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Allgemeine Prinzipien der Toxikologie

Montag, Dezember 20 2010 19: 16

Definitionen und Konzepte

Exposition, Dosis und Reaktion

Toxizität ist die intrinsische Fähigkeit eines chemischen Agens, einen Organismus nachteilig zu beeinflussen.

Xenobiotika ist ein Begriff für „fremde Stoffe“, also dem Organismus fremd. Sein Gegenteil sind endogene Verbindungen. Xenobiotika umfassen Medikamente, Industriechemikalien, natürlich vorkommende Gifte und Umweltschadstoffe.

Gefahr ist das Potenzial für die Toxizität, die in einer bestimmten Umgebung oder Situation realisiert wird.

Risiko ist die Wahrscheinlichkeit, dass eine bestimmte nachteilige Wirkung auftritt. Sie wird oft als Prozentsatz der Fälle in einer bestimmten Population und während eines bestimmten Zeitraums ausgedrückt. Eine Risikoschätzung kann auf tatsächlichen Fällen oder einer Hochrechnung zukünftiger Fälle basieren.

Toxizitätsbewertung und Toxizitätsklassifizierung kann für regulatorische Zwecke verwendet werden. Die Toxizitätsbewertung ist eine willkürliche Einstufung von Dosen oder Expositionsniveaus, die toxische Wirkungen verursachen. Die Einstufung kann „supertoxisch“, „sehr giftig“, „mäßig giftig“ und so weiter sein. Die häufigsten Bewertungen betreffen die akute Toxizität. Die Toxizitätseinstufung betrifft die Gruppierung von Chemikalien in allgemeine Kategorien nach ihrer wichtigsten toxischen Wirkung. Solche Kategorien können allergene, neurotoxische, karzinogene und so weiter umfassen. Diese Einstufung kann als Warnung und als Information von administrativem Wert sein.

Der Dosis-Wirkungs-Beziehung ist das Verhältnis zwischen Dosis und Wirkung auf individueller Ebene. Eine Erhöhung der Dosis kann die Intensität einer Wirkung erhöhen oder eine stärkere Wirkung zur Folge haben. Eine Dosis-Wirkungs-Kurve kann auf der Ebene des gesamten Organismus, der Zelle oder des Zielmoleküls erhalten werden. Einige toxische Wirkungen, wie z. B. Tod oder Krebs, werden nicht abgestuft, sondern sind „Alles-oder-Nichts“-Wirkungen.

Der Dosis-Wirkungs-Beziehung ist die Beziehung zwischen der Dosis und dem Prozentsatz der Personen, die eine spezifische Wirkung zeigen. Mit zunehmender Dosis wird in der Regel eine größere Anzahl von Personen in der exponierten Population betroffen sein.

Für die Toxikologie ist es wesentlich, Dosis-Wirkungs- und Dosis-Wirkungs-Beziehungen herzustellen. In medizinischen (epidemiologischen) Studien wird häufig als Kriterium für die Annahme eines kausalen Zusammenhangs zwischen einem Wirkstoff und einer Krankheit verwendet, dass die Wirkung oder Reaktion proportional zur Dosis ist.

Für eine Chemikalie können mehrere Dosis-Wirkungs-Kurven gezeichnet werden – eine für jede Wirkungsart. Die Dosis-Wirkungs-Kurve für die meisten toxischen Wirkungen (bei Untersuchung in großen Populationen) hat eine sigmoide Form. Normalerweise gibt es einen Niedrigdosisbereich, in dem keine Reaktion festgestellt wird; Mit zunehmender Dosis folgt die Reaktion einer ansteigenden Kurve, die normalerweise bei einer 100%igen Reaktion ein Plateau erreicht. Die Dosis-Wirkungs-Kurve spiegelt die Variationen zwischen Individuen in einer Population wider. Die Steigung der Kurve variiert von Chemikalie zu Chemikalie und zwischen verschiedenen Arten von Effekten. Bei einigen Chemikalien mit spezifischen Wirkungen (Karzinogene, Initiatoren, Mutagene) kann die Dosis-Wirkungs-Kurve innerhalb eines bestimmten Dosisbereichs ab Dosis Null linear sein. Das bedeutet, dass es keinen Schwellenwert gibt und dass bereits kleine Dosen ein Risiko darstellen. Oberhalb dieses Dosisbereichs kann das Risiko stärker als linear ansteigen.

Schwankungen der Exposition während des Tages und der Gesamtdauer der Exposition während des Lebens können für das Ergebnis (Reaktion) ebenso wichtig sein wie die mittlere oder durchschnittliche oder sogar integrierte Dosis. Hohe Expositionsspitzen können schädlicher sein als ein gleichmäßigerer Expositionspegel. Dies ist bei einigen organischen Lösungsmitteln der Fall. Andererseits wurde für einige Karzinogene experimentell gezeigt, dass die Fraktionierung einer Einzeldosis in mehrere Expositionen mit derselben Gesamtdosis wirksamer bei der Entstehung von Tumoren sein kann.

A empfohlen wird oft als die Menge eines Xenobiotikums ausgedrückt, die in einen Organismus gelangt (in Einheiten wie mg/kg Körpergewicht). Die Dosis kann auf verschiedene (mehr oder weniger informative) Weise ausgedrückt werden: Belichtungsdosis, das ist die während eines bestimmten Zeitraums (in der Arbeitshygiene üblicherweise acht Stunden) eingeatmete Schadstoffkonzentration in der Luft, oder die behielt or absorbierte Dosis (in der Betriebshygiene auch als die Körperbelastung), also die Menge, die zu einem bestimmten Zeitpunkt während oder nach der Exposition im Körper vorhanden ist. Das Gewebedosis ist die Menge an Substanz in einem bestimmten Gewebe und die Zieldosis ist die Menge an Substanz (normalerweise ein Metabolit), die an das kritische Molekül gebunden ist. Die Zieldosis kann als mg gebundene Chemikalie pro mg eines spezifischen Makromoleküls im Gewebe ausgedrückt werden. Um dieses Konzept anwenden zu können, werden Informationen über den Mechanismus der toxischen Wirkung auf molekularer Ebene benötigt. Die Zieldosis wird genauer mit der toxischen Wirkung in Verbindung gebracht. Die Expositionsdosis oder die Körperbelastung sind möglicherweise leichter verfügbar, aber diese beziehen sich weniger genau auf die Wirkung.

Im Dosiskonzept ist oft ein Zeitaspekt enthalten, auch wenn dieser nicht immer zum Ausdruck kommt. Die theoretische Dosis nach dem Gesetz von Haber ist D = ct, woher D ist Dosis, c ist die Konzentration des Fremdstoffs in der Luft und t die Dauer der Exposition gegenüber der Chemikalie. Wenn dieses Konzept auf Zielorgan- oder molekularer Ebene verwendet wird, kann die Menge pro mg Gewebe oder Molekül über einen bestimmten Zeitraum verwendet werden. Der Zeitaspekt ist für das Verständnis wiederholter Expositionen und chronischer Wirkungen in der Regel wichtiger als für einmalige Expositionen und akute Wirkungen.

Additive Effekte entstehen durch die Exposition gegenüber einer Chemikalienkombination, bei der die einzelnen Toxizitäten einfach addiert werden (1+1=2). Wenn Chemikalien über den gleichen Mechanismus wirken, wird eine Additivität ihrer Wirkungen angenommen, obwohl dies in der Realität nicht immer der Fall ist. Wechselwirkungen zwischen Chemikalien können zu einer Hemmung führen (Antagonismus), mit einem geringeren Effekt als aus der Addition der Effekte der einzelnen Chemikalien zu erwarten (1+1 2). Alternativ kann eine Kombination von Chemikalien eine ausgeprägtere Wirkung hervorrufen, als durch die Zugabe zu erwarten wäre (verstärktes Ansprechen bei Einzelpersonen oder eine Zunahme der Ansprechhäufigkeit in einer Bevölkerung), dies wird als „Reaktionshäufigkeit“ bezeichnet Synergie (1+1 >2).

Latenz zeit ist die Zeit zwischen der ersten Exposition und dem Auftreten einer nachweisbaren Wirkung oder Reaktion. Der Begriff wird häufig für krebserzeugende Wirkungen verwendet, bei denen Tumore lange Zeit nach Beginn der Exposition und manchmal lange nach Beendigung der Exposition auftreten können.

A Dosisschwelle ist ein Dosisniveau, unterhalb dessen keine beobachtbare Wirkung auftritt. Es wird angenommen, dass es Schwellenwerte für bestimmte Wirkungen gibt, wie z. B. akute toxische Wirkungen; aber nicht für andere, wie krebserzeugende Wirkungen (durch DNA-Addukt-bildende Initiatoren). Das bloße Fehlen einer Reaktion in einer bestimmten Population sollte jedoch nicht als Beweis für das Bestehen eines Schwellenwerts gewertet werden. Das Ausbleiben des Ansprechens könnte auf einfache statistische Phänomene zurückzuführen sein: Eine Nebenwirkung, die mit geringer Häufigkeit auftritt, ist in einer kleinen Population möglicherweise nicht nachweisbar.

LD50 (effektive Dosis) ist die Dosis, die 50 % Letalität in einer Tierpopulation verursacht. Die LD50 wird in der älteren Literatur oft als Maß für die akute Toxizität von Chemikalien angegeben. Je höher die LD50, desto geringer ist die akute Toxizität. Eine hochgiftige Chemikalie (mit einem niedrigen LD50) wird gesagt, dass potent. Es besteht keine notwendige Korrelation zwischen akuter und chronischer Toxizität. Ed50 (effektive Dosis) ist die Dosis, die bei 50 % der Tiere eine andere spezifische Wirkung als die Letalität verursacht.

NÖL (NÖL) bezeichnet die Konzentration ohne beobachtete (nachteilige) Wirkung oder die höchste Dosis, die keine toxische Wirkung verursacht. Um einen NOEL zu ermitteln, sind mehrere Dosen, eine große Population und zusätzliche Informationen erforderlich, um sicherzustellen, dass das Ausbleiben einer Reaktion nicht nur ein statistisches Phänomen ist. LÖL ist die niedrigste beobachtete effektive Dosis auf einer Dosis-Wirkungs-Kurve oder die niedrigste Dosis, die eine Wirkung hervorruft.

A Sicherheitsfaktor ist eine formale, willkürliche Zahl, durch die man den aus Tierversuchen abgeleiteten NOEL oder LOEL dividiert, um eine ungefähr zulässige Dosis für den Menschen zu erhalten. Dies wird häufig im Bereich der Lebensmitteltoxikologie verwendet, kann aber auch in der Arbeitstoxikologie verwendet werden. Ein Sicherheitsfaktor kann auch für die Extrapolation von Daten von kleinen Populationen auf größere Populationen verwendet werden. Sicherheitsfaktoren reichen von 100 zu 103. Ein Sicherheitsfaktor von zwei kann in der Regel ausreichend sein, um vor einer weniger schwerwiegenden Wirkung (z. B. Reizung) zu schützen, und ein Faktor von bis zu 1,000 kann für sehr schwerwiegende Wirkungen (z. B. Krebs) verwendet werden. Der Begriff Sicherheitsfaktor könnte besser durch den Begriff ersetzt werden Sicherheit Faktor oder auch, Unsicherheitsfaktor. Die Verwendung des letztgenannten Begriffs spiegelt wissenschaftliche Unsicherheiten wider, z. B. ob genaue Dosis-Wirkungs-Daten für die jeweilige chemische, toxische Wirkung oder Expositionssituation von Tieren auf Menschen übertragen werden können.

Hochrechnungen sind theoretische qualitative oder quantitative Schätzungen der Toxizität (Risikoextrapolationen), die aus der Übertragung von Daten von einer Spezies auf eine andere oder aus einem Satz von Dosis-Wirkungs-Daten (typischerweise im Hochdosisbereich) in Dosis-Wirkungs-Regionen abgeleitet werden, in denen keine Daten vorhanden sind. Normalerweise müssen Extrapolationen vorgenommen werden, um toxische Reaktionen außerhalb des Beobachtungsbereichs vorherzusagen. Mathematische Modellierung wird für Extrapolationen auf der Grundlage eines Verständnisses des Verhaltens der Chemikalie im Organismus (toxikokinetische Modellierung) oder auf der Grundlage des Verständnisses statistischer Wahrscheinlichkeiten, dass bestimmte biologische Ereignisse auftreten werden (biologisch oder mechanistisch basierte Modelle), verwendet. Einige nationale Behörden haben ausgefeilte Extrapolationsmodelle als formalisierte Methode zur Vorhersage von Risiken für Regulierungszwecke entwickelt. (Siehe Diskussion der Risikobewertung später in diesem Kapitel.)

Systemische Wirkungen sind toxische Wirkungen in Geweben, die vom Aufnahmeweg entfernt sind.

Zielorgan ist das primäre oder empfindlichste Organ, das nach der Exposition betroffen ist. Dieselbe Chemikalie, die über unterschiedliche Expositionswege in Dosis, Dosisrate, Geschlecht und Spezies in den Körper gelangt, kann verschiedene Zielorgane beeinflussen. Wechselwirkungen zwischen Chemikalien oder zwischen Chemikalien und anderen Faktoren können sich auch auf verschiedene Zielorgane auswirken.

Akute Effekte treten nach begrenzter Exposition und kurz (Stunden, Tage) nach der Exposition auf und können reversibel oder irreversibel sein.

Chronische Effekte nach längerer Exposition (Monate, Jahre, Jahrzehnte) auftreten und/oder nach Beendigung der Exposition bestehen bleiben.

Akut Belichtung ist eine Exposition von kurzer Dauer, während chronische Exposition ist eine langfristige (manchmal lebenslange) Exposition.

Toleranz gegenüber einer Chemikalie kann auftreten, wenn wiederholte Expositionen zu einer geringeren Reaktion führen als ohne Vorbehandlung zu erwarten gewesen wäre.

Aufnahme und Disposition

Transportprozesse

Rundfunk. Um in den Organismus einzudringen und einen Ort zu erreichen, an dem Schäden entstehen, muss ein Fremdstoff mehrere Barrieren überwinden, darunter Zellen und ihre Membranen. Die meisten toxischen Substanzen passieren Membranen passiv durch Diffusion. Dies kann für kleine wasserlösliche Moleküle durch Durchgang durch wässrige Kanäle oder für fettlösliche durch Auflösung in und Diffusion durch den Lipidteil der Membran erfolgen. Ethanol, ein kleines Molekül, das sowohl wasser- als auch fettlöslich ist, diffundiert schnell durch Zellmembranen.

Diffusion von schwachen Säuren und Basen. Schwache Säuren und Basen können Membranen in ihrer nichtionisierten, fettlöslichen Form leicht passieren, während ionisierte Formen zu polar sind, um sie zu passieren. Der Ionisierungsgrad dieser Substanzen hängt vom pH-Wert ab. Wenn über einer Membran ein pH-Gradient besteht, reichern sie sich daher auf einer Seite an. Die Urinausscheidung von schwachen Säuren und Basen hängt stark vom pH-Wert des Urins ab. Der fötale oder embryonale pH-Wert ist etwas höher als der mütterliche pH-Wert, was zu einer leichten Ansammlung schwacher Säuren im Fötus oder Embryo führt.

Erleichterte Diffusion. Der Durchgang einer Substanz kann durch Träger in der Membran erleichtert werden. Erleichterte Diffusion ähnelt enzymatischen Prozessen darin, dass sie proteinvermittelt, hochselektiv und sättigbar ist. Andere Substanzen können den erleichterten Transport von Fremdstoffen hemmen.

Aktiven Transport. Einige Substanzen werden aktiv über Zellmembranen transportiert. Dieser Transport wird analog zu Enzymen durch Trägerproteine ​​vermittelt. Der aktive Transport ähnelt der erleichterten Diffusion, kann jedoch gegen einen Konzentrationsgradienten erfolgen. Es erfordert Energiezufuhr und ein Stoffwechselhemmer kann den Prozess blockieren. Die meisten Umweltschadstoffe werden nicht aktiv transportiert. Eine Ausnahme bildet die aktive tubuläre Sekretion und Rückresorption von Säuremetaboliten in den Nieren.

Phagozytose ist ein Prozess, bei dem spezialisierte Zellen wie Makrophagen Partikel für die anschließende Verdauung verschlingen. Dieser Transportvorgang ist beispielsweise für den Abtransport von Partikeln in den Lungenbläschen wichtig.

Massenstrom. Zusammen mit der Luftbewegung in den Atemwegen beim Atmen und den Bewegungen von Blut, Lymphe oder Urin werden auch Stoffe im Körper transportiert.

Filtrieren. Aufgrund von hydrostatischem oder osmotischem Druck fließt Wasser in großen Mengen durch Poren im Endothel. Jeder gelöste Stoff, der klein genug ist, wird zusammen mit dem Wasser gefiltert. Die Filtration findet bis zu einem gewissen Grad im Kapillarbett in allen Geweben statt, ist aber besonders wichtig bei der Bildung von Primärharn in den Nierenglomeruli.

Absorption

Absorption ist die Aufnahme eines Stoffes aus der Umwelt in den Organismus. Der Begriff umfasst in der Regel nicht nur den Eintritt in das Barrieregewebe, sondern auch den Weitertransport in das zirkulierende Blut.

Lungenabsorption. Die Lunge ist der Hauptweg für die Ablagerung und Absorption von kleinen luftgetragenen Partikeln, Gasen, Dämpfen und Aerosolen. Bei gut wasserlöslichen Gasen und Dämpfen findet ein erheblicher Teil der Aufnahme in der Nase und im Atmungstrakt statt, bei weniger löslichen Stoffen jedoch hauptsächlich in den Lungenbläschen. Die Alveolen haben eine sehr große Oberfläche (etwa 100 m2 in Menschen). Außerdem ist die Diffusionsbarriere extrem klein, mit nur zwei dünnen Zellschichten und einem Abstand in der Größenordnung von Mikrometern von der Alveolarluft zum systemischen Blutkreislauf. Dadurch ist die Lunge nicht nur beim Austausch von Sauerstoff und Kohlendioxid, sondern auch von anderen Gasen und Dämpfen sehr effizient. Im Allgemeinen ist die Diffusion durch die Alveolarwand so schnell, dass sie die Aufnahme nicht einschränkt. Die Resorptionsrate ist vielmehr abhängig von Fluss (Lungenventilation, Herzzeitvolumen) und Löslichkeit (Blut:Luft-Verteilungskoeffizient). Ein weiterer wichtiger Faktor ist die metabolische Elimination. Die relative Bedeutung dieser Faktoren für die pulmonale Resorption variiert stark für verschiedene Substanzen. Körperliche Aktivität führt zu einer erhöhten Lungenventilation und einem erhöhten Herzzeitvolumen sowie zu einer verringerten Durchblutung der Leber (und damit zu einer Verringerung der Biotransformationsrate). Dies führt bei vielen eingeatmeten Substanzen zu einer deutlichen Erhöhung der pulmonalen Resorption.

Perkutane Absorption. Die Haut ist eine sehr effiziente Barriere. Abgesehen von seiner thermoregulierenden Funktion soll es den Organismus vor Mikroorganismen, UV-Strahlung und anderen schädlichen Stoffen sowie vor übermäßigem Wasserverlust schützen. Die Diffusionsstrecke in der Dermis liegt in der Größenordnung von Zehntel Millimetern. Zudem weist die Keratinschicht für die meisten Substanzen einen sehr hohen Diffusionswiderstand auf. Dennoch kann es bei manchen Substanzen zu einer erheblichen dermalen Resorption kommen, die zu Toxizität führt – beispielsweise bei hochgiftigen, fettlöslichen Substanzen wie phosphororganischen Insektiziden und organischen Lösungsmitteln. Nach Kontakt mit flüssigen Stoffen ist mit einer erheblichen Resorption zu rechnen. Die perkutane Absorption von Dampf kann für Lösungsmittel mit sehr niedrigem Dampfdruck und hoher Affinität zu Wasser und Haut wichtig sein.

Magen-Darm-Resorption tritt nach versehentlicher oder absichtlicher Einnahme auf. Größere Partikel, die ursprünglich eingeatmet und in den Atemwegen abgelagert wurden, können nach mukoziliärem Transport in den Pharynx verschluckt werden. Praktisch alle löslichen Substanzen werden im Magen-Darm-Trakt effizient resorbiert. Der niedrige pH-Wert des Darms kann beispielsweise die Aufnahme von Metallen erleichtern.

Andere Strecken. Bei Toxizitätstests und anderen Experimenten werden der Einfachheit halber oft spezielle Verabreichungswege verwendet, obwohl diese selten und im beruflichen Umfeld normalerweise nicht relevant sind. Diese Wege umfassen intravenöse (IV), subkutane (sc), intraperitoneale (ip) und intramuskuläre (im) Injektionen. Im Allgemeinen werden Substanzen auf diesen Wegen schneller und vollständiger resorbiert, insbesondere nach intravenöser Injektion. Dies führt zu kurz anhaltenden, aber hohen Konzentrationsspitzen, die die Toxizität einer Dosis erhöhen können.

Vertrieb

Die Verteilung einer Substanz innerhalb des Organismus ist ein dynamischer Prozess, der von Aufnahme- und Ausscheidungsraten sowie der Durchblutung der verschiedenen Gewebe und deren Affinität zu der Substanz abhängt. Wasserlösliche, kleine, ungeladene Moleküle, einwertige Kationen und die meisten Anionen diffundieren leicht und erreichen schließlich eine relativ gleichmäßige Verteilung im Körper.

Verteilungsvolumen ist die Menge einer Substanz im Körper zu einem bestimmten Zeitpunkt, dividiert durch die Konzentration im Blut, Plasma oder Serum zu diesem Zeitpunkt. Als physikalisches Volumen hat der Wert keine Bedeutung, da viele Stoffe nicht gleichmäßig im Organismus verteilt sind. Ein Verteilungsvolumen von weniger als einem Liter/kg Körpergewicht weist auf eine bevorzugte Verteilung im Blut (bzw. Serum oder Plasma) hin, während ein Wert über eins auf eine Bevorzugung peripherer Gewebe wie Fettgewebe gegenüber fettlöslichen Substanzen hinweist.

Akkumulation ist die Anreicherung einer Substanz in einem Gewebe oder Organ zu höheren Konzentrationen als in Blut oder Plasma. Es kann sich auch auf eine allmähliche Anhäufung im Laufe der Zeit im Organismus beziehen. Viele Xenobiotika sind stark fettlöslich und neigen dazu, sich im Fettgewebe anzureichern, während andere eine besondere Affinität zu Knochen haben. Beispielsweise kann Calcium im Knochen gegen Kationen von Blei, Strontium, Barium und Radium ausgetauscht werden, und Hydroxylgruppen im Knochen können gegen Fluorid ausgetauscht werden.

Barriers. Die Blutgefäße im Gehirn, in den Hoden und in der Plazenta haben besondere anatomische Merkmale, die den Durchgang großer Moleküle wie Proteine ​​hemmen. Diese Merkmale, die oft als Blut-Hirn-, Blut-Hoden- und Blut-Plazenta-Schranken bezeichnet werden, können den falschen Eindruck erwecken, dass sie den Durchgang jeglicher Substanzen verhindern. Diese Barrieren sind für Xenobiotika, die durch Zellmembranen diffundieren können, von geringer oder keiner Bedeutung.

Blutbindung. Substanzen können an rote Blutkörperchen oder Plasmabestandteile gebunden sein oder ungebunden im Blut vorkommen. Kohlenmonoxid, Arsen, organisches Quecksilber und sechswertiges Chrom haben eine hohe Affinität zu roten Blutkörperchen, während anorganisches Quecksilber und dreiwertiges Chrom eine Präferenz für Plasmaproteine ​​zeigen. Eine Reihe anderer Substanzen binden ebenfalls an Plasmaproteine. Nur die ungebundene Fraktion steht zur Filtration oder Diffusion in Ausscheidungsorgane zur Verfügung. Die Blutbindung kann daher die Verweilzeit im Organismus erhöhen, aber die Aufnahme durch die Zielorgane verringern.

Beseitigung

Beseitigung ist das Verschwinden einer Substanz im Körper. Die Elimination kann die Ausscheidung aus dem Körper oder die Umwandlung in andere Substanzen umfassen, die nicht durch eine bestimmte Messmethode erfasst werden. Die Geschwindigkeit des Verschwindens kann durch die Eliminationsgeschwindigkeitskonstante, die biologische Halbwertszeit oder die Clearance ausgedrückt werden.

Konzentrations-Zeit-Kurve. Die Kurve der Konzentration im Blut (oder Plasma) gegen die Zeit ist ein bequemer Weg, um die Aufnahme und Disposition eines Xenobiotikums zu beschreiben.

Fläche unter der Kurve (AUC) ist das Integral der Konzentration im Blut (Plasma) über die Zeit. Wenn die metabolische Sättigung und andere nichtlineare Prozesse fehlen, ist die AUC proportional zur absorbierten Substanzmenge.

Biologische Halbzeit (oder Halbwertszeit) ist die Zeit, die nach Expositionsende benötigt wird, um die Menge im Organismus auf die Hälfte zu reduzieren. Da es oft schwierig ist, die Gesamtmenge einer Substanz zu bestimmen, werden Messungen wie die Konzentration im Blut (Plasma) verwendet. Die Halbwertszeit sollte mit Vorsicht verwendet werden, da sie sich beispielsweise mit Dosis und Expositionsdauer ändern kann. Außerdem haben viele Substanzen komplexe Zerfallskurven mit mehreren Halbwertszeiten.

Bioverfügbarkeit ist der Bruchteil einer verabreichten Dosis, der in den systemischen Kreislauf gelangt. In Ermangelung einer präsystemischen Clearance oder First-Pass-Metabolismus, der Bruch ist eins. Bei oraler Exposition kann die präsystemische Clearance auf den Metabolismus im Magen-Darm-Inhalt, in der Darmwand oder in der Leber zurückzuführen sein. Der First-Pass-Metabolismus reduziert die systemische Resorption der Substanz und erhöht stattdessen die Resorption von Metaboliten. Dies kann zu einem anderen Toxizitätsmuster führen.

Angebote ist das Blutvolumen (Plasma) pro Zeiteinheit, das vollständig von einer Substanz befreit ist. Zur Unterscheidung von der renalen Clearance wird beispielsweise häufig das Präfix total, metabolisch oder Blut (Plasma) angehängt.

Eigene Freigabe ist die Fähigkeit körpereigener Enzyme, einen Stoff umzuwandeln, und wird ebenfalls in Volumen pro Zeiteinheit ausgedrückt. Ist die intrinsische Clearance in einem Organ deutlich geringer als der Blutfluss, spricht man von einer Kapazitätslimitierung des Stoffwechsels. Umgekehrt, wenn die intrinsische Clearance viel höher ist als der Blutfluss, ist der Stoffwechsel flussbegrenzt.

Ausscheidung

Ausscheidung ist der Austritt eines Stoffes und seiner Biotransformationsprodukte aus dem Organismus.

Ausscheidung in Urin und Galle. Die Nieren sind die wichtigsten Ausscheidungsorgane. Einige Substanzen, insbesondere Säuren mit hohem Molekulargewicht, werden mit der Galle ausgeschieden. Ein Teil der biliär ausgeschiedenen Substanzen kann im Darm resorbiert werden. Dieser Prozess, enterohepatischer Kreislauf, ist für konjugierte Substanzen nach Darmhydrolyse des Konjugats üblich.

Andere Ausscheidungswege. Manche Stoffe, wie organische Lösungsmittel und Abbauprodukte wie Aceton, sind so flüchtig, dass nach dem Einatmen ein erheblicher Anteil ausgeatmet werden kann. Sowohl kleine wasserlösliche als auch fettlösliche Moleküle werden leicht über die Plazenta an den Fötus und bei Säugetieren in die Milch ausgeschieden. Für die Mutter kann die Laktation ein quantitativ wichtiger Ausscheidungsweg für persistente fettlösliche Chemikalien sein. Die Nachkommen können sowohl während der Trächtigkeit als auch während der Laktation über die Mutter sekundär exponiert werden. Wasserlösliche Verbindungen können teilweise in Schweiß und Speichel ausgeschieden werden. Diese Routen sind im Allgemeinen von untergeordneter Bedeutung. Da jedoch eine große Menge Speichel produziert und geschluckt wird, kann die Speichelausscheidung zur Reabsorption der Verbindung beitragen. Einige Metalle wie Quecksilber werden durch dauerhafte Bindung an die Sulfhydrylgruppen des Keratins im Haar ausgeschieden.

Toxikokinetische Modelle

Mathematische Modelle sind wichtige Werkzeuge, um die Aufnahme und Disposition von Fremdstoffen zu verstehen und zu beschreiben. Die meisten Modelle sind kompartimentiert, dh der Organismus wird durch ein oder mehrere Kompartimente dargestellt. Ein Kompartiment ist ein chemisch und physikalisch theoretisches Volumen, in dem angenommen wird, dass sich der Stoff homogen und augenblicklich verteilt. Einfache Modelle können als Summe von Exponentialgliedern ausgedrückt werden, während kompliziertere zu ihrer Lösung numerische Verfahren auf einem Computer erfordern. Modelle können in zwei Kategorien unterteilt werden, beschreibende und physiologische.

In beschreibend fürerfolgt die Anpassung an gemessene Daten durch Änderung der numerischen Werte der Modellparameter oder sogar der Modellstruktur selbst. Die Modellstruktur hat normalerweise wenig mit der Struktur des Organismus zu tun. Vorteile des deskriptiven Ansatzes sind, dass wenige Annahmen getroffen werden und keine zusätzlichen Daten benötigt werden. Ein Nachteil von deskriptiven Modellen ist ihre begrenzte Brauchbarkeit für Extrapolationen.

Physiologische Modelle werden aus physiologischen, anatomischen und anderen unabhängigen Daten konstruiert. Das Modell wird dann verfeinert und durch Vergleich mit experimentellen Daten validiert. Ein Vorteil physiologischer Modelle besteht darin, dass sie für Extrapolationszwecke verwendet werden können. Beispielsweise kann der Einfluss körperlicher Aktivität auf die Aufnahme und Disposition eingeatmeter Substanzen aus bekannten physiologischen Anpassungen der Ventilation und des Herzzeitvolumens vorhergesagt werden. Ein Nachteil physiologischer Modelle besteht darin, dass sie eine große Menge unabhängiger Daten benötigen.

Biotransformation

Biotransformation ist ein Prozess, der zu einer metabolischen Umwandlung von Fremdstoffen (Xenobiotika) im Körper führt. Der Prozess wird oft als Metabolismus von Xenobiotika bezeichnet. Im Allgemeinen wandelt der Stoffwechsel fettlösliche Xenobiotika in große, wasserlösliche Metaboliten um, die effektiv ausgeschieden werden können.

Die Leber ist der Hauptort der Biotransformation. Alle aus dem Darm aufgenommenen Fremdstoffe werden über ein einziges Blutgefäß (Vena porta). Bei Aufnahme geringer Mengen kann ein Fremdstoff in der Leber vollständig verstoffwechselt werden, bevor er den allgemeinen Kreislauf und andere Organe erreicht (First-Pass-Effekt). Inhalierte Fremdstoffe werden über den allgemeinen Kreislauf in die Leber verteilt. In diesem Fall wird nur ein Bruchteil der Dosis in der Leber metabolisiert, bevor sie andere Organe erreicht.

Leberzellen enthalten mehrere Enzyme, die Fremdstoffe oxidieren. Diese Oxidation aktiviert im Allgemeinen die Verbindung – sie wird reaktiver als das Ausgangsmolekül. In den meisten Fällen wird der oxidierte Metabolit in einer zweiten Phase durch andere Enzyme weiter verstoffwechselt. Diese Enzyme konjugieren den Metaboliten mit einem körpereigenen Substrat, sodass das Molekül größer und polarer wird. Dies erleichtert die Ausscheidung.

Enzyme, die Fremdstoffe metabolisieren, sind auch in anderen Organen wie der Lunge und den Nieren vorhanden. In diesen Organen können sie spezifische und qualitativ wichtige Rollen im Metabolismus bestimmter Xenobiotika spielen. Metaboliten, die in einem Organ gebildet werden, können in einem zweiten Organ weiter metabolisiert werden. Bakterien im Darm können ebenfalls an der Biotransformation teilnehmen.

Metaboliten von Fremdstoffen können über die Nieren oder über die Galle ausgeschieden werden. Sie können auch über die Lunge ausgeatmet oder an körpereigene Moleküle gebunden werden.

Die Beziehung zwischen Biotransformation und Toxizität ist komplex. Biotransformation kann als notwendiger Prozess zum Überleben angesehen werden. Es schützt den Organismus vor Toxizität, indem es die Ansammlung von Schadstoffen im Körper verhindert. Bei der Biotransformation können jedoch reaktive intermediäre Metaboliten gebildet werden, die potenziell schädlich sind. Dies wird als metabolische Aktivierung bezeichnet. Daher kann die Biotransformation auch Toxizität induzieren. Oxidierte, intermediäre Metaboliten, die nicht konjugiert sind, können an Zellstrukturen binden und diese schädigen. Bindet beispielsweise ein xenobiotischer Metabolit an DNA, kann eine Mutation induziert werden (siehe „Gentoxikologie“). Bei Überlastung des Biotransformationssystems kann es zu einer massiven Zerstörung essentieller Proteine ​​oder Lipidmembranen kommen. Dies kann zum Zelltod führen (siehe „Zellschädigung und Zelltod“).

Stoffwechsel ist ein Wort, das oft synonym mit Biotransformation verwendet wird. Es bezeichnet chemische Abbau- oder Synthesereaktionen, die durch Enzyme im Körper katalysiert werden. Nährstoffe aus der Nahrung, endogene Verbindungen und Xenobiotika werden alle im Körper verstoffwechselt.

Stoffwechselaktivierung bedeutet, dass eine weniger reaktive Verbindung in ein reaktiveres Molekül umgewandelt wird. Dies tritt normalerweise während Phase-1-Reaktionen auf.

Stoffwechselinaktivierung bedeutet, dass ein aktives oder toxisches Molekül in einen weniger aktiven Metaboliten umgewandelt wird. Dies tritt normalerweise während Phase-2-Reaktionen auf. In bestimmten Fällen kann ein inaktivierter Metabolit reaktiviert werden, beispielsweise durch enzymatische Spaltung.

Phase-1-Reaktion bezieht sich auf den ersten Schritt im Fremdstoffstoffwechsel. Es bedeutet normalerweise, dass die Verbindung oxidiert wird. Die Oxidation macht die Verbindung normalerweise wasserlöslicher und erleichtert weitere Reaktionen.

Cytochrom P450-Enzyme sind eine Gruppe von Enzymen, die Xenobiotika bevorzugt in Phase-1-Reaktionen oxidieren. Die verschiedenen Enzyme sind darauf spezialisiert, bestimmte Gruppen von Xenobiotika mit bestimmten Eigenschaften zu handhaben. Auch körpereigene Moleküle sind Substrate. Cytochrom-P450-Enzyme werden durch Xenobiotika auf spezifische Weise induziert. Die Erhebung von Induktionsdaten zu Cytochrom P450 kann Aufschluss über die Art früherer Expositionen geben (siehe „Genetische Determinanten der toxischen Reaktion“).

Phase-2-Reaktion bezieht sich auf den zweiten Schritt im Fremdstoffstoffwechsel. Es bedeutet normalerweise, dass die oxidierte Verbindung mit einem endogenen Molekül konjugiert (gekoppelt) ist. Diese Reaktion erhöht die Wasserlöslichkeit weiter. Viele konjugierte Metaboliten werden aktiv über die Nieren ausgeschieden.

Transferasen sind eine Gruppe von Enzymen, die Phase-2-Reaktionen katalysieren. Sie konjugieren Fremdstoffe mit körpereigenen Verbindungen wie Glutathion, Aminosäuren, Glucuronsäure oder Sulfat.

Glutathion ist ein endogenes Molekül, ein Tripeptid, das in Phase-2-Reaktionen mit Xenobiotika konjugiert wird. Es ist in allen Zellen vorhanden (und in Leberzellen in hohen Konzentrationen) und schützt normalerweise vor aktivierten Xenobiotika. Wenn Glutathion erschöpft ist, können toxische Reaktionen zwischen aktivierten xenobiotischen Metaboliten und Proteinen, Lipiden oder DNA auftreten.

Induktion bedeutet, dass an der Biotransformation beteiligte Enzyme (in Aktivität oder Menge) als Reaktion auf eine Xenobiotika-Exposition erhöht werden. In einigen Fällen kann die Enzymaktivität innerhalb weniger Tage um ein Vielfaches gesteigert werden. Die Induktion ist oft so ausbalanciert, dass die Reaktionen sowohl der Phase 1 als auch der Phase 2 gleichzeitig gesteigert werden. Dies kann zu einer schnelleren Biotransformation führen und die Toleranz erklären. Im Gegensatz dazu kann eine unausgeglichene Induktion die Toxizität erhöhen.

Hemmung Biotransformation kann auftreten, wenn zwei Xenobiotika durch dasselbe Enzym metabolisiert werden. Die beiden Substrate müssen konkurrieren, und gewöhnlich wird eines der Substrate bevorzugt. In diesem Fall wird das zweite Substrat nicht oder nur langsam metabolisiert. Wie bei der Induktion kann die Hemmung sowohl die Toxizität erhöhen als auch verringern.

Sauerstoffaktivierung kann durch Metaboliten bestimmter Xenobiotika ausgelöst werden. Sie können unter der Produktion von aktivierten Sauerstoffspezies autooxidieren. Diese von Sauerstoff abgeleiteten Spezies, zu denen Superoxid, Wasserstoffperoxid und das Hydroxylradikal gehören, können DNA, Lipide und Proteine ​​in Zellen schädigen. Die Sauerstoffaktivierung ist auch an Entzündungsprozessen beteiligt.

Genetische Variabilität zwischen Individuen wird in vielen Genen gesehen, die für Phase-1- und Phase-2-Enzyme kodieren. Genetische Variabilität kann erklären, warum bestimmte Personen anfälliger für toxische Wirkungen von Xenobiotika sind als andere.

 

Hintergrund

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Toxikokinetik

Der menschliche Organismus stellt ein komplexes biologisches System auf verschiedenen Organisationsebenen dar, von der molekular-zellulären Ebene bis zu den Geweben und Organen. Der Organismus ist ein offenes System, das durch zahlreiche biochemische Reaktionen in einem dynamischen Gleichgewicht Stoff und Energie mit der Umwelt austauscht. Die Umwelt kann verschmutzt oder mit verschiedenen Giftstoffen kontaminiert sein.

Das Eindringen von Molekülen oder Ionen von Giftstoffen aus der Arbeits- oder Lebensumgebung in ein derart stark koordiniertes biologisches System kann reversibel oder irreversibel normale zelluläre biochemische Prozesse stören oder sogar die Zelle verletzen und zerstören (siehe „Zellschädigung und Zelltod“).

Das Eindringen eines Giftstoffes aus der Umwelt zu den Orten seiner toxischen Wirkung im Organismus kann in drei Phasen eingeteilt werden:

  1. Die Expositionsphase umfasst alle zwischen verschiedenen Schadstoffen ablaufenden Prozesse und/oder deren Einfluss durch Umweltfaktoren (Licht, Temperatur, Feuchtigkeit etc.). Chemische Umwandlungen, Abbau, biologischer Abbau (durch Mikroorganismen) sowie Abbau von Giftstoffen können auftreten.
  2. Die toxikokinetische Phase umfasst die Aufnahme von Giftstoffen in den Organismus und alle Prozesse, die dem Transport durch Körperflüssigkeiten, der Verteilung und Anreicherung in Geweben und Organen, der Biotransformation zu Metaboliten und der Elimination (Ausscheidung) von Giftstoffen und/oder Metaboliten aus dem Organismus folgen.
  3. Die toxikodynamische Phase bezeichnet die Wechselwirkung von Giftstoffen (Molekülen, Ionen, Kolloiden) mit bestimmten Wirkorten auf oder in den Zellen – Rezeptoren –, die letztendlich eine toxische Wirkung hervorrufen.

 

Hier konzentrieren wir uns ausschließlich auf die toxikokinetischen Prozesse im menschlichen Organismus nach Exposition gegenüber toxischen Stoffen in der Umwelt.

Die in der Umwelt vorhandenen Moleküle oder Ionen von Giftstoffen dringen je nach Eintrittspunkt über Haut und Schleimhäute oder die Epithelzellen der Atemwege und des Magen-Darm-Traktes in den Organismus ein. Das bedeutet, dass Moleküle und Ionen von Giftstoffen die Zellmembranen dieser biologischen Systeme sowie ein kompliziertes System von Endomembranen innerhalb der Zelle durchdringen müssen.

Alle toxikokinetischen und toxikodynamischen Prozesse finden auf molekular-zellulärer Ebene statt. Zahlreiche Faktoren beeinflussen diese Prozesse und diese können in zwei grundlegende Gruppen eingeteilt werden:

  • chemische Konstitution und physikalisch-chemische Eigenschaften von Giftstoffen
  • Aufbau der Zelle, insbesondere Eigenschaften und Funktion der Membranen um die Zelle und ihrer inneren Organellen.

 

Physikalisch-chemische Eigenschaften von Giftstoffen

1854 begann der russische Toxikologe EV Pelikan mit Studien über die Beziehung zwischen der chemischen Struktur einer Substanz und ihrer biologischen Aktivität – der Struktur-Aktivitäts-Beziehung (SAR). Die chemische Struktur bestimmt direkt die physikalisch-chemischen Eigenschaften, von denen einige für die biologische Aktivität verantwortlich sind.

Zur Bestimmung der chemischen Struktur können zahlreiche Parameter als Deskriptoren ausgewählt werden, die sich in verschiedene Gruppen einteilen lassen:

1. Physikalisch-chemisch:

  • allgemein – Schmelzpunkt, Siedepunkt, Dampfdruck, Dissoziationskonstante (pKa)
  • elektrisch – Ionisationspotential, Dielektrizitätskonstante, Dipolmoment, Masse: Ladungsverhältnis usw.
  • Quantenchemikalie – Atomladung, Bindungsenergie, Resonanzenergie, Elektronendichte, molekulare Reaktivität usw.

 

 2. Sterisch: Molekülvolumen, Form und Oberfläche, Substrukturform, molekulare Reaktivität usw.
 3. Strukturell: Zahl der Bindungen Zahl der Ringe (bei polycyclischen Verbindungen), Ausmaß der Verzweigung etc.

 

Für jeden Giftstoff muss eine Reihe von Deskriptoren ausgewählt werden, die sich auf einen bestimmten Wirkungsmechanismus beziehen. Aus toxikokinetischer Sicht sind jedoch zwei Parameter von allgemeiner Bedeutung für alle Giftstoffe:

  • Der Nernst-Verteilungskoeffizient (P) legt die Löslichkeit von Giftstoffmolekülen im Zweiphasensystem Octanol (Öl)-Wasser fest und korreliert mit ihrer Lipo- oder Hydrolöslichkeit. Dieser Parameter wird die Verteilung und Akkumulation von Giftstoffmolekülen im Organismus stark beeinflussen.
  • Die Dissoziationskonstante (pKa) definiert den Grad der Ionisierung (elektrolytische Dissoziation) von Molekülen eines Giftstoffs in geladene Kationen und Anionen bei einem bestimmten pH-Wert. Diese Konstante stellt den pH-Wert dar, bei dem 50 % Ionisierung erreicht werden. Moleküle können lipophil oder hydrophil sein, Ionen sind jedoch ausschließlich im Wasser von Körperflüssigkeiten und Geweben löslich. pK kennena Mit der Henderson-Hasselbach-Gleichung kann für jeden pH-Wert der Ionisationsgrad einer Substanz berechnet werden.

 

Bei eingeatmeten Stäuben und Aerosolen beeinflussen auch Partikelgröße, Form, Oberfläche und Dichte deren Toxikokinetik und Toxikodynamik.

Struktur und Eigenschaften von Membranen

Die eukaryotische Zelle menschlicher und tierischer Organismen ist von einer zytoplasmatischen Membran umgeben, die den Stofftransport reguliert und die Zellhomöostase aufrechterhält. Auch die Zellorganellen (Zellkern, Mitochondrien) besitzen Membranen. Das Zytoplasma der Zelle ist durch komplizierte Membranstrukturen, das endoplasmatische Retikulum und den Golgi-Komplex (Endomembranen) kompartimentiert. Alle diese Membranen sind strukturell gleich, unterscheiden sich jedoch im Gehalt an Lipiden und Proteinen.

Das strukturelle Gerüst von Membranen ist eine Doppelschicht aus Lipidmolekülen (Phospholipide, Sphingolipide, Cholesterin). Das Rückgrat eines Phospholipidmoleküls ist Glycerin, wobei zwei seiner -OH-Gruppen mit aliphatischen Fettsäuren mit 16 bis 18 Kohlenstoffatomen verestert sind und die dritte Gruppe mit einer Phosphatgruppe und einer stickstoffhaltigen Verbindung (Cholin, Ethanolamin, Serin) verestert ist. In Sphyngolipiden ist Sphyngosin die Base.

Das Lipidmolekül ist amphipatisch, weil es aus einem polaren hydrophilen „Kopf“ (Aminoalkohol, Phosphat, Glycerin) und einem unpolaren Zwillings-„Schwanz“ (Fettsäuren) besteht. Die Lipiddoppelschicht ist so angeordnet, dass die hydrophilen Köpfe die äußere und innere Oberfläche der Membran bilden und die lipophilen Schwänze in Richtung des Membraninneren gestreckt werden, das Wasser, verschiedene Ionen und Moleküle enthält.

Proteine ​​und Glykoproteine ​​werden in die Lipiddoppelschicht eingefügt (intrinsische Proteine) oder an die Membranoberfläche gebunden (extrinsische Proteine). Diese Proteine ​​tragen zur strukturellen Integrität der Membran bei, können aber auch als Enzyme, Träger, Porenwände oder Rezeptoren fungieren.

Die Membran stellt ein dynamisches Gebilde dar, das je nach funktionellem Bedarf mit einem unterschiedlichen Anteil an Lipiden und Proteinen abgebaut und wieder aufgebaut werden kann.

Die Regulation des Stofftransports in die und aus der Zelle gehört zu den Grundfunktionen der äußeren und inneren Membranen.

Einige lipophile Moleküle passieren direkt die Lipiddoppelschicht. Hydrophile Moleküle und Ionen werden über Poren transportiert. Membranen reagieren auf sich ändernde Bedingungen, indem sie bestimmte Poren unterschiedlicher Größe öffnen oder verschließen.

Am Transport von Stoffen, einschließlich Giftstoffen, durch Membranen sind folgende Prozesse und Mechanismen beteiligt:

  • Diffusion durch die Lipiddoppelschicht
  • Diffusion durch Poren
  • Transport durch einen Träger (erleichterte Diffusion).

 

Aktive Prozesse:

  • aktiver Transport durch einen Spediteur
  • Endozytose (Pinozytose).

 

Rundfunk

Dies repräsentiert die Bewegung von Molekülen und Ionen durch Lipiddoppelschichten oder Poren von einem Bereich mit hoher Konzentration oder hohem elektrischem Potential zu einem Bereich mit niedriger Konzentration oder niedrigem Potential („bergab“). Der Unterschied in der Konzentration oder der elektrischen Ladung ist die treibende Kraft, die die Intensität des Flusses in beide Richtungen beeinflusst. Im Gleichgewichtszustand ist der Zufluss gleich dem Abfluss. Die Diffusionsrate folgt dem Fick'schen Gesetz, das besagt, dass sie direkt proportional zur verfügbaren Oberfläche der Membran, dem Unterschied im Konzentrationsgradienten (Ladungsgradienten) und dem charakteristischen Diffusionskoeffizienten und umgekehrt proportional zur Membrandicke ist.

Kleine lipophile Moleküle passieren gemäß dem Nernst-Verteilungskoeffizienten leicht die Lipidschicht der Membran.

Große lipophile Moleküle, wasserlösliche Moleküle und Ionen werden wässrige Porenkanäle für ihren Durchgang verwenden. Größe und Stereokonfiguration beeinflussen den Durchgang von Molekülen. Bei Ionen ist neben der Größe auch die Ladungsart entscheidend. Die Proteinmoleküle der Porenwände können positiv oder negativ aufgeladen werden. Enge Poren neigen dazu, selektiv zu sein – negativ geladene Liganden erlauben nur den Durchgang für Kationen, und positiv geladene Liganden erlauben nur den Durchgang für Anionen. Mit der Vergrößerung des Porendurchmessers dominiert die hydrodynamische Strömung, die gemäß dem Gesetz von Poiseuille den freien Durchgang von Ionen und Molekülen ermöglicht. Diese Filtration ist eine Folge des osmotischen Gradienten. In einigen Fällen können Ionen bestimmte komplexe Moleküle durchdringen –Ionophore– die von Mikroorganismen mit antibiotischer Wirkung produziert werden können (Nonactin, Valinomycin, Gramacidin etc.).

Erleichterte oder katalysierte Diffusion

Dies erfordert das Vorhandensein eines Trägers in der Membran, normalerweise eines Proteinmoleküls (Permease). Der Träger bindet selektiv Substanzen, die einem Substrat-Enzym-Komplex ähneln. Ähnliche Moleküle (einschließlich Giftstoffe) können um den spezifischen Träger konkurrieren, bis dessen Sättigungspunkt erreicht ist. Giftstoffe können um den Träger konkurrieren, und wenn sie irreversibel daran gebunden sind, ist der Transport blockiert. Die Transportrate ist charakteristisch für jeden Trägertyp. Erfolgt der Transport in beide Richtungen, spricht man von Austauschdiffusion.

Aktiven Transport

Für den Transport einiger zelllebenswichtiger Substanzen wird ein spezieller Trägertyp verwendet, der gegen das Konzentrationsgefälle bzw. elektrische Potential („bergauf“) transportiert wird. Der Träger ist sehr stereospezifisch und kann gesättigt sein.

Für den Bergauftransport wird Energie benötigt. Die notwendige Energie wird durch katalytische Spaltung von ATP-Molekülen zu ADP durch das Enzym Adenosintriphosphatase (ATP-ase) gewonnen.

Giftstoffe können diesen Transport durch kompetitive oder nicht-kompetitive Hemmung des Trägers oder durch Hemmung der ATP-ase-Aktivität stören.

Endozytose

Endozytose ist definiert als ein Transportmechanismus, bei dem die Zellmembran Material durch Einhüllen umgibt, um ein Vesikel zu bilden, das es durch die Zelle transportiert. Wenn das Material flüssig ist, wird der Prozess bezeichnet Pinozytose. In manchen Fällen ist das Material an einen Rezeptor gebunden und dieser Komplex wird durch ein Membranvesikel transportiert. Diese Art des Transports wird insbesondere von Epithelzellen des Gastrointestinaltrakts und Zellen der Leber und der Nieren verwendet.

Aufnahme von Giftstoffen

Menschen sind im Arbeits- und Lebensumfeld zahlreichen Schadstoffen ausgesetzt, die über drei Haupteintrittspforten in den menschlichen Organismus eindringen können:

  • über die Atemwege durch Einatmen von verunreinigter Luft
  • über den Magen-Darm-Trakt durch Aufnahme kontaminierter Lebensmittel, Wasser und Getränke
  • durch die Haut durch dermale, kutane Penetration.

 

Bei Expositionen in der Industrie stellt die Inhalation den dominierenden Eintragsweg von Schadstoffen dar, gefolgt von der dermalen Penetration. In der Landwirtschaft ist die Pestizidexposition durch dermale Aufnahme fast gleich der kombinierten Inhalation und dermalen Penetration. Die allgemeine Bevölkerung wird hauptsächlich durch Aufnahme von kontaminierten Lebensmitteln, Wasser und Getränken, dann durch Inhalation und seltener durch Hautpenetration exponiert.

Aufnahme über die Atemwege

Die Resorption in der Lunge ist der Hauptaufnahmeweg für zahlreiche luftgetragene Giftstoffe (Gase, Dämpfe, Rauch, Nebel, Rauch, Stäube, Aerosole usw.).

Der Respirationstrakt (RT) stellt ein ideales Gasaustauschsystem dar, das eine Membran mit einer Oberfläche von 30 m besitzt2 (Ablauf) bis 100m2 (tiefe Inspiration), hinter der sich ein Netzwerk von etwa 2,000 km Kapillaren befindet. Das evolutionär gewachsene System ist in einem relativ kleinen, durch Rippen geschützten Raum (Brusthöhle) untergebracht.

Anatomisch und physiologisch kann der RT in drei Kompartimente unterteilt werden:

  • der obere Teil von RT oder Nasopharingeal (NP), beginnend an den Nasenlöchern und erstreckt sich bis zum Pharynx und Larynx; dieser Teil dient als Klimaanlage
  • der Tracheo-Bronchialbaum (TB), der zahlreiche Röhren unterschiedlicher Größe umfasst, die Luft in die Lunge bringen
  • das Lungenkompartiment (P), das aus Millionen von Alveolen (Luftsäcken) besteht, die in traubenartigen Clustern angeordnet sind.

 

Hydrophile Giftstoffe werden vom Epithel der Nasopharyngealregion leicht absorbiert. Das gesamte Epithel der NP- und TB-Region ist von einem Wasserfilm bedeckt. Lipophile Giftstoffe werden teilweise in NP und TB absorbiert, aber hauptsächlich in den Alveolen durch Diffusion durch alveolokapillare Membranen. Die Absorptionsrate hängt von der Lungenventilation, dem Herzzeitvolumen (Blutfluss durch die Lunge), der Löslichkeit des Giftstoffs im Blut und seiner Stoffwechselrate ab.

In den Alveolen findet ein Gasaustausch statt. Die Alveolarwand besteht aus einem Epithel, einem interstitiellen Gerüst aus Basalmembran, Bindegewebe und dem Kapillarendothel. Durch diese Schichten, die eine Dicke von etwa 0.8 μm aufweisen, erfolgt die Diffusion von Schadstoffen sehr schnell. In den Lungenbläschen wird Giftstoff aus der Luftphase in die flüssige Phase (Blut) überführt. Die Absorptionsrate (Luft-Blut-Verteilung) eines Giftstoffes hängt von seiner Konzentration in der Alveolarluft und dem Nernst-Verteilungskoeffizienten für Blut (Löslichkeitskoeffizient) ab.

Im Blut kann der Giftstoff durch einfache physikalische Prozesse in der flüssigen Phase gelöst oder nach chemischer Affinität oder durch Adsorption an die Blutzellen und/oder Plasmabestandteile gebunden werden. Der Wassergehalt von Blut beträgt 75 % und daher zeigen hydrophile Gase und Dämpfe eine hohe Löslichkeit in Plasma (z. B. Alkohole). Lipophile Giftstoffe (z. B. Benzol) sind normalerweise an Zellen oder Makromoleküle wie Albumin gebunden.

Von Beginn der Exposition in der Lunge an laufen zwei gegensätzliche Prozesse ab: Absorption und Desorption. Das Gleichgewicht zwischen diesen Prozessen hängt von der Giftstoffkonzentration in der Alveolarluft und im Blut ab. Zu Beginn der Exposition beträgt die Giftstoffkonzentration im Blut 0 und die Retention im Blut nahezu 100 %. Bei fortgesetzter Exposition stellt sich ein Gleichgewicht zwischen Absorption und Desorption ein. Hydrophile Giftstoffe erreichen schnell ein Gleichgewicht, und die Absorptionsrate hängt eher von der Lungenventilation als vom Blutfluss ab. Lipophile Giftstoffe benötigen eine längere Zeit, um ein Gleichgewicht zu erreichen, und hier bestimmt der Fluss von ungesättigtem Blut die Absorptionsrate.

Die Ablagerung von Partikeln und Aerosolen im RT hängt von physikalischen und physiologischen Faktoren sowie der Partikelgröße ab. Kurz gesagt, je kleiner das Partikel ist, desto tiefer dringt es in den RT ein.

Eine relativ konstante geringe Retention von Staubpartikeln in der Lunge von hochexponierten Personen (z. B. Bergleuten) legt die Existenz eines sehr effizienten Systems zur Entfernung von Partikeln nahe. Im oberen Teil des RT (tracheo-bronchial) übernimmt eine mukoziliäre Decke die Clearance. Im pulmonalen Teil wirken drei verschiedene Mechanismen: (1) mukoziliäre Decke, (2) Phagozytose und (3) direkte Penetration von Partikeln durch die Alveolarwand.

Die ersten 17 der 23 Verzweigungen des Tracheobronchialbaums besitzen bewimperte Epithelzellen. Durch ihre Schläge bewegen diese Zilien ständig eine Schleimdecke in Richtung Mund. Auf dieser mukoziliären Decke abgelagerte Partikel werden in den Mund geschluckt (Ingestion). Eine Schleimdecke bedeckt auch die Oberfläche des Alveolarepithels und bewegt sich in Richtung der mukoziliären Decke. Zusätzlich verschlingen die spezialisierten beweglichen Zellen – Fresszellen – Partikel und Mikroorganismen in den Alveolen und wandern in zwei mögliche Richtungen:

  • zur Schleimhautdecke, die sie zum Mund transportiert
  • durch die Interzellularräume der Alveolarwand zum lymphatischen System der Lunge; auch Partikel können auf diesem Weg direkt eindringen.

 

Resorption über den Magen-Darm-Trakt

Giftstoffe können bei versehentlichem Verschlucken, Einnahme von kontaminierten Speisen und Getränken oder Verschlucken von aus dem RT entfernten Partikeln aufgenommen werden.

Der gesamte Verdauungskanal, von der Speiseröhre bis zum Anus, ist im Grunde gleich aufgebaut. Eine Schleimschicht (Epithel) wird von Bindegewebe und dann von einem Netzwerk aus Kapillaren und glatten Muskeln gestützt. Das Oberflächenepithel des Magens ist stark zerknittert, um die Absorptions-/Sekretionsoberfläche zu vergrößern. Im Darmbereich befinden sich zahlreiche kleine Vorsprünge (Zotten), die durch „Einpumpen“ Material aufnehmen können. Die aktive Absorptionsfläche im Darm beträgt etwa 100 m2.

Im Magen-Darm-Trakt (GIT) sind alle Absorptionsprozesse sehr aktiv:

  •  transzellulärer Transport durch Diffusion durch die Lipidschicht und/oder Poren von Zellmembranen sowie Porenfiltration
  •  parazelluläre Diffusion durch Verbindungen zwischen Zellen
  •  erleichterte Diffusion und aktiven Transport
  •  Endozytose und der Pumpmechanismus der Zotten.

 

Einige toxische Metallionen verwenden spezielle Transportsysteme für essentielle Elemente: Thallium, Kobalt und Mangan verwenden das Eisensystem, während Blei das Calciumsystem zu verwenden scheint.

Viele Faktoren beeinflussen die Absorptionsrate von Giftstoffen in verschiedenen Teilen des GIT:

  • physikalisch-chemische Eigenschaften von Giftstoffen, insbesondere der Nernst-Verteilungskoeffizient und die Dissoziationskonstante; Bei Partikeln ist die Partikelgröße wichtig – je kleiner die Größe, desto höher die Löslichkeit
  • im GIT vorhandene Nahrungsmenge (Verdünnungseffekt)
  • Verweildauer in jedem Teil des GIT (von wenigen Minuten im Mund über eine Stunde im Magen bis hin zu vielen Stunden im Darm
  • die Absorptionsfläche und Absorptionskapazität des Epithels
  • lokaler pH-Wert, der die Absorption dissoziierter Giftstoffe regelt; im sauren pH-Wert des Magens werden nicht-dissoziierte saure Verbindungen schneller absorbiert
  • Peristaltik (Bewegung des Darms durch Muskeln) und lokaler Blutfluss
  • Magen- und Darmsekrete verwandeln Giftstoffe in mehr oder weniger lösliche Produkte; Galle ist ein Emulgator, der löslichere Komplexe produziert (Hydrotrophie)
  • kombinierte Exposition gegenüber anderen Giftstoffen, die bei Absorptionsprozessen synergistische oder antagonistische Wirkungen hervorrufen können
  • Vorhandensein von Komplexbildnern/Chelatbildnern
  • die Wirkung der Mikroflora des RT (etwa 1.5 kg), etwa 60 verschiedene Bakterienarten, die eine Biotransformation von Giftstoffen durchführen können.

 

Erwähnenswert ist auch der enterohepatische Kreislauf. Polare Giftstoffe und/oder Metaboliten (Glucuronide und andere Konjugate) werden mit der Galle in den Zwölffingerdarm ausgeschieden. Hier führen die Enzyme der Mikroflora eine Hydrolyse durch und freigesetzte Produkte können resorbiert und durch die Pfortader in die Leber transportiert werden. Dieser Mechanismus ist bei hepatotoxischen Substanzen sehr gefährlich und ermöglicht deren vorübergehende Anreicherung in der Leber.

Im Falle von Giftstoffen, die in der Leber zu weniger toxischen oder nicht toxischen Metaboliten biotransformiert werden, kann die Einnahme eine weniger gefährliche Eintrittspforte darstellen. Nach Resorption im GIT werden diese Giftstoffe über die Pfortader zur Leber transportiert und können dort durch Biotransformation teilweise entgiftet werden.

Aufnahme durch die Haut (dermal, perkutan)

Die Haut (1.8 m2 der Oberfläche bei einem erwachsenen Menschen) bedeckt zusammen mit den Schleimhäuten der Körperöffnungen die Körperoberfläche. Es stellt eine Barriere gegen physikalische, chemische und biologische Wirkstoffe dar, erhält die Integrität und Homöostase des Körpers und erfüllt viele andere physiologische Aufgaben.

Grundsätzlich besteht die Haut aus drei Schichten: Epidermis, echte Haut (Dermis) und Unterhautgewebe (Hypodermis). Aus toxikologischer Sicht ist hier vor allem die Epidermis von Interesse. Es besteht aus vielen Schichten von Zellen. Eine verhornte Oberfläche aus abgeflachten, toten Zellen (Stratum corneum) ist die oberste Schicht, unter der sich eine durchgehende Schicht aus lebenden Zellen (Stratum corneum compactum) befindet, gefolgt von einer typischen Lipidmembran, und dann von Stratum lucidum, Stratum gramulosum und Stratum Schleimhaut. Die Lipidmembran stellt eine Schutzbarriere dar, doch in behaarten Hautpartien dringen sowohl Haarfollikel als auch Schweißdrüsenkanäle durch sie hindurch. Daher kann eine dermale Absorption durch die folgenden Mechanismen erfolgen:

  • transepidermale Aufnahme durch Diffusion durch die Lipidmembran (Barriere), meist durch lipophile Substanzen (organische Lösungsmittel, Pestizide etc.) und in geringem Umfang durch einige hydrophile Substanzen durch Poren
  • transfollikuläre Absorption um den Haarstiel herum in den Haarfollikel unter Umgehung der Membranbarriere; diese Absorption erfolgt nur in behaarten Hautbereichen
  • Aufnahme über die Ausführungsgänge der Schweißdrüsen, die eine Querschnittsfläche von etwa 0.1 bis 1 % der gesamten Hautfläche haben (relative Aufnahme liegt in diesem Anteil)
  • Aufnahme durch die Haut bei mechanischer, thermischer, chemischer oder durch Hautkrankheiten verletzter Haut; Hier werden die Hautschichten samt Lipidbarriere gestört und der Weg für Gift- und Schadstoffe frei.

 

Die Absorptionsrate durch die Haut hängt von vielen Faktoren ab:

  • Giftstoffkonzentration, Fahrzeugtyp (mittel), Vorhandensein anderer Substanzen
  • Wassergehalt der Haut, pH-Wert, Temperatur, lokale Durchblutung, Schweißbildung, kontaminierte Hautoberfläche, Hautdicke
  • anatomische und physiologische Eigenschaften der Haut aufgrund von Geschlecht, Alter, individuellen Variationen, Unterschieden in verschiedenen ethnischen Gruppen und Rassen usw.

Transport von Giftstoffen durch Blut und Lymphe

Nach Aufnahme durch eine dieser Eintrittspforten gelangen Giftstoffe ins Blut, in die Lymphe oder in andere Körperflüssigkeiten. Das Blut stellt das Hauptvehikel für den Transport von Giftstoffen und ihren Metaboliten dar.

Das Blut ist ein zirkulierendes Flüssigkeitsorgan, das den notwendigen Sauerstoff und lebenswichtige Substanzen zu den Zellen transportiert und Abfallprodukte des Stoffwechsels abtransportiert. Blut enthält auch Zellbestandteile, Hormone und andere Moleküle, die an vielen physiologischen Funktionen beteiligt sind. Blut fließt in einem relativ gut geschlossenen Hochdruck-Kreislaufsystem aus Blutgefäßen, angetrieben durch die Aktivität des Herzens. Aufgrund des hohen Drucks tritt Flüssigkeit aus. Das Lymphsystem stellt das Abflusssystem in Form eines feinen Netzes aus kleinen, dünnwandigen Lymphkapillaren dar, die sich durch die Weichteile und Organe verzweigen.

Blut ist eine Mischung aus flüssiger Phase (Plasma, 55 %) und festen Blutkörperchen (45 %). Plasma enthält Proteine ​​(Albumine, Globuline, Fibrinogen), organische Säuren (Milchsäure, Glutaminsäure, Zitronensäure) und viele andere Substanzen (Lipide, Lipoproteine, Glykoproteine, Enzyme, Salze, Xenobiotika usw.). Zu den Blutzellenelementen gehören Erythrozyten (Er), Leukozyten, Retikulozyten, Monozyten und Blutplättchen.

Giftstoffe werden als Moleküle und Ionen absorbiert. Einige Giftstoffe bilden bei Blut-pH Kolloidpartikel als dritte Form in dieser Flüssigkeit. Moleküle, Ionen und Kolloide von Giftstoffen haben verschiedene Transportmöglichkeiten im Blut:

  •  physikalisch oder chemisch an die Blutelemente, meist Er, gebunden sein
  •  in freiem Zustand physikalisch in Plasma gelöst werden
  •  an eine oder mehrere Arten von Plasmaproteinen gebunden, mit den organischen Säuren komplexiert oder an andere Plasmafraktionen angeheftet werden.

 

Die meisten Giftstoffe im Blut liegen teilweise in freiem Zustand im Plasma und teilweise an Erythrozyten und Plasmabestandteile gebunden vor. Die Verteilung hängt von der Affinität der Giftstoffe zu diesen Bestandteilen ab. Alle Fraktionen befinden sich in einem dynamischen Gleichgewicht.

Einige Giftstoffe werden von den Blutelementen transportiert – meist von Erythrozyten, sehr selten von Leukozyten. Giftstoffe können auf der Oberfläche von Er adsorbiert werden oder können an die Liganden von Stroma binden. Wenn sie in Er eindringen, können sie an das Häm (z. B. Kohlenmonoxid und Selen) oder an das Globin (Sb111, Bisschen210). Einige Giftstoffe, die von Er transportiert werden, sind Arsen, Cäsium, Thorium, Radon, Blei und Natrium. Sechswertiges Chrom wird ausschließlich an das Er und dreiwertiges Chrom an die Proteine ​​des Plasmas gebunden. Bei Zink tritt eine Konkurrenz zwischen Er und Plasma auf. Etwa 96 % des Bleis werden von Er transportiert. Organisches Quecksilber wird hauptsächlich an Er gebunden und anorganisches Quecksilber wird hauptsächlich von Plasmaalbumin getragen. Kleine Fraktionen von Beryllium, Kupfer, Tellur und Uran werden von Er getragen.

Die meisten Giftstoffe werden durch Plasma oder Plasmaproteine ​​transportiert. Viele Elektrolyte liegen als Ionen in einem Gleichgewicht mit nicht-dissoziierten Molekülen vor, die frei oder an die Plasmafraktionen gebunden sind. Diese Ionenfraktion von Giftstoffen ist sehr diffundierbar und dringt durch die Kapillarwände in Gewebe und Organe ein. Gase und Dämpfe können im Plasma gelöst werden.

Plasmaproteine ​​besitzen eine Gesamtoberfläche von etwa 600 bis 800 km2 zur Aufnahme von Giftstoffen angeboten. Albuminmoleküle besitzen etwa 109 kationische und 120 anionische Liganden, die Ionen zur Verfügung stehen. Viele Ionen werden teilweise von Albumin getragen (z. B. Kupfer, Zink und Cadmium), ebenso solche Verbindungen wie Dinitro- und ortho-Cresole, Nitro- und halogenierte Derivate aromatischer Kohlenwasserstoffe und Phenole.

Globulinmoleküle (Alpha und Beta) transportieren kleine Giftstoffmoleküle sowie einige Metallionen (Kupfer, Zink und Eisen) und Kolloidpartikel. Fibrinogen zeigt Affinität zu bestimmten kleinen Molekülen. An der Bindung von Giftstoffen an Plasmaproteine ​​können viele Arten von Bindungen beteiligt sein: Van-der-Waals-Kräfte, Anziehung von Ladungen, Assoziation zwischen polaren und unpolaren Gruppen, Wasserstoffbrücken, kovalente Bindungen.

Plasmalipoproteine ​​transportieren lipophile Giftstoffe wie PCBs. Auch die anderen Plasmafraktionen dienen als Transportvehikel. Die Affinität von Giftstoffen zu Plasmaproteinen legt ihre Affinität zu Proteinen in Geweben und Organen während der Verteilung nahe.

Organische Säuren (Milch-, Glutamin-, Zitronensäure) bilden mit einigen Giftstoffen Komplexe. Erdalkalien und seltene Erden sowie einige schwere Elemente in Form von Kationen werden auch mit organischen Oxy- und Aminosäuren komplexiert. Alle diese Komplexe sind normalerweise diffundierbar und verteilen sich leicht in Geweben und Organen.

Physiologische Chelatbildner im Plasma wie Transferrin und Metallothionein konkurrieren mit organischen Säuren und Aminosäuren um Kationen, um stabile Chelate zu bilden.

Diffusionsfähige freie Ionen, einige Komplexe und einige freie Moleküle werden leicht aus dem Blut in Gewebe und Organe entfernt. Der freie Anteil an Ionen und Molekülen steht in einem dynamischen Gleichgewicht mit dem gebundenen Anteil. Die Konzentration eines Giftstoffs im Blut bestimmt die Rate seiner Verteilung in Gewebe und Organe oder seine Mobilisierung aus diesen in das Blut.

Verteilung von Giftstoffen im Organismus

Der menschliche Organismus kann wie folgt unterteilt werden Abteilen. (1) innere Organe, (2) Haut und Muskeln, (3) Fettgewebe, (4) Bindegewebe und Knochen. Diese Klassifizierung basiert hauptsächlich auf dem Grad der vaskulären (Blut-) Perfusion in absteigender Reihenfolge. Beispielsweise erhalten innere Organe (einschließlich des Gehirns), die nur 12 % des gesamten Körpergewichts ausmachen, etwa 75 % des gesamten Blutvolumens. Andererseits erhalten Bindegewebe und Knochen (15 % des gesamten Körpergewichts) nur ein Prozent des gesamten Blutvolumens.

Die gut durchbluteten inneren Organe erreichen in der Regel in kürzester Zeit die höchste Schadstoffkonzentration sowie ein Gleichgewicht zwischen Blut und diesem Kompartiment. Die Aufnahme von Giftstoffen durch weniger durchblutete Gewebe ist viel langsamer, aber die Retention ist höher und die Verweildauer aufgrund der geringen Durchblutung viel länger (Akkumulation).

Drei Komponenten sind für die intrazelluläre Verteilung von Giftstoffen von großer Bedeutung: Gehalt an Wasser, Lipiden und Proteinen in den Zellen verschiedener Gewebe und Organe. Die oben erwähnte Reihenfolge der Kompartimente folgt auch eng einem abnehmenden Wassergehalt in ihren Zellen. Hydrophile Giftstoffe werden schneller in Körperflüssigkeiten und Zellen mit hohem Wassergehalt verteilt, lipophile Giftstoffe in Zellen mit höherem Lipidgehalt (Fettgewebe).

Der Organismus besitzt einige Barrieren, die das Eindringen einiger Gruppen von Giftstoffen, meist hydrophil, in bestimmte Organe und Gewebe beeinträchtigen, wie zum Beispiel:

  • die Blut-Hirn-Schranke (zerebrospinale Schranke), die das Eindringen von großen Molekülen und hydrophilen Giftstoffen in das Gehirn und das ZNS einschränkt; diese Barriere besteht aus einer eng verbundenen Schicht von Endothelzellen; somit können lipophile Giftstoffe hindurchdringen
  • die Plazentaschranke, die eine ähnliche Wirkung auf das Eindringen von Giftstoffen in den Fötus aus dem Blut der Mutter hat
  • die histo-hämatologische Barriere in den Kapillarwänden, die für kleine und mittelgroße Moleküle und einige größere Moleküle sowie Ionen durchlässig ist.

 

Wie bereits erwähnt, stehen nur die freien Formen von Giftstoffen im Plasma (Moleküle, Ionen, Kolloide) für die Penetration durch die an der Verteilung beteiligten Kapillarwände zur Verfügung. Diese freie Fraktion steht in einem dynamischen Gleichgewicht mit der gebundenen Fraktion. Die Konzentration von Giftstoffen im Blut befindet sich in einem dynamischen Gleichgewicht mit ihrer Konzentration in Organen und Geweben, was die Retention (Akkumulation) oder Mobilisierung aus ihnen bestimmt.

Bei der Verteilung spielen der Zustand des Organismus, der Funktionszustand der Organe (insbesondere die neurohumorale Regulation), der Hormonhaushalt und andere Faktoren eine Rolle.

Die Retention des Giftstoffs in einem bestimmten Kompartiment ist im Allgemeinen vorübergehend und es kann zu einer Umverteilung in andere Gewebe kommen. Retention und Akkumulation basieren auf der Differenz zwischen den Absorptions- und Eliminationsraten. Die Verweildauer in einem Kompartiment wird durch die biologische Halbwertszeit ausgedrückt. Dies ist das Zeitintervall, in dem 50 % des Giftstoffs aus dem Gewebe oder Organ entfernt und neu verteilt, verlagert oder aus dem Organismus ausgeschieden werden.

Bei der Verteilung und Retention in verschiedenen Organen und Geweben finden Biotransformationsprozesse statt. Die Biotransformation erzeugt polarere, hydrophilere Metaboliten, die leichter eliminiert werden können. Eine geringe Biotransformationsrate eines lipophilen Giftstoffs führt im Allgemeinen zu dessen Akkumulation in einem Kompartiment.

Die Giftstoffe lassen sich nach ihrer Affinität, überwiegenden Retention und Akkumulation in einem bestimmten Kompartiment in vier Hauptgruppen einteilen:

  1. In den Körperflüssigkeiten lösliche Giftstoffe werden entsprechend dem Wassergehalt der Kompartimente gleichmäßig verteilt. Viele einwertige Kationen (z. B. Lithium, Natrium, Kalium, Rubidium) und einige Anionen (z. B. Chlor, Brom) sind gemäß diesem Muster verteilt.
  2. Lipophile Giftstoffe zeigen eine hohe Affinität zu lipidreichen Organen (ZNS) und Geweben (Fett, Fett).
  3. Giftstoffe, die Kolloidpartikel bilden, werden dann von spezialisierten Zellen des retikuloendothelialen Systems (RES) von Organen und Geweben eingefangen. Drei- und vierwertige Kationen (Lanthan, Cäsium, Hafnium) sind in der RES von Geweben und Organen verteilt.
  4. Zu den Toxinen mit hoher Affinität zu Knochen und Bindegewebe (osteotrope Elemente, Knochensucher) gehören zweiwertige Kationen (z. B. Calcium, Barium, Strontium, Radon, Beryllium, Aluminium, Cadmium, Blei).

 

Akkumulation in lipidreichen Geweben

Der „Normalmann“ mit 70 kg Körpergewicht enthält etwa 15 % des Körpergewichts in Form von Fettgewebe, das mit Übergewicht auf 50 % ansteigt. Diese Lipidfraktion ist jedoch nicht gleichmäßig verteilt. Das Gehirn (ZNS) ist ein lipidreiches Organ, und periphere Nerven sind mit einer lipidreichen Myelinscheide und Schwann-Zellen umhüllt. Alle diese Gewebe bieten Möglichkeiten zur Akkumulation von lipophilen Giftstoffen.

Auf dieses Kompartiment werden zahlreiche Nichtelektrolyte und unpolare Giftstoffe mit geeignetem Nernst-Verteilungskoeffizienten verteilt, sowie zahlreiche organische Lösungsmittel (Alkohole, Aldehyde, Ketone usw.), chlorierte Kohlenwasserstoffe (einschließlich chlororganischer Insektizide wie DDT), einige Inertgase (Radon) usw.

Fettgewebe akkumuliert Giftstoffe aufgrund seiner geringen Vaskularisierung und geringeren Biotransformationsrate. Hier kann die Akkumulation von Giftstoffen eine Art vorübergehende „Neutralisierung“ darstellen, da Angriffspunkte für die toxische Wirkung fehlen. Aufgrund der Möglichkeit der Mobilisierung von Giftstoffen aus diesem Kompartiment zurück in den Kreislauf besteht jedoch immer eine potentielle Gefahr für den Organismus.

Die Ablagerung von Giftstoffen im Gehirn (ZNS) oder im lipidreichen Gewebe der Myelinscheide des peripheren Nervensystems ist sehr gefährlich. Die Nervengifte lagern sich hier direkt neben ihren Angriffspunkten ab. Giftstoffe, die im lipidreichen Gewebe der endokrinen Drüsen zurückgehalten werden, können hormonelle Störungen hervorrufen. Trotz der Blut-Hirn-Schranke gelangen zahlreiche Neurotoxine lipophiler Natur ins Gehirn (ZNS): Anästhetika, organische Lösungsmittel, Pestizide, Tetraethylblei, Organoquecksilber usw.

Retention im retikuloendothelialen System

In jedem Gewebe und Organ ist ein gewisser Prozentsatz an Zellen auf phagozytische Aktivität spezialisiert und verschlingt Mikroorganismen, Partikel, Kolloidpartikel und so weiter. Dieses System wird als retikuloendotheliales System (RES) bezeichnet und besteht aus festen Zellen sowie beweglichen Zellen (Phagozyten). Diese Zellen liegen in nicht aktiver Form vor. Eine Zunahme der oben genannten Mikroben und Partikel aktiviert die Zellen bis zu einem Sättigungspunkt.

Giftstoffe in Form von Kolloiden werden durch die RES von Organen und Geweben eingefangen. Die Verteilung hängt von der Kolloidpartikelgröße ab. Bei größeren Partikeln wird die Retention in der Leber bevorzugt. Bei kleineren Kolloidpartikeln erfolgt eine mehr oder weniger gleichmäßige Verteilung zwischen Milz, Knochenmark und Leber. Die Entfernung von Kolloiden aus dem RES ist sehr langsam, obwohl kleine Partikel relativ schneller entfernt werden.

Ansammlung in Knochen

Etwa 60 Elemente können als osteotrope Elemente oder Knochensucher identifiziert werden.

Osteotrope Elemente lassen sich in drei Gruppen einteilen:

  1. Elemente, die physiologische Bestandteile des Knochens darstellen oder ersetzen. Zwanzig solcher Elemente sind in höheren Mengen vorhanden. Die anderen erscheinen in Spurenmengen. Unter Bedingungen chronischer Exposition können auch toxische Metalle wie Blei, Aluminium und Quecksilber in die mineralische Matrix von Knochenzellen eindringen.
  2. Erdalkalien und andere kationenbildende Elemente mit einem Ionendurchmesser ähnlich dem von Calcium sind damit im Knochenmineral austauschbar. Außerdem sind einige Anionen mit Anionen (Phosphat, Hydroxyl) von Knochenmineralien austauschbar.
  3. Elemente, die Mikrokolloide (seltene Erden) bilden, können auf der Oberfläche von Knochenmineralien adsorbiert werden.

 

Das Skelett eines normalen Mannes macht 10 bis 15 % des gesamten Körpergewichts aus, was ein großes potentielles Depot für osteotrope Giftstoffe darstellt. Knochen ist ein hochspezialisiertes Gewebe, das volumenmäßig zu 54 % aus Mineralien und zu 38 % aus organischer Matrix besteht. Die Mineralmatrix des Knochens ist Hydroxyapatit, Ca10(PO4)6(OH)2 , bei dem das Verhältnis von Ca zu P etwa 1.5 zu eins beträgt. Die für die Adsorption verfügbare Mineraloberfläche beträgt etwa 100 m2 pro g Knochen.

Die Stoffwechselaktivität der Knochen des Skeletts kann in zwei Kategorien eingeteilt werden:

  • aktiver, metabolischer Knochen, bei dem Prozesse der Resorption und Knochenneubildung bzw. Umbau von vorhandenem Knochen sehr umfangreich sind
  • stabiler Knochen mit geringer Umbau- oder Wachstumsrate.

 

Beim Fötus macht der Stoffwechselknochen von Säuglingen und Kleinkindern (siehe „verfügbares Skelett“) fast 100 % des Skeletts aus. Mit zunehmendem Alter nimmt dieser Anteil des metabolischen Knochens ab. Der Einbau von Giftstoffen während der Exposition erfolgt im metabolischen Knochen und in Kompartimenten mit langsamerer Umwandlung.

Der Einbau von Giftstoffen in den Knochen erfolgt auf zwei Arten:

  1. Bei Ionen findet ein Ionenaustausch mit physiologisch vorhandenen Calciumkationen oder Anionen (Phosphat, Hydroxyl) statt.
  2. Bei Giftstoffen, die Kolloidpartikel bilden, tritt eine Adsorption an der Mineraloberfläche auf.

 

Ionenaustauschreaktionen

Das Knochenmineral Hydroxylapatit repräsentiert ein komplexes Ionenaustauschsystem. Calciumkationen können durch verschiedene Kationen ausgetauscht werden. Die im Knochen vorhandenen Anionen können auch durch Anionen ausgetauscht werden: Phosphat mit Citraten und Carbonaten, Hydroxyl mit Fluor. Nicht austauschbare Ionen können an der Mineraloberfläche adsorbiert werden. Wenn toxische Ionen in das Mineral eingebaut werden, kann eine neue Mineralschicht die Mineraloberfläche bedecken und Giftstoffe in die Knochenstruktur eingraben. Der Ionenaustausch ist ein reversibler Prozess, der von der Ionenkonzentration, dem pH-Wert und dem Flüssigkeitsvolumen abhängt. So kann beispielsweise eine Erhöhung des diätetischen Calciums die Ablagerung von toxischen Ionen im Mineralgitter verringern. Es wurde erwähnt, dass mit zunehmendem Alter der Anteil an metabolischem Knochen abnimmt, obwohl der Ionenaustausch andauert. Mit zunehmendem Alter kommt es zu einer Knochenmineralresorption, bei der die Knochendichte tatsächlich abnimmt. An diesem Punkt können Giftstoffe im Knochen freigesetzt werden (z. B. Blei).

Etwa 30 % der in Knochenmineralien eingebauten Ionen sind lose gebunden und können mit einer biologischen Halbwertszeit von 15 Tagen ausgetauscht, von natürlichen Chelatbildnern eingefangen und ausgeschieden werden. Die anderen 70 % sind fester gebunden. Die Mobilisierung und Ausscheidung dieser Fraktion zeigt je nach Knochentyp (Umbauprozesse) eine biologische Halbwertszeit von 2.5 Jahren und mehr.

Chelatbildner (Ca-EDTA, Penicillamin, BAL etc.) können erhebliche Mengen einiger Schwermetalle mobilisieren und deren Ausscheidung im Urin stark steigern.

Kolloidadsorption

Kolloidpartikel werden als Film auf der Mineraloberfläche adsorbiert (100m2 pro g) durch Van-der-Waals-Kräfte oder Chemisorption. Diese Schicht aus Kolloiden auf den Mineraloberflächen wird von der nächsten Schicht aus gebildeten Mineralien bedeckt, und die Giftstoffe werden stärker in die Knochenstruktur eingebettet. Die Geschwindigkeit der Mobilisierung und Elimination hängt von Umbauprozessen ab.

Anreicherung in Haaren und Nägeln

Haare und Nägel enthalten Keratin mit Sulfhydrylgruppen, die Metallkationen wie Quecksilber und Blei chelatisieren können.

Verteilung des Giftstoffes innerhalb der Zelle

In letzter Zeit ist die Verteilung von Giftstoffen, insbesondere einiger Schwermetalle, innerhalb von Zellen von Geweben und Organen von Bedeutung geworden. Mit Ultrazentrifugationstechniken können verschiedene Fraktionen der Zelle getrennt werden, um ihren Gehalt an Metallionen und anderen Giftstoffen zu bestimmen.

Tierversuche haben gezeigt, dass einige Metallionen nach dem Eindringen in die Zelle an ein bestimmtes Protein, Metallothionein, gebunden sind. Dieses Protein mit niedrigem Molekulargewicht ist in den Zellen von Leber, Niere und anderen Organen und Geweben vorhanden. Seine Sulfhydrylgruppen können sechs Ionen pro Molekül binden. Eine erhöhte Anwesenheit von Metallionen induziert die Biosynthese dieses Proteins. Ionen von Cadmium sind der stärkste Induktor. Metallothionein dient auch dazu, die Homöostase lebenswichtiger Kupfer- und Zinkionen aufrechtzuerhalten. Metallothionein kann Zink, Kupfer, Cadmium, Quecksilber, Wismut, Gold, Kobalt und andere Kationen binden.

Biotransformation und Elimination von Giftstoffen

Während der Retention in Zellen verschiedener Gewebe und Organe werden Giftstoffe Enzymen ausgesetzt, die sie biotransformieren (metabolisieren) und Metaboliten produzieren können. Es gibt viele Wege für die Ausscheidung von Giftstoffen und/oder Metaboliten: durch die Ausatemluft über die Lunge, durch den Urin über die Nieren, durch die Galle über den Magen-Darm-Trakt, durch den Schweiß über die Haut, durch den Speichel über die Mundschleimhaut, durch die Milch über die Milchdrüsen und durch Haare und Nägel über normales Wachstum und Zellumsatz.

Die Elimination eines absorbierten Giftstoffes hängt von der Eintrittspforte ab. In der Lunge beginnt sofort der Absorptions-/Desorptionsprozess und Giftstoffe werden teilweise durch die ausgeatmete Luft eliminiert. Die Elimination von Giftstoffen, die über andere Eintrittswege absorbiert werden, ist verlängert und beginnt nach dem Transport durch Blut, um schließlich nach Verteilung und Biotransformation abgeschlossen zu sein. Bei der Aufnahme besteht ein Gleichgewicht zwischen den Konzentrationen eines Giftstoffes im Blut und in Geweben und Organen. Die Ausscheidung verringert die Konzentration des Giftstoffs im Blut und kann die Mobilisierung eines Giftstoffs aus Geweben ins Blut induzieren.

Viele Faktoren können die Eliminationsrate von Giftstoffen und ihren Metaboliten aus dem Körper beeinflussen:

  • physikalisch-chemische Eigenschaften von Giftstoffen, insbesondere Nernst-Verteilungskoeffizient (P), Dissoziationskonstante (pKa), Polarität, Molekularstruktur, Form und Gewicht
  • Höhe der Exposition und Zeitpunkt der Elimination nach der Exposition
  • Eintrittspforte
  • Verteilung in den Körperkompartimenten, die sich im Austauschverhältnis mit dem Blut und der Durchblutung unterscheiden
  • Geschwindigkeit der Biotransformation von lipophilen Giftstoffen zu hydrophileren Metaboliten
  • Gesamtgesundheitszustand des Organismus und insbesondere der Ausscheidungsorgane (Lunge, Niere, Magen-Darm-Trakt, Haut etc.)
  • Vorhandensein anderer Giftstoffe, die die Ausscheidung beeinträchtigen können.

 

Hier unterscheiden wir zwei Gruppen von Fächern: (1) die Schnellwechselsystem— in diesen Kompartimenten ist die Gewebekonzentration des Giftstoffes ähnlich der des Blutes; und (2) die Slow-Exchange-System, wo die Gewebekonzentration des Giftstoffs aufgrund von Bindung und Akkumulation höher ist als im Blut – Fettgewebe, Skelett und Nieren können einige Giftstoffe, z. B. Arsen und Zink, vorübergehend zurückhalten.

Ein Giftstoff kann gleichzeitig über zwei oder mehr Ausscheidungswege ausgeschieden werden. In der Regel dominiert jedoch eine Route.

Wissenschaftler entwickeln mathematische Modelle, die die Ausscheidung eines bestimmten Giftstoffes beschreiben. Diese Modelle basieren auf der Bewegung aus einem oder beiden Kompartimenten (Austauschsysteme), Biotransformation und so weiter.

Elimination durch Ausatemluft über die Lunge

Die Ausscheidung über die Lunge (Desorption) ist typisch für Giftstoffe mit hoher Flüchtigkeit (z. B. organische Lösungsmittel). Gase und Dämpfe mit geringer Blutlöslichkeit werden auf diese Weise schnell eliminiert, während Giftstoffe mit hoher Blutlöslichkeit auf anderen Wegen eliminiert werden.

Über den Magen-Darm-Trakt oder die Haut aufgenommene organische Lösungsmittel werden bei ausreichendem Dampfdruck bei jedem Blutdurchgang teilweise über die Ausatemluft wieder ausgeschieden. Auf dieser Tatsache basiert der Alkoholtest bei mutmaßlich betrunkenen Fahrern. Die CO-Konzentration in der ausgeatmeten Luft steht im Gleichgewicht mit dem CO-Hb-Gehalt im Blut. Das radioaktive Gas Radon tritt in der ausgeatmeten Luft durch den Zerfall von im Skelett angesammeltem Radium auf.

Die Elimination eines Giftstoffes durch die ausgeatmete Luft im Verhältnis zur Nachexpositionszeit wird üblicherweise durch eine dreiphasige Kurve ausgedrückt. Die erste Phase stellt die Eliminierung des Giftstoffs aus dem Blut dar und zeigt eine kurze Halbwertszeit. Die zweite, langsamere Phase stellt die Elimination durch Austausch von Blut mit Geweben und Organen dar (Schnellaustauschsystem). Die dritte, sehr langsame Phase ist auf den Austausch von Blut mit Fettgewebe und Skelett zurückzuführen. Wenn sich in solchen Kompartimenten kein Giftstoff ansammelt, ist die Kurve zweiphasig. In manchen Fällen ist auch ein vierphasiger Verlauf möglich.

Die Bestimmung von Gasen und Dämpfen in der ausgeatmeten Luft in der Zeit nach der Exposition wird manchmal zur Bewertung der Exposition von Arbeitnehmern verwendet.

Renale Ausscheidung

Die Niere ist ein Organ, das auf die Ausscheidung zahlreicher wasserlöslicher Giftstoffe und Metaboliten spezialisiert ist und die Homöostase des Organismus aufrechterhält. Jede Niere besitzt etwa eine Million Nephrone, die zur Ausscheidung fähig sind. Die renale Ausscheidung stellt ein sehr komplexes Ereignis dar, das drei verschiedene Mechanismen umfasst:

  • glomeruläre Filtration durch die Bowman-Kapsel
  • aktiver Transport im proximalen Tubulus
  • passiver Transport im distalen Tubulus.

 

Die Ausscheidung eines Giftstoffs über die Nieren in den Urin hängt vom Nernst-Verteilungskoeffizienten, der Dissoziationskonstante und dem pH-Wert des Urins, der Molekülgröße und -form, der Metabolisierungsrate zu hydrophileren Metaboliten sowie dem Gesundheitszustand der Nieren ab.

Die Kinetik der renalen Ausscheidung eines Giftstoffes oder seines Metaboliten kann durch eine zwei-, drei- oder vierphasige Ausscheidungskurve ausgedrückt werden, je nach Verteilung des jeweiligen Giftstoffes in verschiedenen Körperkompartimenten mit unterschiedlicher Austauschrate mit dem Blut.

Speichel

Einige Medikamente und Metallionen können durch den Speichel über die Mundschleimhaut ausgeschieden werden – zum Beispiel Blei („Bleileitung“), Quecksilber, Arsen, Kupfer sowie Bromide, Jodide, Ethylalkohol, Alkaloide und so weiter. Die Giftstoffe werden dann geschluckt und erreichen den Magen-Darm-Trakt, wo sie resorbiert oder mit dem Kot ausgeschieden werden können.

Schwitzen

Viele Nichtelektrolyte können teilweise durch Schweiß über die Haut ausgeschieden werden: Ethylalkohol, Aceton, Phenole, Schwefelkohlenstoff und chlorierte Kohlenwasserstoffe.

Milch

Viele Metalle, organische Lösungsmittel und einige chlororganische Pestizide (DDT) werden über die Milchdrüse in die Muttermilch ausgeschieden. Dieser Weg kann eine Gefahr für gestillte Säuglinge darstellen.

Hair

Die Analyse von Haaren kann als Indikator für die Homöostase einiger physiologischer Substanzen verwendet werden. Auch die Exposition gegenüber einigen Giftstoffen, insbesondere Schwermetallen, kann durch diese Art von Bioassay bewertet werden.

Die Ausscheidung von Giftstoffen aus dem Körper kann gesteigert werden durch:

  • mechanische Translokation durch Magenspülung, Bluttransfusion oder Dialyse
  • Schaffung physiologischer Bedingungen, die Giftstoffe durch Ernährung mobilisieren, Veränderung des Hormonhaushalts, Verbesserung der Nierenfunktion durch Anwendung von Diuretika
  • Gabe von Komplexbildnern (Citrate, Oxalate, Salicilate, Phosphate) oder Chelatbildnern (Ca-EDTA, BAL, ATA, DMSA, Penicillamin); diese Methode ist nur bei Personen unter strenger ärztlicher Kontrolle angezeigt. Die Anwendung von Chelatbildnern wird häufig zur Eliminierung von Schwermetallen aus dem Körper von exponierten Arbeitern während ihrer medizinischen Behandlung verwendet. Diese Methode wird auch zur Bewertung der Gesamtkörperbelastung und der Höhe der früheren Exposition verwendet.

 

Expositionsbestimmungen

Die Bestimmung von Giftstoffen und Metaboliten in Blut, Ausatemluft, Urin, Schweiß, Fäkalien und Haaren wird immer häufiger zur Bewertung der Exposition des Menschen (Expositionstests) und/oder zur Bewertung des Intoxikationsgrades verwendet. Daher wurden kürzlich biologische Expositionsgrenzwerte (Biological MAC Values, Biological Exposure Indices – BEI) festgelegt. Diese Bioassays zeigen die „innere Exposition“ des Organismus, dh die Gesamtbelastung des Körpers sowohl im Arbeits- als auch im Lebensumfeld durch alle Eintrittspforten (siehe „Toxikologische Testmethoden: Biomarker“).

Kombinierte Effekte durch Mehrfachbelichtung

Menschen im Arbeits- und/oder Lebensumfeld sind in der Regel gleichzeitig oder nacheinander verschiedenen physikalischen und chemischen Einwirkungen ausgesetzt. Es ist auch zu berücksichtigen, dass einige Personen Medikamente einnehmen, rauchen, Alkohol und Lebensmittel mit Zusatzstoffen konsumieren und so weiter. Das bedeutet, dass in der Regel eine Mehrfachbelichtung vorliegt. Physikalische und chemische Wirkstoffe können in jedem Schritt toxikokinetischer und/oder toxikodynamischer Prozesse interagieren und drei mögliche Wirkungen hervorrufen:

  1. Unabhängig. Jeder Wirkstoff erzeugt aufgrund eines anderen Wirkmechanismus eine andere Wirkung,
  2. Synergistisch. Die kombinierte Wirkung ist größer als die jedes einzelnen Mittels. Hier unterscheiden wir zwei Arten: (a) additiv, wobei die kombinierte Wirkung gleich der Summe der Wirkungen ist, die von jedem Mittel separat erzeugt werden, und (b) potenzierend, wobei die kombinierte Wirkung größer als additiv ist.
  3. Antagonistisch. Die kombinierte Wirkung ist geringer als additiv.

 

Studien zu kombinierten Wirkungen sind jedoch selten. Diese Art von Studie ist aufgrund der Kombination verschiedener Faktoren und Agenten sehr komplex.

Wir können daraus schließen, dass, wenn der menschliche Organismus zwei oder mehreren Giftstoffen gleichzeitig oder nacheinander ausgesetzt ist, die Möglichkeit einiger kombinierter Wirkungen in Betracht gezogen werden muss, die die Geschwindigkeit toxikokinetischer Prozesse erhöhen oder verringern können.

 

Hintergrund

Montag, Dezember 20 2010 19: 21

Zielorgan und kritische Wirkungen

Vorrangiges Ziel der Arbeits- und Umwelttoxikologie ist die Verbesserung der Vermeidung oder weitgehenden Begrenzung gesundheitlicher Auswirkungen der Exposition gegenüber gefährlichen Arbeitsstoffen im allgemeinen und beruflichen Umfeld. Zu diesem Zweck wurden Systeme zur quantitativen Risikobewertung in Bezug auf eine bestimmte Exposition entwickelt (siehe Abschnitt „Regulatorische Toxikologie“).

Die Auswirkungen einer Chemikalie auf bestimmte Systeme und Organe hängen vom Ausmaß der Exposition und davon ab, ob die Exposition akut oder chronisch ist. Angesichts der Vielfalt toxischer Wirkungen auch innerhalb eines Systems oder Organs wurde zur Risikobewertung und Entwicklung gesundheitsbasierter empfohlener Konzentrationsgrenzwerte toxischer Stoffe in unterschiedlichen Umweltmedien eine einheitliche Philosophie bezüglich des kritischen Organs und der kritischen Wirkung vorgeschlagen .

Aus Sicht der Präventivmedizin ist es von besonderer Bedeutung, frühe Nebenwirkungen zu erkennen, ausgehend von der allgemeinen Annahme, dass die Verhinderung oder Begrenzung früher Auswirkungen schwerwiegendere gesundheitliche Auswirkungen verhindern kann.

Ein solcher Ansatz wurde auf Schwermetalle angewendet. Obwohl Schwermetalle wie Blei, Cadmium und Quecksilber zu einer bestimmten Gruppe toxischer Substanzen gehören, deren chronische Wirkung von ihrer Anreicherung in den Organen abhängt, wurden die nachstehenden Definitionen von der Task Group on Metal Toxicity (Nordberg 1976).

Die von der Task Group on Metal Toxicity vorgeschlagene Definition des kritischen Organs wurde mit einer leichten Modifikation übernommen: dem Wort Metall wurde durch den Ausdruck ersetzt potenziell toxische Substanz (Duffus 1993).

Ob ein bestimmtes Organ oder System als kritisch angesehen wird, hängt nicht nur von der Toxikomechanik des gefährlichen Stoffes ab, sondern auch vom Aufnahmeweg und der exponierten Bevölkerung.

  • Kritische Konzentration für eine Zelle: die Konzentration, bei der nachteilige Funktionsänderungen, reversibel oder irreversibel, in der Zelle auftreten.
  • Kritische Organkonzentration: die mittlere Konzentration im Organ zu dem Zeitpunkt, an dem der empfindlichste Zelltyp im Organ die kritische Konzentration erreicht.
  • Kritisches Organ: das bestimmte Organ, das unter bestimmten Expositionsbedingungen und für eine bestimmte Bevölkerungsgruppe als erstes die kritische Metallkonzentration erreicht.
  • Kritischer Effekt: definierter Punkt in der Beziehung zwischen Dosis und Wirkung im Individuum, nämlich der Punkt, an dem eine Beeinträchtigung der Zellfunktion des kritischen Organs auftritt. Bei einem niedrigeren Expositionsniveau als dem, das eine kritische Metallkonzentration im kritischen Organ ergibt, können einige Wirkungen auftreten, die die Zellfunktion per se nicht beeinträchtigen, jedoch durch biochemische und andere Tests nachweisbar sind. Solche Effekte sind definiert als subkritische Effekte.

 

Die biologische Bedeutung des unterkritischen Effekts ist manchmal nicht bekannt; es kann für einen Expositionsbiomarker, einen Anpassungsindex oder einen kritischen Wirkungsvorläufer stehen (siehe „Toxikologische Testmethoden: Biomarker“). Die letztgenannte Möglichkeit kann im Hinblick auf prophylaktische Aktivitäten von besonderer Bedeutung sein.

Tabelle 1 zeigt Beispiele kritischer Organe und Wirkungen für verschiedene Chemikalien. Bei chronischer umweltbedingter Cadmiumbelastung, bei der der Aufnahmeweg von untergeordneter Bedeutung ist (Cadmiumkonzentrationen in der Luft reichen von 10 bis 20 μg/m3 in der Stadt und 1 bis 2 μg/m3 in den ländlichen Gebieten) ist das kritische Organ die Niere. In der beruflichen Umgebung, wo der TLV 50 μg/m erreicht3 und die Inhalation den Hauptexpositionsweg darstellt, werden zwei Organe, Lunge und Niere, als kritisch angesehen.

Tabelle 1. Beispiele für kritische Organe und kritische Wirkungen

Substanz Kritisches Organ bei chronischer Exposition Kritischer Effekt
Cadmium Lunge Schwellenlos:
Lungenkrebs (Einheitsrisiko 4.6 x 10-3)
  Niere Schwelle:
Erhöhte Ausscheidung von niedermolekularen Proteinen (β2 –M, RBP) im Urin
  Lunge Emphysem leichte Funktionsänderungen
Führen (Lead) Erwachsene
Hämatopoetisches System
Erhöhte Ausscheidung von Delta-Aminolävulinsäure im Urin (ALA-U); erhöhte Konzentration von freiem Erythrozyten-Protoporphyrin (FEP) in Erythrozyten
  Periphäres Nervensystem Verlangsamung der Leitungsgeschwindigkeiten der langsameren Nervenfasern
Quecksilber (elementar) Kleine Kinder
Zentrales Nervensystem
Abnahme des IQ und andere subtile Effekte; Quecksilbertremor (Finger, Lippen, Augenlider)
Quecksilber (Quecksilber) Niere Proteinurie
Mangan Erwachsene
Zentrales Nervensystem
Beeinträchtigung psychomotorischer Funktionen
  weltweit
Lunge
Atemwegsbeschwerden
  Zentrales Nervensystem Beeinträchtigung psychomotorischer Funktionen
Toluol Schleimhäute Reizung
Vinylchlorid Leber Krebs
(Angiosarkom-Einheitsrisiko 1 x 10-6 )
Ethylacetat Schleimhaut Reizung

 

Für Blei sind die kritischen Organe bei Erwachsenen das blutbildende und das periphere Nervensystem, wo sich die kritischen Wirkungen (z. B. erhöhte Protoporphyrin-Konzentration in freien Erythrozyten (FEP), erhöhte Ausscheidung von Delta-Aminolävulinsäure im Urin oder gestörte periphere Nervenleitung) manifestieren, wenn der Blutbleispiegel (ein Index der Bleiabsorption im System) nähert sich 200 bis 300 μg/l. Bei kleinen Kindern ist das zentrale Nervensystem (ZNS) das kritische Organ, und die mit einer psychologischen Testbatterie festgestellten Funktionsstörungen treten in den untersuchten Populationen bereits bei Konzentrationen im Bereich von etwa 100 μg/l Pb auf in Blut.

Es wurden eine Reihe anderer Definitionen formuliert, die die Bedeutung des Begriffs möglicherweise besser widerspiegeln. Laut WHO (1989) wurde die kritische Wirkung definiert als „die erste nachteilige Wirkung, die auftritt, wenn die (kritische) Schwellenkonzentration oder -dosis im kritischen Organ erreicht wird. Unerwünschte Wirkungen wie Krebs ohne definierte Schwellenkonzentration werden oft als kritisch angesehen. Die Entscheidung, ob ein Effekt kritisch ist, ist eine Frage des Expertenurteils.“ Im International Programme on Chemical Safety (IPCS) werden Richtlinien zur Entwicklung entwickelt Dokumente zu Umweltgesundheitskriterienwird die kritische Wirkung beschrieben als „die nachteilige Wirkung, die als am besten geeignet zur Bestimmung der tolerierbaren Aufnahme erachtet wird“. Die letztgenannte Definition wurde direkt zum Zwecke der Bewertung der gesundheitsbasierten Expositionsgrenzwerte in der allgemeinen Umwelt formuliert. Wesentlich scheint in diesem Zusammenhang die Bestimmung zu sein, welche Wirkung als nachteilige Wirkung anzusehen ist. Nach gängiger Terminologie ist die Beeinträchtigung die „Änderung der Morphologie, Physiologie, des Wachstums, der Entwicklung oder der Lebensdauer eines Organismus, die zu einer Beeinträchtigung der Fähigkeit, zusätzliche Belastungen zu kompensieren, oder einer Erhöhung der Anfälligkeit für die schädlichen Auswirkungen anderer Umwelteinflüsse führt. Die Entscheidung darüber, ob eine Wirkung nachteilig ist oder nicht, erfordert ein Expertenurteil.“

Abbildung 1 zeigt hypothetische Dosis-Wirkungs-Kurven für verschiedene Wirkungen. Bei Bleibelastung A kann einen unterkritischen Effekt darstellen (Hemmung der Erythrozyten-ALA-Dehydratase), B der kritische Effekt (eine Erhöhung des Erythrozyten-Zink-Protoporphyrins oder eine Erhöhung der Ausscheidung von Delta-Aminolävulinsäure, C die klinische Wirkung (Anämie) und D die fatale Wirkung (Tod). Für die Bleiexposition gibt es zahlreiche Belege dafür, wie bestimmte Wirkungen der Exposition von der Bleikonzentration im Blut (praktisches Gegenstück zur Dosis) abhängig sind, entweder in Form der Dosis-Wirkungs-Beziehung oder in Bezug auf verschiedene Variablen (Geschlecht, Alter usw .). Die Bestimmung der kritischen Wirkungen und der Dosis-Wirkungs-Beziehung für solche Wirkungen beim Menschen ermöglicht es, die Häufigkeit einer bestimmten Wirkung für eine bestimmte Dosis oder ihr Gegenstück (Konzentration in biologischem Material) in einer bestimmten Population vorherzusagen.

Abbildung 1. Hypothetische Dosis-Wirkungs-Kurven für verschiedene Wirkungen

TOX080F1

Es gibt zwei Arten von kritischen Wirkungen: solche, die als grenzwertig angesehen werden, und solche, für die bei jeder Expositionshöhe ein gewisses Risiko bestehen kann (nicht grenzwertbezogene, genotoxische Karzinogene und Keimmutagene). Wann immer möglich, sollten geeignete Humandaten als Grundlage für die Risikobewertung verwendet werden. Um die Schwellenwirkungen für die allgemeine Bevölkerung zu bestimmen, müssen Annahmen über die Expositionshöhe (tolerierbare Aufnahme, Biomarker der Exposition) getroffen werden, sodass die Häufigkeit der kritischen Wirkung in der Bevölkerung, die einem bestimmten gefährlichen Stoff ausgesetzt ist, der Häufigkeit entspricht dieser Wirkung in der allgemeinen Bevölkerung. Bei Bleiexposition liegt die maximal empfohlene Blutbleikonzentration für die Allgemeinbevölkerung (200 µg/l, Median unter 100 µg/l) (WHO 1987) praktisch unter dem Schwellenwert für die angenommene kritische Wirkung – der erhöhte freie Erythrozyten-Protoporphyrin-Spiegel ist zwar vorhanden nicht unter dem Wert liegt, der mit Auswirkungen auf das ZNS bei Kindern oder dem Blutdruck bei Erwachsenen verbunden ist. Wenn Daten aus gut durchgeführten Studien am Menschen, die eine Konzentration ohne beobachtete Nebenwirkungen definieren, die Grundlage für die Sicherheitsbewertung bilden, wurde im Allgemeinen ein Unsicherheitsfaktor von zehn als angemessen erachtet. Bei beruflicher Exposition können sich die kritischen Wirkungen auf einen bestimmten Teil der Bevölkerung (z. B. 10 %) beziehen. Dementsprechend wurde bei beruflicher Bleiexposition die empfohlene gesundheitsbasierte Blutbleikonzentration auf 400 mg/l bei Männern festgelegt, wobei ein 10%iger Ansprechwert für ALA-U von 5 mg/l bei PbB-Konzentrationen von etwa 300 bis 400 mg/l auftrat . Für die berufliche Exposition gegenüber Cadmium (unter Annahme der erhöhten Urinausscheidung von Proteinen mit geringem Gewicht als kritischer Effekt) wurde der Gehalt von 200 ppm Cadmium in der Nierenrinde als zulässiger Wert angesehen, da dieser Effekt in 10 % der Fälle beobachtet wurde die exponierte Bevölkerung. Diese beiden Werte werden derzeit (dh 1996) in vielen Ländern über eine Senkung erwogen.

Es gibt keinen klaren Konsens über eine geeignete Methodik für die Risikobewertung von Chemikalien, für die die kritische Wirkung möglicherweise keinen Schwellenwert hat, wie z. B. genotoxische Karzinogene. Eine Reihe von Ansätzen, die weitgehend auf der Charakterisierung der Dosis-Wirkungs-Beziehung beruhen, wurden zur Bewertung solcher Wirkungen übernommen. Aufgrund der fehlenden gesellschaftspolitischen Akzeptanz von Gesundheitsrisiken durch Karzinogene in Dokumenten wie z Luftqualitätsrichtlinien für Europa (WHO 1987) nur die Werte wie das Einheitslebensdauerrisiko (d. h. das Risiko, das mit einer lebenslangen Exposition gegenüber 1 μg/m3 des gefährlichen Stoffes) werden für Wirkungen ohne Schwellenwert angegeben (siehe „Regulatorische Toxikologie“).

Derzeit besteht der grundlegende Schritt bei der Durchführung von Aktivitäten zur Risikobewertung in der Bestimmung des kritischen Organs und der kritischen Auswirkungen. Die Definitionen sowohl der kritischen als auch der schädlichen Wirkung spiegeln die Verantwortung wider, zu entscheiden, welche der Wirkungen innerhalb eines bestimmten Organs oder Systems als kritisch angesehen werden sollten, und dies steht in direktem Zusammenhang mit der anschließenden Bestimmung empfohlener Werte für eine bestimmte Chemikalie in der allgemeinen Umgebung -zum Beispiel, Luftqualitätsrichtlinien für Europa (WHO 1987) oder gesundheitsbasierte Grenzwerte bei beruflicher Exposition (WHO 1980). Die Bestimmung der kritischen Wirkung innerhalb des Bereichs der unterkritischen Wirkungen kann zu einer Situation führen, in der die empfohlenen Grenzwerte für die Konzentration toxischer Chemikalien in der allgemeinen oder beruflichen Umgebung in der Praxis unmöglich einzuhalten sind. Wenn eine Wirkung, die sich möglicherweise mit den frühen klinischen Wirkungen überschneidet, als kritisch betrachtet wird, kann dies dazu führen, dass die Werte angenommen werden, bei denen sich in einem Teil der Bevölkerung unerwünschte Wirkungen entwickeln können. Die Entscheidung, ob eine bestimmte Wirkung als kritisch einzustufen ist oder nicht, liegt in der Verantwortung von Expertengruppen, die auf Toxizitäts- und Risikobewertung spezialisiert sind.

 

Hintergrund

Es gibt oft große Unterschiede zwischen Menschen in der Intensität der Reaktion auf toxische Chemikalien und Variationen in der Anfälligkeit eines Individuums im Laufe des Lebens. Diese können einer Vielzahl von Faktoren zugeschrieben werden, die die Absorptionsrate, die Verteilung im Körper, die Biotransformation und/oder die Ausscheidungsrate einer bestimmten Chemikalie beeinflussen können. Abgesehen von den bekannten erblichen Faktoren, von denen eindeutig gezeigt wurde, dass sie mit einer erhöhten Anfälligkeit für chemische Toxizität beim Menschen verbunden sind (siehe „Genetische Determinanten der toxischen Reaktion“), umfassen andere Faktoren: konstitutionelle Merkmale in Bezug auf Alter und Geschlecht; vorbestehende Krankheitszustände oder eine Verringerung der Organfunktion (nicht erblich, dh erworben); Ernährungsgewohnheiten, Rauchen, Alkoholkonsum und Medikamenteneinnahme; gleichzeitige Exposition gegenüber Biotoxinen (verschiedene Mikroorganismen) und physikalischen Faktoren (Strahlung, Feuchtigkeit, extrem niedrige oder hohe Temperaturen oder barometrische Drücke, besonders relevant für den Partialdruck eines Gases), sowie begleitende körperliche Betätigung oder psychische Belastungssituationen; frühere berufliche und/oder umweltbedingte Exposition gegenüber einer bestimmten Chemikalie und insbesondere gleichzeitige Exposition gegenüber anderen Chemikalien, nicht notwendigerweise toxisch (z. B. essentielle Metalle). Die möglichen Beiträge der oben genannten Faktoren zur Erhöhung oder Verringerung der Anfälligkeit für gesundheitsschädliche Wirkungen sowie die Mechanismen ihrer Wirkung sind für eine bestimmte Chemikalie spezifisch. Daher werden hier nur die häufigsten Faktoren, grundlegenden Mechanismen und einige charakteristische Beispiele vorgestellt, während spezifische Informationen zu jeder einzelnen Chemikalie an anderer Stelle zu finden sind Enzyklopädie.

Entsprechend dem Stadium, in dem diese Faktoren wirken (Aufnahme, Verteilung, Biotransformation oder Ausscheidung einer bestimmten Chemikalie), können die Mechanismen grob nach zwei grundlegenden Wechselwirkungsfolgen kategorisiert werden: (1) eine Änderung der Menge der Chemikalie in a Zielorgan, d. h. an der/den Stelle(n) ihrer Wirkung im Organismus (toxikokinetische Wechselwirkungen), oder (2) eine Änderung der Intensität einer spezifischen Reaktion auf die Menge der Chemikalie in einem Zielorgan (toxikodynamische Wechselwirkungen) . Die häufigsten Mechanismen beider Wechselwirkungstypen beziehen sich auf die Konkurrenz mit anderen Chemikalien um die Bindung an dieselben Verbindungen, die an ihrem Transport im Organismus beteiligt sind (z. B. spezifische Serumproteine) und/oder um denselben Biotransformationsweg (z. B. spezifische Enzyme), was zu einer Änderung der Geschwindigkeit oder Abfolge zwischen der anfänglichen Reaktion und der endgültigen gesundheitsschädlichen Wirkung führt. Jedoch können sowohl toxikokinetische als auch toxikodynamische Wechselwirkungen die individuelle Empfindlichkeit gegenüber einer bestimmten Chemikalie beeinflussen. Der Einfluss mehrerer begleitender Faktoren kann zu Folgendem führen: (a) additive Effekte—Die Intensität des kombinierten Effekts ist gleich der Summe der Effekte, die von jedem Faktor separat erzeugt werden, (b) synergistische Effekte—die Intensität der kombinierten Wirkung größer ist als die Summe der Wirkungen, die von jedem Faktor einzeln erzeugt werden, oder (c) antagonistische Wirkungen—Die Intensität des kombinierten Effekts ist kleiner als die Summe der Effekte, die von jedem Faktor separat erzeugt werden.

Die Menge einer bestimmten toxischen Chemikalie oder eines charakteristischen Metaboliten an der/den Stelle(n) ihrer Wirkung im menschlichen Körper kann mehr oder weniger durch biologisches Monitoring bestimmt werden, d. h. durch die Auswahl der richtigen biologischen Probe und den optimalen Zeitpunkt der Probenentnahme biologische Halbwertszeiten für eine bestimmte Chemikalie sowohl im kritischen Organ als auch im gemessenen biologischen Kompartiment berücksichtigen. Verlässliche Informationen über andere mögliche Faktoren, die die individuelle Anfälligkeit beim Menschen beeinflussen könnten, fehlen jedoch im Allgemeinen, und folglich basiert der Großteil des Wissens über den Einfluss verschiedener Faktoren auf Tierversuchsdaten.

Es sollte betont werden, dass in einigen Fällen relativ große Unterschiede zwischen Menschen und anderen Säugetieren in der Intensität der Reaktion auf eine äquivalente Menge und/oder Dauer der Exposition gegenüber vielen toxischen Chemikalien bestehen; Beispielsweise scheinen Menschen erheblich empfindlicher auf die gesundheitsschädlichen Wirkungen mehrerer toxischer Metalle zu reagieren als Ratten (üblicherweise in Tierversuchen verwendet). Einige dieser Unterschiede können der Tatsache zugeschrieben werden, dass die Transport-, Verteilungs- und Biotransformationswege verschiedener Chemikalien stark von geringfügigen Änderungen des Gewebe-pH-Werts und des Redoxgleichgewichts im Organismus abhängen (ebenso wie die Aktivitäten verschiedener Enzyme). Das Redoxsystem des Menschen unterscheidet sich erheblich von dem der Ratte.

Dies gilt offensichtlich für wichtige Antioxidantien wie Vitamin C und Glutathion (GSH), die für die Aufrechterhaltung des Redoxgleichgewichts unerlässlich sind und eine Schutzfunktion gegen die nachteiligen Wirkungen der von Sauerstoff oder Fremdstoffen stammenden freien Radikale haben, die an a beteiligt sind Vielzahl pathologischer Zustände (Kehrer 1993). Der Mensch kann Vitamin C im Gegensatz zur Ratte nicht selbst synthetisieren, und sowohl die Spiegel als auch die Umsatzrate von Erythrozyten-GSH sind beim Menschen erheblich niedriger als bei der Ratte. Menschen fehlen im Vergleich zu Ratten oder anderen Säugetieren auch einige der schützenden antioxidativen Enzyme (z. B. wird angenommen, dass GSH-Peroxidase in menschlichen Spermien wenig aktiv ist). Diese Beispiele veranschaulichen die möglicherweise größere Anfälligkeit des Menschen gegenüber oxidativem Stress (insbesondere in empfindlichen Zellen, z. B. anscheinend größere Anfälligkeit des menschlichen Spermas gegenüber toxischen Einflüssen als das der Ratte), was zu einer anderen Reaktion oder einer größeren Anfälligkeit gegenüber dem Einfluss von führen kann verschiedene Faktoren beim Menschen im Vergleich zu anderen Säugetieren (Telišman 1995).

Einfluss des Alters

Im Vergleich zu Erwachsenen sind sehr kleine Kinder aufgrund ihrer relativ größeren Inhalationsvolumina und gastrointestinalen Absorptionsrate aufgrund der größeren Durchlässigkeit des Darmepithels und aufgrund unausgereifter Entgiftungsenzymsysteme und einer relativ geringeren Ausscheidungsrate toxischer Chemikalien häufig anfälliger für chemische Toxizität . Das Zentralnervensystem scheint im frühen Entwicklungsstadium besonders anfällig für die Neurotoxizität verschiedener Chemikalien zu sein, beispielsweise Blei und Methylquecksilber. Auf der anderen Seite können ältere Menschen aufgrund einer chemischen Exposition in der Vorgeschichte und erhöhten Körpervorräten einiger Xenobiotika oder einer bereits bestehenden beeinträchtigten Funktion von Zielorganen und/oder relevanten Enzymen anfällig sein, was zu einer verringerten Entgiftungs- und Ausscheidungsrate führt. Jeder dieser Faktoren kann zur Schwächung der körpereigenen Abwehr beitragen – eine Abnahme der Reservekapazität, die eine erhöhte Anfälligkeit für spätere Exposition gegenüber anderen Gefahren verursacht. Beispielsweise können die Cytochrom-P450-Enzyme (die an den Biotransformationswegen fast aller toxischen Chemikalien beteiligt sind) entweder induziert werden oder ihre Aktivität aufgrund des Einflusses verschiedener Faktoren im Laufe des Lebens (einschließlich Ernährungsgewohnheiten, Rauchen, Alkohol, Einnahme von Medikamenten usw.) verringert haben Exposition gegenüber Umwelt-Xenobiotika).

Einfluss von Sex

Geschlechtsspezifische Empfindlichkeitsunterschiede sind für eine große Zahl toxischer Chemikalien (ca. 200) beschrieben worden und finden sich bei vielen Säugetierarten. Es scheint, dass Männer im Allgemeinen anfälliger für Nierentoxine und Frauen für Lebertoxine sind. Die Ursachen für die unterschiedliche Reaktion zwischen Männchen und Weibchen wurden mit Unterschieden in einer Vielzahl von physiologischen Prozessen in Verbindung gebracht (z. B. sind Weibchen in der Lage, einige toxische Chemikalien durch Menstruationsblutverlust, Muttermilch und/oder Übertragung auf den Fötus zusätzlich auszuscheiden, aber sie erfahren zusätzlichen Stress während Schwangerschaft, Geburt und Stillzeit), Enzymaktivitäten, genetische Reparaturmechanismen, hormonelle Faktoren oder das Vorhandensein relativ größerer Fettdepots bei Frauen, was zu einer größeren Ansammlung einiger lipophiler toxischer Chemikalien wie organischer Lösungsmittel und einiger Medikamente führt .

Einfluss von Ernährungsgewohnheiten

Ernährungsgewohnheiten haben einen wichtigen Einfluss auf die Anfälligkeit für chemische Toxizität, vor allem, weil eine angemessene Ernährung für das Funktionieren des chemischen Abwehrsystems des Körpers zur Aufrechterhaltung einer guten Gesundheit unerlässlich ist. Eine ausreichende Zufuhr essentieller Metalle (einschließlich Halbmetalle) und Proteine, insbesondere der schwefelhaltigen Aminosäuren, ist für die Biosynthese verschiedener entgiftender Enzyme und die Bereitstellung von Glycin und Glutathion für Konjugationsreaktionen mit körpereigenen und körperfremden Verbindungen erforderlich. Lipide, insbesondere Phospholipide, und Lipotrope (Methylgruppenspender) sind für die Synthese biologischer Membranen notwendig. Kohlenhydrate liefern die für verschiedene Entgiftungsprozesse erforderliche Energie und liefern Glucuronsäure für die Konjugation toxischer Chemikalien und ihrer Metaboliten. Selen (ein essentielles Halbmetall), Glutathion und Vitamine wie Vitamin C (wasserlöslich), Vitamin E und Vitamin A (fettlöslich) spielen eine wichtige Rolle als Antioxidantien (z. B. bei der Kontrolle der Lipidperoxidation und der Aufrechterhaltung der Integrität von Zellmembranen). und Radikalfänger zum Schutz vor giftigen Chemikalien. Darüber hinaus können verschiedene Nahrungsbestandteile (Eiweiß- und Ballaststoffgehalt, Mineralstoffe, Phosphate, Zitronensäure usw.) sowie die aufgenommene Nahrungsmenge die gastrointestinale Absorptionsrate vieler toxischer Chemikalien stark beeinflussen (z. B. die durchschnittliche Absorptionsrate von löslichen Bleisalze, die zu den Mahlzeiten eingenommen werden, beträgt etwa acht Prozent, im Gegensatz zu etwa 60 % bei nüchternen Personen). Die Ernährung selbst kann jedoch eine zusätzliche Quelle der individuellen Exposition gegenüber verschiedenen toxischen Chemikalien sein (z. B. erheblich erhöhte tägliche Aufnahme und Akkumulation von Arsen, Quecksilber, Cadmium und/oder Blei bei Personen, die kontaminierte Meeresfrüchte verzehren).

Einfluss des Rauchens

Die Gewohnheit des Rauchens kann die individuelle Anfälligkeit für viele toxische Chemikalien aufgrund der Vielfalt möglicher Wechselwirkungen mit der Vielzahl der im Zigarettenrauch enthaltenen Verbindungen (insbesondere polyzyklische aromatische Kohlenwasserstoffe, Kohlenmonoxid, Benzol, Nikotin, Acrolein, einige Pestizide, Cadmium und , in geringerem Maße, Blei und andere toxische Metalle usw.), von denen sich einige lebenslang im menschlichen Körper anreichern können, einschließlich des pränatalen Lebens (z. B. Blei und Cadmium). Die Wechselwirkungen treten hauptsächlich auf, weil verschiedene toxische Chemikalien um die gleiche(n) Bindungsstelle(n) für den Transport und die Verteilung im Organismus und/oder um den gleichen Biotransformationsweg konkurrieren, an dem bestimmte Enzyme beteiligt sind. Beispielsweise können mehrere Bestandteile von Zigarettenrauch Cytochrom-P450-Enzyme induzieren, während andere ihre Aktivität dämpfen und somit die gemeinsamen Biotransformationswege vieler anderer toxischer Chemikalien, wie organischer Lösungsmittel und einiger Medikamente, beeinflussen können. Starkes Zigarettenrauchen über einen langen Zeitraum kann die Abwehrmechanismen des Körpers erheblich reduzieren, indem es die Reservekapazität verringert, um mit dem nachteiligen Einfluss anderer Lebensstilfaktoren fertig zu werden.

Einfluss von Alkohol

Der Konsum von Alkohol (Ethanol) kann die Anfälligkeit für viele giftige Chemikalien auf verschiedene Weise beeinflussen. Es kann die Absorptionsrate und Verteilung bestimmter Chemikalien im Körper beeinflussen – zum Beispiel die gastrointestinale Absorptionsrate von Blei erhöhen oder die pulmonale Absorptionsrate von Quecksilberdampf verringern, indem es die Oxidation hemmt, die für die Retention von eingeatmetem Quecksilberdampf erforderlich ist. Ethanol kann auch die Empfindlichkeit gegenüber verschiedenen Chemikalien durch kurzfristige Änderungen des Gewebe-pH-Werts und eine Erhöhung des Redoxpotentials infolge des Ethanolstoffwechsels beeinflussen, da sowohl Ethanol, das zu Acetaldehyd oxidiert, als auch Acetaldehyd, das zu Acetat oxidiert, ein Äquivalent von reduziertem Nicotinamid-Adenin-Dinukleotid (NADH) produzieren und Wasserstoff (H+). Da die Affinität sowohl essentieller als auch toxischer Metalle und Metalloide zur Bindung an verschiedene Verbindungen und Gewebe vom pH-Wert und Änderungen des Redoxpotentials beeinflusst wird (Telišman 1995), kann selbst eine mäßige Aufnahme von Ethanol zu einer Reihe von Folgen führen, wie z. 1) Umverteilung von langfristig angereichertem Blei im menschlichen Organismus zugunsten einer biologisch aktiven Bleifraktion, (2) Ersatz von essentiellem Zink durch Blei in zinkhaltigen Enzym(en), dadurch Beeinflussung der Enzymaktivität, oder Beeinflussung der Mobil- Blei auf die Verteilung anderer essentieller Metalle und Halbmetalle im Organismus wie Calcium, Eisen, Kupfer und Selen, (3) erhöhte Ausscheidung von Zink im Urin und so weiter. Die Wirkung möglicher vorgenannter Ereignisse kann dadurch verstärkt werden, dass alkoholische Getränke eine nennenswerte Menge Blei aus Gefäßen oder der Verarbeitung enthalten können (Prpic-Majic et al. 1984; Telišman et al. 1984; 1993).

Ein weiterer häufiger Grund für ethanolbedingte Empfindlichkeitsänderungen ist, dass viele toxische Chemikalien, z. B. verschiedene organische Lösungsmittel, den gleichen Biotransformationsweg teilen, an dem die Cytochrom-P450-Enzyme beteiligt sind. Abhängig von der Intensität der Exposition gegenüber organischen Lösungsmitteln sowie der Menge und Häufigkeit der Ethanolaufnahme (d. h. akuter oder chronischer Alkoholkonsum) kann Ethanol die Biotransformationsraten verschiedener organischer Lösungsmittel verringern oder erhöhen und damit deren Toxizität beeinflussen (Sato 1991) .

Einfluss von Medikamenten

Die gemeinsame Einnahme verschiedener Medikamente kann die Empfindlichkeit gegenüber toxischen Chemikalien beeinflussen, hauptsächlich weil viele Medikamente an Serumproteine ​​binden und somit den Transport, die Verteilung oder die Ausscheidungsrate verschiedener toxischer Chemikalien beeinflussen oder weil viele Medikamente in der Lage sind, relevante entgiftende Enzyme zu induzieren oder ihre Aktivität zu unterdrücken (z. B. die Cytochrom-P450-Enzyme), wodurch die Toxizität von Chemikalien mit demselben Biotransformationsweg beeinflusst wird. Charakteristisch für beide Mechanismen ist eine erhöhte Ausscheidung von Trichloressigsäure (dem Metaboliten mehrerer chlorierter Kohlenwasserstoffe) im Urin bei Anwendung von Salicylat, Sulfonamid oder Phenylbutazon und eine erhöhte Hepato-Nephrotoxizität von Tetrachlorkohlenstoff bei Anwendung von Phenobarbital. Darüber hinaus enthalten einige Medikamente eine beträchtliche Menge einer potenziell toxischen Chemikalie, beispielsweise die aluminiumhaltigen Antazida oder Präparate, die zur therapeutischen Behandlung der bei chronischem Nierenversagen auftretenden Hyperphosphatämie verwendet werden.

Einfluss der gleichzeitigen Exposition gegenüber anderen Chemikalien

Die Veränderungen der Anfälligkeit für gesundheitsschädliche Wirkungen durch Wechselwirkungen verschiedener Chemikalien (dh mögliche additive, synergistische oder antagonistische Wirkungen) wurden fast ausschließlich an Versuchstieren, hauptsächlich an der Ratte, untersucht. Relevante epidemiologische und klinische Studien fehlen. Dies ist insbesondere angesichts der relativ größeren Intensität der Reaktion oder der Vielfalt der gesundheitsschädlichen Wirkungen mehrerer toxischer Chemikalien beim Menschen im Vergleich zu Ratten und anderen Säugetieren besorgniserregend. Abgesehen von veröffentlichten Daten auf dem Gebiet der Pharmakologie beziehen sich die meisten Daten nur auf Kombinationen von zwei verschiedenen Chemikalien innerhalb bestimmter Gruppen, wie z. B. verschiedene Pestizide, organische Lösungsmittel oder essentielle und/oder toxische Metalle und Halbmetalle.

Die kombinierte Exposition gegenüber verschiedenen organischen Lösungsmitteln kann zu verschiedenen additiven, synergistischen oder antagonistischen Wirkungen führen (abhängig von der Kombination bestimmter organischer Lösungsmittel, ihrer Intensität und Expositionsdauer), hauptsächlich aufgrund der Fähigkeit, die Biotransformation des anderen zu beeinflussen (Sato 1991).

Ein weiteres charakteristisches Beispiel sind die Wechselwirkungen von essentiellen und/oder toxischen Metallen und Halbmetallen, da diese an möglichen Einflüssen des Alters (z. B. lebenslange Ansammlung von umweltbedingtem Blei und Cadmium im Körper), des Geschlechts (z. B. allgemeiner Eisenmangel bei Frauen) beteiligt sind ), Ernährungsgewohnheiten (z. B. erhöhte Nahrungsaufnahme von toxischen Metallen und Halbmetallen und/oder unzureichende Nahrungsaufnahme von essentiellen Metallen und Halbmetallen), Rauchgewohnheiten und Alkoholkonsum (z. B. zusätzliche Exposition gegenüber Cadmium, Blei und anderen toxischen Metallen) und Konsum von Medikamenten (z. B. kann eine Einzeldosis Antazidum zu einer 50-fachen Erhöhung der durchschnittlichen täglichen Aufnahme von Aluminium durch die Nahrung führen). Die Möglichkeit verschiedener additiver, synergistischer oder antagonistischer Wirkungen der Exposition gegenüber verschiedenen Metallen und Halbmetallen beim Menschen kann anhand grundlegender Beispiele in Bezug auf die wichtigsten toxischen Elemente (siehe Tabelle 1) veranschaulicht werden, abgesehen davon, dass weitere Wechselwirkungen auftreten können, da auch essentielle Elemente beeinflussen können (z. B. die bekannte antagonistische Wirkung von Kupfer auf die gastrointestinale Resorptionsrate sowie den Zinkstoffwechsel und umgekehrt). Die Hauptursache all dieser Wechselwirkungen ist die Konkurrenz verschiedener Metalle und Metalloide um dieselbe Bindungsstelle (insbesondere die Sulfhydrylgruppe, -SH) in verschiedenen Enzymen, Metalloproteinen (insbesondere Metallothionein) und Geweben (z. B. Zellmembranen und Organbarrieren). Diese Wechselwirkungen können eine relevante Rolle bei der Entwicklung mehrerer chronischer Krankheiten spielen, die durch die Wirkung freier Radikale und oxidativen Stress vermittelt werden (Telišman 1995).

Tabelle 1. Grundlegende Auswirkungen möglicher multipler Wechselwirkungen in Bezug auf die wichtigsten toxischen und/oder essentiellen Metalle und Matalloide bei Säugetieren

Giftiges Metall oder Halbmetall Grundlegende Wirkungen der Wechselwirkung mit anderen Metallen oder Halbmetallen
Aluminium (Al) Verringert die Absorptionsrate von Ca und beeinträchtigt den Ca-Stoffwechsel; ein Mangel an diätetischem Ca erhöht die Absorptionsrate von Al. Beeinträchtigt den Phosphatstoffwechsel. Daten zu Wechselwirkungen mit Fe, Zn und Cu sind nicht eindeutig (dh die mögliche Rolle eines anderen Metalls als Mediator).
Arsen (As) Beeinflusst die Verteilung von Cu (eine Zunahme von Cu in der Niere und eine Abnahme von Cu in Leber, Serum und Urin). Beeinträchtigt den Fe-Stoffwechsel (Anstieg von Fe in der Leber bei gleichzeitiger Abnahme des Hämatokrits). Zn verringert die Absorptionsrate von anorganischem As und verringert die Toxizität von As. Se verringert die Toxizität von As und umgekehrt.
Cadmium (Cd) Verringert die Absorptionsrate von Ca und beeinträchtigt den Ca-Stoffwechsel; ein Mangel an diätetischem Ca erhöht die Absorptionsrate von Cd. Beeinträchtigt den Phosphatstoffwechsel, dh erhöht die Urinausscheidung von Phosphaten. Beeinträchtigt den Fe-Stoffwechsel; Fe-Mangel in der Nahrung erhöht die Absorptionsrate von Cd. Beeinflusst die Verteilung von Zn; Zn verringert die Toxizität von Cd, während sein Einfluss auf die Absorptionsrate von Cd nicht eindeutig ist. Se verringert die Toxizität von Cd. Mn verringert die Toxizität von Cd bei geringer Cd-Exposition. Daten zur Wechselwirkung mit Cu sind nicht eindeutig (dh die mögliche Rolle von Zn oder einem anderen Metall als Mediator). Hohe Gehalte an Pb, Ni, Sr, Mg oder Cr(III) in der Nahrung können die Absorptionsrate von Cd verringern.
Quecksilber (Hg) Beeinflusst die Verteilung von Cu (eine Erhöhung von Cu in der Leber). Zn verringert die Absorptionsrate von anorganischem Hg und verringert die Toxizität von Hg. Se verringert die Toxizität von Hg. Cd erhöht die Hg-Konzentration in der Niere, verringert aber gleichzeitig die Toxizität von Hg in der Niere (Einfluss der Cd-induzierten Metallothionein-Synthese).
Blei (Pb) Beeinträchtigt den Ca-Stoffwechsel; ein Mangel an diätetischem Ca erhöht die Absorptionsrate von anorganischem Pb und erhöht die Toxizität von Pb. Beeinträchtigt den Fe-Stoffwechsel; ein Mangel an Nahrungs-Fe erhöht die Toxizität von Pb, während sein Einfluss auf die Absorptionsrate von Pb nicht eindeutig ist. Beeinträchtigt den Stoffwechsel von Zn und erhöht die Urinausscheidung von Zn; ein Mangel an diätetischem Zn erhöht die Absorptionsrate von anorganischem Pb und erhöht die Toxizität von Pb. Se verringert die Toxizität von Pb. Daten zu Wechselwirkungen mit Cu und Mg sind nicht eindeutig (dh die mögliche Rolle von Zn oder einem anderen Metall als Mediator).

Hinweis: Die Daten beziehen sich größtenteils auf experimentelle Studien an der Ratte, während relevante klinische und epidemiologische Daten (insbesondere zu quantitativen Dosis-Wirkungs-Beziehungen) im Allgemeinen fehlen (Elsenhans et al. 1991; Fergusson 1990; Telišman et al. 1993).

 

Hintergrund

Es ist seit langem bekannt, dass jeder Mensch anders auf Umweltchemikalien reagiert. Die jüngste Explosion in der Molekularbiologie und Genetik hat zu einem klareren Verständnis der molekularen Grundlage einer solchen Variabilität geführt. Zu den wichtigsten Determinanten der individuellen Reaktion auf Chemikalien gehören wichtige Unterschiede zwischen mehr als einem Dutzend Superfamilien von Enzymen, die zusammenfassend bezeichnet werden xenobiotisch- (körperfremd) bzw Droge-metabolisierend Enzyme. Obwohl die Rolle dieser Enzyme klassischerweise als Entgiftung angesehen wird, wandeln dieselben Enzyme auch eine Reihe von inerten Verbindungen in hochgiftige Zwischenprodukte um. Kürzlich wurden viele subtile sowie grobe Unterschiede in den diese Enzyme kodierenden Genen identifiziert, die nachweislich zu deutlichen Variationen in der Enzymaktivität führen. Es ist nun klar, dass jedes Individuum eine unterschiedliche Ergänzung von Xenobiotika-metabolisierenden Enzymaktivitäten besitzt; Diese Vielfalt könnte als „metabolischer Fingerabdruck“ betrachtet werden. Es ist das komplexe Zusammenspiel dieser vielen verschiedenen Enzym-Superfamilien, das letztendlich nicht nur das Schicksal und das Toxizitätspotenzial einer Chemikalie bei einem bestimmten Individuum bestimmt, sondern auch die Bewertung der Exposition. In diesem Artikel haben wir uns entschieden, die Superfamilie der Cytochrom-P450-Enzyme zu verwenden, um die bemerkenswerten Fortschritte zu veranschaulichen, die beim Verständnis der individuellen Reaktion auf Chemikalien erzielt wurden. Die Entwicklung relativ einfacher DNA-basierter Tests zur Identifizierung spezifischer Genveränderungen in diesen Enzymen liefert nun genauere Vorhersagen der individuellen Reaktion auf Chemikalienexposition. Wir hoffen, dass das Ergebnis eine präventive Toxikologie sein wird. Mit anderen Worten, jeder Einzelne könnte etwas über die Chemikalien erfahren, auf die er oder sie besonders empfindlich reagiert, und so eine zuvor unvorhersehbare Toxizität oder Krebs vermeiden.

Obwohl dies im Allgemeinen nicht anerkannt wird, sind Menschen täglich einem Sperrfeuer unzähliger verschiedener Chemikalien ausgesetzt. Viele dieser Chemikalien sind hochgiftig und stammen aus einer Vielzahl von Umwelt- und Nahrungsquellen. Die Beziehung zwischen solchen Expositionen und der menschlichen Gesundheit war und ist ein Hauptaugenmerk biomedizinischer Forschungsbemühungen weltweit.

Was sind einige Beispiele für dieses chemische Bombardement? Mehr als 400 Chemikalien aus Rotwein wurden isoliert und charakterisiert. Mindestens 1,000 Chemikalien werden schätzungsweise durch eine angezündete Zigarette produziert. Es gibt unzählige Chemikalien in Kosmetika und parfümierten Seifen. Eine weitere wichtige Quelle der Exposition gegenüber Chemikalien ist die Landwirtschaft: Allein in den Vereinigten Staaten werden Ackerland jedes Jahr mehr als 75,000 Chemikalien in Form von Pestiziden, Herbiziden und Düngemitteln ausgesetzt; Nach der Aufnahme durch Pflanzen und Weidetiere sowie Fische in nahe gelegenen Gewässern nimmt der Mensch (am Ende der Nahrungskette) diese Chemikalien auf. Zwei weitere Quellen für große Konzentrationen von Chemikalien, die in den Körper aufgenommen werden, sind (a) chronisch eingenommene Medikamente und (b) die Exposition gegenüber gefährlichen Stoffen am Arbeitsplatz über ein ganzes Berufsleben hinweg.

Es ist inzwischen allgemein bekannt, dass die Exposition gegenüber Chemikalien viele Aspekte der menschlichen Gesundheit beeinträchtigen und chronische Krankheiten und die Entwicklung vieler Krebsarten verursachen kann. In den letzten zehn Jahren begann man, die molekulare Grundlage vieler dieser Beziehungen zu enträtseln. Darüber hinaus hat sich die Erkenntnis herauskristallisiert, dass sich Menschen in ihrer Anfälligkeit für die schädlichen Wirkungen einer Exposition gegenüber Chemikalien deutlich unterscheiden.

Gegenwärtige Bemühungen, die Reaktion des Menschen auf eine Exposition gegenüber Chemikalien vorherzusagen, kombinieren zwei grundlegende Ansätze (Abbildung 1): die Überwachung des Ausmaßes der Exposition des Menschen durch biologische Marker (Biomarker) und die Vorhersage der wahrscheinlichen Reaktion einer Person auf ein bestimmtes Expositionsniveau. Obwohl diese beiden Ansätze äußerst wichtig sind, sollte betont werden, dass sich die beiden deutlich voneinander unterscheiden. Dieser Artikel konzentriert sich auf die Genetische Faktoren zugrunde liegende individuelle Anfälligkeit für eine bestimmte chemische Belastung. Dieses Forschungsfeld wird weit gefasst Ökogenetik, oder Pharmakogenetik (siehe Kalow 1962 und 1992). Viele der jüngsten Fortschritte bei der Bestimmung der individuellen Anfälligkeit für chemische Toxizität sind aus einer größeren Wertschätzung der Prozesse entstanden, durch die Menschen und andere Säugetiere Chemikalien entgiften, und der bemerkenswerten Komplexität der beteiligten Enzymsysteme.

Abbildung 1. Die Wechselbeziehungen zwischen Expositionsbeurteilung, ethnischen Unterschieden, Alter, Ernährung, Ernährung und genetischer Anfälligkeitsbeurteilung – die alle beim individuellen Toxizitäts- und Krebsrisiko eine Rolle spielenTOX050F1

Wir werden zunächst die Variabilität toxischer Reaktionen beim Menschen beschreiben. Wir werden dann einige der Enzyme vorstellen, die für eine solche Variation der Reaktion aufgrund von Unterschieden im Metabolismus fremder Chemikalien verantwortlich sind. Als nächstes werden die Geschichte und Nomenklatur der Cytochrom-P450-Superfamilie detailliert beschrieben. Fünf menschliche P450-Polymorphismen sowie mehrere Nicht-P450-Polymorphismen werden kurz beschrieben; diese sind für menschliche Unterschiede in der toxischen Reaktion verantwortlich. Wir werden dann ein Beispiel diskutieren, um den Punkt zu betonen, dass genetische Unterschiede bei Individuen die Expositionsbewertung beeinflussen können, wie durch Umweltüberwachung bestimmt. Abschließend diskutieren wir die Rolle dieser Xenobiotika-metabolisierenden Enzyme in kritischen Lebensfunktionen.

Variation der toxischen Reaktion in der menschlichen Bevölkerung

Toxikologen und Pharmakologen sprechen gemeinhin von der durchschnittlichen tödlichen Dosis für 50 % der Bevölkerung (LD50), die durchschnittliche maximal tolerierte Dosis für 50 % der Bevölkerung (MTD50) und die durchschnittliche wirksame Dosis eines bestimmten Medikaments für 50 % der Bevölkerung (ED50). Wie wirken sich diese Dosen jedoch auf jeden von uns individuell aus? Mit anderen Worten, ein hochsensibles Individuum kann 500-mal stärker betroffen oder 500-mal wahrscheinlicher betroffen sein als das resistenteste Individuum in einer Population; für diese Leute, die LD50 (und MTD50 und ED50) Werte hätten wenig Bedeutung. LD50, MTD50 und ED50 Werte sind nur relevant, wenn sie sich auf die Gesamtbevölkerung beziehen.

Figure 2 veranschaulicht eine hypothetische Dosis-Wirkungs-Beziehung für eine toxische Reaktion von Individuen in einer gegebenen Population. Dieses generische Diagramm könnte bronchogenes Karzinom als Reaktion auf die Anzahl der gerauchten Zigaretten, Chlorakne als Funktion des Dioxinspiegels am Arbeitsplatz, Asthma als Funktion der Luftkonzentration von Ozon oder Aldehyd, Sonnenbrand als Reaktion auf ultraviolettes Licht, verringerte Gerinnungszeit usw. darstellen eine Funktion der Einnahme von Aspirin oder Magen-Darm-Beschwerden als Reaktion auf die Anzahl der Jalapeno Paprika verzehrt. Im Allgemeinen gilt in jedem dieser Fälle, je größer die Exposition, desto größer die toxische Reaktion. Der Großteil der Bevölkerung zeigt den Mittelwert und die Standardabweichung der toxischen Reaktion als Funktion der Dosis. Der „resistente Ausreißer“ (unten rechts in Abbildung 2) ist eine Person, die bei höheren Dosen oder Expositionen weniger stark anspricht. Ein „empfindlicher Ausreißer“ (oben links) ist eine Person, die auf eine relativ geringe Dosis oder Exposition übertrieben reagiert. Diese Ausreißer mit extrem unterschiedlichen Reaktionen im Vergleich zur Mehrheit der Individuen in der Bevölkerung können wichtige genetische Varianten darstellen, die Wissenschaftlern dabei helfen können, die zugrunde liegenden molekularen Mechanismen einer toxischen Reaktion zu verstehen. 

Abbildung 2. Generische Beziehung zwischen jeder toxischen Reaktion und der Dosis eines umweltbedingten, chemischen oder physikalischen Mittels

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Unter Verwendung dieser Ausreißer in Familienstudien haben Wissenschaftler in einer Reihe von Laboratorien begonnen, die Bedeutung der Mendelschen Vererbung für eine bestimmte toxische Reaktion zu erkennen. Anschließend kann man sich molekularbiologischen und genetischen Studien zuwenden, um den zugrunde liegenden Mechanismus auf Genebene zu lokalisieren (Genotyp) verantwortlich für die umweltbedingte Krankheit (Phänotyp).

Xenobiotika- oder Arzneimittel-metabolisierende Enzyme

Wie reagiert der Körper auf die unzähligen exogenen Chemikalien, denen wir ausgesetzt sind? Menschen und andere Säugetiere haben hochkomplexe metabolische Enzymsysteme entwickelt, die mehr als ein Dutzend verschiedene Superfamilien von Enzymen umfassen. Nahezu jede Chemikalie, der Menschen ausgesetzt sind, wird durch diese Enzyme modifiziert, um die Entfernung der Fremdsubstanz aus dem Körper zu erleichtern. Gemeinsam werden diese Enzyme häufig als bezeichnet Arzneimittel metabolisierende Enzyme or Xenobiotika metabolisierende Enzyme. Eigentlich sind beide Begriffe irreführend. Erstens verstoffwechseln viele dieser Enzyme nicht nur Medikamente, sondern Hunderttausende von Umwelt- und Nahrungschemikalien. Zweitens haben alle diese Enzyme auch normale Körperverbindungen als Substrate; Keines dieser Enzyme verstoffwechselt nur fremde Chemikalien.

Seit mehr als vier Jahrzehnten werden die durch diese Enzyme vermittelten Stoffwechselprozesse üblicherweise entweder als Phase-I- oder als Phase-II-Reaktionen klassifiziert (Abbildung 3). Reaktionen der Phase I („Funktionalisierung“) umfassen im Allgemeinen relativ geringfügige strukturelle Modifikationen der Ausgangschemikalie durch Oxidation, Reduktion oder Hydrolyse, um einen besser wasserlöslichen Metaboliten herzustellen. Häufig bieten Phase-I-Reaktionen einen „Handgriff“ für die weitere Modifikation einer Verbindung durch nachfolgende Phase-II-Reaktionen. Phase-I-Reaktionen werden in erster Linie durch eine Superfamilie äußerst vielseitiger Enzyme vermittelt, die zusammen als Cytochrome P450 bezeichnet werden, obwohl auch andere Enzym-Superfamilien beteiligt sein können (Abbildung 4).

Abbildung 3. Die klassische Bezeichnung von Phase-I- und Phase-II-Fremdstoff- oder Arzneimittel-metabolisierenden Enzymentox050f4

Abbildung 4. Beispiele für Arzneimittel metabolisierende Enzyme

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Phase-II-Reaktionen umfassen die Kopplung eines wasserlöslichen endogenen Moleküls an eine Chemikalie (Ausgangschemikalie oder Phase-I-Metabolit), um die Ausscheidung zu erleichtern. Phase-II-Reaktionen werden häufig als "Konjugations"- oder "Derivatisierungs"-Reaktionen bezeichnet. Die Enzym-Superfamilien, die Phase-II-Reaktionen katalysieren, werden im Allgemeinen nach der beteiligten endogenen konjugierenden Einheit benannt: zum Beispiel Acetylierung durch die N-Acetyltransferasen, Sulfatierung durch die Sulfotransferasen, Glutathion-Konjugation durch die Glutathion-Transferasen und Glucuronidierung durch die UDP-Glucuronosyltransferasen (Abbildung 4). . Obwohl das Hauptorgan des Arzneimittelstoffwechsels die Leber ist, sind die Konzentrationen einiger Arzneimittel metabolisierender Enzyme im Gastrointestinaltrakt, den Keimdrüsen, der Lunge, dem Gehirn und den Nieren ziemlich hoch, und solche Enzyme sind zweifellos bis zu einem gewissen Grad in jeder lebenden Zelle vorhanden.

Xenobiotika-metabolisierende Enzyme sind zweischneidig Swords

Je mehr wir über die biologischen und chemischen Prozesse erfahren, die zu Fehlentwicklungen der menschlichen Gesundheit führen, desto offensichtlicher wird, dass Arzneimittel metabolisierende Enzyme auf ambivalente Weise funktionieren (Abbildung 3). In den meisten Fällen werden fettlösliche Chemikalien in leichter ausgeschiedene wasserlösliche Metaboliten umgewandelt. Es ist jedoch klar, dass dieselben Enzyme in vielen Fällen in der Lage sind, andere inerte Chemikalien in hochreaktive Moleküle umzuwandeln. Diese Zwischenprodukte können dann mit zellulären Makromolekülen wie Proteinen und DNA interagieren. Somit besteht für jede Chemikalie, der Menschen ausgesetzt sind, das Potenzial für konkurrierende Stoffwechselwege metabolische Aktivierung und Entgiftung.

Kurze Überprüfung der Genetik

In der Humangenetik ist jedes Gen (loci) befindet sich auf einem der 23 Chromosomenpaare. Die Zwei Allele (einer auf jedem Chromosom des Paares vorhanden) können gleich oder voneinander verschieden sein. Zum Beispiel die B und b Allele, in denen B (braune Augen) dominiert b (blaue Augen): Individuen des braunäugigen Phänotyps können entweder die haben BB or Bb Genotypen, wohingegen Individuen des blauäugigen Phänotyps nur die haben können bb Genotyp.

A Polymorphismus ist definiert als zwei oder mehr stabil vererbte Phänotypen (Merkmale) – die von denselben Genen abstammen – die in der Population aufrechterhalten werden, oft aus Gründen, die nicht unbedingt offensichtlich sind. Damit ein Gen polymorph ist, darf das Genprodukt für die Entwicklung, die Fortpflanzungskraft oder andere kritische Lebensprozesse nicht wesentlich sein. Tatsächlich ist ein „ausgewogener Polymorphismus“, bei dem die Heterozygote einen deutlichen Überlebensvorteil gegenüber beiden Homozygoten hat (z. B. Resistenz gegen Malaria und das Sichelzellen-Hämoglobin-Allel), eine häufige Erklärung dafür, dass ein Allel in der Population auf einem ansonsten unerklärlichen hohen Wert gehalten wird Frequenzen (vgl González und Nebert 1990).

Menschliche Polymorphismen von Xenobiotika-metabolisierenden Enzymen

Genetische Unterschiede im Metabolismus verschiedener Medikamente und Umweltchemikalien sind seit mehr als vier Jahrzehnten bekannt (Kalow 1962 und 1992). Diese Unterschiede werden häufig als bezeichnet pharmakogenetisch oder allgemeiner ökogenetische Polymorphismen. Diese Polymorphismen stellen abweichende Allele dar, die mit einer relativ hohen Häufigkeit in der Bevölkerung vorkommen und im Allgemeinen mit Aberrationen in der Enzymexpression oder -funktion assoziiert sind. In der Vergangenheit wurden Polymorphismen normalerweise nach unerwarteten Reaktionen auf Therapeutika identifiziert. In jüngerer Zeit hat die rekombinante DNA-Technologie es Wissenschaftlern ermöglicht, die genauen Veränderungen in Genen zu identifizieren, die für einige dieser Polymorphismen verantwortlich sind. Polymorphismen wurden nun in vielen Arzneimittel metabolisierenden Enzymen charakterisiert – einschließlich sowohl Phase-I- als auch Phase-II-Enzymen. Da immer mehr Polymorphismen identifiziert werden, wird es immer deutlicher, dass jedes Individuum ein bestimmtes Komplement von Arzneimittel-metabolisierenden Enzymen besitzen kann. Diese Vielfalt könnte man als „metabolischen Fingerabdruck“ bezeichnen. Es ist das komplexe Zusammenspiel der verschiedenen Superfamilien der arzneimittelmetabolisierenden Enzyme in jedem Individuum, das letztendlich seine oder ihre besondere Reaktion auf eine bestimmte Chemikalie bestimmt (Kalow 1962 und 1992; Nebert 1988; Gonzalez und Nebert 1990; Nebert und Weber 1990).

Expression menschlicher Xenobiotika-metabolisierender Enzyme in der Zelle Sport & Abenteuer

Wie könnten wir bessere Prädiktoren für menschliche toxische Reaktionen auf Chemikalien entwickeln? Fortschritte bei der Definition der Vielzahl von Enzymen, die Arzneimittel metabolisieren, müssen von genauen Kenntnissen darüber begleitet werden, welche Enzyme das Stoffwechselschicksal einzelner Chemikalien bestimmen. Daten aus Laborstudien an Nagetieren haben sicherlich nützliche Informationen geliefert. Signifikante Unterschiede zwischen den Spezies bei Enzymen, die Fremdstoffe metabolisieren, erfordern jedoch Vorsicht bei der Extrapolation von Daten auf menschliche Populationen. Um diese Schwierigkeit zu überwinden, haben viele Laboratorien Systeme entwickelt, in denen verschiedene Zelllinien in Kultur manipuliert werden können, um funktionelle menschliche Enzyme zu produzieren, die stabil und in hohen Konzentrationen sind (Gonzalez, Crespi und Gelboin 1991). Die erfolgreiche Produktion menschlicher Enzyme wurde in einer Vielzahl unterschiedlicher Zelllinien aus Quellen wie Bakterien, Hefen, Insekten und Säugetieren erreicht.

Um den Stoffwechsel von Chemikalien noch genauer zu definieren, mehrere Enzyme wurden auch erfolgreich in einer einzelnen Zelllinie produziert (Gonzalez, Crespi und Gelboin 1991). Solche Zelllinien liefern wertvolle Einblicke in die genauen Enzyme, die an der metabolischen Verarbeitung einer bestimmten Verbindung und wahrscheinlich toxischer Metaboliten beteiligt sind. Wenn diese Informationen dann mit dem Wissen über das Vorhandensein und die Menge eines Enzyms in menschlichen Geweben kombiniert werden können, sollten diese Daten wertvolle Prädiktoren für das Ansprechen liefern.

Cytochrom P450

Geschichte und Nomenklatur

Die Cytochrom-P450-Superfamilie ist eine der am besten untersuchten Superfamilien von Arzneimittel metabolisierenden Enzymen, die eine große individuelle Variabilität in der Reaktion auf Chemikalien aufweist. Cytochrom P450 ist ein praktischer Oberbegriff, der verwendet wird, um eine große Superfamilie von Enzymen zu beschreiben, die für den Metabolismus unzähliger endogener und exogener Substrate von entscheidender Bedeutung sind. Der Begriff Cytochrom P450 wurde erstmals 1962 geprägt, um ein Unbekanntes zu beschreiben Pigment in Zellen, die, wenn sie reduziert und mit Kohlenmonoxid gebunden wurden, einen charakteristischen Absorptionspeak bei 450 nm erzeugten. Seit den frühen 1980er Jahren hat die cDNA-Klonierungstechnologie zu bemerkenswerten Einblicken in die Vielzahl von Cytochrom-P450-Enzymen geführt. Bis heute wurden mehr als 400 unterschiedliche Cytochrom-P450-Gene in Tieren, Pflanzen, Bakterien und Hefen identifiziert. Es wurde geschätzt, dass jede Säugetierart, wie der Mensch, 60 oder mehr unterschiedliche P450-Gene besitzen kann (Nebert und Nelson 1991). Die Vielzahl der P450-Gene hat die Entwicklung eines standardisierten Nomenklatursystems erforderlich gemacht (Nebert et al. 1987; Nelson et al. 1993). Das erstmals 1987 vorgeschlagene und alle zwei Jahre aktualisierte Nomenklatursystem basiert auf der divergenten Entwicklung von Aminosäuresequenzvergleichen zwischen P450-Proteinen. Die P450-Gene werden in Familien und Unterfamilien unterteilt: Enzyme innerhalb einer Familie zeigen mehr als 40 % Aminosäureähnlichkeit, und diejenigen innerhalb derselben Unterfamilie zeigen 55 % Ähnlichkeit. P450-Gene werden mit dem Wurzelsymbol benannt CYP gefolgt von einer arabischen Zahl, die die P450-Familie bezeichnet, einem Buchstaben, der die Unterfamilie bezeichnet, und einer weiteren arabischen Zahl, die das individuelle Gen bezeichnet (Nelson et al. 1993; Nebert et al. 1991). Daher, CYP1A1 repräsentiert das P450-Gen 1 in Familie 1 und Unterfamilie A.

Ab Februar 1995 gibt es 403 CYP Gene in der Datenbank, bestehend aus 59 Familien und 105 Unterfamilien. Dazu gehören acht niedere eukaryotische Familien, 15 Pflanzenfamilien und 19 Bakterienfamilien. Die 15 menschlichen P450-Genfamilien umfassen 26 Unterfamilien, von denen 22 auf chromosomale Stellen im größten Teil des Genoms kartiert wurden. Einige Sequenzen sind über viele Arten eindeutig ortholog – zum Beispiel nur eine CYP17 (Steroid 17α-Hydroxylase)-Gen wurde in allen bisher untersuchten Wirbeltieren gefunden; andere Sequenzen innerhalb einer Unterfamilie sind stark dupliziert, was die Identifizierung orthologer Paare unmöglich macht (z. B. die CYP2C Unterfamilie). Interessanterweise teilen Mensch und Hefe ein orthologes Gen in der CYP51 Familie. Für Leser, die weitere Informationen über die P450-Superfamilie suchen, stehen zahlreiche umfassende Übersichtsartikel zur Verfügung (Nelson et al. 1993; Nebert et al. 1991; Nebert und McKinnon 1994; Guengerich 1993; Gonzalez 1992).

Der Erfolg des P450-Nomenklatursystems hat zur Entwicklung ähnlicher Terminologiesysteme für die UDP-Glucuronosyltransferasen (Burchell et al. 1991) und Flavin-enthaltende Monooxygenasen (Lawton et al. 1994) geführt. Ähnliche Nomenklatursysteme, die auf divergenter Evolution basieren, werden auch für mehrere andere Superfamilien von Arzneimittel metabolisierenden Enzymen entwickelt (z. B. Sulfotransferasen, Epoxidhydrolasen und Aldehyddehydrogenasen).

Kürzlich teilten wir die Säuger-P450-Gen-Superfamilie in drei Gruppen ein (Nebert und McKinnon 1994) – diejenigen, die hauptsächlich am Stoffwechsel von Fremdchemikalien beteiligt sind, diejenigen, die an der Synthese verschiedener Steroidhormone beteiligt sind, und diejenigen, die an anderen wichtigen endogenen Funktionen beteiligt sind. Es sind die fremdstoffmetabolisierenden P450-Enzyme, denen die größte Bedeutung für die Vorhersage der Toxizität zukommt.

Xenobiotika metabolisierende P450-Enzyme

P450-Enzyme, die am Metabolismus fremder Verbindungen und Arzneimittel beteiligt sind, kommen fast immer innerhalb von Familien vor CYP1, CYP2, CYP3 und CYP4. Diese P450-Enzyme katalysieren eine Vielzahl von Stoffwechselreaktionen, wobei ein einziges P450 oft in der Lage ist, viele verschiedene Verbindungen zu metabolisieren. Darüber hinaus können mehrere P450-Enzyme eine einzelne Verbindung an verschiedenen Stellen metabolisieren. Eine Verbindung kann auch an derselben einzelnen Stelle von mehreren P450 metabolisiert werden, wenn auch mit unterschiedlichen Raten.

Eine äußerst wichtige Eigenschaft der Arzneimittel metabolisierenden P450-Enzyme besteht darin, dass viele dieser Gene durch genau die Substanzen induzierbar sind, die als ihre Substrate dienen. Andererseits werden andere P450-Gene durch Nichtsubstrate induziert. Dieses Phänomen der Enzyminduktion liegt vielen Arzneimittelwechselwirkungen von therapeutischer Bedeutung zugrunde.

Obwohl diese speziellen P450-Enzyme in vielen Geweben vorhanden sind, werden sie in relativ hohen Konzentrationen in der Leber, dem primären Ort des Arzneimittelstoffwechsels, gefunden. Einige der Xenobiotika metabolisierenden P450-Enzyme zeigen Aktivität gegenüber bestimmten endogenen Substraten (z. B. Arachidonsäure). Es wird jedoch allgemein angenommen, dass die meisten dieser Xenobiotika metabolisierenden P450-Enzyme keine wichtige physiologische Rolle spielen – obwohl dies noch nicht experimentell nachgewiesen wurde. Die selektive homozygote Disruption oder „Knock-out“ einzelner Xenobiotika-metabolisierender P450-Gene mittels Gen-Targeting-Methoden in Mäusen wird wahrscheinlich bald eindeutige Informationen in Bezug auf die physiologische Rolle der Xenobiotika-metabolisierenden P450s liefern (für eine Übersicht von Gen-Targeting, siehe Capecchi 1994).

Im Gegensatz zu P450-Familien, die für Enzyme codieren, die hauptsächlich an physiologischen Prozessen beteiligt sind, zeigen Familien, die Fremdstoffe metabolisierende P450-Enzyme codieren, eine ausgeprägte Artspezifität und enthalten häufig viele aktive Gene pro Unterfamilie (Nelson et al. 1993; Nebert et al. 1991). Angesichts des offensichtlichen Mangels an physiologischen Substraten ist es möglich, dass P450-Enzyme in Familien vorkommen CYP1, CYP2, CYP3 und CYP4 die in den letzten mehreren hundert Millionen Jahren erschienen sind, haben sich als Mittel zur Entgiftung von Fremdchemikalien entwickelt, die in der Umwelt und in der Ernährung angetroffen werden. Die Evolution der Xenobiotika metabolisierenden P450 hätte eindeutig über einen Zeitraum stattgefunden, der weit vor der Synthese der meisten synthetischen Chemikalien liegt, denen Menschen heute ausgesetzt sind. Die Gene in diesen vier Genfamilien könnten sich in Tieren aufgrund ihrer Exposition gegenüber pflanzlichen Metaboliten während der letzten 1.2 Milliarden Jahre entwickelt und auseinander entwickelt haben – ein Prozess, der beschreibend als „Tier-Pflanze-Kriegsführung“ bezeichnet wird (Gonzalez und Nebert 1990). Tier-Pflanze-Krieg ist das Phänomen, bei dem Pflanzen neue Chemikalien (Phytoalexine) als Abwehrmechanismus entwickelten, um die Aufnahme durch Tiere zu verhindern, und die Tiere wiederum mit der Entwicklung neuer P450-Gene reagierten, um sich an die sich diversifizierenden Substrate anzupassen. Weitere Impulse für diesen Vorschlag liefern die kürzlich beschriebenen Beispiele von Pflanzen-Insekten- und Pflanzen-Pilz-Chemical Warfare, die P450-Entgiftung von toxischen Substraten beinhalten (Nebert 1994).

Das Folgende ist eine kurze Einführung in mehrere der Human-Xenobiotika-metabolisierenden P450-Enzym-Polymorphismen, bei denen angenommen wird, dass genetische Determinanten der toxischen Reaktion von hoher Bedeutung sind. Bis vor kurzem wurden P450-Polymorphismen im Allgemeinen durch unerwartete Schwankungen in der Patientenreaktion auf verabreichte therapeutische Mittel nahegelegt. Mehrere P450-Polymorphismen werden tatsächlich nach dem Medikament benannt, mit dem der Polymorphismus zuerst identifiziert wurde. In jüngerer Zeit konzentrierten sich Forschungsbemühungen auf die Identifizierung der genauen P450-Enzyme, die am Stoffwechsel von Chemikalien beteiligt sind, für die eine Varianz beobachtet wird, und auf die genaue Charakterisierung der beteiligten P450-Gene. Wie zuvor beschrieben, kann die messbare Aktivität eines P450-Enzyms gegenüber einer Modellchemikalie als Phänotyp bezeichnet werden. Allele Unterschiede in einem P450-Gen für jedes Individuum werden als P450-Genotyp bezeichnet. Da die Analyse von P450-Genen immer genauer untersucht wird, wird die genaue molekulare Grundlage der zuvor dokumentierten phänotypischen Varianz immer klarer.

Die CYP1A-Unterfamilie

Der CYP1A Unterfamilie umfasst zwei Enzyme in Menschen und allen anderen Säugetieren: diese werden unter der Standard-P1-Nomenklatur als CYP1A1 und CYP2A450 bezeichnet. Diese Enzyme sind von erheblichem Interesse, da sie an der metabolischen Aktivierung vieler Prokarzinogene beteiligt sind und auch durch mehrere toxikologisch bedenkliche Verbindungen, einschließlich Dioxin, induziert werden. Zum Beispiel aktiviert CYP1A1 metabolisch viele Verbindungen, die im Zigarettenrauch gefunden werden. CYP1A2 aktiviert metabolisch viele Arylamine, die mit Harnblasenkrebs in Verbindung gebracht werden und in der chemischen Farbstoffindustrie vorkommen. CYP1A2 aktiviert auch metabolisch 4-(Methylnitrosamino)-1-(3-pyridyl)-1-butanon (NNK), ein aus Tabak gewonnenes Nitrosamin. CYP1A1 und CYP1A2 werden aufgrund der Induktion durch im Rauch vorhandene polyzyklische Kohlenwasserstoffe auch in höheren Konzentrationen in den Lungen von Zigarettenrauchern gefunden. Die Niveaus der CYP1A1- und CYP1A2-Aktivität gelten daher als wichtige Determinanten der individuellen Reaktion auf viele potenziell toxische Chemikalien.

Toxikologisches Interesse an der CYP1A Unterfamilie wurde durch einen Bericht aus dem Jahr 1973 stark intensiviert, der den Grad der CYP1A1-Induzierbarkeit bei Zigarettenrauchern mit der individuellen Anfälligkeit für Lungenkrebs korrelierte (Kellermann, Shaw und Luyten-Kellermann 1973). Die molekularen Grundlagen der CYP1A1- und CYP1A2-Induktion standen im Mittelpunkt zahlreicher Labors. Der Induktionsprozess wird durch ein als Ah-Rezeptor bezeichnetes Protein vermittelt, an das Dioxine und strukturell verwandte Chemikalien binden. Der Name Ah ist abgeleitet von der aryl hKohlenwasserstoffnatur vieler CYP1A-Induktoren. Interessanterweise führen Unterschiede in dem Gen, das den Ah-Rezeptor codiert, zwischen Mäusestämmen zu deutlichen Unterschieden in der chemischen Reaktion und Toxizität. Ein Polymorphismus im Ah-Rezeptorgen scheint auch beim Menschen vorzukommen: Etwa ein Zehntel der Bevölkerung zeigt eine hohe Induktion von CYP1A1 und ist möglicherweise einem größeren Risiko als die anderen neun Zehntel der Bevölkerung für die Entwicklung bestimmter chemisch induzierter Krebsarten ausgesetzt. Die Rolle des Ah-Rezeptors bei der Kontrolle von Enzymen in der CYP1A Subfamilie und ihre Rolle als Determinante der menschlichen Reaktion auf Chemikalienexposition waren Gegenstand mehrerer neuerer Übersichten (Nebert, Petersen und Puga 1991; Nebert, Puga und Vasiliou 1993).

Gibt es andere Polymorphismen, die den Gehalt an CYP1A-Proteinen in einer Zelle kontrollieren könnten? Ein Polymorphismus in der CYP1A1 Gen wurde ebenfalls identifiziert, und dies scheint das Lungenkrebsrisiko bei japanischen Zigarettenrauchern zu beeinflussen, obwohl derselbe Polymorphismus das Risiko bei anderen ethnischen Gruppen nicht zu beeinflussen scheint (Nebert und McKinnon 1994).

CYP2C19

Schwankungen in der Rate, mit der Individuen das Antikonvulsivum (S)-Mephenytoin metabolisieren, sind seit vielen Jahren gut dokumentiert (Guengerich 1989). Zwischen 2 % und 5 % der Kaukasier und bis zu 25 % der Asiaten weisen einen Mangel an dieser Aktivität auf und sind möglicherweise einem höheren Toxizitätsrisiko durch das Medikament ausgesetzt. Es ist seit langem bekannt, dass dieser Enzymdefekt ein Mitglied des Menschen betrifft CYP2C Unterfamilie, aber die genaue molekulare Grundlage dieses Mangels war Gegenstand beträchtlicher Kontroversen. Der Hauptgrund für diese Schwierigkeit waren die sechs oder mehr Gene im Menschen CYP2C Unterfamilie. Kürzlich wurde jedoch gezeigt, dass eine Einzelbasen-Mutation in der CYP2C19 -Gen ist die Hauptursache für diesen Mangel (Goldstein und de Morais 1994). Ein einfacher DNA-Test, basierend auf der Polymerase-Kettenreaktion (PCR), wurde ebenfalls entwickelt, um diese Mutation schnell in menschlichen Populationen zu identifizieren (Goldstein und de Morais 1994).

CYP2D6

Die vielleicht am ausführlichsten charakterisierte Variation in einem P450-Gen ist diejenige, an der die beteiligt ist CYP2D6 Gen. Mehr als ein Dutzend Beispiele für Mutationen, Umlagerungen und Deletionen, die dieses Gen betreffen, wurden beschrieben (Meyer 1994). Dieser Polymorphismus wurde erstmals vor 20 Jahren durch die klinische Variabilität der Reaktion der Patienten auf das Antihypertensivum Debrisoquin nahegelegt. Änderungen in der CYP2D6 Gene, die zu einer veränderten Enzymaktivität führen, werden daher zusammenfassend als die bezeichnet Debrisoquiner Polymorphismus.

Vor dem Aufkommen von DNA-basierten Studien wurden Personen basierend auf Metabolitenkonzentrationen in Urinproben als langsame oder extensive Metabolisierer (PMs, EMs) von Debrisoquin klassifiziert. Es ist jetzt klar, dass Änderungen in der CYP2D6 -Gen kann dazu führen, dass Individuen nicht nur einen schlechten oder ausgedehnten Debrisoquin-Metabolismus, sondern auch einen ultraschnellen Metabolismus aufweisen. Die meisten Änderungen in der CYP2D6 Gen sind mit einem teilweisen oder vollständigen Mangel an Enzymfunktion verbunden; Kürzlich wurden jedoch Personen in zwei Familien beschrieben, die mehrere funktionelle Kopien des besitzen CYP2D6 Gen, was zu einem ultraschnellen Metabolismus von CYP2D6-Substraten führt (Meyer 1994). Diese bemerkenswerte Beobachtung liefert neue Einblicke in das breite Spektrum der CYP2D6-Aktivität, die zuvor in Bevölkerungsstudien beobachtet wurde. Veränderungen der CYP2D6-Funktion sind angesichts der mehr als 30 häufig verschriebenen Medikamente, die von diesem Enzym metabolisiert werden, von besonderer Bedeutung. Die CYP2D6-Funktion eines Individuums ist daher eine Hauptdeterminante sowohl der therapeutischen als auch der toxischen Reaktion auf die verabreichte Therapie. In der Tat wurde kürzlich argumentiert, dass die Berücksichtigung des CYP2D6-Status eines Patienten für die sichere Anwendung von psychiatrischen und kardiovaskulären Arzneimitteln notwendig ist.

Die Rolle des CYP2D6 Polymorphismus als Determinante der individuellen Anfälligkeit für menschliche Krankheiten wie Lungenkrebs und Parkinson-Krankheit war ebenfalls Gegenstand intensiver Studien (Nebert und McKinnon 1994; Meyer 1994). Während Schlussfolgerungen angesichts der unterschiedlichen Art der verwendeten Studienprotokolle schwer zu definieren sind, scheinen die meisten Studien auf einen Zusammenhang zwischen schnellen Metabolisierern von Debrisoquin (EM-Phänotyp) und Lungenkrebs hinzuweisen. Die Gründe für eine solche Assoziation sind derzeit unklar. Es wurde jedoch gezeigt, dass das CYP2D6-Enzym NNK, ein aus Tabak gewonnenes Nitrosamin, metabolisiert.

Mit der Verbesserung DNA-basierter Assays, die eine noch genauere Beurteilung des CYP2D6-Status ermöglichen, wird erwartet, dass die genaue Beziehung von CYP2D6 zum Krankheitsrisiko geklärt wird. Während der schnelle Metabolisierer mit einer Anfälligkeit für Lungenkrebs in Verbindung gebracht werden kann, scheint der langsame Metabolisierer (PM-Phänotyp) mit der Parkinson-Krankheit unbekannter Ursache assoziiert zu sein. Während diese Studien auch schwer zu vergleichen sind, scheint es, dass PM-Personen mit einer verminderten Fähigkeit, CYP2D6-Substrate (z. B. Debrisoquin) zu metabolisieren, ein 2- bis 2.5-fach erhöhtes Risiko haben, an der Parkinson-Krankheit zu erkranken.

CYP2E1

Der CYP2E1 Das Gen kodiert für ein Enzym, das viele Chemikalien verstoffwechselt, darunter Medikamente und viele niedermolekulare Karzinogene. Dieses Enzym ist auch deshalb von Interesse, weil es durch Alkohol stark induzierbar ist und eine Rolle bei Leberschäden spielen kann, die durch Chemikalien wie Chloroform, Vinylchlorid und Tetrachlorkohlenstoff verursacht werden. Das Enzym wird hauptsächlich in der Leber gefunden, und der Enzymspiegel variiert deutlich zwischen Individuen. Genaue Prüfung der CYP2E1 -Gen hat zur Identifizierung mehrerer Polymorphismen geführt (Nebert und McKinnon 1994). Es wurde eine Beziehung zwischen dem Vorhandensein bestimmter struktureller Variationen in der CYP2E1 Gen und offensichtlich verringertes Lungenkrebsrisiko in einigen Studien; Es gibt jedoch deutliche interethnische Unterschiede, die einer Klärung dieser möglichen Beziehung bedürfen.

Die CYP3A-Unterfamilie

Beim Menschen wurden vier Enzyme als Mitglieder der identifiziert CYP3A Unterfamilie aufgrund ihrer Ähnlichkeit in der Aminosäuresequenz. Die CYP3A-Enzyme metabolisieren viele häufig verschriebene Medikamente wie Erythromycin und Cyclosporin. Der krebserregende Lebensmittelkontaminant Aflatoxin B1 ist ebenfalls ein CYP3A-Substrat. Ein Mitglied des Menschen CYP3A Unterfamilie, bezeichnet CYP3A4, ist das wichtigste P450 in der menschlichen Leber und kommt auch im Gastrointestinaltrakt vor. Wie bei vielen anderen P450-Enzymen ist der CYP3A4-Spiegel von Person zu Person sehr unterschiedlich. Ein zweites Enzym mit der Bezeichnung CYP3A5 findet sich nur in etwa 25 % der Lebern; die genetische Grundlage dieses Befundes wurde nicht aufgeklärt. Die Bedeutung der CYP3A4- oder CYP3A5-Variabilität als Faktor für genetische Determinanten der toxischen Reaktion wurde noch nicht nachgewiesen (Nebert und McKinnon 1994).

Nicht-P450-Polymorphismen

Zahlreiche Polymorphismen existieren auch innerhalb anderer Xenobiotika-metabolisierender Enzym-Superfamilien (z. B. Glutathiontransferasen, UDP-Glucuronosyltransferasen, para-Oxonasen, Dehydrogenasen, N-Acetyltransferasen und Flavin-enthaltende Monooxygenasen). Da die endgültige Toxizität jedes durch P450 erzeugten Zwischenprodukts von der Effizienz nachfolgender Phase-II-Entgiftungsreaktionen abhängt, ist die kombinierte Rolle mehrerer Enzympolymorphismen wichtig bei der Bestimmung der Anfälligkeit für chemisch induzierte Krankheiten. Das metabolische Gleichgewicht zwischen Phase-I- und Phase-II-Reaktionen (Abbildung 3) ist daher wahrscheinlich ein Hauptfaktor bei chemisch induzierten menschlichen Krankheiten und genetischen Determinanten der toxischen Reaktion.

Der GSTM1-Genpolymorphismus

Ein gut untersuchtes Beispiel eines Polymorphismus in einem Phase-II-Enzym ist dasjenige, an dem ein Mitglied der Glutathion-S-Transferase-Enzymsuperfamilie mit der Bezeichnung GST mu oder GSTM1 beteiligt ist. Dieses spezielle Enzym ist von erheblichem toxikologischem Interesse, da es anscheinend an der anschließenden Entgiftung toxischer Metaboliten beteiligt ist, die aus Chemikalien im Zigarettenrauch durch das CYP1A1-Enzym produziert werden. Der identifizierte Polymorphismus in diesem Glutathion-Transferase-Gen beinhaltet ein völliges Fehlen eines funktionellen Enzyms bei nicht weniger als der Hälfte aller untersuchten Kaukasier. Dieses Fehlen eines Phase-II-Enzyms scheint mit einer erhöhten Anfälligkeit für Lungenkrebs verbunden zu sein. Durch die Gruppierung von Personen nach beiden Varianten CYP1A1 Gene und die Deletion oder Anwesenheit eines funktionellen GSM1 Gens wurde gezeigt, dass das Risiko, an rauchinduziertem Lungenkrebs zu erkranken, signifikant variiert (Kawajiri, Watanabe und Hayashi 1994). Insbesondere Personen, die eine Seltenheit zeigen CYP1A1 Genveränderung, in Kombination mit einem Fehlen der GSM1 Gen, hatten ein höheres Risiko (bis zu neunfach) an Lungenkrebs zu erkranken, wenn sie einer relativ geringen Menge an Zigarettenrauch ausgesetzt waren. Interessanterweise scheint es interethnische Unterschiede in der Bedeutung von Genvarianten zu geben, die weitere Untersuchungen erfordern, um die genaue Rolle solcher Veränderungen bei der Krankheitsanfälligkeit aufzuklären (Kalow 1962; Nebert und McKinnon 1994; Kawajiri, Watanabe und Hayashi 1994).

Synergistischer Effekt von zwei oder mehr Polymorphismen auf die Toxizität Antwort

Eine toxische Reaktion auf ein Umweltmittel kann durch die Kombination zweier pharmakogenetischer Defekte bei demselben Individuum stark übertrieben werden, beispielsweise die kombinierten Wirkungen des N-Acetyltransferase (NAT2)-Polymorphismus und des Glucose-6-Phosphat-Dehydrogenase (G6PD)-Polymorphismus .

Die berufliche Exposition gegenüber Arylaminen stellt ein ernstes Risiko für Harnblasenkrebs dar. Seit den eleganten Studien von Cartwright im Jahr 1954 ist klar geworden, dass der N-Acetylator-Status eine Determinante von Azofarbstoff-induziertem Blasenkrebs ist. Es besteht eine hochsignifikante Korrelation zwischen dem Slow-Acetylator-Phänotyp und dem Auftreten von Blasenkrebs sowie dem Grad der Invasivität dieses Krebses in der Blasenwand. Im Gegenteil, es besteht eine signifikante Assoziation zwischen dem Phänotyp des schnellen Acetylierers und dem Auftreten von kolorektalen Karzinomen. Die N-Acetyltransferase (NAT1, NAT2)-Gene wurden geklont und sequenziert, und DNA-basierte Assays sind nun in der Lage, mehr als ein Dutzend allelische Varianten nachzuweisen, die für den Phänotyp des langsamen Acetylierers verantwortlich sind. Das NAT2 Das Gen ist polymorph und für den größten Teil der Variabilität der toxischen Reaktion auf Umweltchemikalien verantwortlich (Weber 1987; Grant 1993).

Glucose-6-Phosphat-Dehydrogenase (G6PD) ist ein Enzym, das für die Bildung und Aufrechterhaltung von NADPH entscheidend ist. Niedrige oder fehlende G6PD-Aktivität kann aufgrund des Fehlens normaler Spiegel von reduziertem Glutathion (GSH) in den roten Blutkörperchen zu schwerer arzneimittel- oder xenobiotikainduzierter Hämolyse führen. G6PD-Mangel betrifft weltweit mindestens 300 Millionen Menschen. Mehr als 10 % der afroamerikanischen Männer weisen den weniger schweren Phänotyp auf, während bestimmte sardische Gemeinschaften den schwereren „mediterranen Typ“ mit einer Häufigkeit von bis zu einer von drei Personen aufweisen. Das G6PD Das Gen wurde geklont und auf dem X-Chromosom lokalisiert, und zahlreiche verschiedene Punktmutationen sind für den großen Grad an phänotypischer Heterogenität verantwortlich, die bei G6PD-defizienten Individuen beobachtet wird (Beutler 1992).

Es wurde festgestellt, dass Thiozalsulfon, ein Arylamin-Sulfat-Medikament, eine bimodale Verteilung der hämolytischen Anämie in der behandelten Population verursacht. Bei der Behandlung mit bestimmten Arzneimitteln sind Personen mit der Kombination aus G6PD-Mangel und dem langsamen Acetylierer-Phänotyp stärker betroffen als Personen mit dem G6PD-Mangel allein oder dem langsamen Acetylierer-Phänotyp allein. G6PD-defiziente langsame Acetylierer sind mindestens 40-mal anfälliger für Thiozalsulfon-induzierte Hämolyse als normale G6PD-schnelle Acetylierer.

Wirkung genetischer Polymorphismen auf die Expositionsabschätzung

Die Expositionsabschätzung und das Biomonitoring (Abbildung 1) erfordern auch Informationen über die genetische Ausstattung jedes Individuums. Bei identischer Exposition gegenüber einer gefährlichen Chemikalie kann der Gehalt an Hämoglobin-Addukten (oder anderen Biomarkern) zwischen Personen um zwei oder drei Größenordnungen variieren, abhängig vom metabolischen Fingerabdruck jeder Person.

Dieselbe kombinierte Pharmakogenetik wurde bei Arbeitern in Chemiefabriken in Deutschland untersucht (Tabelle 1). Hämoglobin-Addukte bei Arbeitern, die Anilin und Acetanilid ausgesetzt waren, sind bei langsamen Acetylierern mit G6PD-Mangel im Vergleich zu den anderen möglichen kombinierten pharmakogenetischen Phänotypen bei weitem am höchsten. Diese Studie hat wichtige Implikationen für die Expositionsbewertung. Diese Daten zeigen, dass, obwohl zwei Personen am Arbeitsplatz möglicherweise der gleichen Umgebungskonzentration gefährlicher Chemikalien ausgesetzt sind, die Höhe der Exposition (über Biomarker wie Hämoglobinaddukte) auf zwei oder mehr Größenordnungen geringer geschätzt werden kann auf die zugrunde liegende genetische Veranlagung des Individuums. Ebenso kann das resultierende Risiko einer gesundheitlichen Beeinträchtigung um zwei oder mehr Größenordnungen variieren.

Tabelle 1: Hämoglobinaddukte bei Arbeitern, die gegenüber Anilin und Acetanilid exponiert waren

Acetylator-Status G6PD-Mangel
Schnell Bremst Nein Ja Hgb-Addukte
+   +   2
+     + 30
  + +   20
  +   + 100

Quelle: Adaptiert von Lewalter und Korallus 1985.

Genetische Unterschiede in der Bindung sowie im Stoffwechsel

Es sollte betont werden, dass die gleichen Argumente, die hier für den Metabolismus gemacht wurden, auch für die Bindung gemacht werden können. Vererbbare Unterschiede in der Bindung von Umweltmitteln werden die toxische Reaktion stark beeinflussen. Zum Beispiel Unterschiede in der Maus cdm -Gen kann die individuelle Empfindlichkeit gegenüber Cadmium-induzierter Hodennekrose tiefgreifend beeinflussen (Taylor, Heiniger und Meier 1973). Unterschiede in der Bindungsaffinität des Ah-Rezeptors wirken sich wahrscheinlich auf dioxininduzierte Toxizität und Krebs aus (Nebert, Petersen und Puga 1991; Nebert, Puga und Vasiliou 1993).

Abbildung 5 fasst die Rolle des Metabolismus und der Bindung bei Toxizität und Krebs zusammen. Toxische Stoffe, wie sie in der Umwelt oder nach Metabolisierung oder Bindung vorkommen, lösen ihre Wirkungen entweder über einen genotoxischen Weg (bei dem Schäden an der DNA auftreten) oder einen nicht-genotoxischen Weg (bei dem DNA-Schäden und Mutagenese nicht auftreten müssen) aus. Interessanterweise wurde kürzlich klar, dass „klassische“ DNA-schädigende Mittel über einen von reduziertem Glutathion (GSH) abhängigen nichtgenotoxischen Signaltransduktionsweg wirken können, der in Abwesenheit von DNA und außerhalb des Zellkerns auf oder nahe der Zelloberfläche initiiert wird (Devary et al. 1993). Genetische Unterschiede im Metabolismus und in der Bindung bleiben jedoch die Hauptdeterminanten bei der Kontrolle unterschiedlicher individueller toxischer Reaktionen.

Abbildung 5. Die allgemeinen Mittel, durch die Toxizität auftritt

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Rolle von Arzneimittel-metabolisierenden Enzymen in der Zellfunktion

Genetisch basierte Variationen in der Funktion von Arzneimittel metabolisierenden Enzymen sind von großer Bedeutung bei der Bestimmung der individuellen Reaktion auf Chemikalien. Diese Enzyme sind entscheidend für die Bestimmung des Schicksals und des Zeitverlaufs einer fremden Chemikalie nach der Exposition.

Wie in Abbildung 5 dargestellt, kann die Bedeutung von Arzneimittel metabolisierenden Enzymen für die individuelle Anfälligkeit gegenüber Chemikalienexposition tatsächlich ein weitaus komplexeres Problem darstellen, als aus dieser einfachen Diskussion des Xenobiotika-Stoffwechsels hervorgeht. Mit anderen Worten, während der letzten zwei Jahrzehnte wurden genotoxische Mechanismen (Messungen von DNA-Addukten und Proteinaddukten) stark betont. Was aber, wenn nicht-genotoxische Mechanismen bei der Auslösung toxischer Reaktionen mindestens genauso wichtig sind wie genotoxische Mechanismen?

Wie bereits erwähnt, sind die physiologischen Rollen vieler Arzneimittel metabolisierender Enzyme, die am Xenobiotika-Metabolismus beteiligt sind, nicht genau definiert worden. Nebert (1994) hat vorgeschlagen, dass aufgrund ihrer Anwesenheit auf diesem Planeten für mehr als 3.5 Milliarden Jahre Arzneimittel-metabolisierende Enzyme ursprünglich (und sind es heute immer noch hauptsächlich) für die Regulierung der zellulären Spiegel vieler Nicht-Peptid-Liganden verantwortlich waren, die für die Transkriptionsaktivierung wichtig sind von Genen, die Wachstum, Differenzierung, Apoptose, Homöostase und neuroendokrine Funktionen beeinflussen. Darüber hinaus tritt die Toxizität der meisten, wenn nicht aller Umweltstoffe auf Agonisten or Antagonist Wirkung auf diese Signaltransduktionswege (Nebert 1994). Auf der Grundlage dieser Hypothese kann die genetische Variabilität in Arzneimittel metabolisierenden Enzymen ziemlich dramatische Auswirkungen auf viele kritische biochemische Prozesse innerhalb der Zelle haben, was zu wichtigen Unterschieden in der toxischen Reaktion führt. Es ist in der Tat möglich, dass ein solches Szenario auch vielen idiosynkratischen Nebenwirkungen zugrunde liegt, die bei Patienten auftreten, die häufig verschriebene Medikamente einnehmen.

Schlussfolgerungen

Das letzte Jahrzehnt hat bemerkenswerte Fortschritte in unserem Verständnis der genetischen Grundlage unterschiedlicher Reaktionen auf Chemikalien in Arzneimitteln, Nahrungsmitteln und Umweltschadstoffen gebracht. Arzneimittel metabolisierende Enzyme haben einen tiefgreifenden Einfluss darauf, wie Menschen auf Chemikalien reagieren. Da sich unser Bewusstsein für die Vielzahl von Enzymen, die Arzneimittel metabolisieren, weiter entwickelt, sind wir zunehmend in der Lage, das toxische Risiko für viele Arzneimittel und Umweltchemikalien besser einzuschätzen. Dies wird vielleicht am deutlichsten im Fall des CYP2D6-Cytochrom-P450-Enzyms veranschaulicht. Unter Verwendung relativ einfacher DNA-basierter Tests ist es möglich, die wahrscheinliche Reaktion eines Medikaments vorherzusagen, das hauptsächlich durch dieses Enzym metabolisiert wird; Diese Vorhersage wird die sicherere Verwendung wertvoller, aber potenziell toxischer Medikamente gewährleisten.

Die Identifizierung weiterer Polymorphismen (Phänotypen) von arzneimittelmetabolisierenden Enzymen wird in Zukunft zweifelsohne explodieren. Diese Informationen werden von verbesserten, minimalinvasiven DNA-basierten Tests zur Identifizierung von Genotypen in menschlichen Populationen begleitet.

Solche Studien sollten bei der Bewertung der Rolle von Chemikalien bei den vielen Umweltkrankheiten gegenwärtig unbekannter Herkunft besonders aufschlussreich sein. Die Berücksichtigung mehrerer arzneimittelmetabolisierender Enzympolymorphismen in Kombination (z. B. Tabelle 1) dürfte ebenfalls ein besonders fruchtbares Forschungsgebiet darstellen. Solche Studien werden die Rolle von Chemikalien bei der Verursachung von Krebs klären. Insgesamt sollten diese Informationen die Formulierung zunehmend individueller Ratschläge zur Vermeidung von Chemikalien ermöglichen, die wahrscheinlich von individueller Bedeutung sind. Dies ist das Gebiet der präventiven Toxikologie. Eine solche Beratung wird zweifellos allen Menschen bei der Bewältigung der ständig zunehmenden chemischen Belastung, der wir ausgesetzt sind, sehr helfen.

 

Hintergrund

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