Das Nieren- und Harnsystem besteht aus einer komplexen Reihe von Organen, die zusammen dazu dienen, Abfallstoffe aus dem Blut zu filtern und Urin herzustellen, zu speichern und auszuscheiden. Diese Organsysteme sind lebenswichtig für die Homöostase, indem sie den Flüssigkeitshaushalt, das Säure-Basen-Gleichgewicht und den Blutdruck aufrechterhalten. Die primären Organe des Nieren-Harn-Systems sind die beiden Nieren und die Harnblase. Bei der Filterung von Abfallprodukten aus dem Blut sind die Nieren potenziell hohen Konzentrationen körpereigener und körperfremder Giftstoffe ausgesetzt. So sind manche Nierenzellen tausendfach höheren Konzentrationen ausgesetzt als im Blut.

Probleme, die zu einer Schädigung der Niere führen, können prärenal (beeinträchtigen die Blutversorgung der Niere), renal (betreffen die Niere selbst) oder postrenal (betreffen jeden Punkt auf dem Weg, den der Urin von der Niere bis zum Ende durchläuft) sein der Harnröhre oder des Penis). Postrenale Probleme sind in der Regel obstruktiver Natur; Eine häufige Obstruktionsstelle ist die Prostata, die zwischen der Blase und der Harnröhre liegt. Vorbestehende Erkrankungen der Prostata, Blase oder Harnleiter, insbesondere Infektionen, Obstruktionen oder Fremdkörper wie Steine, können die Nierenfunktion beeinträchtigen und die Anfälligkeit für erworbene oder genetische Defekte erhöhen.

Das Verständnis der Mikroanatomie und der molekularen Mechanismen der Nieren und der Blase ist wichtig, um die Anfälligkeit für berufliche Expositionen zu beurteilen und zu überwachen und zu verhindern. Giftstoffe scheinen auf bestimmte Teile der Niere oder Blase abzuzielen und führen zur Expression spezifischer Biomarker, die in direktem Zusammenhang mit dem geschädigten Segment stehen. In der Vergangenheit wurde die Prädisposition für Krankheiten aus der epidemiologischen Perspektive betrachtet, um eine Gruppe von gefährdeten Arbeitnehmern zu identifizieren. Mit einem besseren Verständnis der grundlegenden Krankheitsmechanismen zeichnet sich heute eine individuelle Risikobewertung durch die Verwendung von Biomarkern für Anfälligkeit, Exposition, Wirkung und Krankheit ab. Neue ethische Fragen entstehen aufgrund des Drucks, kosteneffiziente Strategien zum Schutz der Arbeitnehmer vor Berufsgefahren zu entwickeln. Der Druck entsteht zum Teil, weil Gentests immer mehr Akzeptanz für die Bewertung der Krankheitsprädisposition gewinnen und Biomarker für Exposition und Wirkung als Zwischenendpunkte dienen können, an denen eine Intervention von Vorteil sein kann. Zweck dieses Kapitels ist es, einen medizinischen Überblick über das Nieren- und Harnsystem zu geben, auf dessen Grundlage Leitlinien zur Bewertung und Reduzierung des individuellen Risikos am Arbeitsplatz unter gebührender Berücksichtigung der damit verbundenen ethischen Aspekte aufgestellt werden könnten.

Anatomie und Pathophysiologie der Niere

Die menschliche Niere ist ein komplexes Organ, das durch die Produktion von Urin Abfallstoffe aus dem Blut filtert. Die beiden Nieren erfüllen auch eine Vielzahl anderer lebenswichtiger Funktionen, darunter die Aufrechterhaltung der Homöostase, die Regulierung des Blutdrucks, des osmotischen Drucks und des Säure-Basen-Gleichgewichts. Die Nieren erhalten 25 % des gesamten Herzzeitvolumens an Blut, wodurch sie möglicherweise endogenen und exogenen Toxinen ausgesetzt werden.

Die Nieren befinden sich auf jeder Seite der Wirbelsäule im unteren Teil des Rückens. Jede wiegt etwa 150 Gramm und ist etwa so groß wie eine Orange. Die Niere besteht aus drei Schichten: der Rinde (äußere Schicht), dem Mark und dem Nierenbecken. Durch die Nierenarterie fließt Blut in die Rinde und das Mark und verzweigt sich in immer kleinere Arterien. Jede der Arterien endet in einer Blutfiltereinheit, die als Nephron bezeichnet wird. Eine gesunde Niere enthält ungefähr 1.2 Millionen Nephrone, die strategisch in der Rinde und im Medulla positioniert sind.

Ein Nephron besteht aus dem Glomerulus (einer Gruppe winziger Blutgefäße), der von einer Bowman-Kapsel (einer zweischichtigen Membran) umgeben ist, die sich in einen gewundenen Tubulus öffnet. Der flüssige Anteil des Blutes, Plasma, wird durch den Glomerulus in die Bowman-Kapsel gedrückt und gelangt dann als gefiltertes Plasma in den gewundenen Tubulus. Etwa 99 % des gefilterten Wassers und der essentiellen Nährstoffe werden von den Tubuluszellen resorbiert und in die Kapillaren geleitet, die den gewundenen Tubulus umgeben. Das ungefilterte Blut, das im Glomerulus verbleibt, fließt ebenfalls in Kapillaren und kehrt durch die Nierenvene zum Herzen zurück.

Die Nephrone erscheinen als lange, geschlungene Kanäle, die aus mehreren Segmenten bestehen, von denen jedes eine Vielzahl unterschiedlicher Funktionen erfüllt, die dazu bestimmt sind, die homöostatischen Mechanismen des Körpers aufrechtzuerhalten. Abbildung 1 zeigt ein Nephron und seine Orientierung innerhalb der Nierenrinde und der Medulla. Jedes Nephronsegment hat eine unterschiedliche Blutversorgung, die den Ionengradienten reguliert. Bestimmte Chemikalien können je nach Art und Dosis der Xenobiotika-Exposition akut oder chronisch bestimmte Segmente des Nephrons direkt beeinflussen. Je nach betroffenem Segment der Mikroanatomie können verschiedene Aspekte der Nierenfunktion betroffen sein.

Abbildung 1. Beziehungen der Gefäßversorgung, des Glomerulus und der röhrenförmigen Komponenten des Nephrons zueinander und die Ausrichtung dieser Komponenten innerhalb der Nierenrinde und des Nierenmarks

Blutgefäße zur Niere versorgen nur die glomerulären und tubulären Elemente, liefern zu filternde Abfälle und absorbieren Nährstoffe, Proteine ​​und Elektrolyte zusätzlich zur Versorgung mit Sauerstoff für die Lebensfähigkeit der Organe. Neunzig Prozent des Blutflusses fließen in die Rinde, mit einer graduellen Abnahme zur Medulla. Ein derartiger unterschiedlicher Blutfluss und die Positionierung der Nephroneinheiten sind entscheidend für den Gegenstrommechanismus, der den Urin und potenzielle Nephrotoxine weiter konzentriert.

Der Glomerulus liegt zwischen den afferenten und efferenten Arteriolen. Die efferenten Arteriolen bilden ein Kapillarnetz um jede Nephroneinheit, mit Ausnahme der distalen Tubulus-Juxtaposition neben der afferenten Blutversorgung des Glomerulus. Afferente und efferente Tubuli, die von den sympathischen Nerven enerviert werden, reagieren auf autonome Stimulation und hormonelle Mediatoren wie Vasopression und antidiuretisches Hormon (ADH). Ein Bereich namens Macula densa, Teil des juxtaglomerulären Apparats, produziert Renin, einen Mediator des Blutdrucks, als Reaktion auf osmotische Veränderungen und den Blutdruck. Renin wird durch Leberenzyme in ein Octapeptid, Angiotensin II, umgewandelt, das den Blutfluss zu den Nieren reguliert und bevorzugt auf die afferenten Arteriolen und die Mesangialzellen des Glomerulus abzielt.

Der Glomerulus lässt nur Proteine ​​bestimmter Größe mit definierter Ladung während der Filtration passieren. Die Plasmafiltration wird durch ein Gleichgewicht zwischen osmotischem und hydrostatischem Druck gesteuert. Spezialisierte Zuckermoleküle, Glykosaminoglykane, liefern eine negative anionische Ladung, die durch elektrostatische Kräfte die Filtration von negativ geladenen Materialien hemmt. Die dreizellige Schicht der glomerulären Basalmembran besteht aus mehreren Fußfortsätzen, die die Absorptionsfläche vergrößern und die Poren bilden, durch die das Filtrat strömt. Schäden an der spezialisierten Basalmembran oder dem Kapillarendothel können dazu führen, dass Albumin, eine Art Protein, in erhöhten Mengen in den Urin gelangt. Das Vorhandensein einer übermäßigen Menge an Albumin oder anderen Mikroproteinen im Urin dient als Marker für eine glomeruläre oder tubuläre Schädigung.

Das Niereninterstitium ist der Raum zwischen den Nephroneinheiten und ist im zentralen Markabschnitt stärker ausgeprägt als in der äußeren Rinde. Innerhalb des Interstitiums befinden sich interstitielle Zellen, die sich in unmittelbarer Nähe der medullären Blutgefäße und Tubuluszellen befinden. Mit zunehmendem Alter können interstitielle Zellen in der Hirnrinde mit damit verbundener Fibrose und Narbenbildung verstärkt hervortreten. Die interstitiellen Zellen enthalten Lipidtröpfchen und können an der Kontrolle des Blutdrucks mit der Freisetzung von gefäßentspannenden oder -verengenden Faktoren beteiligt sein. Eine chronische Erkrankung des Interstitiums kann den Glomerulus und die Tubuli beeinträchtigen, oder umgekehrt kann eine Erkrankung des Glomerulus und der Tubuli das Interstitium beeinträchtigen. Daher ist es bei einer Nierenerkrankung im Endstadium manchmal schwierig, die pathologischen Mechanismen des Nierenversagens genau zu definieren.

Die proximalen Sammelröhrchen absorbieren 80 % des Natriums, Wassers und Chlorids und 100 % des Harnstoffs. Jeder proximale Tubulus hat drei Segmente, wobei das letzte Segment (P-3) am anfälligsten für Xenobiotika (toxische Fremdsubstanzen) ist. Wenn die proximalen Zellen durch Schwermetalle wie Chrom geschädigt werden, wird die Konzentrationsfähigkeit der Niere beeinträchtigt und der Urin kann verdünnter sein. Die Toxizität gegenüber dem P-3-Segment führt zur Freisetzung von Enzymen wie alkalischer Phosphatase aus dem Darm, N-Acetyl-beta-D-glucosaminidase (NAG) oder Tamm-Horsfall-Protein, das mit dem bürstenartigen Syndrom in Verbindung gebracht wird, in den Urin Rand der proximalen Tubuluszellen, wodurch die effektive Absorptionsfläche vergrößert wird.

Diagnose und Prüfung auf Nephrotoxizität

Serum-Kreatinin ist eine weitere Substanz, die vom Glomerulus gefiltert, aber nur minimal von den proximalen Tubuli absorbiert wird. Eine Schädigung des Glomerulus führt zu seiner Unfähigkeit, vom Körper produzierte Toxine zu entfernen, und es kommt zu einer Anhäufung von Serum-Kreatinin. Da Serum-Kreatinin ein Produkt des Muskelstoffwechsels ist und von der Körpermasse des Patienten abhängt, hat es eine geringe Empfindlichkeit und Spezifität zur Messung der Nierenfunktion, wird aber häufig verwendet, weil es praktisch ist. Ein empfindlicherer und spezifischerer Test besteht darin, das Filtrat durch Messung der Kreatinin (Cr)-Clearance zu quantifizieren; Die Kreatinin-Clearance im Serum im Urin wird nach der allgemeinen Formel berechnet C_Cr=U_Cr V / P._Cr, Wobei U_CrV ist die pro Zeiteinheit ausgeschiedene Cr-Menge und P_Cr ist die Plasmakonzentration des Cr. Die Kreatinin-Clearance ist jedoch hinsichtlich der Probennahme für den Test komplexer und daher für berufliche Tests unpraktisch. Isotopen-Clearance-Tests, die durch radioaktive Markierung von Verbindungen wie Ortho-Iodhippurat durchgeführt werden, die auch von der Niere ausgeschieden werden, sind ebenfalls wirksam, aber am Arbeitsplatz nicht praktikabel oder kosteneffektiv. Die unterschiedliche Funktion einzelner Nieren kann unter Verwendung von differenziellen Nierenkernscans oder einer selektiven Katheterisierung beider Nieren durch Einführen eines Katheters von der Blase nach oben durch den Harnleiter in die Niere bestimmt werden. Aber auch diese Verfahren werden nicht ohne weiteres für großangelegte Arbeitsplatztests eingesetzt. Da die Nierenfunktion vor einem nachweisbaren Anstieg des Serumkreatinins um 70 bis 80 % reduziert sein kann und andere bestehende Tests entweder unpraktisch oder kostspielig sind, werden nicht-invasive Biomarker benötigt, um eine niedrig dosierte akute intermittierende Exposition gegenüber der Niere zu erkennen. Im Abschnitt über Biomarker wird eine Reihe von Biomarkern zum Nachweis von Nierenschäden bei niedriger Dosis oder frühen Veränderungen im Zusammenhang mit der Karzinogenese diskutiert.

Obwohl die proximalen Tubuluszellen 80 % der Flüssigkeiten absorbieren, stimmen der Gegenstrommechanismus und die distalen Sammelkanäle die Menge der absorbierten Flüssigkeiten fein ab, indem sie ADH regulieren. ADH wird von der Hypophyse tief im Gehirn freigesetzt und reagiert auf osmotischen Druck und Flüssigkeitsvolumen. Exogene Verbindungen wie Lithium können die distalen Sammelrohre schädigen und zu renalem Diabetes insipidus (Verdünnungsharnabgang) führen. Vererbte genetische Störungen können diesen Defekt ebenfalls verursachen. Xenobiotika wirken sich normalerweise auf beide Nieren aus, aber die Interpretation ist kompliziert, wenn Expositionen schwer zu dokumentieren sind oder wenn eine vorbestehende Nierenerkrankung vorliegt. Folglich dienten versehentliche Hochdosis-Expositionen in vielen Fällen als Marker zur Identifizierung nephrotoxischer Verbindungen. Die meisten beruflichen Expositionen treten bei niedrigen Dosen auf und werden durch die Reservefiltration und Reparaturkompensationsfähigkeit (Hypertrophie) der Niere maskiert. Die verbleibende Herausforderung besteht darin, Niedrigdosis-Expositionen zu erkennen, die mit aktuellen Methoden klinisch unentdeckt bleiben.

Anatomie und Pathophysiologie der Blase

Die Harnblase ist eine hohle Tasche, in der Urin gespeichert wird; Normalerweise zieht es sich bei Bedarf zur kontrollierten Entleerung durch die Harnröhre zusammen. Die Blase befindet sich im vorderen, unteren Teil der Beckenhöhle. Die Blase ist auf beiden Seiten durch muskulöse, peristaltische Röhren, die Harnleiter, mit den beiden Nieren verbunden, die den Urin von den Nieren zur Blase transportieren. Nierenbecken, Harnleiter und Harnblase sind mit Übergangsepithel ausgekleidet. Die äußere Schicht des Urothels besteht aus Schirmzellen, die mit einer Kohlenhydratschicht, Glykosaminoglykan (GAG), überzogen sind. Die Übergangszellen erstrecken sich bis zur Basalmembran der Blase. Die tiefen Basalzellen werden somit durch die Schirmzellen geschützt, aber wenn die schützende GAG-Schicht beschädigt wird, sind die Basalzellen anfällig für Verletzungen durch Urinbestandteile. Die Mikroanatomie des Übergangsepithels erlaubt es, sich auszudehnen und zusammenzuziehen, und selbst bei normaler Ablösung der Schirmzellen bleibt die schützende Integrität der Basalzellen erhalten.

Das ausgeglichene neurologische System, das die Aufbewahrung und Entleerung reguliert, kann während eines Elektroschocks oder eines anderen Traumas, wie z. B. einer Rückenmarksverletzung, am Arbeitsplatz beschädigt werden. Eine Haupttodesursache bei Querschnittsgelähmten ist der Verlust der Blasenfunktion, was zu einer chronischen Nierenschädigung als Folge einer Infektion und Steinbildung führt. Chronische Infektionen durch unvollständige Entleerung aufgrund neurogener oder obstruktiver Ursachen wie Beckenfrakturen oder andere Traumata der Harnröhre und nachfolgender Strikturbildung sind häufig. Anhaltende bakterielle Infektionen oder Steinbildungen, die zu chronisch entzündlichen und bösartigen Erkrankungen der Blase führen, können durch eine verringerte Resistenz (dh Anfälligkeit) gegenüber exogenen Expositionen am Arbeitsplatz verursacht werden.

Moleküle, die mit Schäden und Reparaturen innerhalb der Blase assoziiert sind, dienen als potenzielle Zwischenendpunktmarker sowohl für toxische als auch für bösartige Zustände, da viele biochemische Veränderungen während der Veränderungen im Zusammenhang mit der Krebsentwicklung auftreten. Wie die Niere haben Blasenzellen aktive Enzymsysteme wie das Cytochrom P-450, das Xenobiotika aktivieren oder inaktivieren kann. Die funktionelle Aktivität der Enzyme wird durch genetische Vererbung bestimmt und weist einen genetischen Polymorphismus auf. Entleerter Urin enthält Zellen, die von der Niere, den Harnleitern, der Blase, der Prostata und der Harnröhre abgeblättert wurden. Diese Zellen bieten durch die Verwendung von Biomarkern Ziele zur Bewertung von Veränderungen in der Blasen- und Nierenpathologie. Wenn wir uns an Virchows Bemerkung erinnern, dass alle Krankheiten in den Zellen beginnen, lenken wir unsere Aufmerksamkeit auf die Bedeutung der Zellen, die der molekulare Spiegel der Expositionsepisoden sind.

Umwelt- und Arbeitstoxikologie

Eine beträchtliche Menge epidemiologischer Daten unterstützt den kausalen Zusammenhang beruflicher Expositionen bei Blasenkrebs, aber die genauen Beiträge der Exposition am Arbeitsplatz zu Nierenversagen und Nierenkrebs sind schwer abzuschätzen. In einem kürzlich erschienenen Bericht wurde geschätzt, dass bis zu 10 % der Nierenerkrankungen im Endstadium auf Expositionen am Arbeitsplatz zurückzuführen sind, aber die Ergebnisse sind aufgrund sich ändernder Umwelt- und chemischer Gefahren, unterschiedlicher diagnostischer Kriterien und der oft langen Latenzzeit schwer zu validieren zwischen Exposition und Krankheit. Es wird geschätzt, dass die Funktion von zwei Dritteln der Nephrone beider Nieren verloren gehen kann, bevor eine Nierenschädigung klinisch erkennbar ist. Es mehren sich jedoch die Beweise dafür, dass das, was früher als sozioökonomische oder ethnische Ursachen der Nephrotoxizität angesehen wurde, tatsächlich umweltbedingt sein kann, was die Rolle von Giftstoffen bei der Krankheitsentwicklung bestätigt.

Die Nephrotoxizität kann direkt mit dem Xenobiotikum zusammenhängen, oder das Xenobiotikum kann eine einstufige oder mehrstufige Aktivierung oder Inaktivierung in der Niere oder der Leber durchlaufen. Die Aktivierung von Xenobiotika wird durch komplexe Gruppen von Enzymen reguliert, die als Phase I, II und Nebenprodukte identifiziert werden. Ein Enzym der Phase I ist das oxidative System P-450, das über Reduktions- oder Hydrolysewege wirkt. Enzyme der Phase II katalysieren die Konjugation, während Hilfsenzyme den Arzneimittelstoffwechsel regulieren (Tabelle 1 listet diese Enzyme auf). Verschiedene Tiermodelle haben Einblicke in Stoffwechselmechanismen gegeben, und Studien von Nierenschnitten und Mikrodissektion der Nieren-Nephron-Einheiten in Gewebekultur fügen Einblicke in die pathologischen Mechanismen hinzu. Arten und individuelle Variablen sind jedoch beträchtlich, und obwohl die Mechanismen ähnlich sein können, ist bei der Extrapolation der Ergebnisse auf den Menschen am Arbeitsplatz Vorsicht geboten. Die Hauptprobleme bestehen nun darin, zu bestimmen, welche Xenobiotika nephrotoxisch und/oder karzinogen sind und an welchen Zielorten, und Methoden zu entwickeln, um die subklinische Toxizität im Nieren-Harn-System genauer zu identifizieren.

Tabelle 1. Enzyme des Arzneimittelstoffwechsels in der Niere¹

¹ Enzyme der Phase I katalysieren Oxidation, Reduktion oder Hydrolyse.

Enzyme der Phase II katalysieren im Allgemeinen die Konjugation.

Hilfsenzyme wirken sekundär oder unterstützend, um den Arzneimittelstoffwechsel zu erleichtern.

Quelle: Nationaler Forschungsrat 1995.

Nicht bösartige Erkrankungen der Nieren und Harnwege

Glomerulonephritis ist ein entzündlicher reaktiver Zustand der glomerulären Basalmembran oder des kapillären Endothels. Akute und chronische Formen der Krankheit werden durch eine Vielzahl von infektiösen, autoimmunen oder entzündlichen Zuständen oder durch Exposition gegenüber toxischen Mitteln verursacht. Glomerulonephritis ist mit Vaskulitis assoziiert, entweder systemisch oder auf die Niere beschränkt. Eine sekundäre chronische Schädigung des Glomerulus tritt auch während eines intensiven Angriffszyklus von Nephrotoxizität auf das Interstitium der Tubuluszellen auf. Epitheliale glomeruläre Halbmonde oder proliferative Formen sind ein Kennzeichen der Glomerulonephritis in Nierenbiopsieproben. Blut, rote Blutkörperchen (RBC) oder Protein im Urin und Bluthochdruck sind Symptome einer Glomerulonephritis. Eine Veränderung der Blutproteine ​​​​kann mit einer Verringerung bestimmter Fraktionen des Serumkomplements auftreten, einem komplexen Satz interagierender Proteine, die am Immunsystem, der Wirtsabwehr und den Gerinnungsfunktionen beteiligt sind. Direkte und indirekte Beweise unterstützen die Bedeutung von Xenobiotika als ursächlicher Faktor der Glomerulonephritis.

Der Glomerulus schützt die sauerstofftragenden roten Blutkörperchen davor, seinen Filter zu passieren. Nach der Zentrifugation enthält normaler Urin nur ein Erythrozyten pro 10 ml, wenn er mit einem Hochleistungs-Lichtmikroskop betrachtet wird. Wenn Erythrozyten durch den glomerulären Filter austreten und möglicherweise individuell dysmorph werden, bilden sich Erythrozytenabgüsse, die die zylindrische Form der sammelnden Nephrone annehmen.

Zur Unterstützung der Bedeutung von Toxinen als ätiologischer Faktor bei Glomerulonephritis zeigen epidemiologische Studien vermehrt Hinweise auf toxische Expositionen bei Patienten, die sich einer Dialyse unterzogen haben oder bei denen eine Glomerulonephritis diagnostiziert wurde. Hinweise auf eine glomeruläre Schädigung durch akute Kohlenwasserstoffexposition sind selten, wurden jedoch in epidemiologischen Studien mit Odds Ratios im Bereich von 2.0 bis 15.5 beobachtet. Ein Beispiel für akute Toxizität ist die Goodpasture-Krankheit, die aus einer Kohlenwasserstoffstimulation der Antikörperproduktion gegen Leber- und Lungenproteine ​​resultiert, die mit der Basalmembran kreuzreagieren. Eine Verschlimmerung des nephrotischen Syndroms, große Proteinmengen im Urin, wurde auch bei Personen beobachtet, die organischen Lösungsmitteln erneut ausgesetzt waren, während andere Studien einen historischen Zusammenhang mit einem Spektrum von Nierenerkrankungen aufzeigen. Andere Lösungsmittel wie Entfettungsmittel, Farben und Klebstoffe sind an chronischeren Formen der Krankheit beteiligt. Das Bewusstsein für die Mechanismen der Lösungsmittelausscheidung und -reabsorption hilft bei der Identifizierung von Biomarkern, da selbst eine minimale Schädigung des Glomerulus zu einem erhöhten Austritt von Erythrozyten in den Urin führt. Obwohl Erythrozyten im Urin ein Kardinalzeichen einer glomerulären Schädigung sind, ist es wichtig, andere Ursachen einer Hämaturie auszuschließen.

Interstitielle und tubuläre Nephritis. Wie bereits erwähnt, ist die Ätiologie einer chronischen Nierenerkrankung im Endstadium häufig schwer zu ermitteln. Sie kann primär glomerulären, tubulären oder interstitiellen Ursprungs sein und aufgrund multipler akuter Episoden oder chronischer, niedrig dosierter Prozesse auftreten. Chronische interstitielle Nephritis umfasst Fibrose und tubuläre Atrophie. In ihrer akuten Form äußert sich die Erkrankung durch ein ausgeprägtes entzündliches Infiltrat mit begleitender Flüssigkeitsansammlung in den Zwischenräumen. Eine interstitielle Nephritis kann primär das Interstitium betreffen oder sich als sekundäres Ereignis einer chronischen tubulären Verletzung manifestieren, oder sie kann aus postrenalen Ursachen wie Obstruktion resultieren. Prostaglandin-A-Synthase, ein Enzym, kommt hauptsächlich im Interstitium vor und ist mit dem endoplasmatischen Retikulum, einem Teil der Proteinmaschinerie der Zelle, assoziiert. Bestimmte Xenobiotika wie Benzidin und Nitrofurane sind reduzierende Co-Substrate für die Prostaglandin-Synthase und sind für das tubuläre Interstitium toxisch.

Tubuläre und interstitielle Verletzungen können durch Kontakt mit Cadmium, Blei oder einer Vielzahl von organischen Lösungsmitteln auftreten. Die meisten Expositionen sind chronisch, niedrig dosiert und die Toxizität wird durch die Nierenfunktionsreserve und die Fähigkeit der Niere, einige Funktionen wiederherzustellen, maskiert. Eine interstitielle Nephritis kann auch aus einer Gefäßverletzung resultieren, wie sie beispielsweise durch eine chronische Exposition gegenüber Kohlenmonoxid verursacht wird. Proximale Tubuluszellen sind am anfälligsten für toxische Substanzen im Blut, da sie Toxinen, die durch den Glomerulus filtern, internen Enzymsystemen, die Giftstoffe aktivieren, und dem selektiven Transport von Giftstoffen intensiv ausgesetzt sind. Das Epithel in den verschiedenen Segmenten des proximalen Tubulus hat leicht unterschiedliche Qualitäten von lysosomalen Peroxidase-Enzymen und anderen Verbindungen der genetischen Maschinerie. Daher kann eine Exposition gegenüber Chrom sowohl zu interstitiellen als auch zu tubulären Verletzungen führen. Schäden an den Sammelröhrchen können auftreten, wenn bestimmte Enzyme verschiedene Xenobiotika wie Chloroform, Paracetamol und andere aktivieren p-Aminophenol und Antibiotika wie Loradine. Eine sekundäre Folge der Schädigung der Sammelrohre ist die Unfähigkeit der Niere, den Urin anzusäuern, und die nachfolgende Entwicklung einer metabolischen Übersäuerung.

Nephrogener Diabetes insipidus, der Zustand, in dem der Urin verdünnt wird, kann genetisch bedingt oder erworben sein. Bei der genetischen Form handelt es sich um Mutationen der ADH-Rezeptoren, die sich auf der basalen lateralen Membran der Sammelrohre in der absteigenden Henle-Schleife befinden. ADH reguliert die Resorption von Wasser und bestimmten Ionen wie Kalium. Erworbener Diabetes insipidus kann die Tubuluszellen oder das zugehörige Interstitium betreffen, die beide aufgrund einer Vielzahl von Zuständen erkrankt sein können. Nephrogener Diabetes insipidus kann aufgrund einer diffusen Beteiligung des Interstitiums eine Nierenerkrankung im Endstadium begleiten. Folglich ist das Interstitium nicht in der Lage, eine hypertonische Umgebung für eine passive Wasserbewegung aus den röhrenförmigen Sammelkanälen aufrechtzuerhalten. Zustände, die diffuse interstitielle Veränderungen verursachen können, sind Pyelonephritis, Sichelzellenanämie und obstruktive Uropathie. Die mögliche Assoziation dieser Zustände mit beruflicher Exposition ist eine erhöhte Anfälligkeit der Niere für Fremdstoffe. Es wurde eine begrenzte Anzahl nephrotoxischer Verbindungen identifiziert, die insbesondere auf die Sammelrohrzellen abzielen. Häufigkeit, Nykturie (häufigeres nächtliches Wasserlassen) und Polydipsie (chronischer Durst) sind Symptome des nephrogenen Diabetes insipidus. Die Bewegung von Flüssigkeiten durch die Sammelrohrzellen führt zu Kanälen, die sich als Reaktion auf ADH bilden und die mikrotubuläre Funktion der Zellen beeinflussen; Folglich können Medikamente wie Colchicin die ADH beeinflussen. Zwei Medikamente, die anscheinend durch leicht unterschiedliche Mechanismen wirken, um ADH zu korrigieren, sind Hydrochlorothiazid und Indomethacin, ein Prostaglandin-Synthase-Hemmer.

Lithiuminduzierter Diabetes insipidus korreliert mit der Dauer der Lithiumtherapie, dem durchschnittlichen Serum-Lithiumspiegel und der Lithiumcarbonat-Gesamtdosis. Interessanterweise reichert sich Lithium in den Sammelrohren an und beeinflusst zyklisches AMP, einen Teil des Pumpwegs des Energiestoffwechsels. Die Exposition gegenüber anderen Verbindungen wie Methoxyfluran und Demeclocyclin, von denen letzteres zur Behandlung von Akne verwendet wird, führt über einen alternativen Weg auch zu nephrogenem Diabetes insipidus, wodurch die Epithelzellen nicht mehr auf ADH ansprechen.

Hypertonieoder erhöhter Blutdruck, die zweithäufigste Ursache einer Nierenerkrankung im Endstadium, ist mit mehreren ätiologischen Signalwegen verbunden. Bluthochdruck kann durch diabetische Nephropathie, obstruktive Nephropathie, Glomerulonephritis, polyzystische Nierenerkrankung, Pyelonephritis und Vaskulitis verursacht werden, und viele dieser Krankheiten sind mit der Exposition gegenüber toxischen Verbindungen verbunden. Eine begrenzte Anzahl beruflicher Expositionen steht in direktem Zusammenhang mit Bluthochdruck. Eines davon ist Blei, das eine renale Gefäßischämie und Verletzungen verursacht. Der Mechanismus der bleiinduzierten Hypertonie wird wahrscheinlich durch den juxtaglomerulären Apparat, die Freisetzung von Renin und die Spaltung von Renin durch Leberenzyme zu Angiotensin II reguliert. Medikamente, die mit Bluthochdruck in Verbindung gebracht werden, umfassen Amphetamine, Östrogene und orale Kontrazeptiva, Steroide, Cisplatin, Alkohol und trizyklische Antidepressiva. Bluthochdruck kann schleichend beginnen oder akut und bösartiger Natur sein. Maligne Hypertonie, bei der der diastolische Druck größer als 110 mmHg ist, geht mit Übelkeit, Erbrechen und starken Kopfschmerzen einher und stellt einen medizinischen Notfall dar. Zur Behandlung von Bluthochdruck stehen zahlreiche Medikamente zur Verfügung, aber eine Überbehandlung kann zu einer verminderten Nierendurchblutung und einem weiteren Verlust der Nierenfunktion führen. Wann immer möglich, ist das Absetzen des Nephrotoxins die Behandlung der Wahl.

Differentialdiagnose von Hämaturie und Proteinurie

Hämaturie (rote Blutkörperchen im Urin) und Pyurie (weiße Blutkörperchen im Urin) sind primäre Symptome vieler Erkrankungen des Nieren-Harnsystems und können für kategorische Zwecke als unspezifische zelluläre Biomarker betrachtet werden. Wegen ihrer Bedeutung werden sie hier gesondert behandelt. Eine Herausforderung für den Arbeitsmediziner besteht darin, festzustellen, ob Hämaturie eine dauerhafte Grunderkrankung bedeutet, die potenziell lebensbedrohlich sein kann, oder ob sie auf berufliche Expositionen zurückzuführen ist. Die klinische Beurteilung der Hämaturie erfordert eine Standardisierung und Bestimmung, ob sie prärenalen, renalen oder postrenalen Ursprungs ist.

Hämaturie kann von Läsionen in der Niere per se oder irgendwo entlang des Weges des entleerten Urins herrühren. Ursprungsorte sind Niere, Nierenbecken, Harnleiter, Blase, Prostata und Harnröhre. Aufgrund der schwerwiegenden Erkrankungen, die mit Hämaturie einhergehen, rechtfertigt eine einzelne Episode eine medizinische oder urologische Untersuchung. Mehr als ein Erythrozyten pro Hochleistungsfeld kann ein Krankheitssignal sein, aber eine signifikante Hämaturie kann bei mikroskopischer Analyse in Gegenwart von hypotonischem (verdünntem) Urin übersehen werden, der Erythrozyten lysieren kann. Pseudohämaturie kann durch Rüben, Beeren, Pflanzenfarbstoffe und konzentrierte Urate verursacht werden. Anfängliche Hämaturie deutet auf einen urethralen Ursprung hin, terminale Hämaturie ist normalerweise prostatischen Ursprungs und das Blut während der gesamten Entleerung stammt aus der Blase, Niere oder dem Harnleiter. Eine Makrohämaturie ist in 21 % der Fälle mit Blasentumoren assoziiert, eine Mikrohämaturie jedoch viel seltener (2.2 bis 12.5 %).

Das Auffinden dysmorpher Zellen bei der quantitativen Beurteilung der Hämaturie deutet auf einen Ursprung in den oberen Trakten hin, insbesondere wenn es mit Erythrozytenabgüssen assoziiert ist. Das Verständnis von Hämaturie im Zusammenhang mit Proteinurie bietet zusätzliche Informationen. Die glomeruläre Filtrationsvorrichtung schließt Proteine ​​mit einem Molekulargewicht von mehr als 250,000 Dalton fast vollständig aus, während Proteine ​​mit niedrigem Molekulargewicht frei gefiltert und normal von den Tubuluszellen absorbiert werden. Das Vorhandensein von Proteinen mit hohem Molekulargewicht im Urin deutet auf eine Blutung des unteren Trakts hin, während Proteine ​​mit niedrigem Molekulargewicht mit einer tubulären Verletzung assoziiert sind. Die Bewertung des Verhältnisses von α-Mikroglobulin zu Albumin und α-Makroglobulin zu Albumin hilft bei der Abgrenzung zwischen glomerulärer und tubulärer interstitieller Nephropathie und Blutungen des unteren Trakts, die möglicherweise mit urothelialen Neoplasien und anderen postrenalen Ursachen wie Harnwegsinfektionen verbunden sind.

Ein besonderes diagnostisches Problem ergibt sich, wenn zwei oder mehr Krankheitsprozesse gleichzeitig vorliegen, die die gleichen Symptome verursachen. Beispielsweise wird Hämaturie sowohl bei urothelialen Neoplasien als auch bei Harnwegsinfektionen beobachtet. Bei einem Patienten mit beiden Krankheiten würde der Krebs zurückbleiben, wenn die Infektion behandelt und behoben wird. Daher ist es wichtig, die wahre Ursache der Symptome zu identifizieren. Hämaturie liegt bei 13 % der gescreenten Populationen vor; Ungefähr 20 % der Personen haben signifikante Nieren- oder Blasenerkrankungen und 10 % von ihnen entwickeln eine urogenitale Malignität. Folglich ist die Hämaturie ein wichtiger Biomarker für Krankheiten, der angemessen bewertet werden muss.

Die klinische Interpretation der Hämaturie wird durch die Kenntnis des Alters und des Geschlechts des Patienten verbessert, wie in Tabelle 2 angegeben, die die Ursachen der Hämaturie im Verhältnis zum Alter und Geschlecht des Patienten zeigt. Andere Ursachen für Hämaturie sind Nierenvenenthrombose, Hyperkalurie und Vaskulitis sowie Traumata wie Joggen oder andere Sportarten und berufliche Ereignisse oder Expositionen. Die klinische Beurteilung der Hämaturie erfordert eine Röntgenaufnahme der Niere, ein intravenöses Pyelogramm (IVP), um Erkrankungen der oberen Harnwege einschließlich Nierensteine ​​und Tumore auszuschließen, und eine Zystoskopie (Blasenspiegelung durch ein beleuchtetes Instrument), um Blase, Prostata oder Urothel auszuschließen Krebs. Subtile vaginale Ursachen müssen bei Frauen ausgeschlossen werden. Unabhängig vom Alter eines Patienten ist eine klinische Untersuchung angezeigt, wenn eine Hämaturie auftritt, und abhängig von der identifizierten Ätiologie können sequentielle Nachuntersuchungen angezeigt sein.

Tabelle 2. Die häufigsten Ursachen für Hämaturie, nach Alter und Geschlecht

Quelle: Wyker 1991.

Die Verwendung kürzlich identifizierter Biomarker in Verbindung mit konventioneller Zytologie zur Beurteilung der Hämaturie hilft sicherzustellen, dass keine okkulte oder beginnende Malignität übersehen wird (siehe nächster Abschnitt über Biomarker). Für den Arbeitsmediziner ist es wichtig festzustellen, ob die Hämaturie das Ergebnis einer toxischen Exposition oder einer okkulten Malignität ist. Die Kenntnis der Exposition und des Alters des Patienten sind entscheidende Parameter für eine fundierte klinische Managemententscheidung. Eine kürzlich durchgeführte Studie hat gezeigt, dass Hämaturie und Biomarkeranalyse an abgeblätterten Harnzellen aus der Blase zusammen die beiden besten Marker für die Erkennung prämaligner Blasenläsionen waren. Hämaturie wird in allen Fällen von glomerulärer Schädigung, nur bei 60 % der Patienten mit Blasenkrebs und nur bei 15 % der Patienten mit bösartigen Tumoren der Niere selbst beobachtet. Somit bleibt Hämaturie ein Kardinalsymptom von Nieren- und postrenalen Erkrankungen, aber die endgültige Diagnose kann komplex sein.

Nephrotoxizitätstests: Biomarker

In der Vergangenheit war die Überwachung von Toxinen in der Arbeitsumgebung die primäre Methode zur Identifizierung von Risiken. Allerdings sind nicht alle Giftstoffe bekannt und können daher nicht überwacht werden. Auch die Anfälligkeit ist ein Faktor dafür, ob Xenobiotika Individuen beeinflussen.

Abbildung 2. Kategorien von Biomarkern.

Biomarker bieten neue Möglichkeiten, individuelle Risiken zu definieren. Zu beschreibenden Zwecken und um einen Rahmen für die Interpretation bereitzustellen, wurden Biomarker gemäß dem in Abbildung 2 dargestellten Schema klassifiziert. Wie bei anderen Krankheiten können Biomarker für Nephrotoxizität und urogenitale Toxizität mit Anfälligkeit, Exposition, Wirkung oder Krankheit zusammenhängen. Biomarker können genotypisch oder phänotypisch sein und können funktionell, zellulär oder in Urin, Blut oder anderen Körperflüssigkeiten löslich sein. Beispiele für lösliche Marker sind Proteine, Enzyme, Zytokine und Wachstumsfaktoren. Biomarker können als Gen, Botschaft oder Proteinprodukt getestet werden. Diese variablen Systeme erhöhen die Komplexität der Bewertung und Auswahl von Biomarkern. Ein Vorteil des Testens des Proteins besteht darin, dass es das funktionelle Molekül ist. Das Gen wird möglicherweise nicht transkribiert und die Menge der Nachricht entspricht möglicherweise nicht dem Proteinprodukt. Eine Liste von Kriterien für die Biomarkerauswahl ist in Tabelle 3 dargestellt.

Tabelle 3. Kriterien für die Biomarkerauswahl

Quelle: Hemstreet et al. 1996.

Das internationale wissenschaftliche Engagement zur Kartierung des menschlichen Genoms, das durch Fortschritte in der Molekularbiologie ermöglicht wurde, schuf die Grundlage für die Identifizierung von Biomarkern für Anfälligkeit. Die meisten Fälle menschlicher Krankheiten, insbesondere solche, die aus der Exposition gegenüber Giftstoffen in der Umwelt resultieren, beinhalten eine Konstellation von Genen, die eine ausgeprägte genetische Vielfalt widerspiegeln (genetischer Polymorphismus). Ein Beispiel für ein solches Genprodukt ist, wie zuvor erwähnt, das oxidative Enzymsystem P-450, das Xenobiotika in der Leber, Niere oder Blase metabolisieren kann. Anfälligkeitsfaktoren können auch den grundlegenden Mechanismus für die DNA-Reparatur steuern, die Anfälligkeit verschiedener Signalwege beeinflussen, die für die Tumorentstehung wichtig sind (dh Wachstumsfaktoren) oder mit erblichen Zuständen zusammenhängen, die für Krankheiten prädisponieren. Ein wichtiges Beispiel für einen vererbten Anfälligkeitsfaktor ist der Phänotyp der langsamen oder schnellen Acetylierung, der die Acetylierung und Inaktivierung bestimmter aromatischer Amine reguliert, von denen bekannt ist, dass sie Blasenkrebs verursachen. Biomarker der Empfindlichkeit können nicht nur Gene umfassen, die die Aktivierung von Xenobiotika regulieren, sondern auch Proto-Onkogene und Suppressor-Onkogene. Die Kontrolle des Tumorzellwachstums umfasst eine Reihe komplexer, interagierender Systeme. Diese schließen ein Gleichgewicht von positiven (Proto-)Onkogenen und negativen (Suppressor-)Onkogenen ein. Proto-Onkogene kontrollieren das normale Zellwachstum und die normale Zellentwicklung, während Suppressor-Onkogene die normale Zellteilung und -differenzierung kontrollieren. Andere Gene können zu bereits bestehenden Erkrankungen beitragen, wie z. B. einer Neigung zu Nierenversagen, die durch zugrunde liegende Erkrankungen wie eine polyzystische Nierenerkrankung ausgelöst wird.

Ein Expositions-Biomarker kann das Xenobiotikum selbst, der Stoffwechselmetabolit oder Marker wie DNA-Addukte sein. In einigen Fällen kann der Biomarker an ein Protein gebunden sein. Biomarker der Exposition können auch Biomarker der Wirkung sein, wenn die Wirkung vorübergehend ist. Wenn ein Wirkungs-Biomarker bestehen bleibt, kann er zu einem Krankheits-Biomarker werden. Nützliche Biomarker der Wirkung haben eine hohe Assoziation mit einem Giftstoff und weisen auf eine Exposition hin. Für den Krankheitsnachweis hat die Expression des Biomarkers in unmittelbarer Folge zum Ausbruch der Krankheit die höchste Spezifität. Die erwartete Sensitivität und Spezifität eines Biomarkers hängt vom Nutzen-Risiko-Verhältnis der Intervention ab. Beispielsweise kann ein Biomarker wie F-Aktin, ein Zytoskelettprotein-Differenzierungsmarker, der in der frühen Karzinogenese verändert erscheint, eine schlechte Spezifität für die Erkennung von Präkanzerosen aufweisen, da nicht alle Personen mit einem abnormalen Marker eine Krankheit entwickeln. Es kann jedoch nützlich sein, um Personen auszuwählen und sie zu überwachen, während sie sich einer Chemoprävention unterziehen, vorausgesetzt, die Therapie ist nicht toxisch. Das Verständnis des Zeitrahmens und der funktionellen Verknüpfung zwischen einzelnen Biomarkern ist für die individuelle Risikobewertung und das Verständnis der Mechanismen der Karzinogenese und Nephrotoxizität äußerst wichtig.

Biomarker der Nephrotoxizität

Biomarker der Nephrotoxizität können mit der Ätiologie des Nierenversagens (dh prärenal, renal oder postrenal) und den an der Pathogenese des Prozesses beteiligten Mechanismen zusammenhängen. Dieser Prozess umfasst zelluläre Schäden und Reparaturen. Toxische Schädigungen können Zellen, Glomerulus, Interstitium oder Tubuli mit Freisetzung entsprechender Biomarker betreffen. Xenobiotika können mehr als ein Kompartiment beeinflussen oder aufgrund der gegenseitigen Abhängigkeit der Zellen innerhalb des Kompartiments Biomarkerveränderungen verursachen. Entzündliche Veränderungen, Autoimmunprozesse und immunologische Prozesse fördern zusätzlich die Freisetzung von Biomarkern. Xenobiotika können unter bestimmten Umständen auf ein Kompartiment und unter anderen Bedingungen auf ein anderes Kompartiment abzielen. Ein Beispiel ist Quecksilber, das akut nephrotoxisch für den proximalen Tubulus ist, während es chronisch die Arteriolen beeinflusst. Die Reaktion auf eine Verletzung kann in mehrere Hauptkategorien eingeteilt werden, einschließlich Hypertrophie, Proliferation, Degeneration (Nekrose und Apoptose oder programmierter Zelltod) und Membranveränderungen.

Die Mehrzahl der Anfälligkeitsfaktoren stehen im Zusammenhang mit nicht xenobiotisch bedingten Nierenerkrankungen. Jedoch werden 10 % der Fälle von Nierenversagen auf umweltbedingte Expositionen gegenüber toxischen Verbindungen oder iatrogene Induktion durch verschiedene Verbindungen, wie Antibiotika, oder Verfahren, wie die Verabreichung eines Nieren-Röntgenkontrastmittels an einen Diabetiker, zurückgeführt. Am Arbeitsplatz hat die Erkennung eines subklinischen Nierenversagens vor einer potenziellen zusätzlichen nephrotoxischen Belastung einen potenziellen praktischen Nutzen. Wenn ein Stoff im Verdacht steht, xenobiotisch zu sein, und er zu einer Wirkung speziell im kausalen Weg der Krankheit führt, ist eine Intervention zur Umkehrung der Wirkung möglich. Somit beseitigen Wirkungs-Biomarker viele der Probleme bei der Berechnung der Exposition und der Definition der individuellen Anfälligkeit. Die statistische Analyse von Wirkungsbiomarkern in Bezug auf Empfindlichkeits- und Expositionsbiomarker sollte die Markerspezifität verbessern. Je spezifischer der Biomarker der Wirkung ist, desto geringer ist die Notwendigkeit einer großen Probengröße, die für die wissenschaftliche Identifizierung potenzieller Toxine erforderlich ist.

Wirkungs-Biomarker sind die wichtigste Klasse von Markern und verknüpfen die Exposition gegenüber Anfälligkeit und Krankheit. Wir haben uns zuvor mit der Kombination von zellulären und löslichen Biomarkern befasst, um zwischen Hämaturie mit Ursprung im oberen oder unteren Trakt zu unterscheiden. Eine Liste löslicher Biomarker, die potenziell mit zellulärer Nephrotoxizität in Zusammenhang stehen, ist in Tabelle 4 aufgeführt. Bisher erkennt keiner dieser Biomarker allein oder als Multi-Biomarker-Panel eine subklinische Toxizität mit angemessener Sensitivität. Einige Probleme bei der Verwendung löslicher Biomarker sind mangelnde Spezifität, Enzyminstabilität, der Verdünnungseffekt von Urin, Schwankungen der Nierenfunktion und unspezifische Proteinwechselwirkungen, die die Spezifität der Analyse trüben können.

Tabelle 4. Potenzielle Biomarker im Zusammenhang mit Zellschädigungen

Quelle: Finn, Hemstreet et al. im Nationalen Forschungsrat 1995.

Ein löslicher Wachstumsfaktor mit potenzieller klinischer Anwendung ist der epidermale Wachstumsfaktor im Urin (EGF), der von der Niere ausgeschieden werden kann und auch bei Patienten mit Übergangszellkarzinom der Blase verändert ist. Die Quantifizierung von Urinenzymen wurde untersucht, aber die Nützlichkeit davon wurde durch die Unfähigkeit, den Ursprung des Enzyms zu bestimmen, und die fehlende Reproduzierbarkeit des Assays eingeschränkt. Die Verwendung von Urinenzymen und ihre weitverbreitete Akzeptanz war aufgrund der zuvor erwähnten restriktiven Kriterien langsam. Zu den bewerteten Enzymen gehören Alaminopeptidase, NAG und intestinale alkalische Phosphatase. NAG ist aufgrund seiner Lokalisierung im S3-Segment des Tubulus vielleicht der am weitesten verbreitete Marker zur Überwachung der proximalen Tubuluszellverletzung. Da die genaue Ursprungszelle und die pathologische Ursache der Enzymaktivität im Urin unbekannt sind, ist die Interpretation der Ergebnisse schwierig. Darüber hinaus können Medikamente, diagnostische Verfahren und Begleiterkrankungen wie Myokardinfarkt die Interpretation trüben.

Ein alternativer Ansatz besteht darin, monoklonale Antikörper-Biomarker zu verwenden, um tubuläre Zellen im Urin aus verschiedenen Bereichen des Nephronsegments zu identifizieren und zu quantifizieren. Die Nützlichkeit dieses Ansatzes hängt von der Aufrechterhaltung der Integrität der Zelle für die Quantifizierung ab. Dies erfordert eine geeignete Fixierung und Probenhandhabung. Jetzt sind monoklonale Antikörper verfügbar, die auf spezifische Tubuluszellen abzielen und beispielsweise proximale Tubuluszellen von distalen Tubuluszellen oder gewundenen Tubuluszellen unterscheiden. Die Transmissionsmikroskopie kann Unterschiede zwischen Leukozyten und verschiedenen Typen von Tubuluszellen nicht effektiv auflösen, im Gegensatz zur Elektronenmikroskopie, die beim Nachweis einer Transplantatabstoßung wirksam war. Techniken wie die quantitative Hochgeschwindigkeits-Fluoreszenzbildanalyse von tubulären Zellen, die mit monoklonalen Antikörpern gefärbt sind, sollten dieses Problem lösen. In naher Zukunft sollte es möglich sein, eine subklinische Nephrotoxizität bei einer Exposition mit hoher Sicherheit nachzuweisen.

Biomarker bösartiger Erkrankungen

Solide Krebsarten entstehen in vielen Fällen aus einem Feld von biochemisch veränderten Zellen, die histologisch oder zytologisch verändert sein können oder nicht. Technologien wie die quantitative Fluoreszenzbildanalyse, die in der Lage sind, Biomarker im Zusammenhang mit prämalignen Erkrankungen mit Sicherheit nachzuweisen, bieten den Horizont für eine gezielte Chemoprävention. Biochemische Veränderungen können in einem abwechslungsreichen oder geordneten Prozess auftreten. Phänotypisch äußern sich diese Veränderungen in einer allmählichen morphologischen Progression von Atypie zu Dysplasie und schließlich zu offenkundiger Malignität. Kenntnisse der „funktionale Rolle“ eines Biomarkers und „wenn es in der Sequenz der Tumorentstehung exprimiert wird“ hilft bei der Definition seines Nutzens zur Identifizierung prämaligner Erkrankungen, zur Erstellung einer Frühdiagnose und zur Entwicklung eines Panels von Biomarkern zur Vorhersage von Tumorrezidiven und -progression. Ein Paradigma für die Bewertung von Biomarkern entwickelt sich und erfordert die Identifizierung einzelner und mehrerer Biomarkerprofile.

Blasenkrebs scheint sich auf zwei getrennten Wegen zu entwickeln: einem niedergradigen Weg, der anscheinend mit Veränderungen auf Chromosom 9 verbunden ist, und einem zweiten Weg, der mit dem genetisch veränderten P-53-Suppressorgen auf Chromosom 17 verbunden ist. Offensichtlich sind mehrere genetische Faktoren mit der Krebsentstehung verbunden. und die Definition der genetischen Faktoren in jedem Individuum ist eine schwierige Aufgabe, insbesondere wenn der genetische Weg mit einer Komplexität von möglicherweise mehreren Expositionen verbunden sein muss. In epidemiologischen Studien waren Expositionen über längere Zeiträume schwer zu rekonstruieren. Batterien von phänotypischen und genotypischen Markern werden identifiziert, um gefährdete Personen in beruflichen Kohorten zu definieren. Ein Profil von phänotypischen Biomarkern und ihrer Beziehung zu Blasenkrebs ist in Abbildung 3 dargestellt, die veranschaulicht, dass G-Aktin, ein Vorläuferprotein des Zytoskelettproteins F-Aktin, ein früher Differenzierungsmarker ist, dem sequenzielle Veränderungen anderer Zwischenprodukte folgen können Endpunktmarker wie M344, DD23 und DNA-Ploidie. Die stärksten Biomarker-Panels zum Nachweis von prämalignen Erkrankungen und manifestem Krebs sowie zur Prognose müssen noch bestimmt werden. Da maschinensensible biochemische Kriterien definiert sind, kann es möglich sein, das Krankheitsrisiko an vorgeschriebenen Punkten im Krankheitskontinuum zu erkennen.

Abbildung 3. Vier Biomarker, G-Aktin, P-300, DD23 und DNA, in Bezug auf die Tumorprogression und das Ansprechen auf chirurgische Behandlung und Chemoprävention.

Diagnose und Behandlung arbeitsbedingter Nieren- und Harnwegserkrankungen

Vorbestehende Nierenerkrankung

Veränderungen in den Gesundheitsversorgungssystemen weltweit rücken Fragen der Versicherbarkeit und des Schutzes der Arbeitnehmer vor zusätzlicher Exposition in den Fokus. Eine signifikante vorbestehende Nierenerkrankung äußert sich in erhöhtem Serumkreatinin, Glucosurie (Zucker im Urin), Proteinurie, Hämaturie und verdünntem Urin. Der sofortige Ausschluss systemischer Ursachen wie Diabetes und Bluthochdruck ist erforderlich, und je nach Alter des Patienten sollten andere angeborene Ätiologien wie multiple Zysten in der Niere untersucht werden. Daher ist die Urinanalyse, sowohl mit Teststreifen als auch mit mikroskopischen Auswertungen, zum Nachweis von biochemischen und zellulären Veränderungen für den Arbeitsmediziner nützlich. Tests des Serumkreatinins und der Kreatinin-Clearance sind indiziert, wenn eine signifikante Hämaturie, Pyurie oder Proteinurie auf eine zugrunde liegende Pathologie hindeutet.

Mehrere Faktoren sind wichtig, um das Risiko für das Fortschreiten einer chronischen Erkrankung oder eines akuten Nierenversagens einzuschätzen. Die erste ist eine angeborene oder erworbene Einschränkung der Niere, um einer xenobiotischen Exposition zu widerstehen. Die Reaktion der Niere auf das Nephrotoxin, wie etwa eine Zunahme der absorbierten Giftstoffmenge oder Veränderungen im Nierenstoffwechsel, kann durch eine bereits bestehende Erkrankung beeinflusst werden. Von besonderer Bedeutung ist eine Abnahme der Entgiftungsfunktion bei sehr jungen oder sehr alten Menschen. In einer Studie korrelierte die Anfälligkeit für eine berufliche Exposition stark mit der familiären Vorgeschichte von Nierenerkrankungen, was auf die Bedeutung der erblichen Veranlagung hinweist. Grunderkrankungen wie Diabetes und Bluthochdruck erhöhen die Anfälligkeit. Seltene Erkrankungen wie Lupus erythematodes und Vaskulitis können zusätzliche Anfälligkeitsfaktoren sein. In den meisten Fällen ist eine erhöhte Anfälligkeit multifaktoriell und beinhaltet häufig eine Reihe von Beleidigungen, die entweder einzeln oder gleichzeitig auftreten. Daher sollte der Betriebsarzt die familiäre Vorgeschichte des Patienten mit Nierenerkrankungen und vorbestehenden Erkrankungen, die die Nierenfunktion beeinträchtigen, sowie alle Gefäß- oder Herzerkrankungen, insbesondere bei älteren Arbeitnehmern, kennen.

Akutes Nierenversagen

Akute Niereninsuffizienz kann prärenale, renale oder postrenale Ursachen haben. Die Erkrankung wird in der Regel durch einen akuten Infarkt verursacht, der zu einem schnellen, fortschreitenden Verlust der Nierenfunktion führt. Wenn das nephrotoxische Mittel oder der auslösende ursächliche Faktor entfernt wird, kommt es zu einer fortschreitenden Wiederherstellung der Nierenfunktion mit einer allmählichen Abnahme des Serum-Kreatinins und einer verbesserten Konzentrationsfähigkeit der Nieren. Tabelle 5 enthält eine Auflistung beruflicher Ursachen für akutes Nierenversagen. Akute Niereninsuffizienz durch hochdosierte Xenobiotika-Exposition war hilfreich, um potenzielle ätiologische Ursachen aufzuzeigen, die auch zu chronischeren Formen fortschreitender Nierenerkrankung beitragen können. Akute Niereninsuffizienz aufgrund einer Obstruktion des Ausflusstrakts durch gutartige oder bösartige Erkrankungen ist relativ selten, aber chirurgische Ursachen können häufiger dazu beitragen. Der Ultraschall des oberen Trakts beschreibt das Problem der Obstruktion, unabhängig vom beitragenden Faktor. Nierenversagen im Zusammenhang mit Drogen- oder Berufsgiften führt zu einer Sterblichkeitsrate von etwa 37 %; der Rest der betroffenen Personen verbessert sich in unterschiedlichem Maße.

Tabelle 5. Hauptursachen der akuten Niereninsuffizienz berufsbedingter Ursache

Quelle: Crepet 1983.

Akute Niereninsuffizienz kann einer Vielzahl prärenaler Ursachen zugeschrieben werden, denen eine renale Ischämie zugrunde liegt, die aus einer verlängerten verminderten Nierendurchblutung resultiert. Herzinsuffizienz und Nierenarterienobstruktion sind zwei Beispiele. Tubuläre Nekrosen können durch eine ständig wachsende Zahl von Nephrotoxinen verursacht werden, die am Arbeitsplatz vorhanden sind. Herbizide und Pestizide wurden alle in eine Reihe von Studien verwickelt. In einem kürzlich erschienenen Bericht führte eine Hemlock-Vergiftung zur Ablagerung von Myosin und Aktin aus dem Abbau von Muskelzellen in den Tubuli und zu einer akuten Abnahme der Nierenfunktion. Endosulfan, ein Insektizid, und Triphenylzinnacetat (TPTA), ein Organozinn, wurden beide ursprünglich als Neurotoxine klassifiziert, aber kürzlich wurde berichtet, dass sie mit tubulärer Nekrose in Verbindung gebracht werden. Anekdotische Berichte über weitere Fälle relativieren die Notwendigkeit, Biomarker zu finden, um subklinischere Giftstoffe zu identifizieren, die möglicherweise noch nicht zu hochdosierten toxischen Expositionen geführt haben.

Anzeichen und Symptome eines akuten Nierenversagens sind: keine Urinausscheidung (Anurie); Oligurie (verringerte Urinausscheidung); verminderte Konzentrationsfähigkeit der Nieren; und/oder ein Anstieg des Serumkaliums, der das Herz in einem entspannten Zustand stoppen kann (diastolischer Stillstand). Die Behandlung beinhaltet klinische Unterstützung und, wann immer möglich, die Entfernung von der Exposition gegenüber dem Giftstoff. Ansteigendes Serumkalium oder übermäßige Flüssigkeitsretention sind die beiden Hauptindikatoren für entweder Hämodialyse oder Peritonealdialyse, wobei die Wahl von der kardiovaskulären Stabilität des Patienten und dem Gefäßzugang für die Hämodialyse abhängt. Der Nephrologe, ein medizinischer Nierenspezialist, ist der Schlüssel in der Behandlungsstrategie für diese Patienten, die möglicherweise auch die Behandlung durch einen urologischen chirurgischen Spezialisten benötigen.

Die langfristige Behandlung von Patienten nach Nierenversagen hängt weitgehend vom Grad der Genesung und Rehabilitation sowie vom allgemeinen Gesundheitszustand des Patienten ab. Eine Rückkehr zu eingeschränkter Arbeit und die Vermeidung von Bedingungen, die die zugrunde liegende Erkrankung belasten, sind wünschenswert. Patienten mit persistierender Hämaturie oder Pyurie benötigen eine sorgfältige Überwachung, möglicherweise mit Biomarkern, für 2 Jahre nach der Genesung.

Chronische Nierenerkrankung

Eine chronische oder terminale Nierenerkrankung ist am häufigsten das Ergebnis eines chronischen, fortlaufenden subklinischen Prozesses, der eine Vielzahl von Faktoren umfasst, von denen die meisten kaum verstanden werden. Glomerulonephritis, kardiovaskuläre Ursachen und Bluthochdruck sind wichtige Faktoren, die dazu beitragen. Weitere Faktoren sind Diabetes und Nephrotoxika. Die Patienten stellen sich mit progressiven Erhöhungen des Harnstoffstickstoffs im Serum, Kreatinin, Serumkalium und Oligurie (verringerte Urinausscheidung) vor. Verbesserte Biomarker oder Biomarker-Panels werden benötigt, um die subklinische Nephrotoxizität genauer zu identifizieren. Für den Berufspraktiker müssen die Bewertungsmethoden nicht-invasiv, hochspezifisch und reproduzierbar sein. Bisher hat kein einzelner Biomarker diese Kriterien erfüllt, um im großen klinischen Maßstab praktikabel zu werden.

Eine chronische Nierenerkrankung kann aus einer Vielzahl von Nephrotoxika resultieren, deren Pathogenese bei einigen besser verstanden ist als bei anderen. Eine Liste von Nephrotoxinen und Toxizitätsstellen ist in Tabelle 6 gezeigt. Wie erwähnt, können Toxine auf den Glomerulus, Segmente der Tubuli oder die interstitiellen Zellen abzielen. Zu den Symptomen einer Fremdstoffexposition können Hämaturie, Pyurie, Glukosurie, Aminosäuren im Urin, häufiges Wasserlassen und verminderte Urinausscheidung gehören. Die genauen Mechanismen der Nierenschädigung für viele Nephrotoxika wurden nicht definiert, aber die Identifizierung spezifischer Biomarker für Nephrotoxizität sollte dabei helfen, dieses Problem anzugehen. Obwohl ein gewisser Schutz der Niere durch die Verhinderung einer Vasokonstriktion geboten wird, bleibt die tubuläre Verletzung in den meisten Fällen bestehen. Beispielsweise ist die Bleitoxizität hauptsächlich vaskulären Ursprungs, während Chrom in niedrigen Dosen die proximalen Tubuluszellen beeinflusst. Diese Verbindungen scheinen die Stoffwechselmaschinerie der Zelle zu beeinflussen. Mehrere Formen von Quecksilber wurden mit akuter elementarer Nephrotoxizität in Verbindung gebracht. Cadmium greift im Gegensatz zu Quecksilber und wie viele andere beruflich bedingte Nephrotoxika zunächst die proximalen Tubuluszellen an.

Tabelle 6. Segmente des Nephrons, die von ausgewählten Giftstoffen betroffen sind

 Quelle: Tarloff und Goldstein 1994. 

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Nierenkrebs

Epidemiologie

Historisch wurde Nierenkrebs verwendet, um entweder alle bösartigen Erkrankungen des Nierensystems (Nierenzellkarzinom (RCC), ICD-9 189.0; Nierenbecken, ICD-9 189.1; und Harnleiter, ICD-9 189.2) oder nur RCC zu bezeichnen. Diese Kategorisierung hat zu einiger Verwirrung in epidemiologischen Studien geführt, was dazu führte, dass zuvor gemeldete Daten überprüft werden mussten. RCC machen 75 bis 80 % der Gesamtzahl aus, wobei der Rest hauptsächlich Übergangszellkarzinome des Nierenbeckens und des Harnleiters sind. Die Trennung dieser beiden Krebsarten ist angemessen, da die Pathogenese des RCC und des Übergangszellkarzinoms sehr unterschiedlich ist und die epidemiologischen Risikofaktoren sowie die Anzeichen und Symptome der beiden Erkrankungen unterschiedlich sind. Dieser Abschnitt konzentriert sich auf RCC.

Der wichtigste identifizierte Risikofaktor für Nierenkrebs ist das Tabakrauchen, gefolgt von vermuteten, aber schlecht definierten beruflichen und umweltbedingten Risikofaktoren. Es wird geschätzt, dass die Abschaffung des Tabakrauchens die Inzidenz von Nierenkrebs in den Industrieländern um 30 bis 40 % verringern würde, aber berufliche Determinanten von RCC sind nicht gut etabliert. Das der Bevölkerung zuzurechnende Risiko aufgrund beruflicher Exposition wurde auf der Grundlage einer anerkannten Karzinogenese auf null und 21 % auf der Grundlage einer multizentrischen Fall-Kontroll-Studie an mehreren Standorten in der kanadischen Region Montreal geschätzt. Frühe Wirkungs-Biomarker in Verbindung mit Expositions-Biomarkern sollten bei der Klärung wichtiger Risikofaktoren helfen. In epidemiologischen Studien wurde festgestellt, dass mehrere Berufe und Branchen ein erhöhtes Nierenkrebsrisiko mit sich bringen. Mit der möglichen Ausnahme von Mitteln, die bei der chemischen Reinigung und Expositionen bei der Erdölraffination verwendet werden, sind die verfügbaren Beweise jedoch nicht konsistent. Die statistische Analyse epidemiologischer Expositionsdaten in Bezug auf Biomarker für Empfindlichkeit und Wirkung wird weitere ätiologische Ursachen klären.

Mehrere epidemiologische Studien haben bestimmte Branchen, Berufe und berufliche Expositionen mit einem erhöhten Nierenzellkarzinomrisiko in Verbindung gebracht. Das Muster, das sich aus diesen Studien ergibt, ist nicht vollständig konsistent. Ölraffination, Drucken, chemische Reinigung und Lkw-Fahren sind Beispiele für Berufe, die mit einem erhöhten Nierenkrebsrisiko verbunden sind. Landwirte weisen normalerweise ein verringertes RCC-Risiko auf, aber eine dänische Studie verband eine langfristige Exposition gegenüber Insektiziden und Herbiziden mit einem fast vierfach erhöhten RCC-Risiko. Dieser Befund erfordert eine Bestätigung durch unabhängige Daten, einschließlich der Angabe der möglichen kausalen Natur des Zusammenhangs. Andere Produkte, die im Verdacht stehen, mit RCC in Verbindung gebracht zu werden, umfassen: verschiedene Kohlenwasserstoffderivate und Lösungsmittel; Produkte der Ölraffination; Erdöl-, Teer- und Pechprodukte; Benzinauspuff; Kerosin; Emissionen von Düsen- und Dieselmotoren; Arsenverbindungen; Cadmium; Chrom(VI)-Verbindungen; anorganische Bleiverbindungen; und Asbest. Epidemiologische Studien haben die berufsbedingte Exposition gegenüber Benzindämpfen mit dem Risiko von Nierenkrebs in Verbindung gebracht, einige in einer Dosis-Wirkungs-Weise, ein Phänomen, das bei männlichen Ratten bei Exposition gegenüber bleifreien Benzindämpfen beobachtet wurde. Angesichts der weit verbreiteten Exposition von Menschen gegenüber Benzindämpfen in Einzelhandelstankstellen und der jüngsten Zunahme der Nierenkrebsinzidenz gewinnen diese Ergebnisse möglicherweise an Gewicht. Benzin ist ein komplexes Gemisch aus Kohlenwasserstoffen und Zusatzstoffen, einschließlich Benzol, das für den Menschen bekanntermaßen krebserregend ist.

Das Risiko für Nierenkrebs ist nicht konsequent mit der sozialen Klasse verbunden, obwohl ein erhöhtes Risiko gelegentlich mit einem höheren sozioökonomischen Status in Verbindung gebracht wurde. Bei einigen Populationen wurde jedoch ein umgekehrter Gradient beobachtet, und bei wieder anderen trat kein klares Muster auf. Möglicherweise hängen diese Schwankungen mit dem Lebensstil zusammen. Studien mit Migranten zeigen eine Veränderung des RCC-Risikos in Richtung der Bevölkerung des Aufnahmelandes, was darauf hindeutet, dass Umweltfaktoren bei der Entwicklung dieser Malignität wichtig sind.

Mit Ausnahme des Nephroblastoms (Wilms-Tumor), einer Krebsart im Kindesalter, tritt Nierenkrebs normalerweise nach dem 40. Lebensjahr auf. Schätzungsweise 127,000 neue Fälle von Nierenkrebs (einschließlich RCC und Übergangszellkarzinom (TCC) des Nierenbeckens und des Harnleiters), was 1.7 % der weltweiten Gesamtkrebsinzidenz entspricht, traten 1985 weltweit auf. Die Inzidenz von Nierenkrebs variiert je nach Population . Hohe Raten wurden sowohl für Männer als auch für Frauen in Nordamerika, Europa, Australien und Neuseeland gemeldet; niedrige Raten in Melanesien, Mittel- und Ostafrika sowie Südost- und Ostasien. Die Inzidenz von Nierenkrebs steigt in den meisten westlichen Ländern, stagniert jedoch in einigen wenigen. Die altersstandardisierte Inzidenz von Nierenkrebs war 1985 in Nordamerika und West-, Nord- und Osteuropa am höchsten und in Afrika, Asien (außer bei japanischen Männern) und im Pazifik am niedrigsten. Nierenkrebs ist bei Männern häufiger als bei Frauen und gehört in einer Reihe von Ländern zu den zehn häufigsten Krebsarten.

Das Übergangszellkarzinom (TCC) des Nierenbeckens ist mit ähnlichen Krankheitserregern wie Blasenkrebs assoziiert, darunter chronische Infektionen, Steine ​​und Phenacetin-haltige Analgetika. Die Balkan-Nephropathie, eine langsam fortschreitende, chronische und tödliche Nephropathie, die in den Balkanländern weit verbreitet ist, ist mit einer hohen Rate an Tumoren des Nierenbeckens und der Harnleiter verbunden. Die Ursachen der Balkan-Nephropathie sind unbekannt. Eine übermäßige Exposition gegenüber Ochratoxin A, das als möglicherweise krebserregend für den Menschen gilt, wurde mit der Entwicklung einer Balkan-Nephropathie in Verbindung gebracht, aber die Rolle anderer nephrotoxischer Wirkstoffe kann nicht ausgeschlossen werden. Ochratoxin A ist ein von Pilzen produziertes Toxin, das in vielen Lebensmitteln vorkommt, insbesondere in Getreide und Schweinefleischprodukten.

Screening und Diagnose von Nierenkrebs

Das Zeichen- und Symptommuster von RCC variiert von Patient zu Patient, sogar bis zu dem Stadium, in dem Metastasen auftreten. Aufgrund der Lage der Nieren und der Mobilität benachbarter Organe zur expandierenden Masse sind diese Tumoren zum Zeitpunkt der klinischen Entdeckung häufig sehr groß. Obwohl Hämaturie das primäre Symptom von RCC ist, treten Blutungen aufgrund der intrarenalen Lokalisation von RCC im Vergleich zu Übergangszelltumoren spät auf. RCC wurde aufgrund der interessanten Konstellation von Symptomen im Zusammenhang mit paraneoplastischen Syndromen als der „Traum des Arztes“, aber auch als der „Fluch des Chirurgen“ angesehen. Es wurde über Substanzen berichtet, die die Anzahl der roten Blutkörperchen, Kalzium und Faktoren, die eine abnormale Nebennierenfunktion nachahmen, erhöhen, und es wurden Bauchmasse, Gewichtsverlust, Müdigkeit, Schmerzen, Anämie, abnormale Leberfunktion und Bluthochdruck beobachtet. Computerisierte Axialtomographie (CAT-Scan) des Abdomens und Ultraschall werden von Ärzten immer häufiger angeordnet, so dass schätzungsweise 20 % der RCCs zufällig als Ergebnis der Untersuchung anderer medizinischer Probleme diagnostiziert werden.

Die klinische Bewertung eines RCC-Falls besteht aus einer körperlichen Untersuchung, um eine Flankenmasse zu identifizieren, die bei 10 % der Patienten auftritt. Eine Nierenröntgenaufnahme mit Kontrastmittel kann eine Nierenmasse abgrenzen, und die solide oder zystische Natur wird normalerweise durch Ultraschall oder CT-Scan geklärt. Die Tumoren sind stark vaskulär und haben ein charakteristisches Aussehen, wenn die Arterie mit röntgendichtem Kontrastmaterial injiziert wird. Eine Arteriographie wird durchgeführt, um den Tumor zu embolisieren, wenn er sehr groß ist, oder um die arterielle Blutversorgung zu definieren, wenn eine partielle Nephrektomie erwartet wird. Feinnadelaspiration kann verwendet werden, um verdächtiges RCC zu entnehmen.

Lokalisierte RCC-Tumoren werden chirurgisch mit regionalen Lymphknoten entfernt, und operativ ist eine frühzeitige Ligatur der Arterie und Vene wichtig. Symptomatisch kann der Patient gebessert werden, indem große oder blutende Tumore entfernt werden, die Metastasen gebildet haben, aber dies verbessert nicht das Überleben. Bei metastasierenden Tumoren kann eine lokalisierte Schmerzkontrolle mit einer Strahlentherapie erreicht werden, aber die Behandlung der Wahl für metastasierende Erkrankungen sind biologische Reaktionsmodifikatoren (Interleukin-2 oder α-Interferon), obwohl Chemotherapie gelegentlich allein oder in Kombination mit anderen Therapien verwendet wird.

Marker wie das Krebsgen auf Chromosom 3, das in Krebsfamilien und bei der von Hippel-Lindau-Krankheit beobachtet wird, können als Biomarker für die Anfälligkeit dienen. Obwohl Tumormarker-Antigene für RCC berichtet wurden, gibt es derzeit keine Möglichkeit, diese zuverlässig mit ausreichender Sensitivität und Spezifität im Urin oder Blut nachzuweisen. Die geringe Prävalenz dieser Krankheit in der Allgemeinbevölkerung erfordert einen Test mit hoher Spezifität und Sensitivität zur Früherkennung der Krankheit. Risikogruppen im Berufsleben könnten möglicherweise mit Ultraschall gescreent werden. Die Bewertung dieses Tumors bleibt eine Herausforderung für Grundlagenwissenschaftler, Molekularepidemiologen und Kliniker gleichermaßen.

Blasenkrebs

Epidemiologie

Mehr als 90 % der Blasenkrebserkrankungen in Europa und Nordamerika sind Übergangszellkarzinome (TCC). Plattenepithelkarzinome und Adenokarzinome machen in diesen Regionen 5 bzw. 1 % des Blasenkrebses aus. Die Verteilung der histopathologischen Typen bei Blasenkrebs unterscheidet sich deutlich in Regionen wie dem Nahen Osten und Afrika, wo Blasenkrebs mit einer schistosomalen Infektion assoziiert ist. Beispielsweise ist in Ägypten, wo Bilharziose endemisch und Blasenkrebs das größte onkogene Problem ist, das Plattenepithelkarzinom der häufigste Typ, aber die Inzidenz von TCC nimmt mit der steigenden Prävalenz des Zigarettenrauchens zu. Die folgende Diskussion konzentriert sich auf TCC.

Blasenkrebs ist nach wie vor eine Krankheit von erheblicher Bedeutung. Er machte 3.5 etwa 1980 % aller bösartigen Erkrankungen weltweit aus. 1985 wurde Blasenkrebs weltweit an 11. Stelle der Häufigkeit geschätzt und war mit einer erwarteten Gesamtzahl von 243,000 Neuerkrankungen die achthäufigste Krebsart bei Männern. In der siebten Lebensdekade ist die Inzidenz am höchsten, und weltweit liegt das Verhältnis von Männern zu Frauen bei etwa drei zu eins. Die Inzidenz hat in fast allen Bevölkerungsgruppen in Europa zugenommen, insbesondere bei Männern. In Dänemark, wo die jährlichen Inzidenzraten mit 45 pro 100,000 bei Männern und 12 pro 100,000 bei Frauen zu den höchsten der Welt gehören, ist der jüngste Trend ein weiterer Anstieg von 8 bis 9 % alle 5 Jahre. In Asien sind die sehr hohen Raten unter den Chinesen in Hongkong stetig zurückgegangen, aber bei beiden Geschlechtern ist die Inzidenz von Blasenkrebs immer noch viel höher als anderswo in Asien und mehr als doppelt so hoch wie bei den Chinesen in Shanghai oder Singapur. Die Blasenkrebsraten unter den Chinesen auf Hawaii sind ebenfalls hoch.

Zigarettenrauchen ist der wichtigste ätiologische Faktor bei Blasenkrebs, an zweiter Stelle stehen berufliche Expositionen. Es wurde geschätzt, dass Tabak für ein Drittel aller Fälle von Blasenkrebs außerhalb von Regionen verantwortlich ist, in denen schistosomale Infektionen vorherrschen. Die Zahl der Blasenkrebsfälle, die 1985 dem Tabakrauchen zugeschrieben wurden, wurde weltweit auf mehr als 75,000 geschätzt und kann 50 % der Blasenkrebsfälle in der westlichen Bevölkerung ausmachen. Die Tatsache, dass nicht alle Personen, die ähnlich viel rauchen, Blasenkrebs mit der gleichen Rate entwickeln, deutet darauf hin, dass genetische Faktoren bei der Kontrolle der Anfälligkeit wichtig sind. Zwei aromatische Amine, 4-Aminobiphenyl und 2-Naphthylamin, sind Karzinogene, die mit dem Zigarettenrauchen in Verbindung gebracht werden; diese sind in „schwarzem Tabak“ (air-cured) in höheren Konzentrationen zu finden als in „Blend-Tabak“ (flue-cured). Passivrauchen erhöht die Addukte im Blut, und eine Dosis-Wirkungs-Beziehung der Adduktbildung wurde mit einem erhöhten Risiko für Blasenkrebs korreliert. Bei Zigarettenrauchern, die langsame Acetylierer sind, wurde im Vergleich zu schnellen Acetylierern ein höheres Maß an Adduktbildung beobachtet, was darauf hindeutet, dass der genetisch vererbte Acetylierungsstatus ein wichtiger Biomarker für die Anfälligkeit sein kann. Die geringere Inzidenz von Blasenkrebs bei schwarzen im Vergleich zu weißen Rassen kann der Konjugation von karzinogenen Stoffwechselzwischenprodukten durch Sulfotransferasen zugeschrieben werden, die Elektrophile produzieren. Entgiftete Phenolsulfate können das Urothel schützen. Es wurde berichtet, dass die Leber-Sulfotransferase-Aktivität für N-Hydroxyarylamine bei Schwarzen höher ist als bei Weißen. Dies kann zu einer Verringerung der Menge an freien N-Hydroxymetaboliten führen, die als Karzinogene wirken.

Berufsbedingter Blasenkrebs ist eine der frühesten bekannten und am besten dokumentierten berufsbedingten Krebserkrankungen. Der erste identifizierte Fall von berufsbedingtem Blasenkrebs trat etwa 20 Jahre nach den Anfängen der synthetischen Farbstoffindustrie in Deutschland auf. Zahlreiche weitere Berufe wurden in den letzten 25 Jahren als berufsbedingtes Blasenkrebsrisiko identifiziert. Berufsbedingte Expositionen können zu bis zu 20 % der Blasenkrebsfälle beitragen. Zu den beruflich exponierten Arbeitern gehören Arbeiter, die mit Kohleteerpechen, der Kohlevergasung und der Herstellung von Gummi, Aluminium, Auramin und Magenta arbeiten, sowie Friseure und Friseure. Es wurde gezeigt, dass aromatische Amine bei Arbeitern in vielen Ländern Blasenkrebs verursachen. Bemerkenswert unter dieser Klasse von Chemikalien sind 2-Naphthylamin, Benzidin, 4-Nitrobiphenyl und 3,3r´-Dichlorbenzidin. Zwei weitere aromatische Amine, 4,4´-Methylendianilin (MDA) und 4,4´-Methylen-bis-2-Chloranilin (MOCA), gehören zu den am häufigsten verwendeten der mutmaßlichen Blasenkarzinogene. Andere Karzinogene im Zusammenhang mit industrieller Exposition sind weitgehend unbestimmt; Am Arbeitsplatz sind jedoch häufig aromatische Amine vorhanden.

Screening und Diagnose von Blasenkrebs

Das Screening auf Blasenkrebs erhält weiterhin Aufmerksamkeit bei dem Bestreben, Blasenkrebs zu diagnostizieren, bevor er symptomatisch wird und vermutlich einer kurativen Behandlung weniger zugänglich ist. Entleerungsurin-Zytologie und Urinanalyse für Hämaturie wurden als Kandidaten für Screening-Tests angesehen. Eine zentrale Frage für das Screening ist, wie Risikogruppen und dann Personen innerhalb dieser Gruppen identifiziert werden können. Epidemiologische Studien identifizieren Risikogruppen, während Biomarker möglicherweise Personen innerhalb von Gruppen identifizieren. Im Allgemeinen war das berufliche Screening auf Blasenkrebs mit Hämaturie-Tests und Papanicolaou-Zytologie unwirksam.

Eine verbesserte Erkennung von Blasenkrebs kann mit dem von Messing und Mitarbeitern beschriebenen 14-tägigen Hämastick-Test möglich sein. Ein positiver Test wurde mindestens einmal bei 84 % von 31 Patienten mit Blasenkrebs mindestens 2 Monate vor der zystoskopischen Diagnose der Krankheit beobachtet. Dieser Test leidet unter einer falsch-positiven Rate von 16 bis 20 %, wobei die Hälfte dieser Patienten keine urologische Erkrankung hat. Die niedrigen Kosten können dies zu einem nützlichen Test in einem zweistufigen Screening in Kombination mit Biomarkern und Zytologie machen (Waples und Messing 1992).

In einer kürzlich durchgeführten Studie wies der monoklonale Antikörper DD23 mithilfe einer quantitativen Fluoreszenzbildanalyse Blasenkrebs in exfolierten Uroepithelzellen nach. Eine Sensitivität von 85 % und eine Spezifität von 95 % wurden in einer Mischung aus niedrig- und hochgradigen Übergangszellkarzinomen einschließlich TaT1-Tumoren erreicht. Das M344-Tumor-assoziierte Antigen in Verbindung mit DNA-Ploidie hatte eine Sensitivität von annähernd 90 %.

Jüngste Studien deuten darauf hin, dass die Kombination von Biomarkern und Hämaturie-Tests möglicherweise der beste Ansatz ist. Eine Liste der Anwendungen der quantitativen Fluoreszenz-Urinzytologie in Kombination mit Biomarkern ist in Tabelle 1 zusammengefasst. Genetische, biochemische und morphologische frühe Zellveränderungen im Zusammenhang mit prämalignen Erkrankungen stützen das Konzept, dass Risikopersonen Jahre vor der Entwicklung einer manifesten Erkrankung identifiziert werden können Malignität. Empfindlichkeits-Biomarker in Kombination mit Wirkungs-Biomarkern versprechen eine noch genauere Erkennung von Risikopersonen. Diese Fortschritte werden durch neue Technologien ermöglicht, die in der Lage sind, phänotypische und genotypische molekulare Veränderungen auf Einzelzellebene zu quantifizieren und so gefährdete Personen zu identifizieren. Die individuelle Risikobewertung ermöglicht eine stratifizierte, kostengünstige Überwachung ausgewählter Gruppen für eine gezielte Chemoprävention.

Tabelle 1. Anwendungen der Urinzytologie

Erkennung von CIS¹ und Blasenkrebs

Überwachung der chirurgischen Therapie:

Überwachung der Blase nach TURBT²
Überwachung der oberen Harnwege
Überwachung des Harnröhrenrests
Überwachung der Harnableitung

Überwachung der intravesikalen Therapie

Auswahl der intravesikalen Therapie

Überwachung der Wirkung der Lasertherapie

Bewertung von Patienten mit Hämaturie

Feststellung der Notwendigkeit einer Zystoskopie

Screening von Hochrisikopopulationen:
Berufliche Expositionsgruppen
Drogenabhängige Gruppen mit Risiko für Blasenkrebs

Entscheidungskriterien für:
Zystektomie
Segmentale Ureterresektion versus Nephroureterektomie

Andere Indikationen:
Nachweis einer vesikoenterischen Fistel
Extraurologische Tumoren, die in die Harnwege eindringen
Definition wirksamer chemopräventiver Mittel
Überwachung einer wirksamen Chemotherapie

¹ CIS, Karzinom in situ.

² TURBT, transurethrale Resektion bei Blasentumor.
Quelle: Hemstreet et al. 1996.

Anzeichen und Symptome von Blasenkrebs ähneln denen einer Harnwegsinfektion und können Schmerzen beim Wasserlassen, häufiges Wasserlassen und Blut und Eiterzellen im Urin umfassen. Da die Symptome einer Harnwegsinfektion einen Blasentumor ankündigen können, insbesondere wenn sie bei älteren Patienten mit einer Makrohämaturie einhergehen, ist eine Bestätigung des Vorhandenseins von Bakterien und eine hohe Aufmerksamkeit des untersuchenden Arztes erforderlich. Jeder Patient, der wegen einer Harnwegsinfektion behandelt wird, die nicht sofort abklingt, sollte zur weiteren Abklärung an einen Facharzt für Urologie überwiesen werden.

Die diagnostische Abklärung von Blasenkrebs erfordert zunächst ein intravenöses Pyelogramm (IVP), um eine Erkrankung der oberen Harnwege im Nierenbecken oder in den Harnleitern auszuschließen. Zur Bestätigung von Blasenkrebs muss die Blase mit einem Licht (Zystoskop) untersucht werden, wobei mehrere Biopsien mit einem beleuchteten Instrument durch die Harnröhre durchgeführt werden, um festzustellen, ob der Tumor nicht invasiv (dh papillär oder CIS) oder invasiv ist. Zufällige Biopsien der Blase und der prostatischen Harnröhre helfen, Feldkanzerisierung und Feldeffektänderungen zu definieren. Patienten mit nicht-invasiver Erkrankung müssen engmaschig überwacht werden, da sie einem Risiko für spätere Rezidive unterliegen, obwohl eine Progression des Stadiums und des Grades ungewöhnlich ist. Patienten mit bereits hochgradigem oder in die Lamina propria invasiv auftretendem Blasenkrebs haben ein gleich hohes Rezidivrisiko, eine Progression des Stadiums ist jedoch viel wahrscheinlicher. Daher erhalten sie nach transurethraler Resektion in der Regel eine intravesikale Instillation von Immun- oder Chemotherapeutika. Patienten mit Tumoren, die in die Muscularis propria oder darüber hinaus eindringen, haben mit viel größerer Wahrscheinlichkeit bereits Metastasen und können selten konservativ behandelt werden. Aber selbst bei Behandlung durch totale Zystektomie (die Standardtherapie für muskelinvasiven Blasenkrebs) erliegen 20 bis 60 % schließlich ihrer Krankheit, fast immer aufgrund von Metastasen. Wenn zum Zeitpunkt der Diagnose regionale oder distale Metastasen vorhanden sind, sinken die 5-Jahres-Überlebensraten trotz aggressiver Behandlung auf 35 bzw. 9 %. Die systemische Chemotherapie bei metastasierendem Blasenkrebs verbessert sich mit vollständigen Ansprechraten von 30 %. Jüngste Studien deuten darauf hin, dass eine Chemotherapie vor einer Zystektomie das Überleben ausgewählter Patienten verbessern kann.

Das Blasenkrebs-Staging ist in 70 % der Fälle prädiktiv für das biologische Potenzial für Progression, Metastasierung oder Rezidiv. Das Staging von Blasenkrebs erfordert normalerweise einen CT-Scan, um Lebermetastasen auszuschließen, einen Radioisotopen-Knochenscan, um eine Ausbreitung auf den Knochen auszuschließen, und eine Röntgenaufnahme des Brustkorbs oder einen CAT-Scan, um Lungenmetastasen auszuschließen. Eine Suche nach Biomarkern im Tumor- und Blasenkrebsbereich wird fortgesetzt, die vorhersagen, welche Tumore metastasieren oder wieder auftreten werden. Die Zugänglichkeit von abgeblätterten Blasenzellen in entleerten Proben ist vielversprechend für die Verwendung von Biomarkern zur Überwachung des Wiederauftretens und zur Krebsprävention.

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