Pestizide

Montag, Februar 28 2011 20: 35

Pestizide

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Einleitung

Die Exposition des Menschen gegenüber Pestiziden weist unterschiedliche Merkmale auf, je nachdem, ob sie während der industriellen Produktion oder Verwendung auftritt (Tabelle 1). Die Formulierung kommerzieller Produkte (durch Mischen von Wirkstoffen mit anderen Beistoffen) hat einige Expositionsmerkmale gemeinsam mit der Verwendung von Pestiziden in der Landwirtschaft. Da die Formulierung typischerweise von kleinen Industrien durchgeführt wird, die viele verschiedene Produkte in aufeinanderfolgenden Arbeitsgängen herstellen, sind die Arbeiter für kurze Zeit jedem von mehreren Pestiziden ausgesetzt. Im öffentlichen Gesundheitswesen und in der Landwirtschaft ist die Verwendung einer Vielzahl von Verbindungen im Allgemeinen die Regel, obwohl in einigen spezifischen Anwendungen (z. B. Baumwollentlaubung oder Malariakontrollprogramme) ein einziges Produkt verwendet werden kann.

Tabelle 1. Vergleich der Expositionseigenschaften bei der Herstellung und Verwendung von Pestiziden

	Exposition gegenüber der Produktion	Exposition bei der Verwendung
Dauer der Exposition	Kontinuierlich und verlängert	Variabel und intermittierend
Grad der Exposition	Ziemlich konstant	Extrem variabel
Art der Exposition	Zu einer oder wenigen Verbindungen	Zu zahlreichen Verbindungen entweder nacheinander oder gleichzeitig
Aufnahme durch die Haut	Einfach zu kontrollieren	Variabel je nach Arbeitsablauf
Umgebungsüberwachung	Nützlich	Selten informativ
Biologische Überwachung	Ergänzend zur Umgebungsüberwachung	Sehr nützlich, wenn verfügbar

Quelle: WHO 1982a, modifiziert.

Die Messung biologischer Expositionsindikatoren ist besonders nützlich für Pestizidanwender, bei denen die herkömmlichen Techniken der Expositionsbewertung durch Überwachung der Umgebungsluft kaum anwendbar sind. Die meisten Pestizide sind fettlösliche Substanzen, die in die Haut eindringen. Das Auftreten einer perkutanen (Haut-)Absorption macht die Verwendung von biologischen Indikatoren sehr wichtig bei der Beurteilung des Expositionsniveaus unter diesen Umständen.

Organophosphat-Insektizide

Biologische Wirkungsindikatoren:

Cholinesterasen sind die Zielenzyme, die für die Toxizität von Organophosphaten (OP) gegenüber Insekten- und Säugetierspezies verantwortlich sind. Es gibt zwei Haupttypen von Cholinesterasen im menschlichen Organismus: Acetylcholinesterase (ACHE) und Plasmacholinesterase (PCHE). OP verursacht beim Menschen toxische Wirkungen durch die Hemmung der synaptischen Acetylcholinesterase im Nervensystem. Acetylcholinesterase kommt auch in roten Blutkörperchen vor, deren Funktion unbekannt ist. Plasmacholinesterase ist ein allgemeiner Begriff, der eine inhomogene Gruppe von Enzymen umfasst, die in Gliazellen, Plasma, Leber und einigen anderen Organen vorhanden sind. PCHE wird durch OPs gehemmt, aber seine Hemmung erzeugt keine bekannten funktionellen Störungen.

Die Hemmung der ACHE- und PCHE-Aktivität im Blut korreliert stark mit der Intensität und Dauer der OP-Exposition. Blut-ACHE, das dasselbe molekulare Ziel wie dasjenige ist, das für die akute OP-Toxizität im Nervensystem verantwortlich ist, ist ein spezifischerer Indikator als PCHE. Die Empfindlichkeit von Blut-ACHE und PCHE gegenüber OP-Hemmung variiert jedoch zwischen den einzelnen OP-Verbindungen: bei der gleichen Blutkonzentration hemmen einige mehr ACHE und andere mehr PCHE.

Es besteht eine vernünftige Korrelation zwischen der ACHE-Aktivität im Blut und den klinischen Anzeichen einer akuten Toxizität (Tabelle 2). Die Korrelation ist tendenziell besser, da die Hemmungsrate schneller ist. Wenn die Hemmung langsam eintritt, wie bei chronischen Expositionen auf niedrigem Niveau, kann die Korrelation mit Krankheit gering oder gar nicht vorhanden sein. Es muss beachtet werden, dass die Hemmung von Blut-ACHE keine Vorhersage für chronische oder verzögerte Wirkungen ist.

Tabelle 2. Schweregrad und Prognose der akuten OP-Toxizität bei verschiedenen Graden der ACHE-Hemmung

SCHMERZEN Hemmung (%)	Mechanisierungsgrad Vergiftung	Klinische Symptome	Prognose
50-60	Mild	Schwäche, Kopfschmerzen, Schwindel, Übelkeit, Speichelfluss, Tränenfluss, Miosis, mäßiger Bronchialkrampf	Rekonvaleszenz in 1-3 Tagen
60-90	Moderat	Plötzliche Schwäche, Sehstörungen, übermäßiger Speichelfluss, Schwitzen, Erbrechen, Durchfall, Bradykardie, Hypertonie, Zittern der Hände und des Kopfes, Gangstörungen, Miosis, Brustschmerzen, Zyanose der Schleimhäute	Rekonvaleszenz in 1-2 Wochen
90-100	Schwer	Abruptes Zittern, generalisierte Krämpfe, psychische Störungen, intensive Zyanose, Lungenödem, Koma	Tod durch Atem- oder Herzversagen

Variationen der ACHE- und PCHE-Aktivitäten wurden bei gesunden Menschen und bei bestimmten physiopathologischen Zuständen beobachtet (Tabelle 3). Somit kann die Sensitivität dieser Tests bei der Überwachung der OP-Exposition erhöht werden, indem individuelle Präexpositionswerte als Referenz verwendet werden. Die Cholinesterase-Aktivitäten nach der Exposition werden dann mit den individuellen Ausgangswerten verglichen. Referenzwerte für die Populationscholinesteraseaktivität sollten nur verwendet werden, wenn die Cholinesterasespiegel vor der Exposition nicht bekannt sind (Tabelle 4).

Tabelle 3. Variationen der ACHE- und PCHE-Aktivitäten bei gesunden Menschen und bei ausgewählten physiopathologischen Zuständen

Anforderungen	ACHE-Aktivität	PCHE-Aktivität
	Gesunde Menschen
Interindividuelle Variation¹	10-18%	15-25%
Intraindividuelle Variation¹	3-7%	6%
Geschlechtsunterschiede	Nein	10–15 % höher bei Männern
Alter	Bis 6 Monate reduziert
Körpermasse		Positive Korrelation
Serum Cholesterin		Positive Korrelation
Saisonale Unterschiede	Nein	Nein
Zirkadiane Variation	Nein	Nein
Menstruation		Verringert
Schwangerschaft		Verringert
	Pathologische Zustände
Reduzierte Aktivität	Leukämie, Neubildung	Leber erkrankung; Urämie; Krebs; Herzfehler; allergische Reaktionen
Erhöhte Aktivität	Polyzythämie; Thalassämie; andere angeborene Blutdyskrasie	Hyperthyreose; andere Zustände mit hoher Stoffwechselrate

¹ Quelle: Augustinsson 1955 und Gage 1967.

Tabelle 4. Mit ausgewählten Methoden gemessene Cholinesterase-Aktivitäten von gesunden Menschen ohne OP-Exposition

Versandart	Geschlecht	SCHMERZEN*	PCE*
Michel¹ (DpH/h)	männlich weiblich	0.77 0.08 ± 0.75 0.08 ±	0.95 0.19 ± 0.82 0.19 ±
Titrimetrisch¹ (mmol/min ml)	männlich Weiblich	13.2 0.31 ±	4.90 0.02 ±
Ellman ist modifiziert² (UI/ml)	männlich weiblich	4.01 0.65 ± 3.45 0.61 ±	3.03 0.66 ± 3.03 0.68 ±

* Mittelwert, ± Standardabweichung.
Quelle: ¹Gesetze 1991. ²Alciniet al. 1988.

Blutproben sollten vorzugsweise innerhalb von zwei Stunden nach der Exposition entnommen werden. Die Venenpunktion wird der Entnahme von Kapillarblut aus einem Finger oder Ohrläppchen vorgezogen, da die Entnahmestelle mit Pestiziden kontaminiert sein kann, die sich bei exponierten Personen auf der Haut befinden. Es werden drei aufeinanderfolgende Proben empfohlen, um für jeden Arbeiter vor der Exposition einen normalen Ausgangswert festzulegen (WHO 1982b).

Zur Bestimmung von ACHE und PCHE im Blut stehen mehrere Analysemethoden zur Verfügung. Als Referenzmethode soll laut WHO die spektrophotometrische Methode nach Ellman (Ellman et al. 1961) dienen.

Biologische Expositionsindikatoren.

Die Bestimmung von Metaboliten im Urin, die von der Alkylphosphateinheit des OP-Moleküls stammen, oder von Rückständen, die durch die Hydrolyse der P-X-Bindung entstehen (Abbildung 1), wurde zur Überwachung der OP-Exposition verwendet.

Abbildung 1. Hydrolyse von OP-Insektiziden

Alkylphosphat-Metaboliten.

Die im Urin nachweisbaren Alkylphosphat-Metaboliten und die Hauptausgangsverbindung, von der sie abstammen können, sind in Tabelle 5 aufgeführt. Alkylphosphate im Urin sind empfindliche Indikatoren für die Exposition gegenüber OP-Verbindungen: Die Ausscheidung dieser Metaboliten im Urin ist normalerweise bei einer Expositionshöhe von nachweisbar welche Hemmung der Plasma- oder Erythrozyten-Cholinesterase nicht nachweisbar ist. Die Urinausscheidung von Alkylphosphaten wurde für verschiedene Expositionsbedingungen und für verschiedene OP-Verbindungen gemessen (Tabelle 6). Die Existenz einer Beziehung zwischen externen Dosen von OP und Alkylphosphat-Konzentrationen im Urin wurde in einigen Studien festgestellt. In einigen Studien wurde auch ein signifikanter Zusammenhang zwischen Cholinesterase-Aktivität und Alkylphosphatspiegeln im Urin nachgewiesen.

Tabelle 5. Im Urin nachweisbare Alkylphosphate als Metaboliten von OP-Pestiziden

Metabolite	Abkürzung	Hauptstammverbindungen
Monomethylphosphat	MMP	Malathion, Parathion
Dimethylphosphat	DMP	Dichlorvos, Trichlorfon, Mevinphos, Malaoxon, Dimethoat, Fenchlorphos
Diethylphosphat	DEP	Paraoxon, Demeton-Oxon, Diazinon-Oxon, Dichlorfenthion
Dimethylthiophosphat	DMTP	Fenitrothion, Fenchlorphos, Malathion, Dimethoat
Diethylthiophosphat	DETP	Diazinon, Demethon, Parathion, Fenchlorphos
Dimethyldithiophosphat	DMDTP	Malathion, Dimethoat, Azinphos-methyl
Diethyldithiophosphat	DEDTP	Disulfoton, Phorat
Phenylphosphorsäure		Leptophos, EPN

Tabelle 6. Beispiele für Konzentrationen von Alkylphosphaten im Urin, gemessen unter verschiedenen OP-Expositionsbedingungen

Compounds	Bedingung der Exposition	Expositionsweg	Metabolitenkonzentrationen¹ (mg/L)
Parathion²	Nicht tödliche Vergiftung	Mündlich	DEP = 0.5 DETP = 3.9
Disulfoton²	Formulierer	Dermal/Inhalation	DEP = 0.01-4.40 DETP = 0.01–1.57 DEDTP = <0.01-05
Phorate²	Formulierer	Dermal/Inhalation	DEP = 0.02-5.14 DETP = 0.08–4.08 DEDTP = <0.01–0.43
Malathion³	Pflanzenschutzspritzen	dermal	DMDTP = <0.01
Fenitrothion³	Pflanzenschutzspritzen	dermal	DMP = 0.01-0.42 DMTP = 0.02–0.49
Monocrotophos⁴	Pflanzenschutzspritzen	Dermal/Inhalation	DMP = < 0.04–6.3/24 h

¹Abkürzungen siehe Tabelle 27.12 [BMO12TE].
²Dillon und Ho 1987.
³Richter 1993.
⁴van Sittert und Dumas 1990.

Alkylphosphate werden in der Regel innerhalb kurzer Zeit mit dem Urin ausgeschieden. Zur Metabolitenbestimmung eignen sich Proben, die kurz nach Feierabend entnommen werden.

Die Messung von Alkylphosphaten im Urin erfordert ein ziemlich ausgeklügeltes analytisches Verfahren, basierend auf der Derivatisierung der Verbindungen und dem Nachweis durch Gas-Flüssigkeits-Chromatographie (Shafik et al. 1973a; Reid und Watts 1981).

Hydrolyserückstände.

p-Nitrophenol (PNP) ist der phenolische Metabolit von Parathion, Methylparathion und Ethylparathion, EPN. Die Messung von PNP im Urin (Cranmer 1970) ist weit verbreitet und hat sich bei der Bewertung der Exposition gegenüber Parathion als erfolgreich erwiesen. PNP im Urin korreliert gut mit der absorbierten Dosis von Parathion. Bei PNP-Konzentrationen im Urin von bis zu 2 mg/l verursacht die Resorption von Parathion keine Symptome, und es wird eine geringe oder keine Verringerung der Cholinesterase-Aktivitäten beobachtet. Die Ausscheidung von PNP erfolgt schnell und die PNP-Spiegel im Urin werden 48 Stunden nach der Exposition unbedeutend. Daher sollten Urinproben bald nach der Exposition gesammelt werden.

Carbamate

Biologische Wirkungsindikatoren.

Carbamat-Pestizide umfassen Insektizide, Fungizide und Herbizide. Die Toxizität von insektiziden Carbamaten beruht auf der Hemmung von synaptischem Schmerz, während bei herbiziden und fungiziden Carbamaten andere Toxizitätsmechanismen beteiligt sind. Somit kann nur die Exposition gegenüber Carbamat-Insektiziden durch den Assay der Cholinesterase-Aktivität in roten Blutkörperchen (ACHE) oder Plasma (PCHE) überwacht werden. ACHE ist normalerweise empfindlicher gegenüber Carbamat-Inhibitoren als PCHE. Cholinerge Symptome wurden gewöhnlich bei Carbamat-exponierten Arbeitern mit einer ACHE-Aktivität im Blut von weniger als 70 % des individuellen Ausgangswertes beobachtet (WHO 1982a).

Die Hemmung von Cholinesterasen durch Carbamate ist schnell reversibel. Daher können falsch negative Ergebnisse erhalten werden, wenn zwischen Exposition und biologischer Probenahme oder zwischen Probenahme und Analyse zu viel Zeit vergeht. Um solche Probleme zu vermeiden, wird empfohlen, Blutproben innerhalb von vier Stunden nach der Exposition zu entnehmen und zu analysieren. Den Analysemethoden, die die Bestimmung der Cholinesterase-Aktivität unmittelbar nach der Blutentnahme ermöglichen, ist der Vorzug zu geben, wie für Organophosphate diskutiert.

Biologische Expositionsindikatoren.

Die Messung der Urinausscheidung von Carbamat-Metaboliten als Methode zur Überwachung der Exposition des Menschen wurde bisher nur auf wenige Verbindungen und in begrenzten Studien angewendet. Tabelle 7 fasst die relevanten Daten zusammen. Da Carbamate zeitnah mit dem Urin ausgeschieden werden, eignen sich zeitnah nach Expositionsende entnommene Proben zur Metabolitenbestimmung. Analytische Verfahren zur Messung von Carbamat-Metaboliten im Urin wurden von Dawson et al. (1964); DeBernardinis und Wargin (1982) und Verberk et al. (1990).

Tabelle 7. In Feldstudien gemessene Konzentrationen von Carbamat-Metaboliten im Urin

Compounds

Biologische Kennzahl

Bedingung der Exposition

Umweltkonzentrationen

Die Ergebnisse

Bibliographie

Carbaryl

a-Naphthol

Formulierer

Mischer/Applikatoren

nicht exponierte Bevölkerung

0.23–0.31 mg/mXNUMX³

x = 18.5 mg/l¹ , max. Ausscheidungsrate = 80 mg/Tag

x = 8.9 mg/l, Bereich = 0.2–65 mg/l

Bereich = 1.5–4 mg/l

WER 1982a

Pirimicarb

Metaboliten I² und V³

Applikatoren

Bereich = 1–100 mg/l

Verberk et al. 1990

¹Systemische Vergiftungen wurden gelegentlich berichtet.
²2-Dimethylamino-4-hydroxy-5,6-dimethylpyrimidin.
³2-Methylamino-4-hydroxy-5,6-dimethylpyrimidin.
x = Standardabweichung.

Dithiocarbamate

Biologische Expositionsindikatoren.

Dithiocarbamate (DTC) sind weit verbreitete Fungizide, die chemisch in drei Klassen eingeteilt werden: Thiurame, Dimethyldithiocarbamate und Ethylen-bis-dithiocarbamate.

Schwefelkohlenstoff (CS₂) und sein Hauptmetabolit 2-Thiothiazolidin-4-Carbonsäure (TTCA) sind Metaboliten, die fast allen DTC gemeinsam sind. Ein signifikanter Anstieg der Urinkonzentrationen dieser Verbindungen wurde bei verschiedenen Expositionsbedingungen und bei verschiedenen DTC-Pestiziden beobachtet. Ethylenthioharnstoff (ETU) ist ein wichtiger Harnmetabolit von Ethylen-bis-dithiocarbamaten. Es kann auch als Verunreinigung in Marktformulierungen vorhanden sein. Da festgestellt wurde, dass ETU bei Ratten und anderen Arten teratogen und karzinogen ist und mit Schilddrüsentoxizität in Verbindung gebracht wurde, wurde es in großem Umfang zur Überwachung der Ethylen-bis-dithiocarbamat-Exposition eingesetzt. ETU ist nicht verbindungsspezifisch, da es von Maneb, Mancozeb oder Zineb abgeleitet sein kann.

Die Messung der im DTC vorhandenen Metalle wurde als alternativer Ansatz zur Überwachung der DTC-Exposition vorgeschlagen. Bei Mancozeb-exponierten Arbeitern wurde eine erhöhte Manganausscheidung im Urin beobachtet (Tabelle 8).

Tabelle 8. In Feldstudien gemessene Konzentrationen von Dithiocarbamat-Metaboliten im Urin

Compounds	Biologische Kennzahl	Zustand von Belichtung	Umweltkonzentrationen* ± Standardabweichung	Ergebnisse ± Standardabweichung	Bibliographie
Ziram	Schwefelkohlenstoff (CS₂) TTCA¹	Formulierer Formulierer	1.03 ± 0.62 mg/mXNUMX³	3.80 ± 3.70 mg/l 0.45 ± 0.37 mg/l	Maroniet al. 1992
Maneb/Mancozeb	ETU²	Applikatoren		Bereich = < 0.2–11.8 mg/l	Kurttio et al. 1990
Mancozeb	Mangan	Applikatoren	57.2 mg/m³	Präexposition: 0.32 ± 0.23 mg/g Kreatinin; nach Exposition: 0.53 ± 0.34 mg/g Kreatinin	Canossaet al. 1993

* Mittleres Ergebnis nach Maroni et al. 1992.
¹TTCA = 2-Thiothiazolidin-4-Carbonsäure.
²ETU = Ethylenthioharnstoff.

CS₂, TTCA und Mangan werden häufig im Urin nicht exponierter Personen gefunden. Daher wird die Messung der Urinspiegel dieser Verbindungen vor der Exposition empfohlen. Urinproben sollten morgens nach Beendigung der Exposition gesammelt werden. Analytische Methoden für die Messung von CS₂, TTCA und ETU wurden von Maroni et al. (1992).

Synthetische Pyrethroide

Biologische Expositionsindikatoren.

Synthetische Pyrethroide sind den natürlichen Pyrethrinen ähnliche Insektizide. Metaboliten im Urin, die für die Anwendung bei der biologischen Expositionsüberwachung geeignet sind, wurden durch Studien mit freiwilligen Probanden identifiziert. Der saure Metabolit 3-(2,2'-Dichlor-vinyl)-2,2'-dimethyl-cyclopropancarbonsäure (Cl₂CA) wird sowohl von Personen ausgeschieden, denen Permethrin und Cypermethrin oral verabreicht wurden, als auch von dem Bromanalog (Br₂CA) von mit Deltamethrin behandelten Probanden. Bei den mit Cypermethrin behandelten Probanden wurde auch ein Phenoxymetabolit, 4-Hydroxyphenoxybenzoesäure (4-HPBA), identifiziert. Diese Tests wurden jedoch wegen der erforderlichen komplexen Analysetechniken nicht oft zur Überwachung beruflicher Expositionen eingesetzt (Eadsforth, Bragt und van Sittert 1988; Kolmodin-Hedman, Swensson und Akerblom 1982). Bei Anwendern, die Cypermethrin ausgesetzt waren, lagen die Urinspiegel von Cl₂Es wurde festgestellt, dass CA im Bereich von 0.05 bis 0.18 mg/l liegt, während bei Formulierern, die a-Cypermethrin ausgesetzt waren, 4-HPBA-Konzentrationen im Urin unter 0.02 mg/l liegen.

Für Metabolitenbestimmungen wird eine 24-stündige Urinsammelperiode empfohlen, die nach Expositionsende beginnt.

Organochlore

Biologische Expositionsindikatoren.

Organochlorinsektizide (OC) wurden in den 1950er und 1960er Jahren weit verbreitet eingesetzt. Anschließend wurde die Verwendung vieler dieser Verbindungen in vielen Ländern wegen ihrer Persistenz und der daraus resultierenden Kontamination der Umwelt eingestellt.

Ein biologisches Monitoring der OC-Exposition kann durch die Bestimmung von intakten Pestiziden oder deren Metaboliten im Blut oder Serum erfolgen (Dale, Curley und Cueto 1966; Barquet, Morgade und Pfaffenberger 1981). Nach der Resorption wird Aldrin schnell zu Dieldrin metabolisiert und kann als Dieldrin im Blut gemessen werden. Endrin hat im Blut eine sehr kurze Halbwertszeit. Daher ist die Endrin-Blutkonzentration nur zur Bestimmung der jüngsten Expositionswerte von Nutzen. Auch die Bestimmung des Urinmetaboliten Anti-12-hydroxy-endrin hat sich zur Überwachung der Endrin-Exposition bewährt (van Sittert und Tordoir 1987) .

Für einige OC-Verbindungen wurden signifikante Korrelationen zwischen der Konzentration biologischer Indikatoren und dem Einsetzen toxischer Wirkungen nachgewiesen. Fälle von Toxizität aufgrund einer Aldrin- und Dieldrin-Exposition wurden mit Dieldrin-Konzentrationen im Blut über 200 μg/l in Verbindung gebracht. Als oberer kritischer Wert für neurologische Symptome wurde eine Lindankonzentration im Blut von 20 µg/l angegeben. Bei Arbeitern mit Blutendrinkonzentrationen unter 50 μg/l wurden keine akuten Nebenwirkungen berichtet. Das Fehlen früher Nebenwirkungen (Induktion von mikrosomalen Leberenzymen) wurde bei wiederholter Exposition gegenüber Endrin bei anti-12-Hydroxy-Endrin-Konzentrationen im Urin unter 130 μg/g Kreatinin und bei wiederholter Exposition gegenüber DDT bei DDT- oder DDE-Serumkonzentrationen unter 250 gezeigt μg/l.

OC kann in geringen Konzentrationen im Blut oder Urin der Allgemeinbevölkerung gefunden werden. Beispiele für beobachtete Werte sind: Lindan-Blutkonzentrationen bis 1 μg/l, Dieldrin bis 10 μg/l, DDT oder DDE bis 100 μg/l und Anti-12-hydroxy-endrin bis 1 μg/g Kreatinin. Daher wird eine Ausgangsbeurteilung vor der Exposition empfohlen.

Bei exponierten Personen sollten Blutproben unmittelbar nach dem Ende einer einzelnen Exposition entnommen werden. Bei Langzeitexposition ist der Zeitpunkt der Entnahme der Blutprobe nicht kritisch. Am Ende der Exposition sollten Urinproben zur Metabolitenbestimmung im Urin entnommen werden.

Triazine

Biologische Expositionsindikatoren.

Die Messung der Urinausscheidung von Triazin-Metaboliten und der unmodifizierten Ausgangsverbindung wurde in begrenzten Studien an Probanden durchgeführt, die Atrazin ausgesetzt waren. Abbildung 2 zeigt die Ausscheidungsprofile von Atrazin-Metaboliten im Urin eines Arbeiters in der Produktion mit einer dermalen Exposition gegenüber Atrazin im Bereich von 174 bis 275 μmol/Arbeitsschicht (Catenacci et al. 1993). Da andere Chlortriazine (Simazin, Propazin, Terbuthylazin) dem gleichen Biotransformationsweg wie Atrazin folgen, können die Konzentrationen von dealkylierten Triazin-Metaboliten bestimmt werden, um die Exposition gegenüber allen Chlortriazin-Herbiziden zu überwachen.

Abbildung 2. Urinausscheidungsprofile von Atrazin-Metaboliten

Die Bestimmung nicht modifizierter Verbindungen im Urin kann als qualitative Bestätigung der Art der Verbindung, die die Exposition verursacht hat, nützlich sein. Für die Metabolitenbestimmung wird eine 24-Stunden-Urinsammelperiode empfohlen, die zu Beginn der Exposition beginnt.

Kürzlich wurde unter Verwendung eines enzymgebundenen Immunadsorptionstests (ELISA-Test) ein Mercaptursäurekonjugat von Atrazin als sein Hauptmetabolit im Urin bei exponierten Arbeitern identifiziert. Diese Verbindung wurde in Konzentrationen gefunden, die mindestens zehnmal höher sind als die aller dealkylierten Produkte. Ein Zusammenhang zwischen der kumulativen dermalen und inhalativen Exposition und der Gesamtmenge des über einen Zeitraum von 10 Tagen ausgeschiedenen Mercaptursäure-Konjugats wurde beobachtet (Lucas et al. 10).

Cumarin-Derivate

Biologische Wirkungsindikatoren.

Cumarin-Rodentizide hemmen die Aktivität der Enzyme des Vitamin-K-Zyklus in der Leber von Säugetieren einschließlich des Menschen (Abbildung 3) und bewirken so eine dosisabhängige Verringerung der Synthese von Vitamin-K-abhängigen Gerinnungsfaktoren, nämlich Faktor II (Prothrombin) , VII, IX und X. Antikoagulatorische Wirkungen treten auf, wenn die Plasmaspiegel der Gerinnungsfaktoren unter etwa 20 % des Normalwerts gefallen sind.

Abbildung 3. Vitamin-K-Zyklus

Diese Vitamin-K-Antagonisten wurden in Verbindungen der sogenannten „ersten Generation“ (z. B. Warfarin) und der „zweiten Generation“ (z. B. Brodifacoum, Difenacoum) eingeteilt, wobei letztere durch eine sehr lange biologische Halbwertszeit (100 bis 200 Tage) gekennzeichnet sind ).

Die Bestimmung der Prothrombinzeit wird häufig zur Überwachung der Exposition gegenüber Cumarinen verwendet. Dieser Test reagiert jedoch nur auf eine Abnahme des Gerinnungsfaktors um etwa 20 % der normalen Plasmaspiegel. Der Test ist nicht geeignet, um frühe Wirkungen einer Exposition zu erkennen. Zu diesem Zweck wird die Bestimmung der Prothrombinkonzentration im Plasma empfohlen.

Diese Tests könnten in Zukunft durch die Bestimmung von Gerinnungsfaktorvorläufern (PIVKA) ersetzt werden, also Substanzen, die nur bei einer Blockade des Vitamin-K-Kreislaufs durch Cumarine im Blut nachweisbar sind.

Bei längerer Exposition ist der Zeitpunkt der Blutentnahme nicht kritisch. Bei akuter Überexposition sollte wegen der Latenz der gerinnungshemmenden Wirkung ein biologisches Monitoring für mindestens fünf Tage nach dem Ereignis durchgeführt werden. Um die Sensitivität dieser Tests zu erhöhen, wird die Messung der Ausgangswerte vor der Exposition empfohlen.

Biologische Expositionsindikatoren.

Die Messung von unmodifizierten Cumarinen im Blut wurde als Test zur Überwachung der menschlichen Exposition vorgeschlagen. Die Erfahrung mit der Anwendung dieser Indizes ist jedoch sehr begrenzt, hauptsächlich weil die analytischen Techniken viel komplexer (und weniger standardisiert) sind im Vergleich zu denen, die zur Überwachung der Auswirkungen auf das Gerinnungssystem erforderlich sind (Chalermchaikit, Felice und Murphy 1993).

Phenoxy-Herbizide

Biologische Expositionsindikatoren.

Phenoxy-Herbizide werden in Säugetieren kaum biotransformiert. Beim Menschen werden mehr als 95 % einer Dosis von 2,4-Dichlorphenoxyessigsäure (2,4-D) innerhalb von fünf Tagen unverändert im Urin ausgeschieden, und 2,4,5-Trichlorphenoxyessigsäure (2,4,5-T) und 4-Chlor-2-methylphenoxyessigsäure (MCPA) werden innerhalb weniger Tage nach oraler Aufnahme ebenfalls größtenteils unverändert über den Urin ausgeschieden. Die Messung unveränderter Verbindungen im Urin wurde zur Überwachung der beruflichen Exposition gegenüber diesen Herbiziden angewendet. In Feldstudien wurden Werte im Urin von exponierten Arbeitern im Bereich von 0.10 bis 8 μg/l für 2,4-D, von 0.05 bis 4.5 μg/l für 2,4,5-T und von unter 0.1 μg/l gefunden auf 15 μg/l für MCPA. Für die Bestimmung unveränderter Verbindungen wird eine 24-stündige Urinsammlung ab Expositionsende empfohlen. Analytische Verfahren zur Messung von Phenoxy-Herbiziden im Urin wurden von Draper (1982) beschrieben.

Quartäre Ammoniumverbindungen

Biologische Expositionsindikatoren.

Diquat und Paraquat sind vom menschlichen Organismus kaum biotransformierbare Herbizide. Aufgrund ihrer hohen Wasserlöslichkeit werden sie ohne Weiteres unverändert im Urin ausgeschieden. Bei Paraquat-exponierten Arbeitern wurden häufig Urinkonzentrationen unterhalb der analytischen Nachweisgrenze (0.01 μg/l) beobachtet; während in tropischen Ländern nach unsachgemäßem Umgang mit Paraquat Konzentrationen bis zu 0.73 μg/l gemessen wurden. Diquat-Konzentrationen im Urin unter der analytischen Nachweisgrenze (0.047 μg/l) wurden bei Personen mit dermaler Exposition von 0.17 bis 1.82 μg/h und inhalativer Exposition von weniger als 0.01 μg/h berichtet. Idealerweise sollte eine 24-Stunden-Urinprobenahme am Ende der Exposition für die Analyse verwendet werden. Wenn dies nicht praktikabel ist, kann eine Stichprobe am Ende des Arbeitstages verwendet werden.

Die Bestimmung des Paraquat-Spiegels im Serum ist für prognostische Zwecke im Falle einer akuten Vergiftung nützlich: Patienten mit Serum-Paraquat-Spiegeln von bis zu 0.1 μg/l XNUMX Stunden nach der Einnahme werden wahrscheinlich überleben.

Die analytischen Methoden zur Bestimmung von Paraquat und Diquat wurden von Summers (1980) zusammengefasst.

Verschiedene Pestizide

4,6-Dinitro-o-kresol (DNOC).

DNOC ist ein Herbizid, das 1925 eingeführt wurde, aber die Verwendung dieser Verbindung wurde aufgrund ihrer hohen Toxizität für Pflanzen und Menschen zunehmend verringert. Da die Blut-DNOC-Konzentrationen bis zu einem gewissen Grad mit der Schwere gesundheitlicher Beeinträchtigungen korrelieren, wurde die Messung von unverändertem DNOC im Blut zur Überwachung beruflicher Expositionen und zur Beurteilung des klinischen Verlaufs von Vergiftungen vorgeschlagen.

Pentachlorphenol.

Pentachlorphenol (PCP) ist ein Breitbandbiozid mit pestizider Wirkung gegen Unkräuter, Insekten und Pilze. Messungen von unverändertem PCP im Blut oder Urin wurden als geeignete Indizes zur Überwachung beruflicher Expositionen empfohlen (Colosio et al. 1993), da diese Parameter signifikant mit der PCP-Körperbelastung korrelieren. Bei Arbeitern mit längerer PCP-Exposition ist der Zeitpunkt der Blutentnahme nicht kritisch, während Urinfleckproben am Morgen nach der Exposition entnommen werden sollten.

Eine Methode mit mehreren Rückständen zur Messung von halogenierten und nitrophenolischen Pestiziden wurde von Shafik et al. (1973b) beschrieben.

Andere Tests, die für die biologische Überwachung der Pestizidexposition vorgeschlagen werden, sind in Tabelle 9 aufgeführt.

Tabelle 9. Andere in der Literatur vorgeschlagene Indizes für die biologische Überwachung der Pestizidexposition

Compounds	Biologische Kennzahl
	Urin	Blut
Bromophos	Bromophos	Bromophos
Captan	Tetrahydrophthalimid
Carbofuran	3-Hydroxycarbofuran
Chlordimeform	4-Chlor-o-Toluidinderivate
Chlorbenzilat	p,p-1-Dichlorbenzophenon
Dichlorpropen	Mercaptursäure-Metabolite
Fenitrothion	p-Nitrokresol
Ferbam		Thirami
Fluazifop-Butyl	Fluazifop
Flufenoxuron		Flufenoxuron
Glyphosat	Glyphosat
Malathion	Malathion	Malathion
Organozinnverbindungen	Zinn	Zinn
Trifenomorph	Morpholin, Triphenylcarbinol
Ziram		Thirami

Schlussfolgerungen

Biologische Indikatoren zur Überwachung der Pestizidexposition wurden in einer Reihe von experimentellen und Feldstudien angewendet.

Einige Tests, wie die für Cholinesterase im Blut oder für ausgewählte unmodifizierte Pestizide im Urin oder Blut, wurden durch umfangreiche Erfahrung validiert. Für diese Tests wurden Grenzwerte für die biologische Exposition vorgeschlagen (Tabelle 10). Andere Tests, insbesondere solche für Metabolite aus Blut oder Urin, unterliegen größeren Einschränkungen aufgrund von analytischen Schwierigkeiten oder aufgrund von Einschränkungen bei der Interpretation der Ergebnisse.

Tabelle 10. Empfohlene biologische Grenzwerte (Stand 1996)

Compounds	Biologische Kennzahl	BEI¹	BAT²	HBBL³	BLV⁴
ACHE-Hemmer	SCHMERZ im Blut	70%	70%	70%,
DNOC	DNOC im Blut			20mg/l,
Lindan	Lindan im Blut		0.02mg / l	0.02mg / l
Parathion	PNP im Urin	0.5mg / l	0.5mg / l
Pentachlorphenol (PCP)	PCP im Urin PCP im Plasma	2 mg / l 5 mg / l	0.3mg / l 1 mg / l
Dieldrin/Aldrin	Dieldrin im Blut				100 mg / l
Endrin	Anti-12-Hydroxy-Endrin im Urin				130 mg / l
DDT	DDT- und DDEin-Serum				250 mg / l
Cumarine	Prothrombinzeit im Plasma Prothrombinkonzentration im Plasma				10 % über dem Ausgangswert 60 % der Basis
MCPA	MCPA im Urin				0.5 mg / l
2,4-D	2,4-D im Urin				0.5 mg / l

¹Biologische Expositionsindizes (BEIs) werden von der American Conference of Governmental Industrial Hygienists (ACGIH 1995) empfohlen.
²Biologische Toleranzwerte (BVT) werden von der Deutschen Kommission zur Untersuchung gesundheitsgefährdender Arbeitsstoffe (DFG 1992) empfohlen.
³Health-based Biological Limits (HBBLs) werden von einer WHO-Studiengruppe empfohlen (WHO 1982a).
⁴Biologische Grenzwerte (BLVs) werden von einer Studiengruppe des Wissenschaftlichen Ausschusses für Pestizide der Internationalen Kommission für Arbeitsmedizin vorgeschlagen (Tordoir et al. 1994). Wird dieser Wert überschritten, ist eine Bewertung der Arbeitsbedingungen erforderlich.

Dieser Bereich befindet sich in einer rasanten Entwicklung, und angesichts der enormen Bedeutung der Verwendung biologischer Indikatoren zur Bewertung der Exposition gegenüber diesen Stoffen werden ständig neue Tests entwickelt und validiert.

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Referenzen zur biologischen Überwachung

Alcini, D, M Maroni, A Colombi, D Xaiz und V Foà. 1988. Bewertung einer standardisierten europäischen Methode zur Bestimmung der Cholinesterase-Aktivität in Plasma und Erythrozyten. Med Lavoro 79(1):42-53.

Alessio, L, A Berlin und V Foà. 1987. Andere Faktoren als die Exposition auf das Niveau biologischer Indikatoren beeinflussen. In Occupational and Environmental Chemical Hazards, herausgegeben von V Foà, FA Emmett, M Maroni und A Colombi. Chichester: Wiley.

Alessio, L, L Apostoli, L Minoia und E Sabbioni. 1992. Von Makro- zu Mikrodosen: Referenzwerte für toxische Metalle. In Science of the Total Environment, herausgegeben von L Alessio, L Apostoli, L Minoia und E Sabbioni. New York: Elsevier-Wissenschaft.

Amerikanische Konferenz staatlicher Industriehygieniker (ACGIH). 1997. 1996-1997 Schwellenwerte für chemische Substanzen und physikalische Einwirkungen und biologische Expositionsindizes. Cincinnati, Ohio: ACGIH.

—. 1995. 1995-1996 Schwellenwerte für chemische Substanzen und physikalische Einwirkungen und biologische Expositionsindizes. Cincinnati, Ohio: ACGIH.

Augustinsson, KB. 1955. Die normale Schwankung der Cholinesterase-Aktivität im menschlichen Blut. Acta Physiol Scand 35:40-52.

Barquet, A, C Morgade und CD Pfaffenberger. 1981. Bestimmung von chlororganischen Pestiziden und Metaboliten in Trinkwasser, menschlichem Blut, Serum und Fettgewebe. J. Toxicol Environ Health 7:469-479.

Berlin, A, RE Yodaiken und BA Henman. 1984. Bewertung von Giftstoffen am Arbeitsplatz. Rollen der Umgebungs- und biologischen Überwachung. Proceedings of the International Seminar, das vom 8. bis 12. Dezember in Luxemburg stattfand. 1980. Lancaster, Großbritannien: Martinus Nijhoff.

Bernard, A. und R. Lauwerys. 1987. Allgemeine Grundsätze für die biologische Überwachung der Exposition gegenüber Chemikalien. In Biological Monitoring of Exposure to Chemicals: Organic Compounds, herausgegeben von MH Ho und KH Dillon. New York: Wiley.

Brugnone, F, L Perbellini, E Gaffuri und P Apostoli. 1980. Biomonitoring der industriellen Lösungsmittelexposition der Alveolarluft von Arbeitern. Int Arch Occup Environ Health 47:245-261.

Bullock, DG, NJ Smith und TP Whitehead. 1986. Externe Qualitätsbewertung von Bleiproben im Blut. Clin. Chem. 32: 1884-1889.

Canossa, E, G. Angiuli, G. Garasto, A. Buzzoni und E. De Rosa. 1993. Dosisindikatoren bei Mancozeb-exponierten Landarbeitern. Med Lavoro 84(1):42-50.

Catenacci, G., F. Barbieri, M. Bersani, A. Ferioli, D. Cottica und M. Maroni. 1993. Biologische Überwachung der menschlichen Exposition gegenüber Atrazin. Toxicol Letters 69:217-222.

Chalermchaikit, T, LJ Felice und MJ Murphy. 1993. Gleichzeitige Bestimmung von acht gerinnungshemmenden Rodentiziden in Blutserum und Leber. J Anal Toxicol 17:56-61.

Colosio, C., F. Barbieri, M. Bersani, H. Schlitt und M. Maroni. 1993. Marker der beruflichen Exposition gegenüber Pentachlorphenol. B Environ Contam Tox 51:820-826.

Kommission der Europäischen Gemeinschaften (CEC). 1983. Biological Indicators for the Assessment of Human Exposure to Industrial Chemicals. In EUR 8676 EN, herausgegeben von L. Alessio, A. Berlin, R. Roi und M. Boni. Luxemburg: CEC.

—. 1984. Biological Indicators for the Assessment of Human Exposure to Industrial Chemicals. In EUR 8903 EN, herausgegeben von L. Alessio, A. Berlin, R. Roi und M. Boni. Luxemburg: CEC.

—. 1986. Biological Indicators for the Assessment of Human Exposure to Industrial Chemicals. In EUR 10704 EN, herausgegeben von L. Alessio, A. Berlin, R. Roi und M. Boni. Luxemburg: CEC.

—. 1987. Biological Indicators for the Assessment of Human Exposure to Industrial Chemicals. In EUR 11135 EN, herausgegeben von L. Alessio, A. Berlin, R. Roi und M. Boni. Luxemburg: CEC.

—. 1988a. Biologische Indikatoren zur Bewertung der Exposition des Menschen gegenüber Industriechemikalien. In EUR 11478 EN, herausgegeben von L. Alessio, A. Berlin, R. Roi und M. Boni. Luxemburg: CEC.

—. 1988b. Indikatoren zur Bewertung von Exposition und biologischen Wirkungen genotoxischer Chemikalien. EUR 11642 Luxemburg: CEC.

—. 1989. Biological Indicators for the Assessment of Human Exposure to Industrial Chemicals. In EUR 12174 EN, herausgegeben von L. Alessio, A. Berlin, R. Roi und M. Boni. Luxemburg: CEC.

Cranmer, M. 1970. Bestimmung von p-Nitrophenol in menschlichem Urin. B Environ Contam Tox 5:329-332.

Dale, WE, A. Curley und C. Cueto. 1966. Mit Hexan extrahierbare chlorierte Insektizide in menschlichem Blut. Leben Sci 5:47-54.

Dawson, JA, DF Heath, JA Rose, EM Thain und JB Ward. 1964. Die Ausscheidung des in vivo von 2-Isopropoxyphenyl-N-methylcarbamat abgeleiteten Phenols durch den Menschen. Bull WHO 30:127-134.

DeBernardis, MJ und WA Wargin. 1982. Hochleistungsflüssigkeitschromatographische Bestimmung von Carbaryl und 1-Naphtol in biologischen Flüssigkeiten. J. Chromatogr. 246:89-94.

Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG). 1996. Höchstkonzentrationen am Arbeitsplatz (MAK) und Biologische Toleranzwerte (CBAT) für Arbeitsstoffe. Bericht Nr.28.VCH. Weinheim, Deutschland: Kommission zur Untersuchung gesundheitsgefährdender chemischer Verbindungen im Arbeitsbereich.

—. 1994. MAK- und BAT-Werte-Liste 1994. Weinheim, Deutschland: VCH.

Dillon, HK und MH Ho. 1987. Biologische Überwachung der Exposition gegenüber Organophosphor-Pestiziden. In Biological Monitoring of Exposure to Chemicals: Organic Compounds, herausgegeben von HK Dillon und MH Ho. New York: Wiley.

Tuchmacher, WM. 1982. Ein Verfahren mit mehreren Rückständen zur Bestimmung und Bestätigung von Rückständen saurer Herbizide in menschlichem Urin. J Agricul Food Chem 30:227-231.

Eadsforth, Lebenslauf, PC Bragt und NJ van Sittert. 1988. Studien zur Dosis-Ausscheidung beim Menschen mit den pyrethroiden Insektiziden Cypermethrin und Alphacypermethrin: Relevanz für die biologische Überwachung. Xenobiotica 18: 603-614.

Ellman, GL, KD Courtney, V Andres und RM Featherstone. 1961. Eine neue und schnelle kolorimetrische Bestimmung der Acetylcholinesterase-Aktivität. Biochem Pharmacol. 7: 88-95.

Gauge, JC. 1967. Die Bedeutung von Messungen der Cholinesterase-Aktivität im Blut. Rest Off 18:159-167.

Gesundheits- und Sicherheitsbeauftragter (HSE). 1992. Biological Monitoring for Chemical Exposures in the Workplace. Leitlinie EH 56. London: HMSO.

Internationale Agentur für Krebsforschung (IARC). 1986. IARC Monographs On the Evaluation of Carcinogenic Risks to Humans – An Updating of (Selected) IARC Monographs from Volumes 1 to 42. Supplement 6: Genetic and related effects; Ergänzung 7: Gesamtbewertung der Kanzerogenität. Lyon: IARC.

—. 1987. Method for Detecting DNA Damage Agents in Humans: Applications in Cancer Epidemiology and Prevention. IARC Scientific Publications, Nr. 89, herausgegeben von H Bartsch, K Hemminki und IK O'Neill. Lyon: IARC.

—. 1992. Mechanismen der Karzinogenese bei der Risikoidentifikation. IARC Scientific Publications, Nr. 116, herausgegeben von H. Vainio. Lyon: IARC.

—. 1993. DNA-Addukte: Identifizierung und biologische Bedeutung. IARC Scientific Publications, Nr. 125, herausgegeben von K Hemminki. Lyon: IARC.

Kolmodin-Hedman, B., A. Swensson und M. Akerblom. 1982. Berufliche Exposition gegenüber einigen synthetischen Pyrethroiden (Permethrin und Fenvalerat). Arch Toxicol 50:27-33.

Kurttio, P, T Vartiainen und K Savolainen. 1990. Umwelt- und biologische Überwachung der Exposition gegenüber Ethylenbisdithiocarbamat-Fungiziden und Ethylenthioharnstoff. Br. J. Ind. Med. 47:203–206.

Lauwerys, R. und P. Hoet. 1993. Industrial Chemical Exposure: Guidelines for Biological Monitoring. Boca Raton: Lewis.

Gesetze, ERJ. 1991. Diagnose und Behandlung von Vergiftungen. In Handbook of Pesticide Toxicology, herausgegeben von WJJ Hayes und ERJ Laws. New York: Akademische Presse.

Lucas, AD, AD Jones, MH Goodrow und SG Saiz. 1993. Bestimmung von Atrazin-Metaboliten im menschlichen Urin: Entwicklung eines Expositions-Biomarkers. Chem. Res. Toxicol 6: 107-116.

Maroni, M, A Ferioli, A Fait und F Barbieri. 1992. Messa a punto del rischio tossicologico per l'uomo connesso alla produzione ed uso di antiparastitari. Zurück Oggi 4:72-133.

Reid, SJ und RR Watts. 1981. Eine Methode zur Bestimmung von Diaklylphosphatrückständen im Urin. J Analtoxin 5.

Richter, E. 1993. Organophosphorus Pesticides: A Multinational Epidemiological Study. Kopenhagen: Arbeitsschutzprogramm und WHO-Regionalbüro für Europa.

Shafik, MT, DE Bradway, HR Enos und AR Yobs. 1973a. Exposition des Menschen gegenüber phosphororganischen Pestiziden: Ein modifiziertes Verfahren zur gas-flüssig-chromatographischen Analyse der Alkylphosphat-Metaboliten im Urin. J. Agricul Food Chem. 21:625–629.

Shafik, MT, HC Sullivan und HR Enos. 1973b. Multirückstandsverfahren für Halogen- und Nitrophenole: Messungen der Exposition gegenüber biologisch abbaubaren Pestiziden, die diese Verbindungen als Metaboliten ergeben. J. Agricul Food Chem. 21:295–298.

Sommer, LA. 1980. Die Bipyridylium-Herbizide. London: Akademische Presse.

Tordoir, WF, M. Maroni und F. He. 1994. Gesundheitsüberwachung von Pestizidarbeitern: Ein Handbuch für Arbeitsmediziner. Toxikologie 91.

US-Amt für Technologiebewertung. 1990. Genetische Überwachung und Screening am Arbeitsplatz. OTA-BA-455. Washington, DC: Druckerei der US-Regierung.

van Sittert, NJ und EP Dumas. 1990. Feldstudie über Exposition und gesundheitliche Auswirkungen eines Organophosphat-Pestizids zur Aufrechterhaltung der Registrierung auf den Philippinen. Med Lavoro 81:463-473.

van Sittert, NJ und WF Tordoir. 1987. Aldrin und Dieldrin. In Biological Indicators for the Assessment of Human Exposure to Industrial Chemicals, herausgegeben von L. Alessio, A. Berlin, M. Boni und R. Roi. Luxemburg: CEC.

Verberk, MM, DH Brouwer, EJ Brouer und DP Bruyzeel. 1990. Gesundheitliche Auswirkungen von Pestiziden in der Blumenzwiebelkultur in Holland. Med Lavoro 81(6):530-541.

Westgard, JO, PL Barry, MR Hunt und T Groth. 1981. Ein Shewhart-Diagramm mit mehreren Regeln zur Qualitätskontrolle in der klinischen Chemie. Clin. Chem. 27:493–501.

Weißkopf, TP. 1977. Qualitätskontrolle in der klinischen Chemie. New York: Wiley.

Weltgesundheitsorganisation (WHO). 1981. Externe Qualitätsbewertung von Gesundheitslaboratorien. EURO-Berichte und -Studien 36. Kopenhagen: WHO-Regionalbüro für Europa.

—. 1982a. Felduntersuchung zur Exposition gegenüber Pestiziden, Standardprotokoll. Dokumentieren. Nr. VBC/82.1 Genf: WHO.

—. 1982b. Empfohlene gesundheitsbasierte Grenzwerte für die berufliche Exposition gegenüber Pestiziden. Technische Berichtsreihe, Nr. 677. Genf: WER.

—. 1994. Richtlinien für die biologische Überwachung der Chemikalienexposition am Arbeitsplatz. Vol. 1. Genf: WER.