Spermatogenese und Spermiogenese sind die zellulären Prozesse, die reife männliche Geschlechtszellen produzieren. Diese Prozesse finden in den Samenkanälchen der Hoden des geschlechtsreifen Mannes statt, wie in Abbildung 1 gezeigt. Die menschlichen Samenkanälchen sind 30 bis 70 cm lang und haben einen Durchmesser von 150 bis 300 mm (Zaneveld 1978). Die Spermatogonien (Stammzellen) sind entlang der Basalmembran der Hodenkanälchen angeordnet und sind die Grundzellen für die Spermienproduktion.

Abbildung 1. Das männliche Fortpflanzungssystem

Spermien reifen durch eine Reihe von Zellteilungen, in denen sich die Spermatogonien vermehren und zu primären Spermatozyten werden. Die ruhenden primären Spermatozyten wandern durch die von den Sertoli-Zellen gebildeten Tight Junctions zur luminalen Seite dieser Hodenbarriere. Wenn die Spermatozyten die Membranbarriere im Hoden erreichen, ist die Synthese von DNA, dem genetischen Material im Zellkern, im Wesentlichen abgeschlossen. Wenn die primären Spermatozyten tatsächlich auf das Lumen der Hodenkanälchen treffen, durchlaufen diese eine spezielle Art der Zellteilung, die nur in Keimzellen stattfindet und als Meiose bezeichnet wird. Die meiotische Zellteilung führt zur Aufspaltung der Chromosomenpaare im Zellkern, so dass jede entstehende Keimzelle nur eine einzige Kopie jedes Chromosomenstrangs enthält und nicht ein passendes Paar.

Während der Meiose verändern die Chromosomen ihre Form, indem sie kondensieren und fadenförmig werden. An einem bestimmten Punkt bricht die Kernmembran, die sie umgibt, zusammen und Mikrotubuli-Spindeln heften sich an die Chromosomenpaare, wodurch sie sich trennen. Damit ist die erste meiotische Teilung abgeschlossen und es bilden sich zwei haploide sekundäre Spermatozyten. Die sekundären Spermatozyten durchlaufen dann eine zweite meiotische Teilung, um eine gleiche Anzahl von X- und Y-Chromosom tragenden Spermatiden zu bilden.

Die morphologische Umwandlung von Spermatiden in Spermatozoen wird als Spermiogenese bezeichnet. Wenn die Spermiogenese abgeschlossen ist, wird jede Samenzelle von der Sertoli-Zelle durch einen Prozess, der als Spermiation bezeichnet wird, in das Lumen der Hodenkanälchen freigesetzt. Die Spermien wandern entlang des Tubulus zum Rete testis und in den Nebenhodenkopf. Spermien, die die Hodenkanälchen verlassen, sind unreif: Sie können keine Eizelle befruchten und nicht schwimmen. Spermatozoen, die in das Lumen der Hodenkanälchen freigesetzt werden, werden in Flüssigkeit suspendiert, die hauptsächlich von den Sertoli-Zellen produziert wird. Konzentrierte Spermien, die in dieser Flüssigkeit suspendiert sind, fließen kontinuierlich aus den Hodenkanälchen, durch geringfügige Änderungen im ionischen Milieu innerhalb der Rete testis, durch die Vasa efferentia und in die Nebenhoden. Der Nebenhoden ist ein einziger stark gewundener Schlauch (12 bis 21 Meter lang), in dem die Spermien XNUMX bis XNUMX Tage verbringen.

Innerhalb der Nebenhoden erwerben Spermien nach und nach Beweglichkeit und Befruchtungsfähigkeit. Dies kann auf die wechselnde Natur der Suspensionsflüssigkeit in den Nebenhoden zurückzuführen sein. Das heißt, wenn die Zellen reifen, absorbiert der Nebenhoden Komponenten aus der Flüssigkeit, einschließlich Sekrete von den Sertoli-Zellen (z. B. androgenbindendes Protein), wodurch die Konzentration von Spermatozoen erhöht wird. Der Nebenhoden trägt auch seine eigenen Sekrete zur Suspensionsflüssigkeit bei, einschließlich der Chemikalien Glycerylphosphorylcholin (GPC) und Carnitin.

Die Spermienmorphologie verändert sich in den Nebenhoden weiter. Das zytoplasmatische Tröpfchen wird abgestoßen und der Samenkern kondensiert weiter. Während der Nebenhoden das Hauptspeicherreservoir für Spermien bis zur Ejakulation ist, wurden etwa 30 % der Spermien in einem Ejakulat in den Samenleitern gespeichert. Häufige Ejakulation beschleunigt die Spermienpassage durch die Nebenhoden und kann die Anzahl unreifer (unfruchtbarer) Spermien im Ejakulat erhöhen (Zaneveld 1978).

Ejakulation

Sobald sie sich in den Samenleitern befinden, werden die Spermien eher durch die Muskelkontraktionen der Ejakulation als durch den Flüssigkeitsfluss transportiert. Während der Ejakulation werden Flüssigkeiten zwangsweise aus den akzessorischen Geschlechtsdrüsen ausgestoßen, wodurch das Samenplasma entsteht. Diese Drüsen stoßen ihre Sekrete nicht gleichzeitig aus. Vielmehr stößt die Bulbourethraldrüse (Cowper-Drüse) zuerst eine klare Flüssigkeit aus, gefolgt von den Prostatasekreten, den spermienkonzentrierten Flüssigkeiten aus den Nebenhoden und Ampullen des Vas deferens und schließlich der größte Teil hauptsächlich aus den Samenbläschen. Samenplasma ist also keine homogene Flüssigkeit.

Toxische Wirkungen auf Spermatogenese und Spermiogenese

Giftstoffe können die Spermatogenese an mehreren Stellen stören. Am schädlichsten sind aufgrund ihrer Irreversibilität Giftstoffe, die Spermatogonien oder Sertoli-Zellen töten oder (über Reparaturmechanismen hinaus) genetisch verändern. Tierversuche waren nützlich, um das Stadium zu bestimmen, in dem ein Giftstoff den spermatogenetischen Prozess angreift. Diese Studien verwenden eine kurzzeitige Exposition gegenüber einem Giftstoff vor der Probenahme, um die Wirkung zu bestimmen. Indem man die Dauer für jedes spermatogene Stadium kennt, kann man extrapolieren, um das betroffene Stadium abzuschätzen.

Die biochemische Analyse von Samenplasma liefert Einblicke in die Funktion der akzessorischen Geschlechtsdrüsen. Chemikalien, die hauptsächlich von jeder der akzessorischen Geschlechtsdrüsen abgesondert werden, werden typischerweise so ausgewählt, dass sie als Marker für die jeweilige Drüse dienen. Beispielsweise wird der Nebenhoden durch GPC repräsentiert, die Samenbläschen durch Fruktose und die Prostata durch Zink. Beachten Sie, dass diese Art der Analyse nur grobe Informationen über die Drüsenfunktion und wenig oder keine Informationen über die anderen sekretorischen Bestandteile liefert. Die Messung des pH-Werts und der Osmolalität des Samens liefert zusätzliche allgemeine Informationen über die Natur des Samenplasmas.

Samenplasma kann auf das Vorhandensein eines Giftstoffs oder seines Metaboliten analysiert werden. Schwermetalle wurden im Samenplasma mittels Atomabsorptionsspektrophotometrie nachgewiesen, während halogenierte Kohlenwasserstoffe in Samenflüssigkeit nach Extraktion oder proteinlimitierender Filtration gaschromatographisch gemessen wurden (Stachel et al. 1989; Zikarge 1986).

Die Lebensfähigkeit und Beweglichkeit von Spermatozoen im Samenplasma spiegelt typischerweise die Qualität des Samenplasmas wider. Veränderungen der Lebensfähigkeit der Spermien, gemessen durch Fleckenausschluss oder durch hypoosmotische Schwellung, oder Veränderungen der Spermienbeweglichkeitsparameter deuten auf posttestikuläre toxische Wirkungen hin.

Samenanalysen können auch zeigen, ob die Produktion von Samenzellen durch einen Giftstoff beeinträchtigt wurde. Spermienzahl und Spermienmorphologie liefern Indizes für die Integrität der Spermatogenese und Spermiogenese. So korreliert die Zahl der Spermien im Ejakulat direkt mit der Zahl der Keimzellen pro Gramm Hoden (Zukerman et al. 1978), während eine abnorme Morphologie wahrscheinlich das Ergebnis einer abnormen Spermiogenese ist. Tote Spermien oder unbewegliche Spermien spiegeln oft die Auswirkungen posttestikulärer Ereignisse wider. Somit kann die Art oder der Zeitpunkt einer toxischen Wirkung auf das Ziel des Giftstoffs hinweisen. Beispielsweise führte die Exposition männlicher Ratten gegenüber 2-Methoxyethanol nach vier Wochen zu einer verminderten Fertilität (Chapin et al. 1985). Dieser durch histologische Untersuchung bestätigte Nachweis weist darauf hin, dass das Ziel der Toxizität die Spermatozyte ist (Chapin et al. 1984). Während es ethisch nicht vertretbar ist, Menschen mutmaßlichen reproduktionstoxischen Stoffen auszusetzen, können Samenanalysen von Serienejakulaten von Männern, die versehentlich für kurze Zeit potenziellen toxischen Stoffen ausgesetzt wurden, ähnliche nützliche Informationen liefern.

Berufliche Exposition gegenüber 1,2-Dibromchlorpropan (DBCP) verringerte die Spermienkonzentration in Ejakulaten von einem Medianwert von 79 Millionen Zellen/ml bei nicht exponierten Männern auf 46 Millionen Zellen/ml bei exponierten Arbeitern (Whorton et al. 1979). Nachdem die Arbeiter von der Exposition entfernt wurden, erholten sich diejenigen mit reduzierter Spermienzahl teilweise, während Männer, die Azoospermie hatten, unfruchtbar blieben. Die Hodenbiopsie ergab, dass das Ziel von DBCP die Spermatogonie war. Dies belegt die Schwere der Wirkung, wenn Stammzellen das Ziel von Giftstoffen sind. Es gab keine Hinweise darauf, dass eine DBCP-Exposition bei Männern mit einem ungünstigen Schwangerschaftsausgang assoziiert war (Potashnik und Abeliovich 1985). Ein weiteres Beispiel für einen Giftstoff, der auf die Spermatogenese/Spermiogenese abzielt, war die Untersuchung von Arbeitern, die Ethylendibromid (EDB) ausgesetzt waren. Sie hatten mehr Spermien mit spitz zulaufenden Köpfen und weniger Spermien pro Ejakulat als die Kontrollen (Ratcliffe et al. 1987).

Genetische Schäden sind in menschlichen Spermien schwer nachzuweisen. Mehrere Tierstudien mit dem Dominant-Letal-Assay (Ehling et al. 1978) weisen darauf hin, dass eine väterliche Exposition zu einem ungünstigen Schwangerschaftsausgang führen kann. Epidemiologische Studien an großen Populationen haben eine erhöhte Häufigkeit spontaner Aborte bei Frauen gezeigt, deren Ehemänner als Kfz-Mechaniker arbeiteten (McDonald et al. 1989). Solche Studien weisen auf einen Bedarf an Verfahren hin, um genetische Schäden in menschlichen Spermien nachzuweisen. Solche Verfahren werden von mehreren Labors entwickelt. Diese Verfahren schließen DNA-Sonden zum Erkennen genetischer Mutationen (Hecht 1987), Spermienchromosomen-Karyotypisierung (Martin 1983) und DNA-Stabilitätsbewertung durch Durchflusszytometrie (Evenson 1986) ein.

Abbildung 2. Expositionen, die positiv mit einer nachteiligen Beeinflussung der Samenqualität assoziiert sind

Abbildung 2 listet Expositionen auf, von denen bekannt ist, dass sie die Spermienqualität beeinflussen, und Tabelle 1 bietet eine Zusammenfassung der Ergebnisse epidemiologischer Studien zu väterlichen Auswirkungen auf die Fortpflanzungsergebnisse.

Tabelle 1. Epidemiologische Studien zu väterlichen Auswirkungen auf den Schwangerschaftsausgang

¹ – kein signifikanter Zusammenhang; (+) marginal signifikante Assoziation; + signifikante Assoziation.
Quelle: Adaptiert von Taskinen 1993.

Neuroendokrines System

Die Gesamtfunktion des Fortpflanzungssystems wird durch das Nervensystem und die von den Drüsen produzierten Hormone (das endokrine System) gesteuert. Die reproduktive neuroendokrine Achse des Mannes betrifft hauptsächlich das Zentralnervensystem (ZNS), den Hypophysenvorderlappen und die Hoden. Eingaben aus dem ZNS und aus der Peripherie werden durch den Hypothalamus integriert, der direkt die Gonadotropinsekretion durch den Hypophysenvorderlappen reguliert. Die Gonadotropine wiederum wirken hauptsächlich auf die Leydig-Zellen innerhalb des Interstitiums und Sertoli und Keimzellen innerhalb der Hodenkanälchen, um die Spermatogenese und die Hormonproduktion durch die Hoden zu regulieren.

Hypothalamus-Hypophysen-Achse

Der Hypothalamus sondert das Neurohormon Gonadotropin-Releasing-Hormon (GnRH) in das hypophysäre Pfortadergefäßsystem für den Transport zum Hypophysenvorderlappen ab. Die pulsierende Sekretion dieses Dekapeptids bewirkt die gleichzeitige Freisetzung von luteinisierendem Hormon (LH) und mit geringerer Synchronität und einem Fünftel der Potenz die Freisetzung von follikelstimulierendem Hormon (FSH) (Bardin 1986). Es gibt erhebliche Beweise für das Vorhandensein eines separaten FSH-Releasing-Hormons, obwohl noch keines isoliert wurde (Savy-Moore und Schwartz 1980; Culler und Negro-Vilar 1986). Diese Hormone werden vom Hypophysenvorderlappen ausgeschüttet. LH wirkt direkt auf die Leydig-Zellen, um die Synthese und Freisetzung von Testosteron zu stimulieren, während FSH die Aromatisierung von Testosteron zu Östradiol durch die Sertoli-Zellen stimuliert. Die gonadotrope Stimulation bewirkt die Freisetzung dieser Steroidhormone in die Samenvene.

Die Gonadotropinsekretion wird wiederum durch Testosteron und Östradiol durch negative Rückkopplungsmechanismen kontrolliert. Testosteron wirkt hauptsächlich auf den Hypothalamus, um die GnRH-Sekretion zu regulieren, und verringert dadurch hauptsächlich die Pulsfrequenz der LH-Freisetzung. Östradiol hingegen wirkt auf die Hypophyse, um das Ausmaß der Gonadotropinfreisetzung zu verringern. Durch diese endokrinen Rückkopplungsschleifen werden die Hodenfunktion im Allgemeinen und die Testosteronsekretion im Besonderen in einem relativ stabilen Zustand gehalten.

Hypophysen-Hoden-Achse

LH und FSH werden allgemein als notwendig für eine normale Spermatogenese angesehen. Vermutlich ist die Wirkung von LH sekundär zur Induktion hoher intratestikulärer Konzentrationen von Testosteron. Daher wirken FSH aus der Hypophyse und Testosteron aus den Leydig-Zellen auf die Sertoli-Zellen innerhalb des Epithels der Hodenkanälchen, um die Spermatogenese einzuleiten. Die Spermienproduktion bleibt bestehen, obwohl sie quantitativ reduziert ist, nachdem entweder LH (und vermutlich die hohen intratestikulären Testosteronkonzentrationen) oder FSH entfernt wurden. FSH wird benötigt, um die Spermatogenese in der Pubertät zu initiieren und in geringerem Maße eine gestoppte Spermatogenese wieder zu initiieren (Matsumoto 1989; Sharpe 1989).

Der hormonelle Synergismus, der dazu dient, die Spermatogenese aufrechtzuerhalten, kann die Rekrutierung von differenzierten Spermatogonien durch FSH für den Eintritt in die Meiose zur Folge haben, während Testosteron spezifische nachfolgende Stadien der Spermatogenese steuern kann. FSH und Testosteron können auch auf die Sertoli-Zelle einwirken, um die Produktion eines oder mehrerer parakriner Faktoren zu stimulieren, die die Anzahl der Leydig-Zellen und die Testosteronproduktion durch diese Zellen beeinflussen können (Sharpe 1989). FSH und Testosteron stimulieren die Proteinsynthese durch Sertoli-Zellen, einschließlich der Synthese von Androgen-bindendem Protein (ABP), während FSH allein die Synthese von Aromatase und Inhibin stimuliert. ABP wird hauptsächlich in die seminifere tubuläre Flüssigkeit sezerniert und zum proximalen Teil des Caput Nebenhoden transportiert, wo es möglicherweise als lokaler Träger von Androgenen dient (Bardin 1986). Aromatase katalysiert die Umwandlung von Testosteron in Östradiol in den Sertoli-Zellen und in anderen peripheren Geweben.

Inhibin ist ein Glykoprotein, das aus zwei unterschiedlichen, Disulfid-verknüpften Untereinheiten, a und b, besteht. Obwohl Inhibin vorzugsweise die FSH-Freisetzung hemmt, kann es auch die LH-Freisetzung in Gegenwart einer GnRH-Stimulation abschwächen (Kotsugi et al. 1988). FSH und LH stimulieren die Inhibinfreisetzung mit etwa gleicher Potenz (McLachlan et al. 1988). Interessanterweise wird Inhibin in das Samenvenenblut als Pulse sezerniert, die synchron zu denen von Testosteron sind (Winters 1990). Dies spiegelt wahrscheinlich nicht die direkten Wirkungen von LH oder Testosteron auf die Aktivität der Sertoli-Zellen wider, sondern eher die Wirkungen anderer Leydig-Zellprodukte, die entweder in die Zwischenräume oder in den Kreislauf abgegeben werden.

Prolaktin, das auch von der vorderen Hypophyse ausgeschieden wird, wirkt synergistisch mit LH und Testosteron, um die männliche Fortpflanzungsfunktion zu fördern. Prolaktin bindet an spezifische Rezeptoren auf der Leydig-Zelle und erhöht die Menge des Androgenrezeptorkomplexes im Zellkern von auf Androgen ansprechenden Geweben (Baker et al. 1977). Hyperprolaktinämie ist mit einer Verringerung der Hoden- und Prostatagröße, des Samenvolumens und der zirkulierenden Konzentrationen von LH und Testosteron verbunden (Segal et al. 1979). Hyperprolaktinämie wurde auch mit Impotenz in Verbindung gebracht, anscheinend unabhängig von der Veränderung der Testosteronsekretion (Thorner et al. 1977).

Bei der Messung von Steroidhormon-Metaboliten im Urin muss das Potenzial berücksichtigt werden, dass die untersuchte Exposition den Metabolismus der ausgeschiedenen Metaboliten verändern kann. Dies ist besonders relevant, da die meisten Metaboliten von der Leber gebildet werden, einem Ziel vieler Giftstoffe. Blei verringerte beispielsweise die Menge an sulfatierten Steroiden, die in den Urin ausgeschieden wurden (Apostoli et al. 1989). Die Blutspiegel für beide Gonadotropine werden während des Schlafs erhöht, wenn der Mann in die Pubertät eintritt, während die Testosteronspiegel dieses Tagesmuster bei Männern bis ins Erwachsenenalter beibehalten (Plant 1988). Daher sollten Blut-, Urin- oder Speichelproben ungefähr zur gleichen Tageszeit entnommen werden, um Schwankungen aufgrund von Tagessekretionsmustern zu vermeiden.

Die offensichtlichen Auswirkungen einer toxischen Exposition, die auf das reproduktive neuroendokrine System abzielt, werden höchstwahrscheinlich durch veränderte biologische Manifestationen der Androgene offenbart. Deutlich durch Androgene regulierte Manifestationen beim erwachsenen Mann, die während einer grundlegenden körperlichen Untersuchung festgestellt werden können, umfassen: (1) Stickstoffretention und Muskelentwicklung; (2) Erhaltung der äußeren Genitalien und akzessorischen Geschlechtsorgane; (3) Aufrechterhaltung des vergrößerten Kehlkopfes und der verdickten Stimmbänder, die die männliche Stimme verursachen; (4) Bart-, Achsel- und Schamhaarwachstum und zeitlicher Haarrückgang und Glatzenbildung; (5) Libido und sexuelle Leistungsfähigkeit; (6) organspezifische Proteine ​​in Geweben (z. B. Leber, Nieren, Speicheldrüsen); und (7) aggressives Verhalten (Bardin 1986). Veränderungen in einem dieser Merkmale können darauf hindeuten, dass die Androgenproduktion beeinträchtigt wurde.

Beispiele für toxische Wirkungen

Blei ist ein klassisches Beispiel für einen Giftstoff, der das neuroendokrine System direkt beeinflusst. Bei Männern, die weniger als ein Jahr Blei ausgesetzt waren, waren die Serum-LH-Konzentrationen erhöht. Dieser Effekt trat bei Männern, die länger als fünf Jahre exponiert waren, nicht fort. Serum-FSH-Spiegel wurden nicht beeinflusst. Andererseits waren bei Männern, die mehr als fünf Jahre Blei ausgesetzt waren, die ABP-Serumspiegel erhöht und die Gesamttestosteronspiegel verringert. Die Serumspiegel von freiem Testosteron waren nach drei- bis fünfjähriger Bleiexposition signifikant erniedrigt (Rodamilans et al. 1988). Im Gegensatz dazu waren die Serumkonzentrationen von LH, FSH, Gesamttestosteron, Prolaktin und neutralen 17-Ketosteroiden insgesamt bei Arbeitern mit niedrigeren zirkulierenden Bleispiegeln nicht verändert, obwohl die Verteilungshäufigkeit der Spermienzahl verändert war (Assennato et al. 1986). .

Auch die Exposition von Werftmalern gegenüber 2-Ethoxyethanol reduzierte die Spermienzahl ohne gleichzeitige Veränderung der LH-, FSH- oder Testosteronkonzentrationen im Serum (Welch et al. 1988). So können Giftstoffe die Hormonproduktion und die Spermienmessungen unabhängig voneinander beeinflussen.

Bei männlichen Arbeitern, die an der Herstellung des Nematozids DBCP beteiligt waren, traten erhöhte LH- und FSH-Serumspiegel sowie eine verringerte Spermienzahl und Fruchtbarkeit auf. Diese Wirkungen sind offensichtlich Folgen von DBCP-Einwirkungen auf die Leydig-Zellen, um die Androgenproduktion oder -wirkung zu verändern (Mattison et al. 1990).

Mehrere Verbindungen können aufgrund struktureller Ähnlichkeit mit reproduktiven Steroidhormonen Toxizität ausüben. Somit können Giftstoffe durch Bindung an den jeweiligen endokrinen Rezeptor als Agonisten oder Antagonisten wirken, um biologische Reaktionen zu unterbrechen. Chlordecon (Kepone), ein Insektizid, das an Östrogenrezeptoren bindet, verringerte die Anzahl und Beweglichkeit der Spermien, stoppte die Reifung der Spermien und verringerte die Libido. Während es verlockend ist, darauf hinzuweisen, dass diese Wirkungen darauf zurückzuführen sind, dass Chlordecon die Östrogenwirkungen auf neuroendokriner oder testikulärer Ebene beeinflusst, wurde in diesen Studien nicht gezeigt, dass die Serumspiegel von Testosteron, LH und FSH in ähnlicher Weise wie die Wirkungen einer Östradioltherapie verändert wurden . DDT und seine Metaboliten weisen auch steroidale Eigenschaften auf und es ist zu erwarten, dass sie die männliche Fortpflanzungsfunktion verändern, indem sie die Steroidhormonfunktionen stören. Xenobiotika wie polychlorierte Biphenyle, polybromierte Biphenyle und chlororganische Pestizide können auch die männlichen Fortpflanzungsfunktionen beeinträchtigen, indem sie östrogene Agonisten-/Antagonisten-Aktivität ausüben (Mattison et al. 1990).

Sexuelle Funktion

Die menschliche Sexualfunktion bezieht sich auf die integrierten Aktivitäten der Hoden und sekundären Geschlechtsdrüsen, der endokrinen Kontrollsysteme und der auf dem zentralen Nervensystem basierenden Verhaltens- und psychologischen Komponenten der Fortpflanzung (Libido). Erektion, Ejakulation und Orgasmus sind drei unterschiedliche, unabhängige, physiologische und psychodynamische Ereignisse, die normalerweise gleichzeitig bei Männern auftreten.

Aufgrund der oben beschriebenen Probleme liegen nur wenige verlässliche Daten zu den Auswirkungen beruflicher Exposition auf die Sexualfunktion vor. Es wurde gezeigt, dass Medikamente jede der drei Phasen der männlichen Sexualfunktion beeinflussen (Fabro 1985), was auf das Potenzial berufsbedingter Expositionen hindeutet, ähnliche Wirkungen auszuüben. Antidepressiva, Testosteronantagonisten und Stimulanzien der Prolaktinfreisetzung verringern wirksam die Libido bei Männern. Antihypertensiva, die auf das sympathische Nervensystem einwirken, rufen bei manchen Männern Impotenz hervor, aber überraschenderweise Priapismus bei anderen. Phenoxybenzamin, ein adrenozeptiver Antagonist, wurde klinisch verwendet, um die Samenemission, aber nicht den Orgasmus zu blockieren (Shilon, Paz und Homonnai 1984). Anticholinerge Antidepressiva ermöglichen die Samenemission, während sie den Samenerguss und den Orgasmus blockieren, was dazu führt, dass Samenplasma aus der Harnröhre sickert, anstatt ausgestoßen zu werden.

Freizeitdrogen beeinflussen auch die Sexualfunktion (Fabro 1985). Ethanol kann Impotenz reduzieren und gleichzeitig die Libido steigern. Kokain, Heroin und hohe Dosen von Cannabinoiden reduzieren die Libido. Auch Opiate verzögern oder beeinträchtigen die Ejakulation.

Die große und vielfältige Palette von Arzneimitteln, die nachweislich das männliche Fortpflanzungssystem beeinflussen, unterstützt die Vorstellung, dass Chemikalien, die am Arbeitsplatz gefunden werden, auch reproduktionstoxisch sein können. Zur Bewertung dieses wichtigen Bereichs der Reproduktionstoxikologie sind für Feldstudienbedingungen zuverlässige und praktikable Forschungsmethoden erforderlich.

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Abbildung 1. Das weibliche Fortpflanzungssystem.

Das weibliche Fortpflanzungssystem wird von Komponenten des zentralen Nervensystems gesteuert, einschließlich des Hypothalamus und der Hypophyse. Es besteht aus den Eierstöcken, den Eileitern, der Gebärmutter und der Scheide (Abbildung 1). Die Eierstöcke, die weiblichen Gonaden, sind die Quelle der Eizellen und synthetisieren und sezernieren auch Östrogene und Gestagene, die wichtigsten weiblichen Sexualhormone. Die Eileiter transportieren Eizellen zur und Spermien aus der Gebärmutter. Der Uterus ist ein birnenförmiges Muskelorgan, dessen oberer Teil durch die Eileiter mit der Bauchhöhle in Verbindung steht, während der untere Teil durch den engen Kanal des Gebärmutterhalses mit der nach außen verlaufenden Vagina verbunden ist. Tabelle 1 fasst Verbindungen, klinische Manifestationen, Ort und Wirkungsmechanismen potenzieller reproduktionstoxischer Stoffe zusammen.

Tabelle 1. Potenzielle Giftstoffe für die weibliche Fortpflanzung

Quelle: Aus Plowchalk, Meadows und Mattison 1992. Diese Verbindungen werden hauptsächlich auf der Grundlage von Toxizitätstests an Versuchstieren als direkt wirkende reproduktionstoxische Mittel vermutet.

Der Hypothalamus und die Hypophyse

Der Hypothalamus befindet sich im Zwischenhirn, das auf dem Hirnstamm sitzt und von den Gehirnhälften umgeben ist. Der Hypothalamus ist der wichtigste Vermittler zwischen dem Nervensystem und dem endokrinen System, den beiden Hauptkontrollsystemen des Körpers. Der Hypothalamus reguliert die Hypophyse und die Hormonproduktion.

Zu den Mechanismen, durch die eine Chemikalie die Reproduktionsfunktion des Hypothalamus stören könnte, gehören im Allgemeinen alle Ereignisse, die die pulsierende Freisetzung von Gonadotropin-Releasing-Hormon (GnRH) verändern könnten. Dies kann eine Veränderung entweder der Frequenz oder der Amplitude von GnRH-Pulsen beinhalten. Die Prozesse, die für chemische Verletzungen anfällig sind, sind diejenigen, die an der Synthese und Sekretion von GnRH beteiligt sind – genauer gesagt, Transkription oder Translation, Verpackung oder axonaler Transport und Sekretionsmechanismen. Diese Prozesse stellen Orte dar, an denen direkt wirkende chemisch reaktive Verbindungen die hypothalmische Synthese oder Freisetzung von GnRH stören könnten. Eine veränderte Frequenz oder Amplitude von GnRH-Impulsen könnte aus Störungen in stimulierenden oder hemmenden Signalwegen resultieren, die die Freisetzung von GnRH regulieren. Untersuchungen zur Regulation des GnRH-Pulsgenerators haben gezeigt, dass Katecholamine, Dopamin, Serotonin, γ-Aminobuttersäure und Endorphine alle ein gewisses Potenzial haben, die Freisetzung von GnRH zu verändern. Daher könnten Xenobiotika, die Agonisten oder Antagonisten dieser Verbindungen sind, die GnRH-Freisetzung modifizieren und so die Kommunikation mit der Hypophyse stören.

Prolaktin, follikelstimulierendes Hormon (FSH) und luteinisierendes Hormon (LH) sind drei Proteinhormone, die vom Hypophysenvorderlappen ausgeschieden werden und für die Fortpflanzung unerlässlich sind. Diese spielen eine entscheidende Rolle bei der Aufrechterhaltung des Ovarialzyklus, der Rekrutierung und Reifung der Follikel, der Steroidogenese, dem Abschluss der Eizellreifung, dem Eisprung und der Luteinisierung.

Die präzise, ​​fein abgestimmte Steuerung des Fortpflanzungssystems wird durch den Hypophysenvorderlappen als Reaktion auf positive und negative Rückkopplungssignale von den Keimdrüsen erreicht. Die angemessene Freisetzung von FSH und LH während des Ovarialzyklus steuert die normale Follikelentwicklung, und das Fehlen dieser Hormone wird von Amenorrhoe und Gonadenatrophie gefolgt. Die Gonadotropine spielen eine entscheidende Rolle bei der Initiierung von Veränderungen in der Morphologie von Ovarialfollikeln und in ihrer steroidalen Mikroumgebung durch die Stimulierung der Steroidproduktion und die Induktion von Rezeptorpopulationen. Eine rechtzeitige und ausreichende Freisetzung dieser Gonadotropine ist auch für ovulatorische Ereignisse und eine funktionierende Lutealphase unerlässlich. Da Gonadotropine für die Funktion der Eierstöcke unerlässlich sind, kann eine veränderte Synthese, Speicherung oder Sekretion die Fortpflanzungsfähigkeit ernsthaft stören. Eine Störung der Genexpression – sei es bei Transkription oder Translation, posttranslationalen Ereignissen oder Verpackung oder sekretorischen Mechanismen – kann die Menge an Gonadotropinen verändern, die die Keimdrüsen erreichen. Chemikalien, die durch strukturelle Ähnlichkeit oder veränderte endokrine Homöostase wirken, könnten Wirkungen durch Störung normaler Feedback-Mechanismen hervorrufen. Steroid-Rezeptor-Agonisten und -Antagonisten können eine unangemessene Freisetzung von Gonadotropinen aus der Hypophyse induzieren, wodurch Steroid-metabolisierende Enzyme induziert werden, die Steroid-Halbwertszeit und anschließend der zirkulierende Spiegel von Steroiden, der die Hypophyse erreicht, verringert werden.

Der Eierstock

Das Ovar bei Primaten ist für die Steuerung der Fortpflanzung durch seine Hauptprodukte, Eizellen und Steroid- und Proteinhormone, verantwortlich. Die Follikulogenese, an der sowohl intraovarielle als auch extraovarielle Regulationsmechanismen beteiligt sind, ist der Prozess, durch den Eizellen und Hormone produziert werden. Der Eierstock selbst besteht aus drei funktionellen Untereinheiten: dem Follikel, der Eizelle und dem Gelbkörper. Während des normalen Menstruationszyklus wirken diese Komponenten unter dem Einfluss von FSH und LH zusammen, um eine lebensfähige Eizelle für die Befruchtung und eine geeignete Umgebung für die Implantation und die anschließende Schwangerschaft zu erzeugen.

Während der präovulatorischen Periode des Menstruationszyklus erfolgt die Follikelrekrutierung und -entwicklung unter dem Einfluss von FSH und LH. Letzteres stimuliert die Produktion von Androgenen durch Thekalzellen, während Ersteres die Aromatisierung von Androgenen zu Östrogenen durch die Granulosazellen und die Produktion von Inhibin, einem Proteinhormon, stimuliert. Inhibin wirkt am Hypophysenvorderlappen, um die Freisetzung von FSH zu verringern. Dies verhindert eine übermäßige Stimulation der Follikelentwicklung und ermöglicht die kontinuierliche Entwicklung des dominanten Follikels – des Follikels, der zum Eisprung bestimmt ist. Die Östrogenproduktion steigt und stimuliert sowohl den LH-Anstieg (der zum Eisprung führt) als auch die zellulären und sekretorischen Veränderungen in Vagina, Gebärmutterhals, Gebärmutter und Eileiter, die die Lebensfähigkeit und den Transport der Spermien verbessern.

In der postovulatorischen Phase bilden Thekal- und Granulosazellen, die in der Follikelhöhle der ovulierten Eizelle verbleiben, das Corpus luteum und sezernieren Progesteron. Dieses Hormon stimuliert die Gebärmutter, um eine geeignete Umgebung für die Einnistung des Embryos bereitzustellen, wenn eine Befruchtung eintritt. Anders als die männliche Keimdrüse hat die weibliche Keimdrüse bei der Geburt eine endliche Anzahl von Keimzellen und ist daher einzigartig empfindlich gegenüber reproduktionstoxischen Stoffen. Eine solche Exposition der Frau kann zu verminderter Fruchtbarkeit, erhöhtem Schwangerschaftsverlust, vorzeitiger Menopause oder Unfruchtbarkeit führen.

Als grundlegende reproduktive Einheit des Eierstocks hält der Follikel die empfindliche hormonelle Umgebung aufrecht, die notwendig ist, um das Wachstum und die Reifung einer Eizelle zu unterstützen. Wie bereits erwähnt, ist dieser komplexe Prozess als Follikulogenese bekannt und umfasst sowohl eine intraovarielle als auch eine extraovarielle Regulation. Zahlreiche morphologische und biochemische Veränderungen treten auf, wenn sich ein Primordialfollikel zu einem präovulatorischen Follikel entwickelt (der eine sich entwickelnde Oozyte enthält), und jedes Stadium des Follikelwachstums weist einzigartige Muster der Gonadotropin-Empfindlichkeit, Steroidproduktion und Rückkopplungswege auf. Diese Eigenschaften deuten darauf hin, dass eine Reihe von Stellen für xenobiotische Wechselwirkungen verfügbar sind. Außerdem gibt es unterschiedliche Follikelpopulationen innerhalb des Eierstocks, was die Situation weiter verkompliziert, indem eine unterschiedliche Follikeltoxizität ermöglicht wird. Dies schafft eine Situation, in der die durch einen chemischen Wirkstoff induzierten Unfruchtbarkeitsmuster vom betroffenen Follikeltyp abhängen würden. Zum Beispiel würde eine Toxizität für Primordialfollikel keine unmittelbaren Anzeichen von Unfruchtbarkeit hervorrufen, sondern letztendlich die reproduktive Lebensdauer verkürzen. Andererseits würde eine Toxizität für antrale oder präovulatorische Follikel zu einem sofortigen Verlust der Fortpflanzungsfunktion führen. Der Follikelkomplex besteht aus drei Grundkomponenten: Granulosazellen, Thekalzellen und der Eizelle. Jede dieser Komponenten hat Eigenschaften, die sie besonders anfällig für chemische Verletzungen machen können.

Mehrere Forscher haben Methoden zum Screenen von Xenobiotika auf Granulosazellen-Toxizität erforscht, indem sie die Wirkungen auf die Progesteronproduktion durch Granulosazellen in Kultur gemessen haben. Die Unterdrückung der Progesteronproduktion durch Östradiol durch Granulosazellen wurde verwendet, um die Ansprechbarkeit der Granulosazellen zu verifizieren. Das Pestizid p,p'-DDT und sein o,p'-DDT-Isomer bewirken eine Unterdrückung der Progesteronproduktion, offenbar mit Potenzen, die denen von Östradiol entsprechen. Dagegen sind die Pestizide Malathion, Arathion und Dieldrin sowie das Fungizid Hexachlorbenzol wirkungslos. Eine weitere detaillierte Analyse der Reaktionen isolierter Granulosazellen auf Xenobiotika ist erforderlich, um die Nützlichkeit dieses Testsystems zu definieren. Die Attraktivität von isolierten Systemen wie diesem liegt in der Wirtschaftlichkeit und Benutzerfreundlichkeit; Es ist jedoch wichtig, sich daran zu erinnern, dass Granulosazellen nur eine Komponente des Fortpflanzungssystems darstellen.

Thekalzellen liefern Vorläufer für Steroide, die von Granulosazellen synthetisiert werden. Es wird angenommen, dass Thekalzellen während der Follikelbildung und des Follikelwachstums aus ovariellen Stromazellen rekrutiert werden. Die Rekrutierung kann eine stromale Zellproliferation sowie eine Migration in Regionen um den Follikel beinhalten. Xenobiotika, die die Zellproliferation, -migration und -kommunikation beeinträchtigen, wirken sich auf die Zellfunktion aus. Xenobiotika, die die thekale Androgenproduktion verändern, können auch die Follikelfunktion beeinträchtigen. Beispielsweise werden die Androgene, die von Granulosazellen zu Östrogenen metabolisiert werden, von Thekalzellen bereitgestellt. Es wird erwartet, dass Veränderungen in der Androgenproduktion der Thekalzellen, entweder erhöht oder verringert, eine signifikante Auswirkung auf die Follikelfunktion haben. Beispielsweise wird angenommen, dass eine übermäßige Produktion von Androgenen durch Thekalzellen zu Follikelatresie führt. Darüber hinaus kann eine beeinträchtigte Produktion von Androgenen durch Thekalzellen zu einer verringerten Östrogenproduktion durch Granulosazellen führen. Beide Umstände wirken sich eindeutig auf die Fortpflanzungsleistung aus. Derzeit ist wenig über die Anfälligkeit der Thekalzellen gegenüber Xenobiotika bekannt.

Obwohl es eine Fülle von Informationen gibt, die die Anfälligkeit von Ovarialzellen gegenüber Xenobiotika definieren, gibt es Daten, die eindeutig zeigen, dass Eizellen durch solche Mittel beschädigt oder zerstört werden können. Alkylierungsmittel zerstören Oozyten bei Menschen und Versuchstieren. Blei führt zu einer ovariellen Toxizität. Quecksilber und Cadmium verursachen auch Eierstockschäden, die durch Oozytentoxizität vermittelt werden können.

Befruchtung bis Implantation

Gametogenese, Freisetzung und Vereinigung von männlichen und weiblichen Keimzellen sind alles vorbereitende Ereignisse, die zu einer Zygote führen. In der Vagina abgelagerte Spermien müssen in den Gebärmutterhals gelangen und sich durch die Gebärmutter und in den Eileiter bewegen, um auf die Eizelle zu treffen. Das Eindringen von Spermien in die Eizelle und die Verschmelzung ihrer jeweiligen DNA umfassen den Prozess der Befruchtung. Nach der Befruchtung wird die Zellteilung eingeleitet und in den nächsten drei oder vier Tagen fortgesetzt, wobei eine feste Zellmasse entsteht, die als Morula bezeichnet wird. Die Zellen der Morula teilen sich weiter, und wenn der sich entwickelnde Embryo die Gebärmutter erreicht, ist er eine hohle Kugel, die als Blastozyste bezeichnet wird.

Nach der Befruchtung wandert der sich entwickelnde Embryo durch den Eileiter in die Gebärmutter. Die Blastozyste dringt etwa sieben Tage nach dem Eisprung in die Gebärmutter ein und nistet sich im Endometrium ein. Zu diesem Zeitpunkt befindet sich das Endometrium in der postovulatorischen Phase. Die Implantation ermöglicht der Blastozyste, Nährstoffe oder Giftstoffe aus den Drüsen und Blutgefäßen des Endometriums aufzunehmen.

Zurück

Die Erwerbstätigkeit von Frauen nimmt weltweit zu. Beispielsweise sind fast 70 % der Frauen in den Vereinigten Staaten während ihrer überwiegend gebärfähigen Jahre (im Alter von 20 bis 34 Jahren) außer Haus beschäftigt. Darüber hinaus gibt es seit den 1940er Jahren einen fast linearen Trend in der Produktion synthetischer organischer Chemikalien, der eine gefährlichere Umgebung für die schwangere Arbeiterin und ihre Nachkommen geschaffen hat.

Letztendlich hängt der Fortpflanzungserfolg eines Paares von einem empfindlichen physikalisch-chemischen Gleichgewicht innerhalb und zwischen Vater, Mutter und Fötus ab. Stoffwechselveränderungen, die während einer Schwangerschaft auftreten, können die Exposition gegenüber gefährlichen Giftstoffen sowohl für die Arbeiterin als auch für das contus erhöhen. Zu diesen Stoffwechselveränderungen gehören eine erhöhte Lungenabsorption, ein erhöhtes Herzzeitvolumen, eine verzögerte Magenentleerung, eine erhöhte Darmmotilität und eine Zunahme des Körperfetts. Wie in Abbildung 1 gezeigt, kann die Exposition des Concetus je nach Entwicklungsphase – frühe oder späte Embryogenese oder Fetalperiode – unterschiedliche Auswirkungen haben.

Abbildung 1. Folgen der mütterlichen Exposition gegenüber Giftstoffen auf die Nachkommen.

Die Transportzeit einer befruchteten Eizelle vor der Einnistung beträgt zwischen zwei und sechs Tagen. In diesem frühen Stadium kann der Embryo chemischen Verbindungen ausgesetzt werden, die in die Gebärmutterflüssigkeit eindringen. Die Aufnahme von fremdenfeindlichen Verbindungen kann von degenerativen Veränderungen, einer Veränderung des blastozystischen Proteinprofils oder einem Fehlschlagen der Implantation begleitet sein. Eine Beleidigung während dieser Zeit führt wahrscheinlich zu einer spontanen Abtreibung. Basierend auf experimentellen Daten wird angenommen, dass der Embryo in diesem frühen Stadium ziemlich resistent gegenüber teratogenem Angriff ist, da die Zellen die komplexe Sequenz der chemischen Differenzierung nicht eingeleitet haben.

Die Zeit der späteren Embryogenese ist gekennzeichnet durch Differenzierung, Mobilisierung und Organisation von Zellen und Geweben zu Organrudimenten. Frühe Pathogenese kann Zelltod, fehlgeschlagene zelluläre Interaktion, reduzierte Biosynthese, beeinträchtigte morphogenetische Bewegung, mechanische Störungen, Adhäsionen oder Ödeme induzieren (Paul 1993). Zu den vermittelnden Faktoren, die die Anfälligkeit bestimmen, gehören Expositionsweg und -niveau, Expositionsmuster sowie fetaler und mütterlicher Genotyp. Äußere Faktoren wie Ernährungsmängel oder die additiven, synergistischen oder antagonistischen Wirkungen, die mit Mehrfachexpositionen verbunden sind, können die Reaktion zusätzlich beeinflussen. Ungünstige Reaktionen während der späten Embryogenese können zu spontanen Aborten, groben strukturellen Defekten, fötalem Verlust, Wachstumsverzögerung oder Entwicklungsanomalien führen.

Die fötale Periode erstreckt sich von der Embryogenese bis zur Geburt und beginnt am 54. bis 60. Gestationstag, wobei der Concetus eine Scheitel-Rum-Länge von 33 mm aufweist. Die Unterscheidung zwischen embryonaler und fötaler Periode ist etwas willkürlich. Die Fetalperiode ist entwicklungsgeschichtlich durch Wachstum, Histogenese und funktionelle Reifung gekennzeichnet. Die Toxizität kann sich durch eine Verringerung der Zellgröße und -anzahl manifestieren. Das Gehirn ist immer noch verletzungsanfällig; Die Myelinisierung ist bis nach der Geburt unvollständig. Wachstumsverzögerung, Funktionsstörungen, Unterbrechung der Schwangerschaft, Auswirkungen auf das Verhalten, translakentale Karzinogenese oder Tod können durch Toxizität während der Fetalperiode verursacht werden. Dieser Artikel diskutiert die biologischen, soziologischen und epidemiologischen Wirkungen der mütterlichen Umwelt-/beruflichen Exposition.

Embryonaler/fetaler Verlust

Die Entwicklungsstadien der Zygote, definiert in Tagen ab Ovulation (DOV), gehen vom Blastozystenstadium an den Tagen 15 bis 20 (eins bis sechs DOV), wobei die Implantation am Tag 20 oder 21 (sechs oder sieben DOV) erfolgt, bis zur Embryonalperiode von Tag 21 bis 62 (sieben bis 48 DOV) und die fötale Periode von Tag 63 (49+ DOV) bis zum festgelegten Zeitraum der Lebensfähigkeit im Bereich von 140 bis 195 Tagen. Schätzungen der Wahrscheinlichkeit eines Schwangerschaftsabbruchs in einem dieser Stadien hängen sowohl von der Definition des fetalen Verlusts als auch von der Methode ab, die zur Messung des Ereignisses verwendet wird. Es besteht eine beträchtliche Variabilität in der Definition von frühem und spätem fetalem Verlust, die vom Ende der 20. Woche bis zur 28. Woche reicht. Die von der Weltgesundheitsorganisation (1977) empfohlenen Definitionen des fetalen und kindlichen Todes sind in Tabelle 1 aufgeführt. In den Vereinigten Staaten Das Gestationsalter, das die untere Grenze für Totgeburten festlegt, liegt heute allgemein bei 20 Wochen.

Tabelle 1. Definition von fetalem Verlust und Kindstod

Quelle: Weltgesundheitsorganisation 1977.

Da die Mehrheit der früh abgetriebenen Föten Chromosomenanomalien aufweisen, wurde vorgeschlagen, zu Forschungszwecken eine feinere Unterscheidung zu treffen – zwischen frühem fetalem Verlust vor der 12. Schwangerschaftswoche und späterem fetalem Verlust (Källén 1988). Bei der Untersuchung später fetaler Verluste kann es auch angebracht sein, frühe neonatale Todesfälle einzubeziehen, da die Ursache ähnlich sein kann. Die WHO definiert den frühen Neugeborenentod als den Tod eines Säuglings im Alter von sieben Tagen oder jünger und den späten Neugeborenentod als Tod zwischen sieben und 29 Tagen. In Studien, die in Entwicklungsländern durchgeführt werden, ist es wichtig, zwischen präpartalen und intrapartalen Todesfällen zu unterscheiden. Aufgrund problematischer Geburten machen Todesfälle innerhalb der Geburt einen großen Teil der Totgeburten in weniger entwickelten Ländern aus.

In einer Übersicht von Kline, Stein und Susser (1989) von neun retrospektiven oder Querschnittsstudien lagen die fetalen Verlustraten vor der 20. Schwangerschaftswoche zwischen 5.5 und 12.6 %. Bei Erweiterung der Definition auf Verluste bis zur 28. Schwangerschaftswoche variierte die fetale Verlustrate zwischen 6.2 und 19.6 %. Die Raten des fetalen Verlusts bei klinisch anerkannten Schwangerschaften in vier prospektiven Studien hatten jedoch eine relativ enge Bandbreite von 11.7 bis 14.6 % für die Schwangerschaftsdauer von u bis 28 Wochen. Diese niedrigere Rate, die in prospektiven versus retrospektiven oder Querschnittdesigns zu sehen ist, kann auf Unterschiede in den zugrunde liegenden Definitionen, die falsche Angabe von induzierten Aborten als spontan oder die falsche Klassifizierung von verzögerter oder starker Menstruation als fetaler Verlust zurückzuführen sein.

Wenn okkulte Abtreibungen oder frühe „chemische“ Verluste, die durch einen erhöhten Gehalt an humanem Choriongonadotropin (hCG) identifiziert werden, einbezogen werden, steigt die Gesamtrate der spontanen Abtreibungen dramatisch an. In einer Studie mit hCG-Methoden betrug die Inzidenz eines subklinischen Verlustes befruchteter Eizellen nach der Implantation 22 % (Wilcox et al. 1988). In diesen Studien wurde Urin-hCG mit einem immunradiometrischen Assay unter Verwendung eines Detektionsantikörpers gemessen. Der ursprünglich von Wilcox verwendete Assay verwendete einen inzwischen ausgestorbenen polyklonalen Kaninchen-Antikörper mit hoher Affinität. Neuere Studien haben einen unerschöpflichen monoklonalen Antikörper verwendet, der weniger als 5 ml Urin für Wiederholungsproben benötigt. Der einschränkende Faktor für die Verwendung dieser Assays in beruflichen Feldstudien sind nicht nur die Kosten und Ressourcen, die für die Koordinierung der Sammlung, Lagerung und Analyse von Urinproben erforderlich sind, sondern auch die benötigte große Population. In einer Studie zum frühen Schwangerschaftsverlust bei Arbeiterinnen, die Videoanzeigeterminals (VDTs) ausgesetzt waren, wurden etwa 7,000 Frauen untersucht, um eine nutzbare Population von 700 Frauen zu erhalten. Diese Notwendigkeit der zehnfachen Bevölkerungsgröße, um eine angemessene Stichprobe zu erreichen, ergibt sich aus der Verringerung der verfügbaren Anzahl von Frauen aufgrund von Altersunfähigkeit, Sterilität und der Aufnahme ausschließlich von Frauen, die entweder keine Verhütungsmittel oder relativ unwirksame Formen der Empfängnisverhütung anwenden .

Herkömmlichere Beschäftigungsstudien haben aufgezeichnete oder Fragebogendaten verwendet, um spontane Abtreibungen zu identifizieren. Zu den erfassten Datenquellen gehören Vitalstatistiken sowie Aufzeichnungen von Krankenhäusern, niedergelassenen Ärzten und Ambulanzen. Die Verwendung von Aufzeichnungssystemen identifiziert nur einen Teil aller fötalen Verluste, hauptsächlich diejenigen, die nach Beginn der Schwangerschaftsvorsorge auftreten, typischerweise nach zwei bis drei ausbleibenden Perioden. Fragebogendaten werden per Post oder in persönlichen oder telefonischen Interviews erhoben. Durch die Befragung von Frauen zur Erhebung der Fortpflanzungsgeschichte ist eine vollständigere Dokumentation aller erkannten Verluste möglich. Zu den Fragen, die normalerweise in der Fortpflanzungsgeschichte enthalten sind, gehören alle Schwangerschaftsausgänge; Schwangerschaftsvorsorge; Familienanamnese von ungünstigen Schwangerschaftsergebnissen; Ehegeschichte; Ernährungszustand; Gewicht nach der Schwangerschaft; Höhe; Gewichtszunahme; Konsum von Zigaretten, Alkohol und verschreibungspflichtigen und nicht verschreibungspflichtigen Medikamenten; Gesundheitszustand der Mutter während und vor einer Schwangerschaft; und Exposition zu Hause und am Arbeitsplatz gegenüber physikalischen und chemischen Mitteln wie Vibrationen, Strahlung, Metallen, Lösungsmitteln und Pestiziden. Befragungsdaten zu Spontanaborten können eine wertvolle Informationsquelle sein, insbesondere wenn die Analyse solche ab der achten Schwangerschaftswoche und solche, die in den letzten 10 Jahren aufgetreten sind, umfasst.

Die wichtigsten physischen, genetischen, sozialen und umweltbedingten Faktoren im Zusammenhang mit Spontanaborten sind in Tabelle 2 zusammengefasst. Um sicherzustellen, dass die beobachtete Expositions-Wirkungs-Beziehung nicht auf eine verwirrende Beziehung mit einem anderen Risikofaktor zurückzuführen ist, ist es wichtig, die Risikofaktoren zu identifizieren, die kann mit dem Ergebnis von Interesse verbunden sein. Zustände, die mit fetalem Verlust verbunden sind, schließen Syphilis, Röteln, genitale Mycolasma-Infektionen, Herpes simplex, Uterusinfektionen und allgemeine Hyperpyrexie ein. Einer der wichtigsten Risikofaktoren für einen klinisch anerkannten Spontanabort ist eine Vorgeschichte von Schwangerschaften, die mit fetalem Verlust endeten. Eine höhere Gravidität ist mit einem erhöhten Risiko verbunden, dies ist jedoch möglicherweise nicht unabhängig von einer Vorgeschichte von Spontanaborten. Es gibt widersprüchliche Interpretationen der Gravidität als Risikofaktor aufgrund ihres Zusammenhangs mit dem Alter der Mutter, der Fortpflanzungsgeschichte und der Heterogenität von Frauen auf verschiedenen Graviditätsstufen. Die Raten spontaner Abtreibungen sind bei Frauen unter 16 und über 36 Jahren höher. Nach Berücksichtigung der Schwangerschaft und einer Vorgeschichte von Fehlgeburten wurde gezeigt, dass Frauen über 40 ein doppelt so hohes Risiko für einen fetalen Verlust haben wie jüngere Frauen. Das erhöhte Risiko für ältere Frauen wurde mit einer Zunahme von Chromosomenanomalien, insbesondere Trisomie, in Verbindung gebracht. Mögliche durch den Mann vermittelte Wirkungen im Zusammenhang mit fetalem Verlust wurden kürzlich überprüft (Savitz, Sonnerfeld und Olshaw 1994). Es zeigte sich eine stärkere Beziehung zur väterlichen Exposition gegenüber Quecksilber und Anästhesiegasen sowie eine suggestive, aber widersprüchliche Beziehung zur Exposition gegenüber Blei, Gummiherstellung, ausgewählten Lösungsmitteln und einigen Pestiziden.

Tabelle 2. Faktoren, die mit einem geringen Gestationsalter und fetalem Verlust assoziiert sind

Der Beschäftigungsstatus kann unabhängig von einer spezifischen physikalischen oder chemischen Gefahr ein Risikofaktor sein und kann als Confounder bei der Bewertung der beruflichen Exposition und spontanen Abtreibung wirken. Einige Forscher gehen davon aus, dass Frauen, die erwerbstätig bleiben, mit größerer Wahrscheinlichkeit eine ungünstige Schwangerschaftsgeschichte haben und infolgedessen weiter arbeiten können; andere glauben, dass diese Gruppe aufgrund höherer Einkommen und besserer Schwangerschaftsvorsorge eine von Natur aus fittere Subpopulation ist.

Angeborene Anomalien

Während der ersten 60 Tage nach der Empfängnis kann das sich entwickelnde Kind empfindlicher auf xenobiotische Giftstoffe reagieren als in jedem anderen Stadium des Lebenszyklus. Historisch gesehen beziehen sich Terata und angeborene Missbildungen auf strukturelle Defekte, die bei der Geburt bestehen und grob oder mikroskopisch, intern oder extern, erblich oder nicht erblich, einzeln oder mehrfach sein können. Angeborene Anomalien sind jedoch weiter gefasst und umfassen abnormales Verhalten, Funktion und Biochemie. Fehlbildungen können einzeln oder mehrfach auftreten; Chromosomendefekte führen im Allgemeinen zu mehreren Defekten, wohingegen einzelne Genveränderungen oder die Exposition gegenüber Umwelteinflüssen entweder einzelne Defekte oder ein Syndrom verursachen können.

Die Inzidenz von Fehlbildungen hängt vom Status des Kontus ab – Lebendgeburt, spontaner Abortus, Totgeburt. Insgesamt beträgt die Anomalierate bei spontanen Aborten etwa 19 %, eine Verzehnfachung gegenüber dem, was bei Lebendgeborenen beobachtet wird (Sheard, Fantel und Fitsimmons 1989). Bei totgeborenen Föten mit einem Gewicht von mehr als 32 g wurde eine Anomalierate von 500 % gefunden. Die Inzidenz schwerer Defekte bei Lebendgeburten beträgt etwa 2.24 % (Nelson und Holmes 1989). Die Prävalenz geringfügiger Mängel liegt zwischen 3 und 15 % (im Durchschnitt etwa 10 %). Geburtsanomalien sind mit genetischen Faktoren (10.1 %), multifaktorieller Vererbung (23 %), Uterusfaktoren (2.5 %), Zwillingsbildung (0.4 %) oder Teratogenen (3.2 %) assoziiert. Die Ursachen der verbleibenden Defekte sind unbekannt. Die Fehlbildungsraten sind bei Jungen um etwa 41 % höher als bei Mädchen, was durch die deutlich höhere Rate an Anomalien bei männlichen Geschlechtsorganen erklärt wird.

Eine Herausforderung bei der Untersuchung von Fehlbildungen ist die Entscheidung, wie Defekte für die Analyse gruppiert werden. Anomalien können nach mehreren Parametern klassifiziert werden, einschließlich Schweregrad (schwerwiegend, geringfügig), Pathogenese (Deformation, Störung), assoziiert versus isoliert, anatomisch nach Organsystem und ätiologische (z. B. chromosomale, einzelne Gendefekte oder teratogen induziert). Oft werden alle Fehlbildungen kombiniert oder die Kombination basiert entweder auf einer Major- oder Minor-Kategorisierung. Eine schwere Fehlbildung kann definiert werden als eine, die zum Tod führt, eine Operation oder medizinische Behandlung erfordert oder eine erhebliche körperliche oder psychische Behinderung darstellt. Der Grund für die Zusammenfassung von Anomalien zu großen Gruppen ist, dass die Mehrheit während der Organogenese ungefähr zur gleichen Zeit entsteht. Durch die Beibehaltung größerer Stichprobenumfänge wird also die Gesamtzahl der Fälle erhöht bei gleichzeitiger Erhöhung der statistischen Aussagekraft. Wenn jedoch der Expositionseffekt spezifisch für eine bestimmte Art von Fehlbildung ist (z. B. zentrales Nervensystem), kann eine solche Gruppierung den Effekt maskieren. Alternativ können Fehlbildungen nach Organsystemen gruppiert werden. Obwohl diese Methode eine Verbesserung sein kann, können bestimmte Defekte die Klasse dominieren, wie z. B. Varus-Deformitäten der Füße im Bewegungsapparat. Bei einer ausreichend großen Stichprobe besteht die optimale Vorgehensweise darin, die Defekte in embryologisch oder pathogenetisch homogene Gruppen einzuteilen (Källén 1988). Der Ausschluss oder Einschluss bestimmter Fehlbildungen, wie z. B. solche, die wahrscheinlich durch Chromosomenfehler, autosomal dominante Erkrankungen oder Fehlstellungen im Mutterleib verursacht werden, sollte in Betracht gezogen werden. Letztendlich muss bei der Analyse angeborener Anomalien ein Gleichgewicht zwischen der Aufrechterhaltung der Genauigkeit und der Beeinträchtigung der statistischen Aussagekraft gewahrt werden.

Eine Reihe von Umwelt- und Berufsgiften wurde mit angeborenen Anomalien bei den Nachkommen in Verbindung gebracht. Eine der stärksten Assoziationen ist der mütterliche Verzehr von mit Methylquecksilber kontaminierten Lebensmitteln, die morphologische, zentralnervöse und neurologische Verhaltensanomalien verursachen. In Japan wurde die Häufung von Fällen mit dem Verzehr von Fisch und Schalentieren in Verbindung gebracht, die mit Quecksilber aus dem Abwasser einer Chemiefabrik kontaminiert waren. Die am stärksten betroffenen Nachkommen entwickelten eine Zerebralparese. Die mütterliche Einnahme von polychlorierten Biphenylen (CBs) aus kontaminiertem Reisöl führte zu Babys mit verschiedenen Störungen, darunter Wachstumsverzögerung, dunkelbraune Hautpigmentierung, früher Zahndurchbruch, Zahnfleischhyperplasie, breite Sagittalnaht, Gesichtsödem und Exophthalmose. Berufe mit Exposition gegenüber Gemischen wurden mit einer Vielzahl von unerwünschten Folgen in Verbindung gebracht. Die Nachkommen von Frauen, die in der UL- und AER-Industrie arbeiteten, entweder in Laborarbeiten oder in Jobs, die „Umwandlungen“ oder AER-Veredelung beinhalteten, hatten ebenfalls ein erhöhtes Risiko für Defekte des Zentralnervensystems, des Herzens und der Mundspalte. Frauen, die in der Industrie oder im Bauwesen mit nicht näher bezeichneten Expositionen arbeiteten, hatten eine 50%ige Zunahme von Defekten des Zentralnervensystems, und Frauen, die im Transport- und Kommunikationswesen arbeiteten, hatten ein doppelt so hohes Risiko, ein Kind mit einer Mundspalte zu bekommen. Tierärzte stellen eine einzigartige Gruppe von medizinischem Personal dar, das Anästhesiegasen, Strahlung, Verletzungen durch Tiertritte, Insektiziden und zoonotischen Krankheiten ausgesetzt ist. Obwohl kein Unterschied in der Rate spontaner Aborte oder im Geburtsgewicht der Nachkommen zwischen Tierärztinnen und Juristinnen festgestellt wurde, gab es bei Tierärzten einen signifikanten Überschuss an Geburtsfehlern (Schenker et al. 1990). Listen mit bekannten, möglichen und unwahrscheinlichen Teratogenen sind ebenso verfügbar wie Computerdatenbanken und Risikolinien, um aktuelle Informationen über potenzielle Teratogene zu erhalten (Paul 1993). Die Bewertung angeborener Anomalien in einer Berufskohorte ist jedoch aufgrund der für die statistische Aussagekraft erforderlichen großen Stichprobengröße und unserer begrenzten Fähigkeit, spezifische Expositionen zu identifizieren, die während eines engen Zeitfensters, hauptsächlich der ersten 55 Tage der Schwangerschaft, auftreten, besonders schwierig.

Klein für Gestationsalter

Unter den vielen Faktoren, die mit dem Überleben von Säuglingen zusammenhängen, ist die körperliche Unterentwicklung im Zusammenhang mit niedrigem Geburtsgewicht (LBW) eines der größten Risiken. Eine signifikante Gewichtszunahme des Fötus beginnt erst im zweiten Trimester. Der Concetus wiegt mit acht Wochen 1 g, mit 14 Wochen 12 g und mit 1.1 Wochen 28 kg. Danach werden bis zum Termin alle sechs Wochen weitere 1.1 kg zugenommen. Das normale Neugeborene wiegt zum Zeitpunkt der Geburt etwa 3,200 g. Das Gewicht des Neugeborenen hängt von seiner Wachstumsrate und seinem Gestationsalter bei der Geburt ab. Ein wachstumsverzögerter Säugling wird als klein für das Gestationsalter (SGA) bezeichnet. Wenn ein Kind vor der Geburt geboren wird, hat es ein reduziertes Gewicht, ist aber nicht unbedingt wachstumsverzögert. Faktoren, die mit einer Frühgeburt in Verbindung stehen, werden an anderer Stelle diskutiert, und der Schwerpunkt dieser Diskussion liegt auf dem wachstumsverzögerten Neugeborenen. Die Begriffe SGA und LBW werden synonym verwendet. Ein Säugling mit niedrigem Geburtsgewicht liegt unter 2,500 g, ein sehr niedriges Geburtsgewicht unter 1,500 g und ein extrem niedriges Geburtsgewicht unter 1,000 g (WHO 1969).

Bei der Untersuchung der Ursachen des verminderten Wachstums ist es wichtig, zwischen asymmetrischer und symmetrischer Wachstumsverzögerung zu unterscheiden. Asymmetrische Wachstumsretardierung, dh wenn das Gewicht mehr als die Skelettstruktur beeinflusst wird, ist hauptsächlich mit einem Risikofaktor verbunden, der während der späten Schwangerschaft wirkt. Andererseits dürfte eine symmetrische Wachstumsretardierung eher mit einer Ätiologie assoziiert sein, die sich über die gesamte Schwangerschaft erstreckt (Kline, Stein und Susser 1989). Der Unterschied in den Raten zwischen asymmetrischer und symmetrischer Wachstumsverzögerung wird besonders deutlich, wenn man Entwicklungs- und Industrieländer vergleicht. Die Rate der Wachstumsverzögerung in Entwicklungsländern beträgt 10 bis 43 % und ist hauptsächlich symmetrisch, wobei der wichtigste Risikofaktor schlechte Ernährung ist. In entwickelten Ländern ist die fetale Wachstumsverzögerung normalerweise viel geringer, 3 bis 8 %, und im Allgemeinen asymmetrisch mit einer multifaktoriellen Ätiologie. Daher schwankt weltweit der Anteil der Säuglinge mit niedrigem Geburtsgewicht, die eher als intrauterin wachstumsverzögert als als Frühgeborene definiert werden, dramatisch. In Schweden und den Vereinigten Staaten beträgt der Anteil etwa 45 %, während er in Entwicklungsländern wie Indien zwischen etwa 79 und 96 % schwankt (Villar und Belizan 1982).

Studien über die Hungersnot in den Niederlanden zeigten, dass das auf das dritte Trimenon beschränkte Hungern das fötale Wachstum in einem asymmetrischen Muster unterdrückte, wobei das Geburtsgewicht hauptsächlich und der Kopfumfang am wenigsten betroffen war (Stein, Susser und Saenger 1975). Asymmetrie des Wachstums wurde auch in Studien zu Umweltbelastungen beobachtet. In einer Studie an 202 werdenden Müttern, die in Wohngebieten mit hohem Bleiexpositionsrisiko lebten, wurden pränatale mütterliche Blutproben zwischen der 28. und 1989. Schwangerschaftswoche entnommen (Bornschein, Grote und Mitchell 2.5). Die Blutbleispiegel waren sowohl mit einem verringerten Geburtsgewicht als auch mit einer verringerten Geburtslänge assoziiert, jedoch nicht mit einem Kopfumfang, nachdem andere relevante Risikofaktoren wie Schwangerschaftsdauer, sozioökonomischer Status und Alkohol- oder Zigarettenkonsum angepasst wurden. Der Nachweis von Blei im mütterlichen Blut als Faktor für die Geburtsdauer wurde ausschließlich bei kaukasischen Säuglingen beobachtet. Die Geburtslänge kaukasischer Säuglinge verringerte sich um etwa 30 cm pro logarithmischer Einheit des mütterlichen Blutbleizuwachses. Auf die Auswahl der Ergebnisvariablen sollte geachtet werden. Wenn nur das Geburtsgewicht für die Untersuchung ausgewählt worden wäre, wäre die Feststellung der Auswirkungen von Blei auf andere Wachstumsparameter möglicherweise übersehen worden. Auch wenn Kaukasier und Afroamerikaner in der obigen Analyse gepoolt worden wären, wären die unterschiedlichen Auswirkungen auf Kaukasier, möglicherweise aufgrund genetischer Unterschiede in der Speicher- und Bindungskapazität von Blei, möglicherweise übersehen worden. Ein signifikanter Confounding-Effekt wurde auch zwischen pränatalem Blutblei und mütterlichem Alter und dem Geburtsgewicht der Nachkommen nach Adjustierung für andere Kovariablen beobachtet. Die Ergebnisse zeigen, dass bei einer 20-jährigen Frau mit einem geschätzten Blutbleispiegel von etwa 2,500 mg/dl der Nachwuchs ungefähr 3,000 g wog, verglichen mit ungefähr 20 g bei einer XNUMX-jährigen Frau mit ähnlichen Bleiwerten. Die Forscher spekulierten, dass dieser beobachtete Unterschied darauf hindeuten könnte, dass ältere Frauen empfindlicher auf die zusätzliche Belastung durch Bleiexposition reagieren oder dass ältere Frauen möglicherweise eine höhere Gesamtbleibelastung durch eine größere Anzahl von Jahren der Exposition oder höhere Bleikonzentrationen in der Umgebung hatten, als sie Kinder waren. Ein weiterer Faktor kann ein erhöhter Blutdruck sein. Nichtsdestotrotz ist die wichtige Lektion, dass eine sorgfältige Untersuchung von Subpopulationen mit hohem Risiko nach Alter, Rasse, wirtschaftlichem Status, täglichen Lebensgewohnheiten, Geschlecht der Nachkommen und anderen genetischen Unterschieden erforderlich sein kann, um die subtileren Auswirkungen von Expositionen auf das fötale Wachstum zu entdecken und Entwicklung.

Risikofaktoren im Zusammenhang mit niedrigem Geburtsgewicht sind in Tabelle 5 zusammengefasst. Die soziale Schicht, gemessen an Einkommen oder Bildung, bleibt ein Risikofaktor in Situationen, in denen keine ethnischen Unterschiede bestehen. Andere Faktoren, die unter sozialer Klasse oder Rasse wirken können, können Zigarettenrauchen, körperliche Arbeit, Schwangerschaftsvorsorge und Ernährung sein. Frauen im Alter zwischen 25 und 29 Jahren gebären am seltensten einen wachstumsverzögerten Nachwuchs. Mütterliches Rauchen erhöht bei starken Rauchern das Risiko für Kinder mit niedrigem Geburtsgewicht um etwa 200 %. Mütterliche Erkrankungen im Zusammenhang mit LBW umfassen Plazentaanomalien, Herzerkrankungen, Viruspneumonie, Lebererkrankungen, Reeklamsie, Eklamsie, chronische Hypertonie, Gewichtszunahme und Hyeremesis. Eine ungünstige Schwangerschaftsanamnese mit fetalem Verlust, Frühgeburt oder früherem LBW-Säugling erhöht das Risiko eines aktuellen Frühgeborenen mit niedrigem Geburtsgewicht um das Zwei- bis Vierfache. Ein Geburtsabstand von weniger als einem Jahr verdreifacht das Risiko, einen Nachwuchs mit niedrigem Geburtsgewicht zu bekommen. Chromosomenanomalien, die mit abnormalem Wachstum verbunden sind, umfassen das Down-Syndrom, Trisomie 18 und die meisten Missbildungssyndrome.

Das Rauchen von Zigaretten ist eines der primären Verhaltensweisen, das am unmittelbarsten mit geringeren Nachkommen in Verbindung steht. Es hat sich gezeigt, dass das Rauchen der Mutter während der Schwangerschaft das Risiko für ein niedriges Geburtsgewicht des Nachwuchses um das Zwei- bis Dreifache erhöht und ein Gesamtgewichtsdefizit zwischen 150 und 400 g verursacht. Nikotin und Kohlenmonoxid gelten als die wahrscheinlichsten Erreger, da beide schnell und referenziell über die Plazenta übertragen werden. Nikotin ist ein starker Vasokonstriktor, und es wurden signifikante Unterschiede in der Größe der Nabelschnurgefäße rauchender Mütter nachgewiesen. Kohlenmonoxidwerte im Zigarettenrauch reichen von 20,000 bis 60,000 m. Kohlenmonoxid hat eine 210-mal höhere Affinität zu Hämoglobin als Sauerstoff, und aufgrund der niedrigeren arteriellen Sauerstoffspannung ist der Fötus besonders gefährdet. Andere haben vorgeschlagen, dass diese Wirkungen nicht auf das Rauchen zurückzuführen sind, sondern auf Eigenschaften von Rauchern zurückzuführen sind. Sicherlich sollten Berufe mit potenzieller Kohlenmonoxidbelastung, wie z. B. solche im Zusammenhang mit ul und aer, Hochöfen, Acetylen, Brauereien, Ruß, Koksöfen, Werkstätten, organisch-chemischen Synthesizern und Erdölraffinerien, als mögliche Berufe mit hohem Risiko für schwangere Arbeitnehmerinnen angesehen werden.

Ethanol ist auch ein weit verbreitetes und erforschtes Mittel, das mit fetaler Wachstumsverzögerung (sowie mit angeborenen Anomalien) in Verbindung gebracht wird. In einer prospektiven Studie mit 9,236 Geburten wurde festgestellt, dass ein mütterlicher Alkoholkonsum von mehr als 1.6 Unzen pro Tag mit einer Zunahme von Totgeburten und wachstumsretardierten Säuglingen einherging (Kaminski, Rumeau und Schwartz 1978). Eine kleinere Säuglingslänge und ein kleinerer Kopfumfang hängen auch mit der mütterlichen Alkoholaufnahme zusammen.

Bei der Bewertung der möglichen Auswirkungen von Expositionen auf das Geburtsgewicht müssen einige problematische Aspekte berücksichtigt werden. Eine Frühgeburt sollte als mögliches vermittelndes Ergebnis in Betracht gezogen und die potenziellen Auswirkungen auf das Gestationsalter berücksichtigt werden. Darüber hinaus haben Schwangerschaften mit längerer Gestationsdauer auch eine längere Möglichkeit der Exposition. Wenn genügend Frauen bis spät in die Schwangerschaft arbeiten, kann die längste kumulative Exposition rein als Artefakt mit dem ältesten Gestationsalter und den schwersten Babys in Verbindung gebracht werden. Es gibt eine Reihe von Verfahren, die verwendet werden können, um dieses Problem zu überwinden, einschließlich einer Variante des Cox-Sterbetabellen-Regressionsmodells, das die Fähigkeit besitzt, zeitabhängige Kovariablen zu verarbeiten.

Ein weiteres Problem besteht darin, wie man ein erniedrigtes Geburtsgewicht definiert. Oft definieren Studien ein geringeres Geburtsgewicht als dichotome Variable, weniger als 2,500 g. Die Exposition muss jedoch eine sehr starke Wirkung haben, um eine drastische Gewichtsabnahme des Säuglings zu bewirken. Das als kontinuierliche Variable definierte und in einem multiplen Regressionsmodell analysierte Geburtsgewicht ist empfindlicher für die Erkennung subtiler Effekte. Der relative Mangel an signifikanten Befunden in der Literatur in Bezug auf berufliche Expositionen und SGA-Säuglinge kann in der Fachwelt durch das Ignorieren dieser Design- und Analyseprobleme verursacht werden.

Schlussfolgerungen

Studien zu unerwünschten Schwangerschaftsausgängen müssen Expositionen während eines ziemlich engen Zeitfensters charakterisieren. Wenn die Frau während eines kritischen Zeitraums wie der Organogenese an einen anderen Arbeitsplatz versetzt oder entlassen wurde, kann die Expositions-Wirkungs-Beziehung stark verändert sein. Daher muss der Prüfarzt im Vergleich zu anderen Studien zu chronischen Krankheiten, bei denen Fehler von wenigen Monaten oder sogar Jahren nur minimale Auswirkungen haben können, einen hohen Standard bei der Identifizierung der Exposition der Frau während eines kritisch kurzen Zeitraums einhalten.

Uteruswachstumsretardierung, angeborene Anomalien und Spontanaborte werden häufig in Studien zur beruflichen Exposition bewertet. Es gibt mehr als einen Ansatz, um jedes Ergebnis zu bewerten. Diese Endpunkte sind sowohl aufgrund der psychologischen als auch der finanziellen Kosten von Bedeutung für die öffentliche Gesundheit. Allgemein wurde eine Nichtspezifität in den Expositions-Ergebnis-Beziehungen beobachtet, z. B. bei Exposition gegenüber Blei, Anästhesiegasen und Lösungsmitteln. Aufgrund der potenziellen Unschärfe in der Expositions-Wirkungs-Beziehung sollten Studien so konzipiert werden, dass mehrere Endpunkte bewertet werden, die mit einer Reihe möglicher Mechanismen verbunden sind.

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Die Vereinbarkeit von Beruf und Mutterschaft ist ein wichtiges Thema der öffentlichen Gesundheit in den Industrieländern, in denen mehr als 50 % der Frauen im gebärfähigen Alter außer Haus arbeiten. Berufstätige Frauen, Gewerkschaften, Arbeitgeber, Politiker und Kliniker suchen alle nach Möglichkeiten, arbeitsbedingte ungünstige Fortpflanzungsergebnisse zu verhindern. Frauen möchten während der Schwangerschaft weiterarbeiten und empfinden möglicherweise sogar den Rat ihres Arztes zu Änderungen des Lebensstils während der Schwangerschaft als überfürsorglich und unnötig restriktiv.

Physiologische Folgen der Schwangerschaft

An dieser Stelle wäre es sinnvoll, auf einige der physiologischen Folgen einer Schwangerschaft einzugehen, die die Arbeit beeinträchtigen können.

Eine schwangere Frau macht tiefgreifende Veränderungen durch, die es ihr ermöglichen, sich an die Bedürfnisse des Fötus anzupassen. Die meisten dieser Veränderungen beinhalten die Veränderung physiologischer Funktionen, die empfindlich auf Haltungsänderungen oder körperliche Aktivität reagieren – das Kreislaufsystem, das Atmungssystem und der Wasserhaushalt. Infolgedessen können bei körperlich aktiven schwangeren Frauen einzigartige physiologische und physiopathologische Reaktionen auftreten.

Die wichtigsten physiologischen, anatomischen und funktionellen Veränderungen bei Schwangeren sind (Mamelle et al. 1982):

1. Ein Anstieg des peripheren Sauerstoffbedarfs, der zu einer Veränderung des Atmungs- und Kreislaufsystems führt. Das Tidalvolumen beginnt ab dem dritten Monat anzusteigen und kann bis zum Ende der Schwangerschaft 40 % der Re-Schwangerschaftswerte betragen. Die daraus resultierende Zunahme des Gasaustauschs kann die Gefahr des Einatmens toxischer flüchtiger Stoffe erhöhen, während eine Hyperventilation im Zusammenhang mit einem erhöhten Atemzugvolumen Kurzatmigkeit bei Anstrengung verursachen kann.
2. Das Herzzeitvolumen steigt von Beginn der Schwangerschaft an aufgrund einer Zunahme des Blutvolumens. Dies verringert die Anpassungsfähigkeit des Herzens an Belastungen und erhöht den venösen Druck in den unteren Gliedmaßen, was das Stehen über längere Zeit erschwert.
3. Anatomische Veränderungen während der Schwangerschaft, einschließlich einer Übertreibung der dorsolumbalen Lordose, einer Vergrößerung des Stützpolygons und einer Zunahme des Bauchvolumens, beeinträchtigen statische Aktivitäten.
4. Während der Schwangerschaft treten eine Vielzahl anderer funktioneller Veränderungen auf. Übelkeit und Erbrechen führen zu Müdigkeit; Tagesmüdigkeit führt zu Unaufmerksamkeit; Stimmungsschwankungen und Angstgefühle können zu zwischenmenschlichen Konflikten führen.
5. Interessant ist schließlich, dass der tägliche Energiebedarf während der Schwangerschaft dem Bedarf von zwei bis vier Stunden Arbeit entspricht.

Aufgrund dieser tiefgreifenden Veränderungen können berufliche Expositionen besondere Folgen für schwangere Frauen haben und zu ungünstigen Schwangerschaftsausgängen führen.

Epidemiologische Studien zu Arbeitsbedingungen und Frühgeburten

Obwohl es viele mögliche ungünstige Schwangerschaftsausgänge gibt, überprüfen wir hier die Daten zur Frühgeburt, definiert als die Geburt eines Kindes vor der 37. Schwangerschaftswoche. Frühgeburten sind mit niedrigem Geburtsgewicht und erheblichen Komplikationen für das Neugeborene verbunden. Es bleibt ein großes Problem für die öffentliche Gesundheit und ist eine anhaltende Neubeschäftigung unter Geburtshelfern.

Als wir Mitte der 1980er Jahre mit der Forschung auf diesem Gebiet begannen, gab es in Frankreich einen relativ starken gesetzlichen Schutz der Gesundheit schwangerer Frauen, wobei der vorgeburtliche Mutterschaftsurlaub sechs Wochen vor dem Geburtstermin beginnen musste. Obwohl die Frühgeburtenrate seitdem von 10 auf 7 % gesunken ist, scheint sie sich eingependelt zu haben. Da die medizinische Prävention offenbar an die Grenzen ihrer Möglichkeiten gestoßen war, untersuchten wir Risikofaktoren, die einer sozialen Intervention zugänglich sein könnten. Unsere Hypothesen lauteten wie folgt:

• Ist Arbeit per se ein Risikofaktor für Frühgeburten?
• Sind bestimmte Berufe mit einem erhöhten Frühgeburtsrisiko verbunden?
• Stellen bestimmte Arbeitsbedingungen eine Gefahr für die Schwangere und den Fötus dar?
• Gibt es sozialpräventive Maßnahmen, die helfen könnten, das Risiko einer Frühgeburt zu verringern?

Unsere erste Studie, die 1977–78 in zwei Entbindungsstationen von Krankenhäusern durchgeführt wurde, untersuchte 3,400 Frauen, von denen 1,900 während der Schwangerschaft arbeiteten und 1,500 zu Hause blieben (Mamelle, Laumon und Lazar 1984). Die Frauen wurden unmittelbar nach der Entbindung befragt und gebeten, ihren Wohn- und Arbeitsalltag während der Schwangerschaft so genau wie möglich zu beschreiben.

Wir haben folgende Ergebnisse erhalten:

Arbeit an sich

Die bloße Tatsache, außer Haus zu arbeiten, kann nicht als Risikofaktor für eine Frühgeburt angesehen werden, da zu Hause bleibende Frauen eine höhere Frühgeburtenrate aufwiesen als außer Haus arbeitende Frauen (7.2 versus 5.8 %).

Arbeitsbedingungen

Eine zu lange Arbeitswoche scheint ein Risikofaktor zu sein, da die Frühgeburtenrate regelmäßig mit der Zahl der Arbeitsstunden zunahm. Beschäftigte im Einzelhandel, medizinische Sozialarbeiter, Facharbeiter und Servicekräfte waren einem höheren Frühgeburtlichkeitsrisiko ausgesetzt als Büroangestellte, Lehrer, Führungskräfte, Facharbeiter oder Vorgesetzte. Die vorzeitigen Raten in den beiden Gruppen betrugen 8.3 bzw. 3.8 %.

Tabelle 1. Identifizierte Ursachen für Ermüdung am Arbeitsplatz

Quelle: Mamelle, Laumon und Lazar 1984.

Die Aufgabenanalyse ermöglichte die Identifizierung von fünf Ursachen für berufliche Ermüdung: Körperhaltung, Arbeit mit Industriemaschinen, körperliche Arbeitsbelastung, geistige Arbeitsbelastung und das Arbeitsumfeld. Jede dieser Quellen berufsbedingter Müdigkeit stellt einen Risikofaktor für Frühgeburten dar (siehe Tabellen 1 und 2).

Tabelle 2. Relative Risiken (RR) und Fatigue-Indizes für Frühgeburten

Quelle: Mamelle, Laumon und Lazar 1984.

Die Exposition gegenüber mehreren Quellen von Müdigkeit kann zu ungünstigen Schwangerschaftsausgängen führen, wie durch den signifikanten Anstieg der Rate an Frühgeburten mit einer erhöhten Anzahl von Ursachen für Müdigkeit belegt wird (Tabelle 3). So waren 20 % der Frauen gleichzeitig mindestens drei Quellen von Müdigkeit ausgesetzt und hatten eine doppelt so hohe Frühgeburtenrate wie andere Frauen. Arbeitsmüdigkeit und übermäßig lange Arbeitswochen wirken sich kumulativ aus, so dass Frauen, die während langer Arbeitswochen stark ermüdet sind, eine noch höhere vorzeitige Rate aufweisen. Frühgeburtsraten steigen weiter, wenn die Frau auch einen medizinischen Risikofaktor hat. Die Erkennung von Berufsmüdigkeit ist daher noch wichtiger als die Erkennung medizinischer Risikofaktoren.

Tabelle 3. Relatives Frühgeburtlichkeitsrisiko nach Anzahl der Berufsmüdigkeitsindizes

Quelle: Mamelle, Laumon und Lazar 1984

Europäische und nordamerikanische Studien haben unsere Ergebnisse bestätigt, und unsere Müdigkeitsskala hat sich in anderen Umfragen und Ländern als reproduzierbar erwiesen.

In einer Fall-Kontroll-Follow-u-Studie, die einige Jahre später in Frankreich auf denselben Entbindungsstationen durchgeführt wurde (Mamelle und Munoz 1987) , waren nur zwei der fünf zuvor definierten Fatigue-Indizes signifikant mit der Frühgeburt verbunden. Zu beachten ist jedoch, dass Frauen in dieser Zeit durch arbeitsplatzbezogene Präventivmaßnahmen eine größere Sitzgelegenheit hatten und von körperlich anstrengenden Tätigkeiten abgezogen wurden. Die Fatigue-Skala blieb dennoch ein Prädiktor für Frühgeburten in dieser zweiten Studie.

In einer Studie in Montreal, Quebec (McDonald et al. 1988) wurden 22,000 schwangere Frauen nachträglich zu ihren Arbeitsbedingungen befragt. Lange Arbeitswochen, wechselnde Schichtarbeit und das Tragen schwerer Lasten zeigten deutliche Auswirkungen. Die anderen untersuchten Faktoren schienen nicht mit Frühgeburten in Zusammenhang zu stehen, obwohl es einen signifikanten Zusammenhang zwischen Frühgeburten und einer Fatigue-Skala zu geben scheint, die auf der Gesamtzahl der Fatigue-Quellen basiert.

In einer französischen retrospektiven Studie an einer repräsentativen Stichprobe von 5,000 Schwangeren wurde mit Ausnahme der Arbeit an Industriemaschinen kein signifikanter Zusammenhang zwischen Arbeitsbedingungen und Frühgeburtlichkeit gefunden (Saurel-Cubizolles und Kaminski 1987). Eine von uns inspirierte Fatigue-Skala zeigte jedoch einen signifikanten Zusammenhang mit Frühgeburten.

In den Vereinigten Staaten bestätigten Homer, Beredford und James (1990) in einer historischen Kohortenstudie den Zusammenhang zwischen körperlicher Arbeitsbelastung und einem erhöhten Risiko einer Frühgeburt. Teitelman und Mitarbeiter (1990) zeigten in einer prospektiven Studie mit 1,200 schwangeren Frauen, deren Arbeit auf der Grundlage der Berufsbeschreibung als sitzend, aktiv oder stehend eingestuft wurde, einen Zusammenhang zwischen der Arbeit im Stehen und einer Frühgeburt.

Barbara Luke und Mitarbeiter (im Druck) führten eine retrospektive Studie über US-amerikanische Krankenschwestern durch, die während der Schwangerschaft arbeiteten. Unter Verwendung unserer Berufsrisikoskala erzielte sie ähnliche Ergebnisse wie wir, nämlich einen Zusammenhang zwischen Frühgeburten und langen Arbeitswochen, Steharbeit, hoher Arbeitsbelastung und ungünstigem Arbeitsumfeld. Darüber hinaus war das Risiko einer Frühgeburt bei Frauen mit gleichzeitiger Exposition gegenüber drei oder vier Erschöpfungsquellen signifikant höher. Es sollte beachtet werden, dass diese Studie mehr als die Hälfte aller Krankenschwestern in den Vereinigten Staaten umfasste.

Es wurden jedoch widersprüchliche Ergebnisse berichtet. Dies kann auf kleine Stichprobenumfänge (Berkowitz 1981), unterschiedliche Definitionen von vorzeitig (Launer et al. 1990) und die Einstufung der Arbeitsbedingungen auf der Grundlage der Stellenbeschreibung statt der tatsächlichen Arbeitsplatzanalyse (Klebanoff, Shiono und Carey 1990) zurückzuführen sein. In einigen Fällen wurden Arbeitsplätze nur theoretisch charakterisiert, zB durch den Arbeitsmediziner und nicht durch die Frauen selbst (Peoples-Shes et al. 1991). Uns ist es wichtig, die subjektive Erschöpfung, also die Erschöpfung, wie sie von Frauen beschrieben und erlebt wird, in den Studien zu berücksichtigen.

Schließlich ist es möglich, dass die negativen Ergebnisse mit der Umsetzung von Präventivmaßnahmen zusammenhängen. Dies war der Fall in der prospektiven Studie von Ahlborg, Bodin und Hogstedt (1990), in der 3,900 aktive schwedische Frauen bei ihrem ersten vorgeburtlichen Besuch einen selbstausgefüllten Fragebogen ausfüllten. Der einzige berichtete Risikofaktor für Frühgeburten war das mehr als 12-malige Tragen von Lasten über 50 kg pro Woche, und selbst dann war das relative Risiko von 1.7 nicht signifikant. Ahlborg selbst weist darauf hin, dass für schwangere Frauen, die ermüdende Arbeit verrichten, vorbeugende Maßnahmen in Form von Beihilfen zum Mutterschaftsurlaub und dem Recht auf weniger ermüdende Arbeit in den zwei Monaten vor dem Fälligkeitstermin eingeführt wurden. Bei Frauen, die ihre Arbeit als ermüdend und mit dem Tragen schwerer Lasten verbunden beschreiben, war der Mutterschaftsurlaub fünfmal so häufig. Ahlborg kommt zu dem Schluss, dass das Risiko einer Frühgeburt durch diese vorbeugenden Maßnahmen möglicherweise minimiert wurde.

Präventive Interventionen: Französische Beispiele

Sind die Ergebnisse ätiologischer Studien überzeugend genug, um präventive Interventionen anzuwenden und zu evaluieren? Zunächst muss die Frage beantwortet werden, ob es eine gesundheitspolitische Rechtfertigung für die Anwendung sozialpräventiver Maßnahmen gibt, die darauf abzielen, die Rate der Frühgeburten zu senken.

Anhand von Daten aus unseren bisherigen Studien haben wir den Anteil berufsbedingter Frühgeburten geschätzt. Unter der Annahme einer Frühgeburtenrate von 10 % in Populationen, die intensiver Müdigkeit ausgesetzt sind, und einer Rate von 4.5 % in nicht exponierten Populationen, schätzen wir, dass 21 % der Frühgeburten durch berufliche Faktoren verursacht werden. Die Verringerung der Ermüdung am Arbeitsplatz könnte daher dazu führen, dass ein Fünftel aller Frühgeburten bei berufstätigen Frauen in Frankreich eliminiert werden. Dies ist eine hinreichende Rechtfertigung für die Umsetzung sozialpräventiver Maßnahmen.

Welche vorbeugenden Maßnahmen können angewendet werden? Die Ergebnisse aller Studien lassen den Schluss zu, dass Arbeitszeiten reduziert, Ermüdungserscheinungen durch Arbeitsplatzumbau verringert, Arbeitspausen zugelassen und die Schwangerschaftswoche verlängert werden können. Es stehen drei kostenäquivalente Alternativen zur Verfügung:

• Reduzierung der Wochenarbeitszeit auf 30 Stunden ab der 20. Schwangerschaftswoche
• ab der 20. Schwangerschaftswoche eine monatliche Arbeitspause von einer Woche vorschreiben
• Beginn der Karenz ab der 28. Schwangerschaftswoche.

An dieser Stelle sei daran erinnert, dass die französische Gesetzgebung die folgenden vorbeugenden Maßnahmen für schwangere Frauen vorsieht:

• garantierte Beschäftigung nach der Geburt
• Verkürzung des Arbeitstages um 30 bis 60 Minuten durch Tarifverträge
• Arbeitsplatzumbau bei Schwangerschaftsunverträglichkeit
• Arbeitspausen während der Schwangerschaft, angeordnet von behandelnden Ärzten
• vorgeburtlicher Mutterschaftsurlaub sechs Wochen vor dem Geburtstermin, weitere zwei Wochen bei Komplikationen möglich
• Mutterschaftsurlaub nach der Geburt von zehn Wochen.

Eine einjährige prospektive Beobachtungsstudie mit 23,000 Frauen, die in 50 Unternehmen in der Region Rhône-Ales in Frankreich beschäftigt waren (Bertucat, Mamelle und Munoz 1987), untersuchte die Auswirkungen ermüdender Arbeitsbedingungen auf Frühgeburten. Über den Zeitraum der Studie wurden 1,150 Babys in der Studienpopulation geboren. Wir analysierten die Anpassung der Arbeitsbedingungen an eine Schwangerschaft und die Beziehung dieser Anpassungen zur Frühgeburt (Mamelle, Bertucat und Munoz 1989) und stellten fest, dass:

• Arbeitsplatzmodifikation wurde nur für 8 % der Frauen reformiert.
• 33 % der Frauen arbeiteten in ihren normalen Schichten, bei den anderen verkürzte sich der Arbeitstag um 30 bis 60 Minuten.
• 50 % der Frauen haben neben ihrem vorgeburtlichen Mutterschaftsurlaub mindestens eine Arbeitspause eingelegt; In einem Drittel der Fälle war Müdigkeit die Ursache.
• 90 % der Frauen beendeten ihre Erwerbstätigkeit vor Beginn ihres gesetzlichen Mutterschaftsurlaubs und erhielten mindestens den zweiwöchigen Urlaub, der im Fall von Schwangerschaftskomplikationen vorgesehen ist; In der Hälfte der Fälle war Müdigkeit die Ursache.
• Insgesamt betrug die tatsächliche Dauer des vorgeburtlichen Mutterschaftsurlaubs in Anbetracht des gesetzlichen Mutterschaftsurlaubs von sechs Wochen vor dem Fälligkeitstermin (mit zusätzlichen zwei Wochen, die in einigen Fällen verfügbar sind) 12 Wochen in dieser Gruppe von Frauen, die ermüdenden Arbeitsbedingungen ausgesetzt waren.

Haben diese Änderungen der Arbeit Auswirkungen auf den Ausgang der Schwangerschaft? Sowohl die Arbeitsplatzumstellung als auch die leichte Verkürzung des Arbeitstages (30 auf 60 min) waren mit nicht signifikanten Reduktionen des Frühgeburtlichkeitsrisikos verbunden. Wir glauben, dass eine weitere Verkürzung der Wochenarbeitszeit eine größere Wirkung hätte (Tabelle 4).

Tabelle 4. Relative Frühgeburtlichkeitsrisiken im Zusammenhang mit Änderungen der Arbeitsbedingungen

¹ In einer reduzierten Stichprobe von 778 Frauen ohne vorherige oder gegenwärtige geburtshilfliche Pathologie.

Quelle: Mamelle, Bertucat und Munoz 1989.

Um den Zusammenhang zwischen Schwangerschaftsurlaub, Arbeitspausen und Frühgeburtlichkeit zu analysieren, ist es notwendig, zwischen präventiven und kurativen Arbeitspausen zu unterscheiden. Dies erfordert eine Beschränkung der Analyse auf Frauen mit unkomplizierten Schwangerschaften. Unsere Analyse dieser Untergruppe ergab eine Verringerung der Frühgeburtenrate bei Frauen, die während ihrer Schwangerschaft Arbeitspausen einlegten, nicht jedoch bei Frauen, die eine verlängerte Schwangerschaftspause in Anspruch nahmen (Tabelle 9).

Diese Beobachtungsstudie zeigte, dass Frauen, die unter ermüdenden Bedingungen arbeiten, während ihrer Schwangerschaft mehr Arbeitspausen einlegen als andere Frauen, und dass diese Pausen, insbesondere wenn sie durch starke Müdigkeit motiviert sind, mit einer Verringerung des Risikos einer Frühgeburt verbunden sind (Mamelle, Bertucat und Munoz 1989).

Wahl der präventiven Strategien in Frankreich

Als Epidemiologen möchten wir diese Beobachtungen durch experimentelle Präventionsstudien verifiziert sehen. Allerdings müssen wir uns fragen, was sinnvoller ist: auf solche Studien warten oder jetzt soziale Maßnahmen zur Frühgeburtsverhütung empfehlen?

Die französische Regierung hat kürzlich beschlossen, in die Krankenakte jeder schwangeren Frau einen „Arbeits- und Schwangerschaftsleitfaden“ aufzunehmen, der mit unserer Müdigkeitsskala identisch ist. Frauen können so ihren Fatigue-Score selbst berechnen. Bei erschwerten Arbeitsbedingungen können sie den Arbeitsmediziner oder die für Arbeitssicherheit zuständige Person ihres Betriebes um arbeitsentlastende Maßnahmen bitten. Wird dies verweigert, können sie ihren behandelnden Arzt bitten, während der Schwangerschaft Ruhewochen zu verordnen und sogar die vorgeburtliche Karenz zu verlängern.

Die Herausforderung besteht nun darin, Präventionsstrategien zu identifizieren, die gut an die Gesetzgebung und die sozialen Bedingungen in jedem Land angepasst sind. Dies erfordert einen gesundheitsökonomischen Ansatz zur Bewertung und zum Vergleich von Präventionsstrategien. Bevor eine Präventionsmaßnahme als allgemein anwendbar betrachtet werden kann, müssen viele Faktoren berücksichtigt werden. Dazu gehören natürlich Effektivität, aber auch geringe Kosten für das Sozialversicherungssystem, die daraus resultierende Schaffung von Arbeitsplätzen, die Anerkennung von Frauen und die Akzeptanz für Arbeitgeber und Gewerkschaften.

Diese Art von Problem kann mit multikriteriellen Methoden wie der Electra-Methode gelöst werden. Diese Methoden erlauben sowohl die Einordnung von Präventionsstrategien nach jeweils einer Reihe von Kriterien als auch die Gewichtung der Kriterien nach politischen Erwägungen. So kann beispielsweise auf niedrige Kosten für das Sozialversicherungssystem oder die Wahlmöglichkeit von Frauen besonderes Gewicht gelegt werden (Mamelle et al. 1986). Während die von diesen Methoden empfohlenen Strategien je nach Entscheidungsträgern und politischen Optionen variieren, bleibt die Wirksamkeit aus Sicht der öffentlichen Gesundheit immer erhalten.

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