als Risikobewertung, wurden in diesen Ländern sowohl von Regierungs- als auch von Nichtregierungsorganisationen vorgeschlagen und verwendet. Die Risikobewertung wurde unterschiedlich definiert; Grundsätzlich handelt es sich um einen Bewertungsprozess, der Toxikologie, Epidemiologie und Expositionsinformationen umfasst, um die Wahrscheinlichkeit unerwünschter Wirkungen im Zusammenhang mit der Exposition gegenüber gefährlichen Stoffen oder Bedingungen zu identifizieren und abzuschätzen. Die Risikobewertung kann qualitativer Natur sein und die Art einer nachteiligen Wirkung und eine allgemeine Schätzung der Wahrscheinlichkeit angeben, oder sie kann quantitativ sein und Schätzungen der Anzahl betroffener Personen bei bestimmten Expositionsniveaus enthalten. In vielen Regulierungssystemen erfolgt die Risikobewertung in vier Stufen: Gefahrenerkennung, die Beschreibung der Art der toxischen Wirkung; Dosis-Wirkungs-Bewertung, eine halbquantitative oder quantitative Analyse der Beziehung zwischen Exposition (oder Dosis) und Schweregrad oder Wahrscheinlichkeit einer toxischen Wirkung; Expositionsbewertung, die Bewertung von Informationen über die Bandbreite der Expositionen, die für Bevölkerungsgruppen im Allgemeinen oder für Untergruppen innerhalb von Bevölkerungsgruppen wahrscheinlich auftreten; Risikocharakterisierung, die Zusammenstellung aller oben genannten Informationen zu einem Ausdruck der Größenordnung des Risikos, das unter bestimmten Expositionsbedingungen zu erwarten ist (siehe NRC 1983 für eine Erklärung dieser Grundsätze).

In diesem Abschnitt werden zur Veranschaulichung drei Ansätze zur Risikobewertung vorgestellt. Es ist unmöglich, ein umfassendes Kompendium von Risikobewertungsmethoden bereitzustellen, die weltweit verwendet werden, und diese Auswahl sollte nicht als verbindlich angesehen werden. Es sollte beachtet werden, dass es Tendenzen zur Harmonisierung von Risikobewertungsmethoden gibt, teilweise als Reaktion auf Bestimmungen in den jüngsten GATT-Abkommen. Derzeit laufen zwei Prozesse zur internationalen Harmonisierung von Risikobewertungsmethoden durch das Internationale Programm für Chemikaliensicherheit (IPCS) und die Organisation für wirtschaftliche Zusammenarbeit und Entwicklung (OECD). Diese Organisationen halten auch aktuelle Informationen über nationale Ansätze zur Risikobewertung bereit.

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Bei der Analyse von Struktur-Aktivitäts-Beziehungen (SAR) werden Informationen über die Molekularstruktur von Chemikalien genutzt, um wichtige Eigenschaften in Bezug auf Persistenz, Verteilung, Aufnahme und Absorption sowie Toxizität vorherzusagen. SAR ist eine alternative Methode zur Identifizierung potenziell gefährlicher Chemikalien, die verspricht, Industrien und Regierungen bei der Priorisierung von Stoffen für die weitere Bewertung oder für die frühzeitige Entscheidungsfindung für neue Chemikalien zu unterstützen. Die Toxikologie ist ein zunehmend teures und ressourcenintensives Unterfangen. Zunehmende Bedenken hinsichtlich des Potenzials von Chemikalien, nachteilige Auswirkungen auf exponierte menschliche Populationen zu verursachen, haben Regulierungs- und Gesundheitsbehörden dazu veranlasst, den Umfang und die Empfindlichkeit von Tests zum Nachweis toxikologischer Gefahren zu erweitern. Gleichzeitig haben die tatsächlichen und vermeintlichen Regulierungslasten für die Industrie Bedenken hinsichtlich der Praktikabilität von Toxizitätstestmethoden und Datenanalysen geweckt. Gegenwärtig hängt die Bestimmung der chemischen Karzinogenität von Lebenszeittests an mindestens zwei Arten beiderlei Geschlechts bei mehreren Dosen mit sorgfältiger histopathologischer Analyse mehrerer Organe sowie dem Nachweis präneoplastischer Veränderungen in Zellen und Zielorganen ab. In den Vereinigten Staaten wird der Krebs-Bioassay auf über 3 Millionen Dollar (1995 Dollar) geschätzt.

Selbst mit unbegrenzten finanziellen Mitteln würde der Testaufwand für die etwa 70,000 existierenden Chemikalien, die heute weltweit hergestellt werden, die verfügbaren Ressourcen ausgebildeter Toxikologen übersteigen. Es würden Jahrhunderte erforderlich sein, um selbst eine Erstbewertung dieser Chemikalien abzuschließen (NRC 1984). In vielen Ländern haben ethische Bedenken hinsichtlich der Verwendung von Tieren in Toxizitätstests zugenommen, was zusätzlichen Druck auf die Verwendung von Standardmethoden für Toxizitätstests ausübt. SAR wurde in der pharmazeutischen Industrie weit verbreitet verwendet, um Moleküle mit einem Potenzial für eine vorteilhafte Verwendung in der Behandlung zu identifizieren (Hansch und Zhang 1993). In der Umwelt- und Arbeitsschutzpolitik wird SAR verwendet, um die Ausbreitung von Verbindungen in der physikalisch-chemischen Umgebung vorherzusagen und neue Chemikalien für eine weitere Bewertung der potenziellen Toxizität zu screenen. Gemäß dem US-amerikanischen Toxic Substances Control Act (TSCA) verwendet die EPA seit 1979 einen SAR-Ansatz als „erstes Screening“ neuer Chemikalien im Premanufacture Notification (PMN)-Prozess; Australien verwendet einen ähnlichen Ansatz im Rahmen seines Verfahrens zur Meldung neuer Chemikalien (NICNAS). In den USA ist die SAR-Analyse eine wichtige Grundlage für die Feststellung, dass eine vernünftige Grundlage für die Schlussfolgerung besteht, dass die Herstellung, Verarbeitung, Verteilung, Verwendung oder Entsorgung des Stoffes ein unzumutbares Verletzungsrisiko für die menschliche Gesundheit oder die Umwelt darstellt, wie in Abschnitt gefordert 5(f) TSCA. Auf der Grundlage dieser Feststellung kann die EPA dann tatsächliche Tests des Stoffes gemäß Abschnitt 6 des TSCA verlangen.

Begründung für SAR

Die wissenschaftliche Begründung für SAR basiert auf der Annahme, dass die Molekularstruktur einer Chemikalie wichtige Aspekte ihres Verhaltens in physikalisch-chemischen und biologischen Systemen vorhersagt (Hansch und Leo 1979).

SAR-Prozess

Der SAR-Überprüfungsprozess umfasst die Identifizierung der chemischen Struktur, einschließlich empirischer Formulierungen, sowie der reinen Verbindung; Identifizierung strukturanaloger Substanzen; Durchsuchen von Datenbanken und Literatur nach Informationen über strukturelle Analoga; und Analyse von Toxizität und anderen Daten zu Strukturanaloga. In einigen seltenen Fällen können Informationen über die Struktur der Verbindung allein ausreichen, um eine SAR-Analyse zu unterstützen, die auf gut verstandenen Toxizitätsmechanismen basiert. Mehrere Datenbanken zu SAR wurden zusammengestellt, ebenso wie computergestützte Methoden zur Vorhersage der Molekülstruktur.

Mit diesen Informationen können die folgenden Endpunkte mit SAR geschätzt werden:

• Physikalisch-chemische Parameter: Siedepunkt, Dampfdruck, Wasserlöslichkeit, Oktanol/Wasser-Verteilungskoeffizient
• biologische/ökologische Verbleibsparameter: biologischer Abbau, Bodensorption, Photoabbau, Pharmakokinetik
• Toxizitätsparameter: Toxizität für Wasserorganismen, Resorption, akute Toxizität für Säugetiere (Limit-Test oder LD₅₀), Haut-, Lungen- und Augenreizung, Sensibilisierung, subchronische Toxizität, Mutagenität.

Es ist zu beachten, dass für so wichtige Gesundheitsendpunkte wie Karzinogenität, Entwicklungstoxizität, Reproduktionstoxizität, Neurotoxizität, Immuntoxizität oder andere Zielorganwirkungen keine SAR-Methoden existieren. Dies ist auf drei Faktoren zurückzuführen: das Fehlen einer großen Datenbank zum Testen von SAR-Hypothesen, das Fehlen von Kenntnissen über strukturelle Determinanten der toxischen Wirkung und die Vielzahl von Zielzellen und Mechanismen, die an diesen Endpunkten beteiligt sind (siehe „Die Vereinigten Staaten Ansatz zur Risikobewertung von reproduktionstoxischen und neurotoxischen Stoffen“). Einige begrenzte Versuche, SAR zur Vorhersage der Pharmakokinetik unter Verwendung von Informationen über Verteilungskoeffizienten und Löslichkeit zu verwenden (Johanson und Naslund 1988). Umfangreichere quantitative SAR wurden durchgeführt, um den P450-abhängigen Metabolismus einer Reihe von Verbindungen und die Bindung von Dioxin- und PCB-ähnlichen Molekülen an den zytosolischen „Dioxin“-Rezeptor vorherzusagen (Hansch und Zhang 1993).

Es hat sich gezeigt, dass SAR für einige der oben aufgeführten Endpunkte eine unterschiedliche Vorhersagbarkeit aufweist, wie in Tabelle 1 gezeigt. Diese Tabelle enthält Daten aus zwei Vergleichen der vorhergesagten Aktivität mit tatsächlichen Ergebnissen, die durch empirische Messungen oder Toxizitätstests erhalten wurden. SAR, durchgeführt von Experten der US EPA, schnitt bei der Vorhersage physikalisch-chemischer Eigenschaften schlechter ab als bei der Vorhersage der biologischen Aktivität, einschließlich des biologischen Abbaus. Bei Toxizitätsendpunkten schnitt SAR am besten ab, um Mutagenität vorherzusagen. Ashby und Tennant (1991) stellten in einer umfassenderen Studie bei ihrer Analyse von NTP-Chemikalien ebenfalls eine gute Vorhersagbarkeit der kurzfristigen Genotoxizität fest. Diese Ergebnisse sind angesichts des derzeitigen Verständnisses der molekularen Mechanismen der Genotoxizität (siehe „Gentoxikologie“) und der Rolle der Elektrophilie bei der DNA-Bindung nicht überraschend. Im Gegensatz dazu neigte SAR dazu, die systemische und subchronische Toxizität bei Säugetieren zu unterschätzen und die akute Toxizität für Wasserorganismen zu überschätzen.

Tabelle 1. Vergleich von SAR- und Testdaten: OECD/NTP-Analysen

Quelle: Daten der OECD, persönliche Mitteilung C. Auer, US EPA. In dieser Analyse wurden nur diejenigen Endpunkte verwendet, für die vergleichbare SAR-Vorhersagen und tatsächliche Testdaten verfügbar waren. NTP-Daten stammen von Ashby und Tennant 1991.

¹ Besorgniserregend war das Versäumnis von SAR, die akute Toxizität bei 12 % der getesteten Chemikalien vorherzusagen.

² OECD-Daten, basierend auf Ames-Test-Konkordanz mit SAR

³ NTP-Daten, basierend auf Gentox-Assays im Vergleich zu SAR-Vorhersagen für mehrere Klassen von „strukturell alarmierenden Chemikalien“.

⁴ Die Übereinstimmung variiert mit der Klasse; höchste Übereinstimmung war mit aromatischen Amino/Nitro-Verbindungen; am niedrigsten bei „verschiedenen“ Strukturen.

Für andere toxische Endpunkte hat SAR, wie oben erwähnt, einen weniger nachweisbaren Nutzen. Vorhersagen zur Säugetiertoxizität werden durch das Fehlen von SAR für die Toxikokinetik komplexer Moleküle erschwert. Dennoch wurden einige Versuche unternommen, SAR-Prinzipien für komplexe Endpunkte der Toxizität bei Säugetieren vorzuschlagen (siehe beispielsweise Bernstein (1984) für eine SAR-Analyse potenzieller reproduktionstoxischer Stoffe für Männer). In den meisten Fällen ist die Datenbank zu klein, um strukturbasierte Vorhersagen gründlich zu testen.

An dieser Stelle kann der Schluss gezogen werden, dass SAR hauptsächlich nützlich sein kann, um die Investition in Toxizitätstestressourcen zu priorisieren oder um frühzeitig Bedenken hinsichtlich potenzieller Gefahren zu äußern. Nur im Fall von Mutagenität ist es wahrscheinlich, dass die SAR-Analyse selbst zuverlässig verwendet werden kann, um andere Entscheidungen zu informieren. Für keinen Endpunkt ist es wahrscheinlich, dass SAR die Art von quantitativen Informationen liefern kann, die für Risikobewertungszwecke erforderlich sind, wie an anderer Stelle in diesem Kapitel und erörtert Enzyklopädie.

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Die Untersuchung und Charakterisierung von Chemikalien und anderen Agenzien auf toxische Eigenschaften erfolgt häufig auf der Grundlage spezifischer Organe und Organsysteme. In diesem Kapitel wurden zwei Ziele für eine eingehende Diskussion ausgewählt: das Immunsystem und das Gen. Diese Beispiele wurden ausgewählt, um ein komplexes Zielorgansystem und ein molekulares Ziel innerhalb von Zellen darzustellen. Für eine umfassendere Diskussion der Toxikologie von Zielorganen wird der Leser auf toxikologische Standardtexte wie Casarett und Doull und Hayes verwiesen. Das International Programme on Chemical Safety (IPCS) hat ebenfalls mehrere Kriteriendokumente zur Zielorgantoxikologie nach Organsystemen veröffentlicht.

Zielorgantoxikologische Studien werden gewöhnlich auf der Grundlage von Informationen durchgeführt, die das Potenzial für spezifische toxische Wirkungen einer Substanz anzeigen, entweder aus epidemiologischen Daten oder aus allgemeinen akuten oder chronischen Toxizitätsstudien, oder auf der Grundlage besonderer Bedenken zum Schutz bestimmter Organfunktionen, wie z B. Fortpflanzung oder fötale Entwicklung. In einigen Fällen werden bestimmte Toxizitätstests für Zielorgane ausdrücklich von gesetzlichen Behörden vorgeschrieben, wie z Stoffkontrollgesetz (siehe „Prinzipien der Gefahrenerkennung: Der japanische Ansatz“).

Wie in „Zielorgan und kritische Wirkungen“ erörtert, basiert die Identifizierung eines kritischen Organs auf der Erkennung des Organs oder Organsystems, das zuerst negativ oder auf die niedrigsten Dosen oder Expositionen reagiert. Diese Informationen werden dann verwendet, um spezifische toxikologische Untersuchungen oder genauer definierte Toxizitätstests zu konzipieren, die darauf ausgelegt sind, empfindlichere Hinweise auf eine Vergiftung im Zielorgan hervorzurufen. Toxikologische Studien zu Zielorganen können auch verwendet werden, um Wirkungsmechanismen zu bestimmen und bei der Risikobewertung verwendet zu werden (siehe „The United States approach to risk assessment of reproduction toxicants and neurotoxic agents“).

Methoden der Zielorgantoxizitätsstudien

Zielorgane können durch Exposition intakter Organismen und detaillierte Analyse der Funktion und Histopathologie im Zielorgan oder durch In-vitro-Exposition von Zellen, Gewebeschnitten oder ganzen Organen untersucht werden, die für kurze oder lange Zeiträume in Kultur gehalten werden (siehe „Mechanismen der Toxikologie: Einführung und Konzepte“). In einigen Fällen stehen möglicherweise auch Gewebe menschlicher Probanden für Zielorgan-Toxizitätsstudien zur Verfügung, und diese können Gelegenheiten bieten, Annahmen über die artenübergreifende Extrapolation zu validieren. Allerdings muss bedacht werden, dass solche Studien keine Angaben zur relativen Toxikokinetik liefern.

Im Allgemeinen weisen Toxizitätsstudien auf Zielorgane die folgenden gemeinsamen Merkmale auf: detaillierte histopathologische Untersuchung des Zielorgans, einschließlich Post-Mortem-Untersuchung, Gewebegewicht und Untersuchung fixierter Gewebe; biochemische Studien kritischer Wege im Zielorgan, wie z. B. wichtige Enzymsysteme; Funktionsstudien zur Fähigkeit des Organs und der Zellbestandteile, erwartete Stoffwechsel- und andere Funktionen auszuführen; und Analyse von Biomarkern der Exposition und frühen Wirkungen in Zielorganzellen.

Detaillierte Kenntnisse der Zielorganphysiologie, Biochemie und Molekularbiologie können in Zielorganstudien eingebracht werden. Da zum Beispiel die Synthese und Sekretion von Proteinen mit kleinem Molekulargewicht ein wichtiger Aspekt der Nierenfunktion ist, beziehen Nephrotoxizitätsstudien häufig besondere Aufmerksamkeit auf diese Parameter (IPCS 1991). Da die Kommunikation von Zelle zu Zelle ein grundlegender Prozess der Funktion des Nervensystems ist, können Zielorganstudien zur Neurotoxizität detaillierte neurochemische und biophysikalische Messungen der Neurotransmittersynthese, -aufnahme, -speicherung, -freisetzung und -bindung sowie elektrophysiologische Messungen von Membranveränderungen umfassen Potenzial, das mit diesen Ereignissen verbunden ist.

Ein großer Schwerpunkt wird auf die Entwicklung von In-vitro-Methoden für die Zielorgantoxizität gelegt, um die Verwendung ganzer Tiere zu ersetzen oder zu reduzieren. Wesentliche Fortschritte bei diesen Methoden wurden für reproduktionstoxische Stoffe erzielt (Heindel und Chapin 1993).

Zusammenfassend werden Zielorgan-Toxizitätsstudien im Allgemeinen als höherwertiger Test zur Bestimmung der Toxizität durchgeführt. Die Auswahl spezifischer Zielorgane für die weitere Bewertung hängt von den Ergebnissen von Screening-Level-Tests ab, wie z. B. den akuten oder subchronischen Tests, die von der OECD und der Europäischen Union verwendet werden; Einige Zielorgane und Organsysteme können a priori Kandidaten für eine spezielle Untersuchung sein, da Bedenken bestehen, bestimmte Arten von nachteiligen Auswirkungen auf die Gesundheit zu verhindern.

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Toxikologie ist die Untersuchung von Giften oder, umfassender, die Identifizierung und Quantifizierung von nachteiligen Folgen im Zusammenhang mit der Exposition gegenüber physikalischen Einwirkungen, chemischen Substanzen und anderen Bedingungen. Als solche stützt sich die Toxikologie auf die meisten grundlegenden biologischen Wissenschaften, medizinischen Disziplinen, Epidemiologie und einige Bereiche der Chemie und Physik für Informationen, Forschungsdesigns und Methoden. Die Toxikologie reicht von der Grundlagenforschung zum Wirkmechanismus toxischer Stoffe bis hin zur Entwicklung und Interpretation von Standardtests zur Charakterisierung der toxischen Eigenschaften von Stoffen. Die Toxikologie liefert sowohl für die Medizin als auch für die Epidemiologie wichtige Informationen zum Verständnis der Ätiologie und zur Bereitstellung von Informationen zur Plausibilität beobachteter Zusammenhänge zwischen Expositionen, einschließlich Berufen, und Krankheiten. Die Toxikologie kann in Standarddisziplinen unterteilt werden, wie klinische, forensische, investigative und regulatorische Toxikologie; Toxikologie kann nach Zielorgansystem oder -prozess betrachtet werden, wie z. B. Immuntoxikologie oder genetische Toxikologie; Toxikologie kann in funktionalen Begriffen wie Forschung, Prüfung und Risikobewertung dargestellt werden.

Es ist eine Herausforderung, hier eine umfassende Darstellung der Toxikologie vorzuschlagen Enzyklopädie. Dieses Kapitel stellt kein Kompendium von Informationen zur Toxikologie oder zu Nebenwirkungen bestimmter Stoffe dar. Letztere Informationen werden besser aus Datenbanken gewonnen, die ständig aktualisiert werden, wie im letzten Abschnitt dieses Kapitels beschrieben. Darüber hinaus versucht das Kapitel nicht, die Toxikologie in bestimmte Unterdisziplinen wie die forensische Toxikologie einzuordnen. Es ist die Prämisse des Kapitels, dass die bereitgestellten Informationen für alle Arten toxikologischer Bemühungen und für die Anwendung der Toxikologie in verschiedenen medizinischen Fachrichtungen und Bereichen relevant sind. In diesem Kapitel basieren die Themen hauptsächlich auf einer praktischen Orientierung und Integration mit dem Sinn und Zweck des Enzyklopädie als Ganzes. Die Themen werden auch zur Erleichterung von Querverweisen innerhalb ausgewählt Enzyklopädie.

In der modernen Gesellschaft ist die Toxikologie zu einem wichtigen Element des Umwelt- und Arbeitsschutzes geworden. Dies liegt daran, dass viele staatliche und nichtstaatliche Organisationen Informationen aus der Toxikologie verwenden, um Gefahren am Arbeitsplatz und in der außerberuflichen Umgebung zu bewerten und zu regulieren. Als Teil von Präventionsstrategien ist die Toxikologie von unschätzbarem Wert, da sie die Quelle für Informationen über potenzielle Gefahren ist, wenn es keine weit verbreitete Exposition des Menschen gibt. Toxikologische Methoden werden von der Industrie auch häufig in der Produktentwicklung eingesetzt, um Informationen zu liefern, die für das Design spezifischer Moleküle oder Produktformulierungen nützlich sind.

Das Kapitel beginnt mit fünf Artikeln zu allgemeinen Prinzipien der Toxikologie, die für die Betrachtung der meisten Themen auf diesem Gebiet wichtig sind. Die ersten allgemeinen Prinzipien beziehen sich auf das Verständnis der Beziehungen zwischen externer Exposition und interner Dosis. In der modernen Terminologie bezieht sich „Exposition“ auf die Konzentrationen oder Mengen einer Substanz, die Einzelpersonen oder Bevölkerungsgruppen ausgesetzt werden – Mengen, die in bestimmten Luft- oder Wasservolumina oder in Bodenmassen gefunden werden. „Dosis“ bezieht sich auf die Konzentration oder Menge einer Substanz in einer exponierten Person oder einem exponierten Organismus. Im Arbeitsschutz werden häufig Standards und Richtlinien in Bezug auf die Exposition oder zulässige Grenzwerte für Konzentrationen in bestimmten Situationen festgelegt, z. B. in der Luft am Arbeitsplatz. Diese Expositionsgrenzwerte basieren auf Annahmen oder Informationen über die Beziehungen zwischen Exposition und Dosis; Informationen zur internen Dosis sind jedoch häufig nicht verfügbar. So können in vielen arbeitsmedizinischen Studien Assoziationen nur zwischen Exposition und Reaktion bzw. Wirkung hergestellt werden. In einigen Fällen wurden auf der Grundlage der Dosis Standards festgelegt (z. B. zulässige Konzentrationen von Blei im Blut oder Quecksilber im Urin). Obwohl diese Maßnahmen direkter mit der Toxizität korrelieren, ist es dennoch notwendig, die mit diesen Werten verbundenen Expositionsniveaus zum Zwecke der Risikokontrolle zurückzurechnen.

Der nächste Artikel befasst sich mit den Faktoren und Ereignissen, die die Beziehungen zwischen Exposition, Dosis und Wirkung bestimmen. Die ersten Faktoren beziehen sich auf Aufnahme, Absorption und Verteilung – die Prozesse, die den tatsächlichen Transport von Substanzen aus der äußeren Umgebung über Eintrittspforten wie Haut, Lunge und Darm in den Körper bestimmen. Diese Prozesse finden an der Schnittstelle zwischen Mensch und Umwelt statt. Die zweiten Faktoren, der Stoffwechsel, beziehen sich auf das Verständnis, wie der Körper mit absorbierten Substanzen umgeht. Einige Substanzen werden durch zelluläre Stoffwechselprozesse umgewandelt, die ihre biologische Aktivität entweder erhöhen oder verringern können.

Die Konzepte Zielorgan und kritischer Effekt wurden entwickelt, um die Interpretation toxikologischer Daten zu unterstützen. Abhängig von Dosis, Dauer und Expositionsweg sowie Wirtsfaktoren wie Alter können viele toxische Stoffe eine Reihe von Wirkungen in Organen und Organismen hervorrufen. Eine wichtige Rolle der Toxikologie besteht darin, die wichtige Wirkung oder Wirkungsgruppen zu identifizieren, um irreversible oder schwächende Krankheiten zu verhindern. Ein wichtiger Teil dieser Aufgabe ist die Identifizierung des Organs, das zuerst oder am stärksten von einem toxischen Mittel betroffen ist; dieses Organ wird als „Zielorgan“ bezeichnet. Innerhalb des Zielorgans ist es wichtig, das wichtige Ereignis oder die wichtigen Ereignisse zu identifizieren, die eine Vergiftung oder Schädigung signalisieren, um sicherzustellen, dass das Organ über den Bereich der normalen Schwankungen hinaus beeinträchtigt wurde. Dies ist als „kritischer Effekt“ bekannt; es kann das erste Ereignis in einer Reihe von pathophysiologischen Stadien darstellen (wie die Ausscheidung von Proteinen mit geringem Molekulargewicht als kritischer Effekt bei Nephrotoxizität), oder es kann die erste und potenziell irreversible Wirkung in einem Krankheitsprozess darstellen (wie die Bildung von eines DNA-Addukts in der Karzinogenese). Diese Konzepte sind im Arbeitsschutz wichtig, weil sie die Arten von Toxizität und klinischen Erkrankungen definieren, die mit bestimmten Expositionen verbunden sind, und in den meisten Fällen hat die Verringerung der Exposition das Ziel, kritische Wirkungen in den Zielorganen zu verhindern, und nicht jede Wirkung in allen oder irgendwelchen Organ.

Die nächsten beiden Artikel betreffen wichtige Wirtsfaktoren, die viele Arten von Reaktionen auf viele Arten von toxischen Stoffen beeinflussen. Diese sind: genetische Determinanten oder vererbte Anfälligkeits-/Resistenzfaktoren; und Alter, Geschlecht und andere Faktoren wie Ernährung oder Koexistenz von Infektionskrankheiten. Diese Faktoren können auch die Exposition und Dosis beeinflussen, indem sie die Aufnahme, Resorption, Verteilung und den Metabolismus verändern. Da die Erwerbstätigen auf der ganzen Welt in Bezug auf viele dieser Faktoren unterschiedlich sind, ist es für Arbeitsmediziner und politische Entscheidungsträger von entscheidender Bedeutung, zu verstehen, wie diese Faktoren zu unterschiedlichen Reaktionen zwischen Bevölkerungsgruppen und Einzelpersonen innerhalb von Bevölkerungsgruppen beitragen können. In Gesellschaften mit heterogener Bevölkerung sind diese Überlegungen besonders wichtig. Die Variabilität menschlicher Populationen muss bei der Bewertung der Risiken beruflicher Expositionen und beim Erreichen vernünftiger Schlussfolgerungen aus der Untersuchung nichtmenschlicher Organismen in der toxikologischen Forschung oder Prüfung berücksichtigt werden.

Der Abschnitt bietet dann zwei allgemeine Überblicke über die Toxikologie auf mechanistischer Ebene. Mechanistisch gehen moderne Toxikologen davon aus, dass alle toxischen Wirkungen ihre ersten Wirkungen auf zellulärer Ebene manifestieren; daher stellen zelluläre Reaktionen die frühesten Anzeichen dafür dar, dass der Körper auf ein toxisches Mittel trifft. Es wird ferner angenommen, dass diese Reaktionen ein Spektrum von Ereignissen darstellen, von Verletzungen bis zum Tod. Zellverletzung bezieht sich auf spezifische Prozesse, die von Zellen, der kleinsten Einheit der biologischen Organisation innerhalb von Organen, genutzt werden, um auf Herausforderungen zu reagieren. Diese Reaktionen beinhalten Veränderungen in der Funktion von Prozessen innerhalb der Zelle, einschließlich der Membran und ihrer Fähigkeit, Substanzen aufzunehmen, freizusetzen oder auszuschließen; die gezielte Synthese von Proteinen aus Aminosäuren; und der Umsatz von Zellkomponenten. Diese Reaktionen können allen verletzten Zellen gemeinsam sein, oder sie können für bestimmte Zelltypen innerhalb bestimmter Organsysteme spezifisch sein. Zelltod ist die Zerstörung von Zellen innerhalb eines Organsystems als Folge einer irreversiblen oder nicht kompensierten Zellschädigung. Toxische Mittel können aufgrund bestimmter Wirkungen wie Vergiftung des Sauerstofftransfers akut Zelltod verursachen, oder Zelltod kann die Folge einer chronischen Vergiftung sein. Auf den Zelltod kann in einigen, aber nicht allen Organsystemen ein Ersatz folgen, aber unter manchen Bedingungen kann die durch den Zelltod induzierte Zellproliferation als toxische Reaktion angesehen werden. Selbst ohne Zelltod kann eine wiederholte Zellverletzung Stress in Organen hervorrufen, der ihre Funktion beeinträchtigt und ihre Nachkommenschaft beeinträchtigt.

Das Kapitel wird dann in spezifischere Themen unterteilt, die in die folgenden Kategorien gruppiert sind: Mechanismus, Testmethoden, Regulierung und Risikobewertung. Die Artikel zum Mechanismus konzentrieren sich hauptsächlich auf Zielsysteme und nicht auf Organe. Dies spiegelt die Praxis der modernen Toxikologie und Medizin wider, die eher Organsysteme als isolierte Organe untersucht. So konzentriert sich beispielsweise die Diskussion der genetischen Toxikologie nicht auf die toxischen Wirkungen von Agenzien innerhalb eines bestimmten Organs, sondern auf genetisches Material als Angriffspunkt für toxische Wirkungen. Ebenso diskutiert der Artikel über Immuntoxikologie die verschiedenen Organe und Zellen des Immunsystems als Ziele für toxische Mittel. Die Methodenartikel sind so konzipiert, dass sie in hohem Maße einsatzbereit sind. sie beschreiben aktuelle Methoden, die in vielen Ländern zur Identifizierung von Gefahren verwendet werden, d. h. zur Entwicklung von Informationen über die biologischen Eigenschaften von Arbeitsstoffen.

Das Kapitel setzt sich mit fünf Artikeln über die Anwendung der Toxikologie in der Regulierung und Politikgestaltung fort, von der Gefahrenidentifizierung bis zur Risikobewertung. Die aktuelle Praxis in mehreren Ländern sowie IARC wird vorgestellt. Diese Artikel sollen den Leser in die Lage versetzen, zu verstehen, wie Informationen aus toxikologischen Tests mit grundlegenden und mechanistischen Schlussfolgerungen integriert werden, um quantitative Informationen abzuleiten, die bei der Festlegung von Expositionswerten und anderen Ansätzen zur Kontrolle von Gefahren am Arbeitsplatz und in der allgemeinen Umwelt verwendet werden.

Eine Zusammenfassung der verfügbaren toxikologischen Datenbanken, auf die die Leser dieser Enzyklopädie detaillierte Informationen zu bestimmten toxischen Stoffen und Expositionen finden können, findet sich in Band III (siehe „Toxikologische Datenbanken“ im Kapitel Sicherer Umgang mit Chemikalien, die Informationen zu vielen dieser Datenbanken, ihren Informationsquellen, Auswertungs- und Interpretationsmethoden und Zugangsmöglichkeiten enthält). Diese Datenbanken, zusammen mit der Enzyklopädie, geben dem Arbeitsmediziner, dem Arbeitnehmer und dem Arbeitgeber die Möglichkeit, aktuelle Informationen zur Toxikologie und zur Bewertung toxischer Arbeitsstoffe durch nationale und internationale Gremien zu erhalten und zu nutzen.

Dieses Kapitel konzentriert sich auf die für den Arbeitsschutz relevanten Aspekte der Toxikologie. Aus diesem Grund werden die klinische Toxikologie und die forensische Toxikologie nicht ausdrücklich als Teildisziplinen des Fachgebiets behandelt. Viele der hier beschriebenen Prinzipien und Ansätze werden in diesen Unterdisziplinen sowie in der Umweltgesundheit verwendet. Sie sind auch auf die Bewertung der Auswirkungen toxischer Stoffe auf nichtmenschliche Populationen anwendbar, was in vielen Ländern ein wichtiges Anliegen der Umweltpolitik ist. Es wurde engagiert versucht, die Perspektiven und Erfahrungen von Experten und Praktikern aus allen Bereichen und aus vielen Ländern einzubringen; Der Leser kann jedoch eine gewisse Voreingenommenheit gegenüber akademischen Wissenschaftlern in der entwickelten Welt feststellen. Obwohl der Herausgeber und die Mitwirkenden glauben, dass die Prinzipien und die Praxis der Toxikologie international sind, können die Probleme kultureller Voreingenommenheit und Engstirnigkeit in diesem Kapitel durchaus deutlich werden. Der Herausgeber des Kapitels hofft, dass die Leser dieses Enzyklopädie wird dazu beitragen, eine möglichst breite Perspektive zu gewährleisten, da diese wichtige Referenz weiterhin aktualisiert und erweitert wird.

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