Definition von Neurotoxizität

Neurotoxizität bezieht sich auf die Fähigkeit, schädliche Wirkungen im Zentralnervensystem, peripheren Nerven oder Sinnesorganen hervorzurufen. Eine Chemikalie gilt als neurotoxisch, wenn sie in der Lage ist, ein konsistentes Muster neuraler Dysfunktion oder eine Veränderung der Chemie oder Struktur des Nervensystems zu induzieren.

Neurotoxizität manifestiert sich im Allgemeinen als ein Kontinuum von Symptomen und Wirkungen, die von der Art der Chemikalie, der Dosis, der Expositionsdauer und den Eigenschaften der exponierten Person abhängen. Der Schweregrad der beobachteten Wirkungen sowie die Hinweise auf Neurotoxizität nehmen durch die Stufen 1 bis 6 zu, wie in Tabelle 1 gezeigt. Kurzfristige oder niedrig dosierte Exposition gegenüber einer neurotoxischen Chemikalie kann zu subjektiven Symptomen wie Kopfschmerzen und Schwindel führen. aber die Wirkung ist normalerweise reversibel. Mit zunehmender Dosis können neurologische Veränderungen auftreten und schließlich irreversible morphologische Veränderungen erzeugt werden. Der Grad der Anomalie, der erforderlich ist, um auf die Neurotoxizität eines chemischen Wirkstoffs hinzuweisen, ist umstritten. Gemäß der Definition wird ein konsistentes Muster einer neuralen Dysfunktion oder Veränderung in der Chemie oder Struktur des Nervensystems in Betracht gezogen, wenn es gut dokumentierte Beweise für anhaltende Auswirkungen auf Stufe 3, 4, 5 oder 6 in Tabelle 1 gibt. Diese Stufen spiegeln wider die Gewichtung der Beweise durch verschiedene Anzeichen von Neurotoxizität. Zu den neurotoxischen Substanzen gehören natürlich vorkommende Elemente wie Blei, Quecksilber und Mangan; biologische Verbindungen wie Tetrodotoxin (aus dem Kugelfisch, einer japanischen Delikatesse) und Domoinsäure (aus kontaminierten Muscheln); und synthetische Verbindungen, darunter viele Pestizide, industrielle Lösungsmittel und Monomere.

Tabelle 1. Gruppierung neurotoxischer Wirkungen, um ihre relative Stärke für die Feststellung von Neurotoxizität widerzuspiegeln

¹ Nur Menschen
Quelle: Modifiziert nach Simonsen et al. 1994.

In den Vereinigten Staaten sind zwischen 50,000 und 100,000 Chemikalien im Handel, und jedes Jahr werden 1,000 bis 1,600 neue Chemikalien zur Bewertung eingereicht. Mehr als 750 Chemikalien und mehrere Klassen oder Gruppen chemischer Verbindungen stehen im Verdacht, neurotoxisch zu sein (O'Donoghue 1985), aber die meisten Chemikalien wurden nie auf neurotoxische Eigenschaften getestet. Die meisten der heute verfügbaren bekannten neurotoxischen Chemikalien wurden durch Fallberichte oder durch Unfälle identifiziert.

Obwohl neurotoxische Chemikalien häufig für bestimmte Verwendungszwecke hergestellt werden, kann die Exposition aus mehreren Quellen stammen – Verwendung in Privathaushalten, in der Landwirtschaft und in der Industrie oder durch verschmutztes Trinkwasser und so weiter. A priori feststehende Vorurteile darüber, welche neurotoxischen Verbindungen in welchen Berufen zu erwarten sind, sollten daher mit Vorsicht betrachtet werden, und die folgenden Zitate sollten als mögliche Beispiele angesehen werden, darunter einige der häufigsten neurotoxischen Chemikalien (Arlien-Søborg 1992; O 'Donoghue 1985; Spencer und Schaumburg 1980; WHO 1978).

Symptome der Neurotoxizität

Das Nervensystem reagiert im Allgemeinen ziemlich stereotyp auf die Exposition gegenüber neurotoxischen Substanzen Abbildung 1. Einige typische Syndrome sind unten angegeben.

Abbildung 1. Neurologische und Verhaltenseffekte der Exposition gegenüber neurotoxischen Chemikalien.

Polyneuropathie

Dies wird durch eine Beeinträchtigung der motorischen und sensorischen Nervenfunktion verursacht, die zu einer Schwäche der Muskulatur führt, wobei die Paresen normalerweise peripher in den oberen und unteren Extremitäten (Hände und Füße) am ausgeprägtesten sind. Vorangehende oder gleichzeitige Parästhesien (Kribbeln oder Taubheitsgefühl in den Fingern und Zehen) können auftreten. Dies kann zu Schwierigkeiten beim Gehen oder bei der Feinkoordination von Händen und Fingern führen. Schwermetalle, Lösungsmittel und Pestizide können neben anderen Chemikalien zu einer solchen Behinderung führen, auch wenn der toxische Mechanismus dieser Verbindungen völlig anders sein kann.

Enzephalopathie

Dies wird durch eine diffuse Beeinträchtigung des Gehirns verursacht und kann zu Müdigkeit führen; Beeinträchtigung des Lernens, des Gedächtnisses und der Konzentrationsfähigkeit; Angst, Depression, erhöhte Reizbarkeit und emotionale Instabilität. Solche Symptome können sowohl auf eine frühe diffuse degenerative Hirnerkrankung als auch auf eine berufsbedingte chronische toxische Enzephalopathie hinweisen. Oft können auch eine erhöhte Häufigkeit von Kopfschmerzen, Schwindel, Veränderungen des Schlafmusters und eine verminderte sexuelle Aktivität in den frühen Stadien der Krankheit vorhanden sein. Solche Symptome können sich nach längerer, geringer Exposition gegenüber verschiedenen Chemikalien wie Lösungsmitteln, Schwermetallen oder Schwefelwasserstoff entwickeln und werden auch bei mehreren Demenzerkrankungen beobachtet, die nicht mit der Arbeit zusammenhängen. In einigen Fällen können spezifischere neurologische Symptome beobachtet werden (z. B. Parkinsonismus mit Zittern, Muskelsteifheit und Verlangsamung der Bewegungen oder zerebelläre Symptome wie Zittern und verminderte Koordination von Handbewegungen und Gang). Solche Krankheitsbilder können nach Exposition gegenüber bestimmten Chemikalien wie Mangan oder MPTP (1-Methyl-4-Phenyl-1,2,3,6-Tetrahydropyridin) im ersteren Zustand und Toluol oder Quecksilber im letzteren Zustand beobachtet werden.

Gase

Eine Vielzahl von Chemikalien mit völlig unterschiedlichen chemischen Strukturen sind bei Normaltemperatur Gase und haben sich als neurotoxisch erwiesen Tabelle 3. Einige von ihnen sind selbst in sehr geringen Dosen extrem giftig und wurden sogar als Kampfgase verwendet (Phosgen und Cyanid); andere erfordern hohe Dosen über längere Zeiträume, um Symptome hervorzurufen (z. B. Kohlendioxid). Einige werden zur Vollnarkose verwendet (z. B. Lachgas); andere werden in großem Umfang in der Industrie und in Desinfektionsmitteln (z. B. Formaldehyd) verwendet. Erstere können nach wiederholter geringer Exposition irreversible Veränderungen im Nervensystem hervorrufen, letztere offenbar nur akute Symptome hervorrufen. Die Exposition in kleinen Räumen mit schlechter Belüftung ist besonders gefährlich. Einige der Gase sind geruchlos, was sie besonders gefährlich macht (z. B. Kohlenmonoxid). Wie in Tabelle 2 gezeigt, sind einige Gase wichtige Bestandteile in der industriellen Produktion, während andere das Ergebnis einer unvollständigen oder vollständigen Verbrennung sind (z. B. CO und CO₂ beziehungsweise). Dies ist in Bergbau, Stahlwerken, Kraftwerken usw. zu beobachten, kann aber auch in Privathäusern mit unzureichender Belüftung auftreten. Wesentlich für die Behandlung ist es, die weitere Exposition zu stoppen und frische Luft oder Sauerstoff und in schweren Fällen künstliche Beatmung bereitzustellen.

Tabelle 2. Mit neurotoxischen Wirkungen assoziierte Gase

¹ M: Mechanismus; A: akute Wirkungen; C: chronische Wirkungen.
Neuropathie: Funktionsstörung motorischer und sensorischer peripherer Nervenfasern.
Enzephalopathie: Funktionsstörung des Gehirns aufgrund einer generalisierten Beeinträchtigung des Gehirns.
Ataxie: beeinträchtigte motorische Koordination.

Metallindustrie

In der Regel steigt die Toxizität von Metallen mit zunehmendem Atomgewicht, wobei Blei und Quecksilber besonders giftig sind. Metalle kommen in der Natur normalerweise in geringen Konzentrationen vor, aber in bestimmten Branchen werden sie in großen Mengen verwendet (siehe Tabelle 3) und können ein Berufsrisiko für die Arbeitnehmer darstellen. Darüber hinaus werden erhebliche Mengen an Metallen im Abwasser gefunden und können zu Umweltrisiken für die Anwohner in der Nähe der Anlagen, aber auch in größerer Entfernung führen. Oft werden die Metalle (oder zum Beispiel organische Quecksilberverbindungen) in die Nahrungskette aufgenommen und reichern sich in Fischen, Vögeln und Tieren an, was ein Risiko für Verbraucher darstellt. Die Toxizität und die Art und Weise, wie die Metalle vom Organismus verarbeitet werden, können von der chemischen Struktur abhängen. Reine Metalle können durch Einatmen oder Hautkontakt von Dämpfen (Quecksilber) und/oder kleinen Partikeln (Blei) oder oral (Blei) aufgenommen werden. Anorganische Quecksilberverbindungen (zB HgCl₂) werden hauptsächlich durch den Mund aufgenommen, während organische Metallverbindungen (z. B. Tetraethylblei) hauptsächlich durch Einatmen oder durch Hautkontakt aufgenommen werden. Die Körperbelastung kann sich bis zu einem gewissen Grad in der Metallkonzentration im Blut oder Urin widerspiegeln. Dies ist die Grundlage für das biologische Monitoring. Bei der Behandlung ist zu beachten, dass insbesondere Blei nur sehr langsam aus Ablagerungen im Körper freigesetzt wird. Die Menge an Blei in Knochen wird normalerweise über 50 Jahre nur um 10 % reduziert. Diese Freisetzung kann durch die Verwendung von Chelatbildnern beschleunigt werden: BAL (Dimercapto-1-propanol), Ca-EDTA oder Penicillamin.

Tabelle 3. Mit Neurotoxizität assoziierte Metalle und ihre anorganischen Verbindungen

¹ M: Mechanismus; A: akute Wirkungen; C: chronische Wirkungen.
Neuropathie: Funktionsstörung motorischer und sensorischer peripherer Nervenfasern.
Enzephalopathie: Funktionsstörung des Gehirns aufgrund einer generalisierten Beeinträchtigung des Gehirns.

Monomere

Monomere bilden eine große, heterogene Gruppe reaktiver Chemikalien, die für die chemische Synthese und Herstellung von Polymeren, Harzen und Kunststoffen verwendet werden. Monomere umfassen polyhalogenierte aromatische Verbindungen wie z p-Chlorbenzol und 1,2,4-Trichlorbenzol; ungesättigte organische Lösungsmittel wie Styrol und Vinyltoluol, Acrylamid und verwandte Verbindungen, Phenole, ɛ-Caprolactam und ζ-Aminobutyrolactam. Einige der weit verbreiteten neurotoxischen Monomere und ihre Wirkung auf das Nervensystem sind in Tabelle 3 aufgeführt. Eine berufliche Exposition gegenüber neurotoxischen Monomeren kann in Industrien stattfinden, die chemische Produkte und Kunststoffprodukte herstellen, transportieren und verwenden. Beim Umgang mit Polymeren, die Restmonomere enthalten, und beim Formen in Werften und Zahnkliniken findet eine erhebliche Exposition gegenüber neurotoxischen Monomeren statt. Bei Kontakt mit diesen Monomeren kann eine Aufnahme während der Inhalation (z. B. Schwefelkohlenstoff und Styrol) oder durch Hautkontakt (z. B. Acrylamid) erfolgen. Da Monomere eine heterogene Gruppe von Chemikalien sind, sind mehrere unterschiedliche Toxizitätsmechanismen wahrscheinlich. Dies spiegelt sich in Unterschieden in den Symptomen wider (Tabelle 4).

Tabelle 4. Neurotoxische Monomere

¹ M: Mechanismus; A: akute Wirkungen; C: chronische Wirkungen.
Neuropathie: Funktionsstörung motorischer und sensorischer peripherer Nervenfasern.
Enzephalopathie: Funktionsstörung des Gehirns aufgrund einer generalisierten Beeinträchtigung des Gehirns.
Ataxie: beeinträchtigte motorische Koordination.

Organische Lösungsmittel

Organische Lösungsmittel ist eine gebräuchliche Bezeichnung für eine große Gruppe von mehr als 200 lipophilen chemischen Verbindungen, die in der Lage sind, Fette, Öle, Wachse, Harze, Gummi, Asphalt, Zellulosefäden und Kunststoffe zu lösen. Sie sind bei Raumtemperatur normalerweise Flüssigkeiten mit Siedepunkten unter 200 bis 250 °C und verdampfen leicht. Sie werden hauptsächlich über die Lunge aufgenommen, einige können aber auch die Haut durchdringen. Aufgrund ihrer Lipophilie werden sie in fettreiche Organe verteilt. So finden sich hohe Konzentrationen in Körperfett, Knochenmark, Leber und Gehirn, die ebenfalls als Lösungsmittelreservoirs fungieren können. Der Verteilungskoeffizient Oktanol/Wasser kann Aufschluss darüber geben, ob mit hohen Hirnkonzentrationen zu rechnen ist. Der Mechanismus der Toxizität ist noch nicht bekannt, aber es wurden mehrere Möglichkeiten ins Auge gefasst: Blockierung wichtiger Enzyme beim metabolischen Abbau von Glukose und damit Verringerung der für die neuronale Verarbeitung verfügbaren Energie; Verringerung der Energiebildung in den Mitochondrien; Veränderung neuronaler Membranen, was zu einer Beeinträchtigung der Ionenkanalfunktion führt; Verlangsamung des axonalen Flusses. Methylenchlorid wird zu CO verstoffwechselt, das den Sauerstofftransport im Blut blockiert. Große Gruppen von Arbeitnehmern in den unterschiedlichsten Berufen sind täglich oder zumindest häufig exponiert (siehe Tabelle 5). In einigen Ländern ist der Verbrauch von organischen Lösungsmitteln in einigen Berufen aufgrund hygienischer Verbesserungen und Substitution zurückgegangen (z. B. Anstreicher, Arbeiter in der grafischen Industrie, Metallarbeiter), während sich in anderen Berufen das Expositionsmuster geändert hat, aber die Gesamtmenge an organischen Lösungsmitteln ist unverändert geblieben. Beispielsweise wurde Trichlorethylen durch 1,1,1-Trichlorethan und Freon ersetzt. So sind Lösemittel an vielen Arbeitsplätzen noch immer ein großes hygienisches Problem. Menschen sind besonders gefährdet, wenn sie in kleinen Räumen mit schlechter Belüftung und hohen Temperaturen exponiert sind, was die Verdunstung erhöht. Körperliche Arbeit erhöht die pulmonale Aufnahme von Lösungsmitteln. In mehreren Ländern (insbesondere in den nordischen Ländern) wurde Arbeitnehmern, die nach längerer Exposition gegenüber Lösungsmitteln in geringer Konzentration eine chronische toxische Enzephalopathie entwickelt haben, eine Entschädigung gewährt.

Tabelle 5. Mit Neurotoxizität assoziierte organische Lösungsmittel

 ¹ M: Mechanismus; A: akute Wirkungen; C: chronische Wirkungen.

Neuropathie: Funktionsstörung motorischer und sensorischer peripherer Nervenfasern.
Enzephalopathie: Funktionsstörung des Gehirns aufgrund einer generalisierten Beeinträchtigung des Gehirns

Pestizide

Pestizide wird als Oberbegriff für jede Chemikalie verwendet, die dazu bestimmt ist, Gruppen von Pflanzen oder Tieren zu töten, die eine Gefahr für die menschliche Gesundheit darstellen oder wirtschaftliche Verluste verursachen können. Es umfasst Insektizide, Fungizide, Rodentizide, Begasungsmittel und Herbizide. Ungefähr 5 Milliarden Pfund Pestizidprodukte, die aus mehr als 600 Pestizidwirkstoffen bestehen, werden jährlich weltweit in der Landwirtschaft verwendet. Organophosphor-, Carbamat- und Organochlor-Pestizide haben zusammen mit Pyrethroiden, Chlorphenoxy-Herbiziden und organischen Metallverbindungen, die als Fungizide verwendet werden, neurotoxische Eigenschaften (Tabelle 6). Unter den vielen verschiedenen Chemikalien, die als Rodentizide verwendet werden, sind einige (z. B. Strychnin, Zinkphosphid und Thallium) auch neurotoxisch. Die berufliche Exposition gegenüber neurotoxischen Pestiziden ist hauptsächlich mit landwirtschaftlichen Arbeiten wie dem Umgang mit Pestiziden und der Arbeit mit behandelten Pflanzen verbunden, aber Kammerjäger, Mitarbeiter in der Pestizidherstellung und -formulierung, Straßen- und Eisenbahnarbeiter sowie Arbeiter in Gewächshäusern, Forstwirtschaft und Baumschulen können einem erheblichen Risiko ausgesetzt sein auch neurotoxischen Pestiziden ausgesetzt zu sein. Kinder, die einen erheblichen Teil der landwirtschaftlichen Arbeitskräfte ausmachen, sind besonders gefährdet, da ihr Nervensystem noch nicht voll entwickelt ist. Die akuten Wirkungen von Pestiziden sind im Allgemeinen gut beschrieben, und lang anhaltende Wirkungen bei wiederholter Exposition oder einmaliger Exposition in hoher Dosis werden oft beobachtet (Tabelle 6), aber die Wirkung einer wiederholten subklinischen Exposition ist ungewiss.

Tabelle 6. Klassen üblicher neurotoxischer Pestizide, Exposition, Wirkungen und damit verbundene Symptome

¹ M: Mechanismus; A: akute Wirkungen; C: chronische Wirkungen.
Neuropathie: Funktionsstörung motorischer und sensorischer peripherer Nervenfasern.
Enzephalopathie: Funktionsstörung des Gehirns aufgrund einer generalisierten Beeinträchtigung des Gehirns.
Ataxie: beeinträchtigte motorische Koordination.
² Hauptsächlich Phosphate oder Phosphonate.

Andere Chemikalien

Mehrere verschiedene Chemikalien, die nicht in die oben genannten Gruppen passen, besitzen ebenfalls Neurotoxizität. Einige davon werden als Pestizide, aber auch in verschiedenen industriellen Prozessen verwendet. Einige haben gut dokumentierte akute und chronische neurotoxische Wirkungen; andere haben offensichtliche akute Wirkungen, aber die chronischen Wirkungen sind nur unzureichend untersucht. Beispiele für diese Chemikalien, ihre Verwendungen und Wirkungen sind in Tabelle 7 aufgeführt.

Tabelle 7. Andere mit Neurotoxizität assoziierte Chemikalien

¹ M: Mechanismus; A: akute Wirkungen; C: chronische Wirkungen.
Neuropathie: Funktionsstörung motorischer und sensorischer peripherer Nervenfasern.
Enzephalopathie: Funktionsstörung des Gehirns aufgrund einer generalisierten Beeinträchtigung des Gehirns.
Ataxie: beeinträchtigte motorische Koordination

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