Exposition, Dosis und Reaktion

Toxizität ist die intrinsische Fähigkeit eines chemischen Agens, einen Organismus nachteilig zu beeinflussen.

Xenobiotika ist ein Begriff für „fremde Stoffe“, also dem Organismus fremd. Sein Gegenteil sind endogene Verbindungen. Xenobiotika umfassen Medikamente, Industriechemikalien, natürlich vorkommende Gifte und Umweltschadstoffe.

Gefahr ist das Potenzial für die Toxizität, die in einer bestimmten Umgebung oder Situation realisiert wird.

Risiko ist die Wahrscheinlichkeit, dass eine bestimmte nachteilige Wirkung auftritt. Sie wird oft als Prozentsatz der Fälle in einer bestimmten Population und während eines bestimmten Zeitraums ausgedrückt. Eine Risikoschätzung kann auf tatsächlichen Fällen oder einer Hochrechnung zukünftiger Fälle basieren.

Toxizitätsbewertung und Toxizitätsklassifizierung kann für regulatorische Zwecke verwendet werden. Die Toxizitätsbewertung ist eine willkürliche Einstufung von Dosen oder Expositionsniveaus, die toxische Wirkungen verursachen. Die Einstufung kann „supertoxisch“, „sehr giftig“, „mäßig giftig“ und so weiter sein. Die häufigsten Bewertungen betreffen die akute Toxizität. Die Toxizitätseinstufung betrifft die Gruppierung von Chemikalien in allgemeine Kategorien nach ihrer wichtigsten toxischen Wirkung. Solche Kategorien können allergene, neurotoxische, karzinogene und so weiter umfassen. Diese Einstufung kann als Warnung und als Information von administrativem Wert sein.

Das Dosis-Wirkungs-Beziehung ist das Verhältnis zwischen Dosis und Wirkung auf individueller Ebene. Eine Erhöhung der Dosis kann die Intensität einer Wirkung erhöhen oder eine stärkere Wirkung zur Folge haben. Eine Dosis-Wirkungs-Kurve kann auf der Ebene des gesamten Organismus, der Zelle oder des Zielmoleküls erhalten werden. Einige toxische Wirkungen, wie z. B. Tod oder Krebs, werden nicht abgestuft, sondern sind „Alles-oder-Nichts“-Wirkungen.

Das Dosis-Wirkungs-Beziehung ist die Beziehung zwischen der Dosis und dem Prozentsatz der Personen, die eine spezifische Wirkung zeigen. Mit zunehmender Dosis wird in der Regel eine größere Anzahl von Personen in der exponierten Population betroffen sein.

Für die Toxikologie ist es wesentlich, Dosis-Wirkungs- und Dosis-Wirkungs-Beziehungen herzustellen. In medizinischen (epidemiologischen) Studien wird häufig als Kriterium für die Annahme eines kausalen Zusammenhangs zwischen einem Wirkstoff und einer Krankheit verwendet, dass die Wirkung oder Reaktion proportional zur Dosis ist.

Für eine Chemikalie können mehrere Dosis-Wirkungs-Kurven gezeichnet werden – eine für jede Wirkungsart. Die Dosis-Wirkungs-Kurve für die meisten toxischen Wirkungen (bei Untersuchung in großen Populationen) hat eine sigmoide Form. Normalerweise gibt es einen Niedrigdosisbereich, in dem keine Reaktion festgestellt wird; Mit zunehmender Dosis folgt die Reaktion einer ansteigenden Kurve, die normalerweise bei einer 100%igen Reaktion ein Plateau erreicht. Die Dosis-Wirkungs-Kurve spiegelt die Variationen zwischen Individuen in einer Population wider. Die Steigung der Kurve variiert von Chemikalie zu Chemikalie und zwischen verschiedenen Arten von Effekten. Bei einigen Chemikalien mit spezifischen Wirkungen (Karzinogene, Initiatoren, Mutagene) kann die Dosis-Wirkungs-Kurve innerhalb eines bestimmten Dosisbereichs ab Dosis Null linear sein. Das bedeutet, dass es keinen Schwellenwert gibt und dass bereits kleine Dosen ein Risiko darstellen. Oberhalb dieses Dosisbereichs kann das Risiko stärker als linear ansteigen.

Schwankungen der Exposition während des Tages und der Gesamtdauer der Exposition während des Lebens können für das Ergebnis (Reaktion) ebenso wichtig sein wie die mittlere oder durchschnittliche oder sogar integrierte Dosis. Hohe Expositionsspitzen können schädlicher sein als ein gleichmäßigerer Expositionspegel. Dies ist bei einigen organischen Lösungsmitteln der Fall. Andererseits wurde für einige Karzinogene experimentell gezeigt, dass die Fraktionierung einer Einzeldosis in mehrere Expositionen mit derselben Gesamtdosis wirksamer bei der Entstehung von Tumoren sein kann.

A empfohlen wird oft als die Menge eines Xenobiotikums ausgedrückt, die in einen Organismus gelangt (in Einheiten wie mg/kg Körpergewicht). Die Dosis kann auf verschiedene (mehr oder weniger informative) Weise ausgedrückt werden: Belichtungsdosis, das ist die während eines bestimmten Zeitraums (in der Arbeitshygiene üblicherweise acht Stunden) eingeatmete Schadstoffkonzentration in der Luft, oder die behielt or absorbierte Dosis (in der Betriebshygiene auch als die Körperbelastung), also die Menge, die zu einem bestimmten Zeitpunkt während oder nach der Exposition im Körper vorhanden ist. Das Gewebedosis ist die Menge an Substanz in einem bestimmten Gewebe und die Zieldosis ist die Menge an Substanz (normalerweise ein Metabolit), die an das kritische Molekül gebunden ist. Die Zieldosis kann als mg gebundene Chemikalie pro mg eines spezifischen Makromoleküls im Gewebe ausgedrückt werden. Um dieses Konzept anwenden zu können, werden Informationen über den Mechanismus der toxischen Wirkung auf molekularer Ebene benötigt. Die Zieldosis wird genauer mit der toxischen Wirkung in Verbindung gebracht. Die Expositionsdosis oder die Körperbelastung sind möglicherweise leichter verfügbar, aber diese beziehen sich weniger genau auf die Wirkung.

Im Dosiskonzept ist oft ein Zeitaspekt enthalten, auch wenn dieser nicht immer zum Ausdruck kommt. Die theoretische Dosis nach dem Gesetz von Haber ist D = ct, woher D ist Dosis, c ist die Konzentration des Fremdstoffs in der Luft und t die Dauer der Exposition gegenüber der Chemikalie. Wenn dieses Konzept auf Zielorgan- oder molekularer Ebene verwendet wird, kann die Menge pro mg Gewebe oder Molekül über einen bestimmten Zeitraum verwendet werden. Der Zeitaspekt ist für das Verständnis wiederholter Expositionen und chronischer Wirkungen in der Regel wichtiger als für einmalige Expositionen und akute Wirkungen.

Additive Effekte entstehen durch die Exposition gegenüber einer Chemikalienkombination, bei der die einzelnen Toxizitäten einfach addiert werden (1+1=2). Wenn Chemikalien über den gleichen Mechanismus wirken, wird eine Additivität ihrer Wirkungen angenommen, obwohl dies in der Realität nicht immer der Fall ist. Wechselwirkungen zwischen Chemikalien können zu einer Hemmung führen (Antagonismus), mit einem geringeren Effekt als aus der Addition der Effekte der einzelnen Chemikalien zu erwarten (1+1 2). Alternativ kann eine Kombination von Chemikalien eine ausgeprägtere Wirkung hervorrufen, als durch die Zugabe zu erwarten wäre (verstärktes Ansprechen bei Einzelpersonen oder eine Zunahme der Ansprechhäufigkeit in einer Bevölkerung), dies wird als „Reaktionshäufigkeit“ bezeichnet Synergie (1+1 >2).

Latenz zeit ist die Zeit zwischen der ersten Exposition und dem Auftreten einer nachweisbaren Wirkung oder Reaktion. Der Begriff wird häufig für krebserzeugende Wirkungen verwendet, bei denen Tumore lange Zeit nach Beginn der Exposition und manchmal lange nach Beendigung der Exposition auftreten können.

A Dosisschwelle ist ein Dosisniveau, unterhalb dessen keine beobachtbare Wirkung auftritt. Es wird angenommen, dass es Schwellenwerte für bestimmte Wirkungen gibt, wie z. B. akute toxische Wirkungen; aber nicht für andere, wie krebserzeugende Wirkungen (durch DNA-Addukt-bildende Initiatoren). Das bloße Fehlen einer Reaktion in einer bestimmten Population sollte jedoch nicht als Beweis für das Bestehen eines Schwellenwerts gewertet werden. Das Ausbleiben des Ansprechens könnte auf einfache statistische Phänomene zurückzuführen sein: Eine Nebenwirkung, die mit geringer Häufigkeit auftritt, ist in einer kleinen Population möglicherweise nicht nachweisbar.

LD₅₀ (effektive Dosis) ist die Dosis, die 50 % Letalität in einer Tierpopulation verursacht. Die LD₅₀ wird in der älteren Literatur oft als Maß für die akute Toxizität von Chemikalien angegeben. Je höher die LD₅₀, desto geringer ist die akute Toxizität. Eine hochgiftige Chemikalie (mit einem niedrigen LD₅₀) wird gesagt, dass potent. Es besteht keine notwendige Korrelation zwischen akuter und chronischer Toxizität. Ed₅₀ (effektive Dosis) ist die Dosis, die bei 50 % der Tiere eine andere spezifische Wirkung als die Letalität verursacht.

NÖL (NÖL) bezeichnet die Konzentration ohne beobachtete (nachteilige) Wirkung oder die höchste Dosis, die keine toxische Wirkung verursacht. Um einen NOEL zu ermitteln, sind mehrere Dosen, eine große Population und zusätzliche Informationen erforderlich, um sicherzustellen, dass das Ausbleiben einer Reaktion nicht nur ein statistisches Phänomen ist. LÖL ist die niedrigste beobachtete effektive Dosis auf einer Dosis-Wirkungs-Kurve oder die niedrigste Dosis, die eine Wirkung hervorruft.

A Sicherheitsfaktor ist eine formale, willkürliche Zahl, durch die man den aus Tierversuchen abgeleiteten NOEL oder LOEL dividiert, um eine ungefähr zulässige Dosis für den Menschen zu erhalten. Dies wird häufig im Bereich der Lebensmitteltoxikologie verwendet, kann aber auch in der Arbeitstoxikologie verwendet werden. Ein Sicherheitsfaktor kann auch für die Extrapolation von Daten von kleinen Populationen auf größere Populationen verwendet werden. Sicherheitsfaktoren reichen von 10⁰ zu 10³. Ein Sicherheitsfaktor von zwei kann in der Regel ausreichend sein, um vor einer weniger schwerwiegenden Wirkung (z. B. Reizung) zu schützen, und ein Faktor von bis zu 1,000 kann für sehr schwerwiegende Wirkungen (z. B. Krebs) verwendet werden. Der Begriff Sicherheitsfaktor könnte besser durch den Begriff ersetzt werden Sicherheit Faktor oder auch, Unsicherheitsfaktor. Die Verwendung des letztgenannten Begriffs spiegelt wissenschaftliche Unsicherheiten wider, z. B. ob genaue Dosis-Wirkungs-Daten für die jeweilige chemische, toxische Wirkung oder Expositionssituation von Tieren auf Menschen übertragen werden können.

Hochrechnungen sind theoretische qualitative oder quantitative Schätzungen der Toxizität (Risikoextrapolationen), die aus der Übertragung von Daten von einer Spezies auf eine andere oder aus einem Satz von Dosis-Wirkungs-Daten (typischerweise im Hochdosisbereich) in Dosis-Wirkungs-Regionen abgeleitet werden, in denen keine Daten vorhanden sind. Normalerweise müssen Extrapolationen vorgenommen werden, um toxische Reaktionen außerhalb des Beobachtungsbereichs vorherzusagen. Mathematische Modellierung wird für Extrapolationen auf der Grundlage eines Verständnisses des Verhaltens der Chemikalie im Organismus (toxikokinetische Modellierung) oder auf der Grundlage des Verständnisses statistischer Wahrscheinlichkeiten, dass bestimmte biologische Ereignisse auftreten werden (biologisch oder mechanistisch basierte Modelle), verwendet. Einige nationale Behörden haben ausgefeilte Extrapolationsmodelle als formalisierte Methode zur Vorhersage von Risiken für Regulierungszwecke entwickelt. (Siehe Diskussion der Risikobewertung später in diesem Kapitel.)

Systemische Wirkungen sind toxische Wirkungen in Geweben, die vom Aufnahmeweg entfernt sind.

Zielorgan ist das primäre oder empfindlichste Organ, das nach der Exposition betroffen ist. Dieselbe Chemikalie, die über unterschiedliche Expositionswege in Dosis, Dosisrate, Geschlecht und Spezies in den Körper gelangt, kann verschiedene Zielorgane beeinflussen. Wechselwirkungen zwischen Chemikalien oder zwischen Chemikalien und anderen Faktoren können sich auch auf verschiedene Zielorgane auswirken.

Akute Effekte treten nach begrenzter Exposition und kurz (Stunden, Tage) nach der Exposition auf und können reversibel oder irreversibel sein.

Chronische Effekte nach längerer Exposition (Monate, Jahre, Jahrzehnte) auftreten und/oder nach Beendigung der Exposition bestehen bleiben.

Akut Belichtung ist eine Exposition von kurzer Dauer, während chronische Exposition ist eine langfristige (manchmal lebenslange) Exposition.

Toleranz gegenüber einer Chemikalie kann auftreten, wenn wiederholte Expositionen zu einer geringeren Reaktion führen als ohne Vorbehandlung zu erwarten gewesen wäre.

Aufnahme und Disposition

Transportprozesse

Rundfunk. Um in den Organismus einzudringen und einen Ort zu erreichen, an dem Schäden entstehen, muss ein Fremdstoff mehrere Barrieren überwinden, darunter Zellen und ihre Membranen. Die meisten toxischen Substanzen passieren Membranen passiv durch Diffusion. Dies kann für kleine wasserlösliche Moleküle durch Durchgang durch wässrige Kanäle oder für fettlösliche durch Auflösung in und Diffusion durch den Lipidteil der Membran erfolgen. Ethanol, ein kleines Molekül, das sowohl wasser- als auch fettlöslich ist, diffundiert schnell durch Zellmembranen.

Diffusion von schwachen Säuren und Basen. Schwache Säuren und Basen können Membranen in ihrer nichtionisierten, fettlöslichen Form leicht passieren, während ionisierte Formen zu polar sind, um sie zu passieren. Der Ionisierungsgrad dieser Substanzen hängt vom pH-Wert ab. Wenn über einer Membran ein pH-Gradient besteht, reichern sie sich daher auf einer Seite an. Die Urinausscheidung von schwachen Säuren und Basen hängt stark vom pH-Wert des Urins ab. Der fötale oder embryonale pH-Wert ist etwas höher als der mütterliche pH-Wert, was zu einer leichten Ansammlung schwacher Säuren im Fötus oder Embryo führt.

Erleichterte Diffusion. Der Durchgang einer Substanz kann durch Träger in der Membran erleichtert werden. Erleichterte Diffusion ähnelt enzymatischen Prozessen darin, dass sie proteinvermittelt, hochselektiv und sättigbar ist. Andere Substanzen können den erleichterten Transport von Fremdstoffen hemmen.

Aktiven Transport. Einige Substanzen werden aktiv über Zellmembranen transportiert. Dieser Transport wird analog zu Enzymen durch Trägerproteine ​​vermittelt. Der aktive Transport ähnelt der erleichterten Diffusion, kann jedoch gegen einen Konzentrationsgradienten erfolgen. Es erfordert Energiezufuhr und ein Stoffwechselhemmer kann den Prozess blockieren. Die meisten Umweltschadstoffe werden nicht aktiv transportiert. Eine Ausnahme bildet die aktive tubuläre Sekretion und Rückresorption von Säuremetaboliten in den Nieren.

Phagozytose ist ein Prozess, bei dem spezialisierte Zellen wie Makrophagen Partikel für die anschließende Verdauung verschlingen. Dieser Transportvorgang ist beispielsweise für den Abtransport von Partikeln in den Lungenbläschen wichtig.

Massenstrom. Zusammen mit der Luftbewegung in den Atemwegen beim Atmen und den Bewegungen von Blut, Lymphe oder Urin werden auch Stoffe im Körper transportiert.

Filtrieren. Aufgrund von hydrostatischem oder osmotischem Druck fließt Wasser in großen Mengen durch Poren im Endothel. Jeder gelöste Stoff, der klein genug ist, wird zusammen mit dem Wasser gefiltert. Die Filtration findet bis zu einem gewissen Grad im Kapillarbett in allen Geweben statt, ist aber besonders wichtig bei der Bildung von Primärharn in den Nierenglomeruli.

Absorption

Absorption ist die Aufnahme eines Stoffes aus der Umwelt in den Organismus. Der Begriff umfasst in der Regel nicht nur den Eintritt in das Barrieregewebe, sondern auch den Weitertransport in das zirkulierende Blut.

Lungenabsorption. Die Lunge ist der Hauptweg für die Ablagerung und Absorption von kleinen luftgetragenen Partikeln, Gasen, Dämpfen und Aerosolen. Bei gut wasserlöslichen Gasen und Dämpfen findet ein erheblicher Teil der Aufnahme in der Nase und im Atmungstrakt statt, bei weniger löslichen Stoffen jedoch hauptsächlich in den Lungenbläschen. Die Alveolen haben eine sehr große Oberfläche (etwa 100 m² in Menschen). Außerdem ist die Diffusionsbarriere extrem klein, mit nur zwei dünnen Zellschichten und einem Abstand in der Größenordnung von Mikrometern von der Alveolarluft zum systemischen Blutkreislauf. Dadurch ist die Lunge nicht nur beim Austausch von Sauerstoff und Kohlendioxid, sondern auch von anderen Gasen und Dämpfen sehr effizient. Im Allgemeinen ist die Diffusion durch die Alveolarwand so schnell, dass sie die Aufnahme nicht einschränkt. Die Resorptionsrate ist vielmehr abhängig von Fluss (Lungenventilation, Herzzeitvolumen) und Löslichkeit (Blut:Luft-Verteilungskoeffizient). Ein weiterer wichtiger Faktor ist die metabolische Elimination. Die relative Bedeutung dieser Faktoren für die pulmonale Resorption variiert stark für verschiedene Substanzen. Körperliche Aktivität führt zu einer erhöhten Lungenventilation und einem erhöhten Herzzeitvolumen sowie zu einer verringerten Durchblutung der Leber (und damit zu einer Verringerung der Biotransformationsrate). Dies führt bei vielen eingeatmeten Substanzen zu einer deutlichen Erhöhung der pulmonalen Resorption.

Perkutane Absorption. Die Haut ist eine sehr effiziente Barriere. Abgesehen von seiner thermoregulierenden Funktion soll es den Organismus vor Mikroorganismen, UV-Strahlung und anderen schädlichen Stoffen sowie vor übermäßigem Wasserverlust schützen. Die Diffusionsstrecke in der Dermis liegt in der Größenordnung von Zehntel Millimetern. Zudem weist die Keratinschicht für die meisten Substanzen einen sehr hohen Diffusionswiderstand auf. Dennoch kann es bei manchen Substanzen zu einer erheblichen dermalen Resorption kommen, die zu Toxizität führt – beispielsweise bei hochgiftigen, fettlöslichen Substanzen wie phosphororganischen Insektiziden und organischen Lösungsmitteln. Nach Kontakt mit flüssigen Stoffen ist mit einer erheblichen Resorption zu rechnen. Die perkutane Absorption von Dampf kann für Lösungsmittel mit sehr niedrigem Dampfdruck und hoher Affinität zu Wasser und Haut wichtig sein.

Magen-Darm-Resorption tritt nach versehentlicher oder absichtlicher Einnahme auf. Größere Partikel, die ursprünglich eingeatmet und in den Atemwegen abgelagert wurden, können nach mukoziliärem Transport in den Pharynx verschluckt werden. Praktisch alle löslichen Substanzen werden im Magen-Darm-Trakt effizient resorbiert. Der niedrige pH-Wert des Darms kann beispielsweise die Aufnahme von Metallen erleichtern.

Andere Strecken. Bei Toxizitätstests und anderen Experimenten werden der Einfachheit halber oft spezielle Verabreichungswege verwendet, obwohl diese selten und im beruflichen Umfeld normalerweise nicht relevant sind. Diese Wege umfassen intravenöse (IV), subkutane (sc), intraperitoneale (ip) und intramuskuläre (im) Injektionen. Im Allgemeinen werden Substanzen auf diesen Wegen schneller und vollständiger resorbiert, insbesondere nach intravenöser Injektion. Dies führt zu kurz anhaltenden, aber hohen Konzentrationsspitzen, die die Toxizität einer Dosis erhöhen können.

Vertrieb

Die Verteilung einer Substanz innerhalb des Organismus ist ein dynamischer Prozess, der von Aufnahme- und Ausscheidungsraten sowie der Durchblutung der verschiedenen Gewebe und deren Affinität zu der Substanz abhängt. Wasserlösliche, kleine, ungeladene Moleküle, einwertige Kationen und die meisten Anionen diffundieren leicht und erreichen schließlich eine relativ gleichmäßige Verteilung im Körper.

Verteilungsvolumen ist die Menge einer Substanz im Körper zu einem bestimmten Zeitpunkt, dividiert durch die Konzentration im Blut, Plasma oder Serum zu diesem Zeitpunkt. Als physikalisches Volumen hat der Wert keine Bedeutung, da viele Stoffe nicht gleichmäßig im Organismus verteilt sind. Ein Verteilungsvolumen von weniger als einem Liter/kg Körpergewicht weist auf eine bevorzugte Verteilung im Blut (bzw. Serum oder Plasma) hin, während ein Wert über eins auf eine Bevorzugung peripherer Gewebe wie Fettgewebe gegenüber fettlöslichen Substanzen hinweist.

Akkumulation ist die Anreicherung einer Substanz in einem Gewebe oder Organ zu höheren Konzentrationen als in Blut oder Plasma. Es kann sich auch auf eine allmähliche Anhäufung im Laufe der Zeit im Organismus beziehen. Viele Xenobiotika sind stark fettlöslich und neigen dazu, sich im Fettgewebe anzureichern, während andere eine besondere Affinität zu Knochen haben. Beispielsweise kann Calcium im Knochen gegen Kationen von Blei, Strontium, Barium und Radium ausgetauscht werden, und Hydroxylgruppen im Knochen können gegen Fluorid ausgetauscht werden.

Barriers. Die Blutgefäße im Gehirn, in den Hoden und in der Plazenta haben besondere anatomische Merkmale, die den Durchgang großer Moleküle wie Proteine ​​hemmen. Diese Merkmale, die oft als Blut-Hirn-, Blut-Hoden- und Blut-Plazenta-Schranken bezeichnet werden, können den falschen Eindruck erwecken, dass sie den Durchgang jeglicher Substanzen verhindern. Diese Barrieren sind für Xenobiotika, die durch Zellmembranen diffundieren können, von geringer oder keiner Bedeutung.

Blutbindung. Substanzen können an rote Blutkörperchen oder Plasmabestandteile gebunden sein oder ungebunden im Blut vorkommen. Kohlenmonoxid, Arsen, organisches Quecksilber und sechswertiges Chrom haben eine hohe Affinität zu roten Blutkörperchen, während anorganisches Quecksilber und dreiwertiges Chrom eine Präferenz für Plasmaproteine ​​zeigen. Eine Reihe anderer Substanzen binden ebenfalls an Plasmaproteine. Nur die ungebundene Fraktion steht zur Filtration oder Diffusion in Ausscheidungsorgane zur Verfügung. Die Blutbindung kann daher die Verweilzeit im Organismus erhöhen, aber die Aufnahme durch die Zielorgane verringern.

Beseitigung

Beseitigung ist das Verschwinden einer Substanz im Körper. Die Elimination kann die Ausscheidung aus dem Körper oder die Umwandlung in andere Substanzen umfassen, die nicht durch eine bestimmte Messmethode erfasst werden. Die Geschwindigkeit des Verschwindens kann durch die Eliminationsgeschwindigkeitskonstante, die biologische Halbwertszeit oder die Clearance ausgedrückt werden.

Konzentrations-Zeit-Kurve. Die Kurve der Konzentration im Blut (oder Plasma) gegen die Zeit ist ein bequemer Weg, um die Aufnahme und Disposition eines Xenobiotikums zu beschreiben.

Fläche unter der Kurve (AUC) ist das Integral der Konzentration im Blut (Plasma) über die Zeit. Wenn die metabolische Sättigung und andere nichtlineare Prozesse fehlen, ist die AUC proportional zur absorbierten Substanzmenge.

Biologische Halbzeit (oder Halbwertszeit) ist die Zeit, die nach Expositionsende benötigt wird, um die Menge im Organismus auf die Hälfte zu reduzieren. Da es oft schwierig ist, die Gesamtmenge einer Substanz zu bestimmen, werden Messungen wie die Konzentration im Blut (Plasma) verwendet. Die Halbwertszeit sollte mit Vorsicht verwendet werden, da sie sich beispielsweise mit Dosis und Expositionsdauer ändern kann. Außerdem haben viele Substanzen komplexe Zerfallskurven mit mehreren Halbwertszeiten.

Bioverfügbarkeit ist der Bruchteil einer verabreichten Dosis, der in den systemischen Kreislauf gelangt. In Ermangelung einer präsystemischen Clearance oder First-Pass-Metabolismus, der Bruch ist eins. Bei oraler Exposition kann die präsystemische Clearance auf den Metabolismus im Magen-Darm-Inhalt, in der Darmwand oder in der Leber zurückzuführen sein. Der First-Pass-Metabolismus reduziert die systemische Resorption der Substanz und erhöht stattdessen die Resorption von Metaboliten. Dies kann zu einem anderen Toxizitätsmuster führen.

Angebote ist das Blutvolumen (Plasma) pro Zeiteinheit, das vollständig von einer Substanz befreit ist. Zur Unterscheidung von der renalen Clearance wird beispielsweise häufig das Präfix total, metabolisch oder Blut (Plasma) angehängt.

Eigene Freigabe ist die Fähigkeit körpereigener Enzyme, einen Stoff umzuwandeln, und wird ebenfalls in Volumen pro Zeiteinheit ausgedrückt. Ist die intrinsische Clearance in einem Organ deutlich geringer als der Blutfluss, spricht man von einer Kapazitätslimitierung des Stoffwechsels. Umgekehrt, wenn die intrinsische Clearance viel höher ist als der Blutfluss, ist der Stoffwechsel flussbegrenzt.

Ausscheidung

Ausscheidung ist der Austritt eines Stoffes und seiner Biotransformationsprodukte aus dem Organismus.

Ausscheidung in Urin und Galle. Die Nieren sind die wichtigsten Ausscheidungsorgane. Einige Substanzen, insbesondere Säuren mit hohem Molekulargewicht, werden mit der Galle ausgeschieden. Ein Teil der biliär ausgeschiedenen Substanzen kann im Darm resorbiert werden. Dieser Prozess, enterohepatischer Kreislauf, ist für konjugierte Substanzen nach Darmhydrolyse des Konjugats üblich.

Andere Ausscheidungswege. Manche Stoffe, wie organische Lösungsmittel und Abbauprodukte wie Aceton, sind so flüchtig, dass nach dem Einatmen ein erheblicher Anteil ausgeatmet werden kann. Sowohl kleine wasserlösliche als auch fettlösliche Moleküle werden leicht über die Plazenta an den Fötus und bei Säugetieren in die Milch ausgeschieden. Für die Mutter kann die Laktation ein quantitativ wichtiger Ausscheidungsweg für persistente fettlösliche Chemikalien sein. Die Nachkommen können sowohl während der Trächtigkeit als auch während der Laktation über die Mutter sekundär exponiert werden. Wasserlösliche Verbindungen können teilweise in Schweiß und Speichel ausgeschieden werden. Diese Routen sind im Allgemeinen von untergeordneter Bedeutung. Da jedoch eine große Menge Speichel produziert und geschluckt wird, kann die Speichelausscheidung zur Reabsorption der Verbindung beitragen. Einige Metalle wie Quecksilber werden durch dauerhafte Bindung an die Sulfhydrylgruppen des Keratins im Haar ausgeschieden.

Toxikokinetische Modelle

Mathematische Modelle sind wichtige Werkzeuge, um die Aufnahme und Disposition von Fremdstoffen zu verstehen und zu beschreiben. Die meisten Modelle sind kompartimentiert, dh der Organismus wird durch ein oder mehrere Kompartimente dargestellt. Ein Kompartiment ist ein chemisch und physikalisch theoretisches Volumen, in dem angenommen wird, dass sich der Stoff homogen und augenblicklich verteilt. Einfache Modelle können als Summe von Exponentialgliedern ausgedrückt werden, während kompliziertere zu ihrer Lösung numerische Verfahren auf einem Computer erfordern. Modelle können in zwei Kategorien unterteilt werden, beschreibende und physiologische.

In beschreibend fürerfolgt die Anpassung an gemessene Daten durch Änderung der numerischen Werte der Modellparameter oder sogar der Modellstruktur selbst. Die Modellstruktur hat normalerweise wenig mit der Struktur des Organismus zu tun. Vorteile des deskriptiven Ansatzes sind, dass wenige Annahmen getroffen werden und keine zusätzlichen Daten benötigt werden. Ein Nachteil von deskriptiven Modellen ist ihre begrenzte Brauchbarkeit für Extrapolationen.

Physiologische Modelle werden aus physiologischen, anatomischen und anderen unabhängigen Daten konstruiert. Das Modell wird dann verfeinert und durch Vergleich mit experimentellen Daten validiert. Ein Vorteil physiologischer Modelle besteht darin, dass sie für Extrapolationszwecke verwendet werden können. Beispielsweise kann der Einfluss körperlicher Aktivität auf die Aufnahme und Disposition eingeatmeter Substanzen aus bekannten physiologischen Anpassungen der Ventilation und des Herzzeitvolumens vorhergesagt werden. Ein Nachteil physiologischer Modelle besteht darin, dass sie eine große Menge unabhängiger Daten benötigen.

Biotransformation

Biotransformation ist ein Prozess, der zu einer metabolischen Umwandlung von Fremdstoffen (Xenobiotika) im Körper führt. Der Prozess wird oft als Metabolismus von Xenobiotika bezeichnet. Im Allgemeinen wandelt der Stoffwechsel fettlösliche Xenobiotika in große, wasserlösliche Metaboliten um, die effektiv ausgeschieden werden können.

Die Leber ist der Hauptort der Biotransformation. Alle aus dem Darm aufgenommenen Fremdstoffe werden über ein einziges Blutgefäß (Vena porta). Bei Aufnahme geringer Mengen kann ein Fremdstoff in der Leber vollständig verstoffwechselt werden, bevor er den allgemeinen Kreislauf und andere Organe erreicht (First-Pass-Effekt). Inhalierte Fremdstoffe werden über den allgemeinen Kreislauf in die Leber verteilt. In diesem Fall wird nur ein Bruchteil der Dosis in der Leber metabolisiert, bevor sie andere Organe erreicht.

Leberzellen enthalten mehrere Enzyme, die Fremdstoffe oxidieren. Diese Oxidation aktiviert im Allgemeinen die Verbindung – sie wird reaktiver als das Ausgangsmolekül. In den meisten Fällen wird der oxidierte Metabolit in einer zweiten Phase durch andere Enzyme weiter verstoffwechselt. Diese Enzyme konjugieren den Metaboliten mit einem körpereigenen Substrat, sodass das Molekül größer und polarer wird. Dies erleichtert die Ausscheidung.

Enzyme, die Fremdstoffe metabolisieren, sind auch in anderen Organen wie der Lunge und den Nieren vorhanden. In diesen Organen können sie spezifische und qualitativ wichtige Rollen im Metabolismus bestimmter Xenobiotika spielen. Metaboliten, die in einem Organ gebildet werden, können in einem zweiten Organ weiter metabolisiert werden. Bakterien im Darm können ebenfalls an der Biotransformation teilnehmen.

Metaboliten von Fremdstoffen können über die Nieren oder über die Galle ausgeschieden werden. Sie können auch über die Lunge ausgeatmet oder an körpereigene Moleküle gebunden werden.

Die Beziehung zwischen Biotransformation und Toxizität ist komplex. Biotransformation kann als notwendiger Prozess zum Überleben angesehen werden. Es schützt den Organismus vor Toxizität, indem es die Ansammlung von Schadstoffen im Körper verhindert. Bei der Biotransformation können jedoch reaktive intermediäre Metaboliten gebildet werden, die potenziell schädlich sind. Dies wird als metabolische Aktivierung bezeichnet. Daher kann die Biotransformation auch Toxizität induzieren. Oxidierte, intermediäre Metaboliten, die nicht konjugiert sind, können an Zellstrukturen binden und diese schädigen. Bindet beispielsweise ein xenobiotischer Metabolit an DNA, kann eine Mutation induziert werden (siehe „Gentoxikologie“). Bei Überlastung des Biotransformationssystems kann es zu einer massiven Zerstörung essentieller Proteine ​​oder Lipidmembranen kommen. Dies kann zum Zelltod führen (siehe „Zellschädigung und Zelltod“).

Stoffwechsel ist ein Wort, das oft synonym mit Biotransformation verwendet wird. Es bezeichnet chemische Abbau- oder Synthesereaktionen, die durch Enzyme im Körper katalysiert werden. Nährstoffe aus der Nahrung, endogene Verbindungen und Xenobiotika werden alle im Körper verstoffwechselt.

Stoffwechselaktivierung bedeutet, dass eine weniger reaktive Verbindung in ein reaktiveres Molekül umgewandelt wird. Dies tritt normalerweise während Phase-1-Reaktionen auf.

Stoffwechselinaktivierung bedeutet, dass ein aktives oder toxisches Molekül in einen weniger aktiven Metaboliten umgewandelt wird. Dies tritt normalerweise während Phase-2-Reaktionen auf. In bestimmten Fällen kann ein inaktivierter Metabolit reaktiviert werden, beispielsweise durch enzymatische Spaltung.

Phase-1-Reaktion bezieht sich auf den ersten Schritt im Fremdstoffstoffwechsel. Es bedeutet normalerweise, dass die Verbindung oxidiert wird. Die Oxidation macht die Verbindung normalerweise wasserlöslicher und erleichtert weitere Reaktionen.

Cytochrom P450-Enzyme sind eine Gruppe von Enzymen, die Xenobiotika bevorzugt in Phase-1-Reaktionen oxidieren. Die verschiedenen Enzyme sind darauf spezialisiert, bestimmte Gruppen von Xenobiotika mit bestimmten Eigenschaften zu handhaben. Auch körpereigene Moleküle sind Substrate. Cytochrom-P450-Enzyme werden durch Xenobiotika auf spezifische Weise induziert. Die Erhebung von Induktionsdaten zu Cytochrom P450 kann Aufschluss über die Art früherer Expositionen geben (siehe „Genetische Determinanten der toxischen Reaktion“).

Phase-2-Reaktion bezieht sich auf den zweiten Schritt im Fremdstoffstoffwechsel. Es bedeutet normalerweise, dass die oxidierte Verbindung mit einem endogenen Molekül konjugiert (gekoppelt) ist. Diese Reaktion erhöht die Wasserlöslichkeit weiter. Viele konjugierte Metaboliten werden aktiv über die Nieren ausgeschieden.

Transferasen sind eine Gruppe von Enzymen, die Phase-2-Reaktionen katalysieren. Sie konjugieren Fremdstoffe mit körpereigenen Verbindungen wie Glutathion, Aminosäuren, Glucuronsäure oder Sulfat.

Glutathion ist ein endogenes Molekül, ein Tripeptid, das in Phase-2-Reaktionen mit Xenobiotika konjugiert wird. Es ist in allen Zellen vorhanden (und in Leberzellen in hohen Konzentrationen) und schützt normalerweise vor aktivierten Xenobiotika. Wenn Glutathion erschöpft ist, können toxische Reaktionen zwischen aktivierten xenobiotischen Metaboliten und Proteinen, Lipiden oder DNA auftreten.

Induktion bedeutet, dass an der Biotransformation beteiligte Enzyme (in Aktivität oder Menge) als Reaktion auf eine Xenobiotika-Exposition erhöht werden. In einigen Fällen kann die Enzymaktivität innerhalb weniger Tage um ein Vielfaches gesteigert werden. Die Induktion ist oft so ausbalanciert, dass die Reaktionen sowohl der Phase 1 als auch der Phase 2 gleichzeitig gesteigert werden. Dies kann zu einer schnelleren Biotransformation führen und die Toleranz erklären. Im Gegensatz dazu kann eine unausgeglichene Induktion die Toxizität erhöhen.

Hemmung Biotransformation kann auftreten, wenn zwei Xenobiotika durch dasselbe Enzym metabolisiert werden. Die beiden Substrate müssen konkurrieren, und gewöhnlich wird eines der Substrate bevorzugt. In diesem Fall wird das zweite Substrat nicht oder nur langsam metabolisiert. Wie bei der Induktion kann die Hemmung sowohl die Toxizität erhöhen als auch verringern.

Sauerstoffaktivierung kann durch Metaboliten bestimmter Xenobiotika ausgelöst werden. Sie können unter der Produktion von aktivierten Sauerstoffspezies autooxidieren. Diese von Sauerstoff abgeleiteten Spezies, zu denen Superoxid, Wasserstoffperoxid und das Hydroxylradikal gehören, können DNA, Lipide und Proteine ​​in Zellen schädigen. Die Sauerstoffaktivierung ist auch an Entzündungsprozessen beteiligt.

Genetische Variabilität zwischen Individuen wird in vielen Genen gesehen, die für Phase-1- und Phase-2-Enzyme kodieren. Genetische Variabilität kann erklären, warum bestimmte Personen anfälliger für toxische Wirkungen von Xenobiotika sind als andere.

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