Pneumokoniose ist seit langem als Berufskrankheit anerkannt. Erhebliche Anstrengungen wurden auf Forschung, Primärprävention und medizinisches Management gerichtet. Ärzte und Hygieniker berichten jedoch, dass das Problem sowohl in Industrie- als auch in Schwellenländern immer noch besteht (Valiante, Richards und Kinsley 1992; Markowitz 1992). Da es starke Beweise dafür gibt, dass die drei wichtigsten Industriemineralien, die für die Pneumokoniosen verantwortlich sind (Asbest, Kohle und Kieselerde), weiterhin eine gewisse wirtschaftliche Bedeutung haben werden, was zu einer weiteren möglichen Exposition führen wird, wird erwartet, dass das Problem weiterhin von gewissem Ausmaß sein wird der Welt, insbesondere unter unterversorgten Bevölkerungsgruppen in kleinen Industrien und kleinen Bergbaubetrieben. Praktische Schwierigkeiten bei der Primärprävention oder ein unzureichendes Verständnis der Mechanismen, die für die Induktion und das Fortschreiten der Krankheit verantwortlich sind, sind alles Faktoren, die möglicherweise das anhaltende Vorhandensein des Problems erklären könnten.
Die Ätiopathogenese von Pneumokoniosen kann definiert werden als die Einschätzung und das Verständnis aller Phänomene, die nach der Inhalation von fibrogenen Staubpartikeln in der Lunge auftreten. Der Ausdruck Kaskade von Ereignissen findet sich häufig in der Literatur zu diesem Thema. Die Kaskade ist eine Reihe von Ereignissen, die bei der ersten Exposition und in ihrem weitesten Ausmaß zu der Krankheit in ihren schwereren Formen fortschreiten. Abgesehen von den seltenen Formen der akzelerierten Silikose, die sich bereits nach wenigen Monaten Exposition entwickeln können, entwickeln sich die meisten Pneumokoniosen eher nach Jahrzehnten als nach Jahren. Dies trifft heutzutage besonders auf Arbeitsplätze zu, die moderne Präventionsstandards anwenden. Ätiopathogenesephänomene sollten daher hinsichtlich ihrer Langzeitdynamik analysiert werden.
In den letzten 20 Jahren ist eine große Menge an Informationen über die zahlreichen und komplexen pulmonalen Reaktionen verfügbar geworden, die bei interstitieller Lungenfibrose auftreten, die durch verschiedene Wirkstoffe, einschließlich Mineralstäube, induziert werden. Diese Reaktionen wurden auf biochemischer und zellulärer Ebene beschrieben (Richards, Masek und Brown 1991). Beiträge wurden nicht nur von Physikern und experimentellen Pathologen geleistet, sondern auch von Klinikern, die die bronchoalveoläre Lavage ausgiebig als neue pulmonale Untersuchungstechnik einsetzten. Diese Studien stellten die Ätiopathogenese als ein sehr komplexes Gebilde dar, das dennoch in mehrere Facetten zerlegt werden kann: (1) die Inhalation von Staubpartikeln selbst und die daraus resultierende Konstitution und Bedeutung der Lungenbelastung (Expositions-Dosis-Wirkungs-Beziehungen), ( 2) die physikalisch-chemischen Eigenschaften der fibrogenen Partikel, (3) biochemische und zelluläre Reaktionen, die die grundlegenden Läsionen der Pneumokoniosen induzieren, und (4) die Determinanten des Fortschreitens und der Komplikation. Der letztere Aspekt darf nicht außer Acht gelassen werden, da die schwereren Formen der Pneumokoniose diejenigen sind, die mit einer Beeinträchtigung und Behinderung einhergehen.
Eine detaillierte Analyse der Ätiopathogenese der Pneumokoniose würde den Rahmen dieses Artikels sprengen. Man müsste die verschiedenen Staubarten unterscheiden und auf zahlreiche Spezialgebiete eingehen, von denen einige noch Gegenstand aktiver Forschung sind. Aber aus dem derzeit verfügbaren Wissensstand zum Thema ergeben sich interessante allgemeine Erkenntnisse. Sie werden hier anhand der vier zuvor erwähnten „Facetten“ präsentiert und die Bibliographie wird den interessierten Leser auf spezialisiertere Texte verweisen. Im Wesentlichen werden Beispiele für die drei wichtigsten und am häufigsten dokumentierten Pneumokoniosen gegeben: Asbestose, Kohlenarbeiter-Pneumokoniosen (CWP) und Silikose. Mögliche Auswirkungen auf die Prävention werden diskutiert.
Expositions-Dosis-Wirkungs-Beziehungen
Pneumokoniosen entstehen durch das Einatmen bestimmter fibrogener Staubpartikel. In der Physik der Aerosole ist der Begriff Staub hat eine sehr genaue Bedeutung (Hinds 1982). Es bezieht sich auf luftgetragene Partikel, die durch mechanische Zerkleinerung eines Ausgangsmaterials in einem festen Zustand erhalten werden. Partikel, die durch andere Prozesse erzeugt werden, sollten nicht als Staub bezeichnet werden. Staubwolken in verschiedenen industriellen Umgebungen (z. B. Bergbau, Tunnelbau, Sandstrahlen und Fertigung) enthalten im Allgemeinen eine Mischung aus mehreren Staubarten. Die in der Luft schwebenden Staubpartikel haben keine einheitliche Größe. Sie weisen eine Größenverteilung auf. Größe und andere physikalische Parameter (Dichte, Form und Oberflächenladung) bestimmen das aerodynamische Verhalten der Partikel und die Wahrscheinlichkeit ihres Eindringens und ihrer Ablagerung in den verschiedenen Kompartimenten des Atmungssystems.
Auf dem Gebiet der Pneumokoniose ist das interessierende Lokalisationskompartiment das Alveolarkompartiment. Luftgetragene Partikel, die klein genug sind, um diese Kompartimente zu erreichen, werden als bezeichnet lungengängige Partikel. Alle Partikel, die die Alveolarkompartimente erreichen, werden nicht systematisch abgelagert, einige sind noch in der ausgeatmeten Luft vorhanden. Die für die Ablagerung verantwortlichen physikalischen Mechanismen sind heute sowohl für isometrische Partikel (Raabe 1984) als auch für faserige Partikel (Sébastien 1991) gut verstanden. Die Funktionen, die die Ablagerungswahrscheinlichkeit mit den physikalischen Parametern in Beziehung setzen, wurden festgelegt. Einatembare Partikel und im Alveolarraum abgelagerte Partikel haben leicht unterschiedliche Größeneigenschaften. Für nicht faserige Partikel werden größenselektive Luftprobenahmegeräte und direkt ablesbare Instrumente verwendet, um die Massenkonzentrationen lungengängiger Partikel zu messen. Bei faserigen Partikeln ist der Ansatz anders. Die Messtechnik basiert auf der Filtersammlung des „Gesamtstaubs“ und der Zählung der Fasern unter dem Lichtmikroskop. In diesem Fall erfolgt die Größenauswahl durch Ausschluss der "nicht lungengängigen" Fasern mit Abmessungen, die vorgegebene Kriterien überschreiten.
Nach der Ablagerung von Partikeln auf den Alveolaroberflächen beginnt der sogenannte Alveolar-Clearance-Prozess. Chemotaktische Rekrutierung von Makrophagen und Phagozytose bilden die ersten Phasen. Mehrere Clearance-Wege wurden beschrieben: Entfernung von staubbeladenen Makrophagen zu den bewimperten Atemwegen, Interaktion mit den Epithelzellen und Übertragung freier Partikel durch die Alveolarmembran, Phagozytose durch interstitielle Makrophagen, Sequestrierung in den interstitiellen Bereich und Transport zu den Lymphknoten ( Lauweryns und Baert 1977). Clearance-Wege haben eine spezifische Kinetik. Nicht nur das Expositionsschema, sondern auch die physikalisch-chemischen Eigenschaften der abgelagerten Partikel lösen die Aktivierung der verschiedenen Wege aus, die für die Retention solcher Schadstoffe in der Lunge verantwortlich sind.
Die Vorstellung eines für jede Staubart spezifischen Retentionsmusters ist ziemlich neu, aber inzwischen ausreichend etabliert, um in Schemata der Ätiopathogenese integriert zu werden. Dieser Autor hat zum Beispiel herausgefunden, dass sich nach längerer Asbestexposition Fasern in der Lunge ansammeln, wenn sie vom Amphibol-Typ sind, aber nicht, wenn sie vom Chrysotil-Typ sind (Sébastien 1991). Es hat sich gezeigt, dass kurze Fasern schneller abgebaut werden als längere. Es ist bekannt, dass Quarz einen gewissen Lymphtropismus aufweist und leicht in das lymphatische System eindringt. Es hat sich gezeigt, dass die Veränderung der Oberflächenchemie von Quarzpartikeln die alveoläre Clearance beeinflusst (Hemenway et al. 1994; Dubois et al. 1988). Auch die gleichzeitige Exposition gegenüber mehreren Staubarten kann die alveoläre Clearance beeinflussen (Davis, Jones und Miller 1991).
Während der alveolären Clearance können Staubpartikel einigen chemischen und physikalischen Veränderungen unterliegen. Beispiele für diese Veränderungen umfassen das Beschichten mit eisenhaltigem Material, das Auslaugen einiger elementarer Bestandteile und die Adsorption einiger biologischer Moleküle.
Ein weiterer neuerdings aus Tierversuchen abgeleiteter Begriff ist der der „Lungenüberlastung“ (Mermelstein et al. 1994). Ratten, die einer Vielzahl von unlöslichen Stäuben durch Inhalation stark ausgesetzt waren, entwickelten ähnliche Reaktionen: chronische Entzündung, erhöhte Anzahl von partikelbeladenen Makrophagen, erhöhte Anzahl von Partikeln im Interstitium, Septumverdickung, Lipoproteinose und Fibrose. Diese Befunde wurden nicht auf die Reaktivität der getesteten Stäube (Titandioxid, Vulkanasche, Flugasche, Petrolkoks, Polyvinylchlorid, Toner, Ruß und Dieselabgaspartikel) zurückgeführt, sondern auf eine übermäßige Belastung der Lunge. Es ist nicht bekannt, ob bei Exposition des Menschen gegenüber fibrogenen Stäuben eine Lungenüberlastung in Betracht gezogen werden muss.
Unter den Clearance-Wegen wäre für Pneumokoniosen der Transfer ins Interstitium von besonderer Bedeutung. Die Beseitigung von Partikeln, die im Interstitium sequestriert wurden, ist viel weniger effektiv als die Beseitigung von Partikeln, die von Makrophagen im Alveolarraum eingeschlossen und durch bewimperte Atemwege entfernt werden (Vincent und Donaldson 1990). Beim Menschen wurde festgestellt, dass nach längerer Exposition gegenüber einer Vielzahl von anorganischen Luftschadstoffen die Speicherung in interstitiellen Makrophagen viel größer war als in alveolären Makrophagen (Sébastien et al. 1994). Es wurde auch die Ansicht geäußert, dass Silica-induzierte Lungenfibrose eher die Reaktion von Partikeln mit interstitiellen als mit alveolären Makrophagen umfasst (Bowden, Hedgecock und Adamson 1989). Die Retention ist verantwortlich für die „Dosis“, ein Maß für den Kontakt zwischen den Staubpartikeln und ihrer biologischen Umgebung. Eine genaue Beschreibung der Dosis würde erfordern, dass man zu jedem Zeitpunkt die in den verschiedenen Lungenstrukturen und -zellen gespeicherte Staubmenge, die physikalisch-chemischen Zustände der Partikel (einschließlich der Oberflächenzustände) und die Wechselwirkungen zwischen den Partikeln und den Partikeln kennt Lungenzellen und -flüssigkeiten. Eine direkte Bestimmung der Dosis beim Menschen ist offensichtlich eine unmögliche Aufgabe, selbst wenn Methoden zur Messung von Staubpartikeln in mehreren biologischen Proben pulmonalen Ursprungs wie Sputum, bronchoalveoläre Lavageflüssigkeit oder bei Biopsie oder Autopsie entnommenem Gewebe verfügbar wären (Bignon, Sébastien und Bientz 1979). . Diese Methoden wurden für eine Vielzahl von Zwecken verwendet: um Informationen über Rückhaltemechanismen bereitzustellen, um bestimmte Expositionsinformationen zu validieren, um die Rolle verschiedener Staubarten bei pathogenen Entwicklungen zu untersuchen (z. B. Amphibol- versus Chrysotil-Exposition bei Asbestose oder Quarz versus Kohle bei CWP). und um bei der Diagnose zu helfen.
Diese direkten Messungen liefern jedoch nur eine Momentaufnahme der Retention zum Zeitpunkt der Probenahme und erlauben dem Prüfarzt nicht, Dosisdaten zu rekonstruieren. Neue dosimetrische Modelle bieten diesbezüglich interessante Perspektiven (Katsnelson et al. 1994; Smith 1991; Vincent und Donaldson 1990). Diese Modelle zielen darauf ab, die Dosis aus Expositionsinformationen abzuschätzen, indem die Wahrscheinlichkeit der Ablagerung und die Kinetik der verschiedenen Clearance-Wege berücksichtigt werden. Kürzlich wurde in diese Modelle der interessante Begriff der „Schädlichkeitsabgabe“ eingeführt (Vincent und Donaldson 1990). Dieser Begriff berücksichtigt die spezifische Reaktivität der gespeicherten Partikel, wobei jedes Partikel als eine Quelle angesehen wird, die einige toxische Einheiten in das Lungenmilieu freisetzt. Im Fall von Quarzpartikeln könnte beispielsweise die Hypothese aufgestellt werden, dass einige Oberflächenstellen die Quelle aktiver Sauerstoffspezies sein könnten. Modelle, die entlang solcher Linien entwickelt wurden, könnten auch verfeinert werden, um die große interindividuelle Variation zu berücksichtigen, die im Allgemeinen bei der alveolären Clearance beobachtet wird. Experimentell wurde dies bei Asbest dokumentiert, da „High Retainer Animals“ ein höheres Risiko haben, Asbestose zu entwickeln (Bégin und Sébastien 1989).
Bisher wurden diese Modelle ausschließlich von experimentellen Pathologen verwendet. Aber sie könnten auch für Epidemiologen nützlich sein (Smith 1991). Die meisten epidemiologischen Studien, die sich mit Expositions-Reaktions-Beziehungen befassten, stützten sich auf die „kumulative Exposition“, einen Expositionsindex, der durch Integration der geschätzten Staubkonzentrationen in der Luft, denen Arbeitnehmer ausgesetzt waren, über die Zeit erhalten wird (Produkt aus Intensität und Dauer). Die Verwendung der kumulativen Exposition unterliegt einigen Einschränkungen. Analysen, die auf diesem Index basieren, gehen implizit davon aus, dass Dauer und Intensität gleichwertige Auswirkungen auf das Risiko haben (Vacek und McDonald 1991).
Vielleicht könnte die Verwendung dieser ausgeklügelten dosimetrischen Modelle eine Erklärung für eine gemeinsame Beobachtung in der Epidemiologie von Pneumokoniosen liefern: „die beträchtlichen Unterschiede zwischen den Arbeitskräften“, und dieses Phänomen wurde eindeutig für Asbestose (Becklake 1991) und für CWP (Attfield und Morring 1992). Bezieht man die Prävalenz der Krankheit auf die kumulative Exposition, so wurden zwischen einigen Berufsgruppen große Unterschiede – bis zum 50-fachen – des Risikos beobachtet. Der geologische Ursprung der Kohle (Coal Rank) lieferte eine teilweise Erklärung für CWP, wobei der Abbau von Lagerstätten von High-Rank-Kohle (Kohle mit hohem Kohlenstoffgehalt wie Anthrazit) ein größeres Risiko mit sich brachte. Im Falle der Asbestose bleibt das Phänomen noch zu erklären. Unsicherheiten in Bezug auf die richtige Expositions-Reaktionskurve wirken sich – zumindest theoretisch – auf das Ergebnis aus, selbst bei aktuellen Expositionsstandards.
Ganz allgemein sind Expositionsmetriken für den Prozess der Risikobewertung und die Festlegung von Kontrollgrenzen unerlässlich. Die Verwendung der neuen dosimetrischen Modelle kann den Prozess der Risikobewertung für Pneumokoniosen mit dem Endziel verbessern, den Schutzgrad zu erhöhen, der durch Kontrollgrenzen geboten wird (Kriebel 1994).
Physikalisch-chemische Eigenschaften von fibrogenen Staubpartikeln
Eine Toxizität, die für jede Art von Staub spezifisch ist und sich auf die physikalisch-chemischen Eigenschaften der Partikel bezieht (einschließlich der subtileren wie der Oberflächeneigenschaften), stellt wahrscheinlich die wichtigste Vorstellung dar, die sich in den letzten 20 Jahren nach und nach herausgebildet hat. In den allerersten Forschungsstadien wurde nicht zwischen „Mineralischen Stäuben“ unterschieden. Dann wurden generische Kategorien eingeführt: Asbest, Kohle, künstliche anorganische Fasern, Schichtsilikate und Kieselerde. Diese Klassifizierung erwies sich jedoch als nicht präzise genug, um die Vielfalt der beobachteten biologischen Wirkungen zu berücksichtigen. Heutzutage wird eine mineralogische Einteilung verwendet. Beispielsweise werden die verschiedenen mineralogischen Arten von Asbest unterschieden: Serpentin-Chrysotil, Amphibol-Amosit, Amphibol-Krokydolith und Amphibol-Tremolit. Bei Kieselsäure wird im Allgemeinen zwischen Quarz (bei weitem am weitesten verbreitet), anderen kristallinen Polymorphen und amorphen Sorten unterschieden. Auf dem Gebiet der Kohle sollten hoch- und niedrigwertige Kohlen getrennt behandelt werden, da es starke Hinweise darauf gibt, dass das Risiko von CWP und insbesondere das Risiko einer fortschreitenden massiven Fibrose nach Exposition gegenüber Staub, der in hochrangigen Kohlebergwerken produziert wird, viel größer ist.
Aber auch die mineralogische Einteilung hat einige Grenzen. Es gibt sowohl experimentelle als auch epidemiologische Hinweise (unter Berücksichtigung der „Unterschiede zwischen den Arbeitskräften“), dass die intrinsische Toxizität einer einzelnen mineralogischen Staubart durch Einwirkung auf die physikalisch-chemischen Eigenschaften der Partikel moduliert werden kann. Damit stellte sich die schwierige Frage nach der toxikologischen Bedeutung jedes einzelnen der zahlreichen Parameter, mit denen sich ein Staubpartikel und eine Staubwolke beschreiben lassen. Auf Einzelpartikelebene können mehrere Parameter berücksichtigt werden: Massenchemie, Kristallstruktur, Form, Dichte, Größe, Oberfläche, Oberflächenchemie und Oberflächenladung. Der Umgang mit Staubwolken fügt aufgrund der Verteilung dieser Parameter (z. B. Größenverteilung und Zusammensetzung des gemischten Staubs) eine weitere Ebene der Komplexität hinzu.
Die Größe der Partikel und ihre Oberflächenchemie waren die zwei Parameter, die am meisten untersucht wurden, um den Modulationseffekt zu erklären. Wie zuvor gesehen, sind Retentionsmechanismen größenabhängig. Aber auch die Größe kann die Toxizität modulieren in situ, wie zahlreiche Tier- und gezeigt in vitro Studien.
Auf dem Gebiet der Mineralfasern wurde der Größe eine so große Bedeutung beigemessen, dass sie die Grundlage einer Pathogenesetheorie bildete. Diese Theorie führte die Toxizität von faserigen Partikeln (natürlich und künstlich) auf die Form und Größe der Partikel zurück und ließ der chemischen Zusammensetzung keine Rolle. Beim Umgang mit Fasern muss die Größe in Länge und Durchmesser unterteilt werden. Zur Darstellung der Größenverteilung sollte eine zweidimensionale Matrix verwendet werden, wobei die nützlichen Bereiche 0.03 bis 3.0 mm für den Durchmesser und 0.3 bis 300 mm für die Länge betragen (Sébastien 1991). Lippman (1988) ordnete unter Berücksichtigung der Ergebnisse der zahlreichen Studien mehreren Zellen der Matrix einen Toxizitätsindex zu. Es besteht die allgemeine Tendenz zu glauben, dass lange und dünne Fasern die gefährlichsten sind. Da die derzeit verwendeten Standards in der Arbeitshygiene auf der Verwendung des optischen Mikroskops basieren, ignorieren sie die dünnsten Fasern. Wenn die Bewertung der spezifischen Toxizität jeder Zelle innerhalb der Matrix von gewissem akademischen Interesse ist, wird ihr praktisches Interesse durch die Tatsache begrenzt, dass jeder Fasertyp mit einer spezifischen Größenverteilung verbunden ist, die relativ gleichförmig ist. Bei kompakten Partikeln wie Kohle und Kieselsäure gibt es unklare Hinweise auf eine mögliche spezifische Rolle der unterschiedlich großen Unterfraktionen der Partikel, die sich im Alveolarbereich der Lunge ablagern.
Neuere Pathogenesetheorien auf dem Gebiet von Mineralstaub implizieren aktive chemische Stellen (oder Funktionalitäten), die an der Oberfläche der Partikel vorhanden sind. Wenn das Partikel durch Trennung von seinem Ausgangsmaterial „geboren“ wird, werden einige chemische Bindungen entweder auf heterolytische oder homolytische Weise aufgebrochen. Was während des Brechens und anschließender Rekombinationen oder Reaktionen mit Umgebungsluftmolekülen oder biologischen Molekülen auftritt, macht die Oberflächenchemie der Partikel aus. In Bezug auf Quarzpartikel wurden beispielsweise mehrere chemische Funktionalitäten von besonderem Interesse beschrieben: Siloxanbrücken, Silanolgruppen, teilweise ionisierte Gruppen und Radikale auf Siliziumbasis.
Diese Funktionalitäten können sowohl Säure-Base- als auch Redoxreaktionen initiieren. Auf Letzteres wurde erst kürzlich aufmerksam gemacht (Dalal, Shi und Vallyathan 1990; Fubini et al. 1990; Pézerat et al. 1989; Kamp et al. 1992; Kennedy et al. 1989; Bronwyn, Razzaboni und Bolsaitis 1990). Es gibt jetzt gute Beweise dafür, dass Partikel mit oberflächenbasierten Radikalen selbst in einem zellulären Milieu reaktive Sauerstoffspezies produzieren können. Es ist nicht sicher, ob die gesamte Produktion von Sauerstoffspezies den oberflächenbasierten Radikalen zugeschrieben werden sollte. Es wird spekuliert, dass diese Stellen die Aktivierung von Lungenzellen auslösen könnten (Hemenway et al. 1994). Andere Stellen können an der membranolytischen Aktivität der zytotoxischen Partikel mit Reaktionen wie ionischer Anziehung, Wasserstoffbindung und hydrophober Bindung beteiligt sein (Nolan et al. 1981; Heppleston 1991).
Nach der Anerkennung der Oberflächenchemie als wichtige Determinante der Staubtoxizität wurden mehrere Versuche unternommen, die natürlichen Oberflächen von Mineralstaubpartikeln zu modifizieren, um ihre Toxizität zu verringern, wie in experimentellen Modellen bewertet.
Es wurde festgestellt, dass die Adsorption von Aluminium auf Quarzpartikeln deren Fibrogenität verringert und die alveoläre Clearance begünstigt (Dubois et al. 1988). Die Behandlung mit Polyvinylpyridin-N-oxid (PVPNO) hatte auch eine gewisse prophylaktische Wirkung (Goldstein und Rendall 1987; Heppleston 1991). Mehrere andere Modifizierungsverfahren wurden verwendet: Mahlen, thermische Behandlung, Säureätzen und Adsorption organischer Moleküle (Wiessner et al. 1990). Frisch gebrochene Quarzpartikel zeigten die höchste Oberflächenaktivität (Kuhn und Demers 1992; Vallyathan et al. 1988). Interessanterweise führte jede Abweichung von dieser „fundamentalen Oberfläche“ zu einer Abnahme der Quarztoxizität (Sébastien 1990). Die Oberflächenreinheit mehrerer natürlich vorkommender Quarzarten könnte für einige beobachtete Unterschiede in der Toxizität verantwortlich sein (Wallace et al. 1994). Einige Daten stützen die Vorstellung, dass die Menge an unkontaminierter Quarzoberfläche ein wichtiger Parameter ist (Kriegseis, Scharman und Serafin 1987).
Aus der Vielzahl der Parameter und ihrer Verteilung in der Staubwolke ergibt sich eine Vielzahl von Möglichkeiten, Luftkonzentrationen anzugeben: Massenkonzentration, Anzahlkonzentration, Flächenkonzentration und Konzentration in verschiedenen Größenklassen. Somit können zahlreiche Expositionsindizes erstellt werden und die toxikologische Bedeutung jedes einzelnen muss bewertet werden. Die aktuellen Standards in der Arbeitshygiene spiegeln diese Vielfalt wider. Bei Asbest basieren die Normen auf der numerischen Konzentration von Faserpartikeln in einer bestimmten geometrischen Größenklasse. Für Kieselsäure und Kohle basieren die Standards auf der Massenkonzentration lungengängiger Partikel. Einige Standards wurden auch für die Exposition gegenüber Gemischen von quarzhaltigen Partikeln entwickelt. Keine Norm basiert auf Oberflächeneigenschaften.
Biologische Mechanismen, die die grundlegenden Läsionen hervorrufen
Pneumokoniosen sind interstitielle fibröse Lungenerkrankungen, wobei die Fibrose diffus oder knotig ist. Die fibrotische Reaktion beinhaltet die Aktivierung des Lungenfibroblasten (Goldstein und Fine 1986) und die Produktion und den Metabolismus der Bindegewebskomponenten (Kollagen, Elastin und Glykosaminoglykane). Sie wird als spätes Heilungsstadium nach Lungenschädigung angesehen (Niewoehner und Hoidal 1982). Auch wenn mehrere Faktoren, die im Wesentlichen mit den Expositionseigenschaften zusammenhängen, die pathologische Reaktion modulieren können, ist es interessant festzustellen, dass jede Art von Pneumokoniose durch eine sogenannte grundlegende Läsion gekennzeichnet ist. Die fibrosierende Alveolitis um die peripheren Atemwege stellt die grundlegende Läsion der Asbestexposition dar (Bégin et al. 1992). Der silikotische Knoten ist die grundlegende Läsion der Silikose (Ziskind, Jones und Weil 1976). Einfaches CWP besteht aus Staubflecken und Knötchen (Seaton 1983).
Die Pathogenese der Pneumokoniose wird allgemein als eine Kaskade von Ereignissen dargestellt, deren Abfolge wie folgt abläuft: Alveoläre Makrophagen-Alveolitis, Signalgebung durch Zytokine der Entzündungszelle, oxidative Schädigung, Proliferation und Aktivierung von Fibroblasten und der Metabolismus von Kollagen und Elastin. Alveolar-Makrophagen-Alveolitis ist eine charakteristische Reaktion auf die Retention von fibrosierendem Mineralstaub (Rom 1991). Die Alveolitis ist durch eine erhöhte Anzahl von aktivierten Alveolarmakrophagen definiert, die übermäßige Mengen an Mediatoren freisetzen, einschließlich Oxidantien, Chemotaxine, Fibroblasten-Wachstumsfaktoren und Protease. Chemotaxine ziehen Neutrophile an und können zusammen mit Makrophagen Oxidantien freisetzen, die Alveolarepithelzellen schädigen können. Fibroblasten-Wachstumsfaktoren erhalten Zugang zum Interstitium, wo sie den Fibroblasten signalisieren, sich zu replizieren und die Produktion von Kollagen zu erhöhen.
Die Kaskade beginnt beim ersten Auftreffen von in den Alveolen abgelagerten Partikeln. Bei Asbest beispielsweise tritt die anfängliche Lungenschädigung fast unmittelbar nach der Exposition an den Bifurkationen der Alveolargänge auf. Bereits nach 1 Stunde Exposition kommt es im Tierexperiment zu einer aktiven Faseraufnahme durch Typ-I-Epithelzellen (Brody et al. 1981). Innerhalb von 48 Stunden sammeln sich vermehrt Alveolarmakrophagen an den Ablagerungsstellen an. Bei chronischer Exposition kann dieser Prozess zu einer peribronchiolären fibrosierenden Alveolitis führen.
Der genaue Mechanismus, durch den abgelagerte Partikel eine primäre biochemische Verletzung der Alveolarschleimhaut, einer bestimmten Zelle oder einer ihrer Organellen hervorrufen, ist unbekannt. Es kann sein, dass extrem schnelle und komplexe biochemische Reaktionen zur Bildung freier Radikale, Lipidperoxidation oder einer Erschöpfung einiger Arten lebenswichtiger Zellschutzmoleküle führen. Es wurde gezeigt, dass Mineralpartikel als katalytische Substrate für die Erzeugung von Hydroxyl- und Superoxidradikalen wirken können (Guilianelli et al. 1993).
Auf zellulärer Ebene gibt es etwas mehr Informationen. Nach Ablagerung auf alveolärer Ebene wird die sehr dünne epitheliale Typ-I-Zelle leicht geschädigt (Adamson, Young und Bowden 1988). Makrophagen und andere Entzündungszellen werden von der Schadensstelle angezogen und die Entzündungsreaktion wird durch die Freisetzung von Arachidonsäure-Metaboliten wie Prostaglandinen und Leukotrienen zusammen mit der Exposition der Basalmembran verstärkt (Holtzman 1991; Kuhn et al. 1990; Engelen et al. 1989). In diesem Stadium der Primärschädigung wird die Lungenarchitektur desorganisiert und zeigt ein interstitielles Ödem.
Während des chronischen Entzündungsprozesses setzen sowohl die Oberfläche der Staubpartikel als auch die aktivierten Entzündungszellen vermehrt reaktive Sauerstoffspezies in den unteren Atemwegen frei. Der oxidative Stress in der Lunge hat einige nachweisbare Auswirkungen auf das antioxidative Abwehrsystem (Heffner und Repine 1989), mit der Expression von antioxidativen Enzymen wie Superoxiddismutase, Glutathionperoxidasen und Katalase (Engelen et al. 1990). Diese Faktoren befinden sich im Lungengewebe, der interstitiellen Flüssigkeit und den zirkulierenden Erythrozyten. Die Profile antioxidativer Enzyme können von der Art des fibrogenen Staubs abhängen (Janssen et al. 1992). Freie Radikale sind bekannte Vermittler von Gewebeverletzungen und Erkrankungen (Kehrer 1993).
Interstitielle Fibrose resultiert aus einem Reparaturprozess. Es gibt zahlreiche Theorien, die erklären, wie der Reparaturprozess abläuft. Die Makrophagen/Fibroblasten-Wechselwirkung hat die größte Aufmerksamkeit erhalten. Aktivierte Makrophagen sezernieren ein Netzwerk proinflammatorischer fibrogener Zytokine: TNF, IL-1, transformierender Wachstumsfaktor und Thrombozyten-Wachstumsfaktor. Sie produzieren auch Fibronectin, ein Glykoprotein der Zelloberfläche, das als chemischer Lockstoff und unter bestimmten Bedingungen als Wachstumsstimulans für mesenchymale Zellen wirkt. Einige Autoren sind der Ansicht, dass einige Faktoren wichtiger sind als andere. Beispielsweise wurde TNF eine besondere Bedeutung in der Pathogenese der Silikose zugeschrieben. An Versuchstieren wurde gezeigt, dass die Kollagenablagerung nach Silica-Instillation bei Mäusen durch Anti-TNF-Antikörper fast vollständig verhindert wurde (Piguet et al. 1990). Es wurde dargestellt, dass die Freisetzung von aus Blutplättchen stammendem Wachstumsfaktor und transformierendem Wachstumsfaktor eine wichtige Rolle bei der Pathogenese von Asbestose spielt (Brody 1993).
Leider neigen viele Makrophagen/Fibroblasten-Theorien dazu, das potenzielle Gleichgewicht zwischen den fibrogenen Zytokinen und ihren Inhibitoren zu ignorieren (Kelley 1990). Tatsächlich würde das resultierende Ungleichgewicht zwischen oxidierenden und antioxidativen Mitteln, Proteasen und Antiproteasen, den Arachidonsäure-Metaboliten, Elastasen und Collagenasen sowie die Ungleichgewichte zwischen den verschiedenen Zytokinen und Wachstumsfaktoren die abnormale Umgestaltung der Interstitium-Komponente zu den mehreren bestimmen Formen der Pneumokoniose (Porcher et al. 1993). Bei Pneumokoniosen richtet sich die Bilanz eindeutig auf eine überwältigende Wirkung der schädigenden Zytokinaktivitäten.
Da Typ-I-Zellen nicht teilungsfähig sind, wird nach dem primären Insult die Epithelbarriere durch Typ-II-Zellen ersetzt (Lesur et al. 1992). Es gibt Hinweise darauf, dass, wenn dieser epitheliale Reparaturprozess erfolgreich ist und die regenerierenden Typ-II-Zellen nicht weiter geschädigt werden, die Fibrogenese wahrscheinlich nicht fortschreiten wird. Unter manchen Bedingungen wird die Reparatur durch die Typ-II-Zelle übertrieben, was zu einer alveolären Proteinose führt. Dieser Prozess wurde nach Silica-Exposition eindeutig nachgewiesen (Heppleston 1991). Inwieweit die Veränderungen in Epithelzellen die Fibroblasten beeinflussen, ist ungewiss. Somit scheint es, dass die Fibrogenese in Bereichen mit ausgedehntem Epithelschaden initiiert wird, wenn sich Fibroblasten replizieren, dann differenzieren und mehr Kollagen, Fibronectin und andere Komponenten der extrazellulären Matrix produzieren.
Es gibt reichlich Literatur über die Biochemie der verschiedenen Arten von Kollagen, die in Pneumokoniosen gebildet werden (Richards, Masek und Brown 1991). Der Metabolismus eines solchen Kollagens und seine Stabilität in der Lunge sind wichtige Elemente des Fibrogeneseprozesses. Dasselbe gilt wahrscheinlich für die anderen Bestandteile des geschädigten Bindegewebes. Der Stoffwechsel von Kollagen und Elastin ist in der Heilungsphase von besonderem Interesse, da diese Proteine für die Lungenstruktur und -funktion so wichtig sind. Es wurde sehr schön gezeigt, dass Veränderungen in der Synthese dieser Proteine bestimmen können, ob sich nach einer Lungenverletzung ein Emphysem oder eine Fibrose entwickelt (Niewoehner und Hoidal 1982). Im Krankheitszustand könnten Mechanismen wie eine Erhöhung der Transglutaminase-Aktivität die Bildung stabiler Proteinmassen begünstigen. Bei einigen fibrotischen CWP-Läsionen machen die Proteinkomponenten ein Drittel der Läsion aus, der Rest sind Staub und Calciumphosphat.
Betrachtet man nur den Kollagenstoffwechsel, sind mehrere Stadien der Fibrose möglich, von denen einige potenziell reversibel sind, während andere fortschreitend sind. Es gibt experimentelle Beweise dafür, dass sich die frühen Läsionen zurückbilden können, wenn eine kritische Exposition nicht überschritten wird, und eine irreversible Fibrose ein unwahrscheinliches Ergebnis ist. Bei Asbestose wurden beispielsweise mehrere Arten von Lungenreaktionen beschrieben (Bégin, Cantin und Massé 1989): eine vorübergehende Entzündungsreaktion ohne Läsion, eine geringe Retentionsreaktion mit fibrotischer Narbe, die auf die distalen Atemwege begrenzt ist, eine starke Entzündungsreaktion, die durch die kontinuierliche Exposition aufrechterhalten wird und die schwache Clearance der längsten Fasern.
Aus diesen Studien kann geschlossen werden, dass die Exposition gegenüber fibrotischen Staubpartikeln in der Lage ist, mehrere komplexe biochemische und zelluläre Wege auszulösen, die an Lungenverletzungen und -reparaturen beteiligt sind. Expositionsregime, physikalisch-chemische Eigenschaften der Staubpartikel und möglicherweise individuelle Empfindlichkeitsfaktoren scheinen die Determinanten für das feine Gleichgewicht zwischen den verschiedenen Pfaden zu sein. Physikalisch-chemische Eigenschaften bestimmen den Typ der letzten fundamentalen Läsion. Das Expositionsregime scheint den zeitlichen Verlauf der Ereignisse zu bestimmen. Es gibt einige Hinweise darauf, dass ausreichend niedrige Expositionsschemata in den meisten Fällen die Lungenreaktion auf nicht fortschreitende Läsionen ohne Behinderung oder Beeinträchtigung begrenzen können.
Medizinische Überwachung und Screening gehören seit jeher zu den Strategien zur Prävention von Pneumokoniose. Vorteilhaft ist dabei die Möglichkeit, einige frühe Läsionen zu erkennen. Verbesserte Kenntnisse der Pathogenese ebneten den Weg zur Entwicklung mehrerer Biomarker (Borm 1994) und zur Verfeinerung und Anwendung „nicht-klassischer“ pulmonaler Untersuchungstechniken wie der Messung der Clearance-Rate von abgelagertem 99 Technetium Diethylentriamin-Penta-Acetat ( 99 Tc-DTPA) zur Beurteilung der pulmonalen Epithelintegrität (O'Brodovich und Coates 1987) und ein quantitativer Gallium-67-Lungenscan zur Beurteilung der entzündlichen Aktivität (Bisson, Lamoureux und Bégin 1987).
Auf dem Gebiet der Pneumokoniose wurden mehrere Biomarker berücksichtigt: Sputum-Makrophagen, Serum-Wachstumsfaktoren, Serum-Typ-III-Prokollagenpeptid, Erythrozyten-Antioxidantien, Fibronektin, Leukozyten-Elastase, neutrale Metalloendopeptidase und Elastin-Peptide im Plasma, flüchtige Kohlenwasserstoffe in der Ausatemluft und TNF-Freisetzung durch Monozyten des peripheren Blutes. Biomarker sind konzeptionell sehr interessant, aber es sind noch viele weitere Studien notwendig, um ihre Bedeutung genau einzuschätzen. Diese Validierungsbemühungen werden ziemlich anspruchsvoll sein, da die Forscher prospektive epidemiologische Studien durchführen müssen. Eine solche Anstrengung wurde kürzlich für die TNF-Freisetzung durch periphere Blutmonozyten bei CWP durchgeführt. TNF erwies sich als interessanter Marker der CWP-Progression (Borm 1994). Neben den wissenschaftlichen Aspekten der Bedeutung von Biomarkern in der Pathogenese von Pneumokoniosen sind weitere Fragen im Zusammenhang mit dem Einsatz von Biomarkern sorgfältig zu prüfen (Schulte 1993), nämlich Präventionsmöglichkeiten, arbeitsmedizinische Auswirkungen sowie ethische und rechtliche Probleme.
Progression und Komplikation von Pneumokoniosen
In den frühen Jahrzehnten dieses Jahrhunderts galt Pneumokoniose als eine Krankheit, die die Jugend behindert und vorzeitig tötet. In den Industrieländern wird sie heute im Allgemeinen nur als eine radiologische Anomalie ohne Beeinträchtigung oder Behinderung angesehen (Sadoul 1983). Dieser optimistischen Aussage sind jedoch zwei Beobachtungen entgegenzusetzen. Erstens, selbst wenn die Pneumokoniose bei begrenzter Exposition eine relativ stille und asymptomatische Krankheit bleibt, sollte man wissen, dass die Krankheit zu schwereren und behindernden Formen fortschreiten kann. Faktoren, die dieses Fortschreiten beeinflussen, sind definitiv wichtig, um sie als Teil der Ätiopathogenese der Erkrankung zu berücksichtigen. Zweitens gibt es jetzt Hinweise darauf, dass einige Pneumokoniosen den allgemeinen Gesundheitszustand beeinflussen und ein Faktor für Lungenkrebs sein können.
Die chronische und fortschreitende Natur der Asbestose wurde von der anfänglichen subklinischen Läsion bis zur klinischen Asbestose dokumentiert (Bégin, Cantin und Massé 1989). Moderne Lungenuntersuchungstechniken (BAL, CT-Scan, Gallium-67-Lungenaufnahme) zeigten, dass Entzündungen und Verletzungen vom Zeitpunkt der Exposition über die latente oder subklinische Phase bis zur Entwicklung der klinischen Erkrankung kontinuierlich waren. Es wurde berichtet (Bégin et al. 1985), dass 75 % der Probanden, die anfänglich einen positiven Gallium-67-Scan hatten, aber zu diesem Zeitpunkt keine klinische Asbestose hatten, über einen Zeitraum von vier Jahren zu einer „ausgewachsenen“ klinischen Asbestose übergingen Zeitraum. Sowohl bei Menschen als auch bei Versuchstieren kann die Asbestose fortschreiten, nachdem die Krankheit erkannt und die Exposition beendet wurde. Es ist sehr wahrscheinlich, dass die Expositionsgeschichte vor der Erkennung eine wichtige Determinante des Fortschreitens ist. Einige experimentelle Daten stützen die Vorstellung einer nicht fortschreitenden Asbestose im Zusammenhang mit Lichtinduktionsexposition und Expositionsende bei Erkennung (Sébastien, Dufresne und Bégin 1994). Unter der Annahme, dass derselbe Begriff auf den Menschen zutrifft, wäre es von größter Bedeutung, die Metriken der „Lichtinduktionsexposition“ genau festzulegen. Trotz aller Bemühungen um ein Screening der asbestexponierten Erwerbsbevölkerung fehlen diese Informationen nach wie vor.
Es ist allgemein bekannt, dass eine Asbestexposition zu einem übermäßigen Lungenkrebsrisiko führen kann. Auch wenn zugegeben wird, dass Asbest krebserregend ist an sichwurde lange diskutiert, ob das Lungenkrebsrisiko bei Asbestarbeitern mit der Asbestexposition oder mit der Lungenfibrose zusammenhängt (Hughes und Weil 1991). Dieses Problem ist noch nicht behoben.
Aufgrund der kontinuierlichen Verbesserung der Arbeitsbedingungen in modernen Bergbauanlagen ist CWP heutzutage eine Krankheit, die hauptsächlich Bergleute im Ruhestand betrifft. Wenn die einfache CWP ein Zustand ohne Symptome und ohne nachweisbare Auswirkungen auf die Lungenfunktion ist, ist die progressive massive Fibrose (PMF) ein viel schwererer Zustand mit großen strukturellen Veränderungen der Lunge, Defiziten der Lungenfunktion und reduzierter Lebenserwartung. Viele Studien zielten darauf ab, die Determinanten des Fortschreitens zu PMF zu identifizieren (starke Staubretention in der Lunge, Kohlensäure, mykobakterielle Infektion oder immunologische Stimulation). Es wurde eine vereinheitlichende Theorie vorgeschlagen (Vanhee et al. 1994), die auf einer kontinuierlichen und schweren alveolären Entzündung mit Aktivierung der alveolären Makrophagen und einer beträchtlichen Produktion von reaktiven Sauerstoffspezies, chemotaktischen Faktoren und Fibronektin basiert. Andere Komplikationen von CWP umfassen mykobakterielle Infektionen, Caplan-Syndrom und Sklerodermie. Es gibt keine Hinweise auf ein erhöhtes Lungenkrebsrisiko bei Bergleuten.
Die chronische Form der Silikose folgt einer jahrzehnte- und nicht jahrelangen Exposition gegenüber lungengängigem Staub, der im Allgemeinen weniger als 30 % Quarz enthält. Aber bei unkontrollierter Exposition gegenüber quarzreichem Staub (z. B. historische Expositionen mit Sandstrahlen) können akute und beschleunigte Formen bereits nach einigen Monaten gefunden werden. Fälle von akuter und beschleunigter Erkrankung sind besonders anfällig für Komplikationen durch Tuberkulose (Ziskind, Jones und Weil 1976). Es kann auch zu einer Progression kommen, mit der Entwicklung großer Läsionen, die die Lungenstruktur auslöschen, die beide genannt werden komplizierte Silikose or PMF.
Einige wenige Studien untersuchten den Verlauf der Silikose in Abhängigkeit von der Exposition und kamen zu unterschiedlichen Ergebnissen über die Zusammenhänge zwischen Verlauf und Exposition vor und nach Beginn (Hessel et al. 1988). Kürzlich haben Infante-Rivard et al. (1991) untersuchten die prognostischen Faktoren, die das Überleben kompensierter silikotischer Patienten beeinflussen. Patienten mit nur kleinen Trübungen auf ihrem Röntgenbild des Brustkorbs und ohne Dyspnoe, Auswurf oder abnorme Atemgeräusche hatten ein ähnliches Überleben wie die Referenzen. Andere Patienten hatten ein schlechteres Überleben. Schließlich sollte man die neuerliche Besorgnis über Silica, Silikose und Lungenkrebs erwähnen. Es gibt einige Beweise für und gegen die Behauptung, dass Kieselsäure an sich ist krebserregend (Agius 1992). Silica kann potente umweltbedingte Karzinogene, wie jene im Tabakrauch, durch eine relativ schwache fördernde Wirkung auf die Karzinogenese oder durch Beeinträchtigung ihrer Clearance synergisieren. Darüber hinaus könnte der mit Silikose verbundene oder zu Silikose führende Krankheitsprozess ein erhöhtes Lungenkrebsrisiko mit sich bringen.
Heutzutage könnten das Fortschreiten und die Komplikation von Pneumokoniosen als Schlüsselthema für das medizinische Management angesehen werden. Der Einsatz klassischer pulmonaler Untersuchungstechniken wurde für die Früherkennung der Krankheit (Bégin et al. 1992) in einem Stadium verfeinert, in dem die Pneumokoniose auf ihre radiologische Manifestation ohne Beeinträchtigung oder Behinderung beschränkt ist. In naher Zukunft wird wahrscheinlich eine Batterie von Biomarkern zur Verfügung stehen, um noch frühere Krankheitsstadien zu dokumentieren. Die Frage, ob ein Arbeitnehmer, bei dem eine Pneumokoniose diagnostiziert wurde – oder der sich nachweislich in einem früheren Stadium befindet – seine Arbeit fortsetzen darf, hat die Entscheidungsträger im Bereich der Arbeitsmedizin seit einiger Zeit verwirrt. Es ist eine ziemlich schwierige Frage, die ethische, soziale und wissenschaftliche Erwägungen mit sich bringt. Obwohl eine überwältigende wissenschaftliche Literatur zur Induktion von Pneumokoniose verfügbar ist, sind die für Entscheidungsträger verwendbaren Informationen zum Verlauf eher spärlich und etwas verwirrend. Es wurden einige Versuche unternommen, die Rolle von Variablen wie Expositionshistorie, Staubretention und Gesundheitszustand zu Beginn zu untersuchen. Die Beziehungen zwischen all diesen Variablen verkomplizieren das Problem. Es werden Empfehlungen zur Gesundheitsvorsorge und Überwachung von Arbeitern ausgesprochen, die gegenüber Mineralstaub exponiert sind (Wagner 1996). Entsprechende Programme sind bereits aufgelegt oder werden in Vorbereitung sein. Solche Programme würden definitiv von besseren wissenschaftlichen Erkenntnissen über die Progression und insbesondere über die Beziehung zwischen Expositions- und Retentionsmerkmalen profitieren.
Diskussion
Die Informationen, die von vielen wissenschaftlichen Disziplinen zur Ätiopathogenese der Pneumokoniose geliefert werden, sind überwältigend. Die größte Schwierigkeit besteht nun darin, die verstreuten Elemente des Puzzles wieder zu vereinheitlichenden mechanistischen Pfaden zusammenzusetzen, die zu den grundlegenden Läsionen der Pneumokoniose führen. Ohne diese notwendige Integration bliebe uns der Kontrast zwischen einigen wenigen grundlegenden Läsionen und sehr zahlreichen biochemischen und zellulären Reaktionen.
Unser Wissen über die Ätiopathogenese hat die Praktiken der Arbeitshygiene bisher nur begrenzt beeinflusst, trotz der starken Absicht der Hygieniker, nach Standards zu arbeiten, die eine gewisse biologische Bedeutung haben. Zwei Hauptkonzepte wurden in ihre Praktiken aufgenommen: die Größenauswahl lungengängiger Staubpartikel und die Staubtypabhängigkeit der Toxizität. Letztere ergaben einige Grenzwerte, die für jede Art von Staub spezifisch sind. Die quantitative Risikobewertung, ein notwendiger Schritt bei der Festlegung von Expositionsgrenzwerten, stellt aus mehreren Gründen ein kompliziertes Unterfangen dar, wie z und die Schwierigkeit, die Dosis anhand von Expositionsinformationen abzuschätzen. Die derzeitigen Expositionsgrenzwerte, die manchmal erhebliche Unsicherheiten beinhalten, sind wahrscheinlich niedrig genug, um einen guten Schutz zu bieten. Die bei den Expositions-Wirkungs-Beziehungen beobachteten Unterschiede zwischen den Arbeitskräften spiegeln jedoch unsere unvollständige Kontrolle über das Phänomen wider.
Die Auswirkungen des neueren Verständnisses der Kaskade von Ereignissen in der Pathogenese der Pneumokoniose haben den traditionellen Ansatz zur Überwachung der Arbeitnehmer nicht verändert, aber den Ärzten erheblich dabei geholfen, die Krankheit (Pneumokoniose) frühzeitig zu erkennen, wenn die Krankheit auftritt hatte nur einen begrenzten Einfluss auf die Lungenfunktion. Es sind in der Tat Personen im frühen Krankheitsstadium, die erkannt und von einer weiteren signifikanten Exposition abgehalten werden sollten, wenn durch medizinische Überwachung eine Verhinderung von Behinderungen erreicht werden soll.