Montag, Dezember 20 2010 19: 21

Zielorgan und kritische Wirkungen

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Vorrangiges Ziel der Arbeits- und Umwelttoxikologie ist die Verbesserung der Vermeidung oder weitgehenden Begrenzung gesundheitlicher Auswirkungen der Exposition gegenüber gefährlichen Arbeitsstoffen im allgemeinen und beruflichen Umfeld. Zu diesem Zweck wurden Systeme zur quantitativen Risikobewertung in Bezug auf eine bestimmte Exposition entwickelt (siehe Abschnitt „Regulatorische Toxikologie“).

Die Auswirkungen einer Chemikalie auf bestimmte Systeme und Organe hängen vom Ausmaß der Exposition und davon ab, ob die Exposition akut oder chronisch ist. Angesichts der Vielfalt toxischer Wirkungen auch innerhalb eines Systems oder Organs wurde zur Risikobewertung und Entwicklung gesundheitsbasierter empfohlener Konzentrationsgrenzwerte toxischer Stoffe in unterschiedlichen Umweltmedien eine einheitliche Philosophie bezüglich des kritischen Organs und der kritischen Wirkung vorgeschlagen .

Aus Sicht der Präventivmedizin ist es von besonderer Bedeutung, frühe Nebenwirkungen zu erkennen, ausgehend von der allgemeinen Annahme, dass die Verhinderung oder Begrenzung früher Auswirkungen schwerwiegendere gesundheitliche Auswirkungen verhindern kann.

Ein solcher Ansatz wurde auf Schwermetalle angewendet. Obwohl Schwermetalle wie Blei, Cadmium und Quecksilber zu einer bestimmten Gruppe toxischer Substanzen gehören, deren chronische Wirkung von ihrer Anreicherung in den Organen abhängt, wurden die nachstehenden Definitionen von der Task Group on Metal Toxicity (Nordberg 1976).

Die von der Task Group on Metal Toxicity vorgeschlagene Definition des kritischen Organs wurde mit einer leichten Modifikation übernommen: dem Wort Metall wurde durch den Ausdruck ersetzt potenziell toxische Substanz (Duffus 1993).

Ob ein bestimmtes Organ oder System als kritisch angesehen wird, hängt nicht nur von der Toxikomechanik des gefährlichen Stoffes ab, sondern auch vom Aufnahmeweg und der exponierten Bevölkerung.

  • Kritische Konzentration für eine Zelle: die Konzentration, bei der nachteilige Funktionsänderungen, reversibel oder irreversibel, in der Zelle auftreten.
  • Kritische Organkonzentration: die mittlere Konzentration im Organ zu dem Zeitpunkt, an dem der empfindlichste Zelltyp im Organ die kritische Konzentration erreicht.
  • Kritisches Organ: das bestimmte Organ, das unter bestimmten Expositionsbedingungen und für eine bestimmte Bevölkerungsgruppe als erstes die kritische Metallkonzentration erreicht.
  • Kritischer Effekt: definierter Punkt in der Beziehung zwischen Dosis und Wirkung im Individuum, nämlich der Punkt, an dem eine Beeinträchtigung der Zellfunktion des kritischen Organs auftritt. Bei einem niedrigeren Expositionsniveau als dem, das eine kritische Metallkonzentration im kritischen Organ ergibt, können einige Wirkungen auftreten, die die Zellfunktion per se nicht beeinträchtigen, jedoch durch biochemische und andere Tests nachweisbar sind. Solche Effekte sind definiert als subkritische Effekte.

 

Die biologische Bedeutung des unterkritischen Effekts ist manchmal nicht bekannt; es kann für einen Expositionsbiomarker, einen Anpassungsindex oder einen kritischen Wirkungsvorläufer stehen (siehe „Toxikologische Testmethoden: Biomarker“). Die letztgenannte Möglichkeit kann im Hinblick auf prophylaktische Aktivitäten von besonderer Bedeutung sein.

Tabelle 1 zeigt Beispiele kritischer Organe und Wirkungen für verschiedene Chemikalien. Bei chronischer umweltbedingter Cadmiumbelastung, bei der der Aufnahmeweg von untergeordneter Bedeutung ist (Cadmiumkonzentrationen in der Luft reichen von 10 bis 20 μg/m3 in der Stadt und 1 bis 2 μg/m3 in den ländlichen Gebieten) ist das kritische Organ die Niere. In der beruflichen Umgebung, wo der TLV 50 μg/m erreicht3 und die Inhalation den Hauptexpositionsweg darstellt, werden zwei Organe, Lunge und Niere, als kritisch angesehen.

Tabelle 1. Beispiele für kritische Organe und kritische Wirkungen

Substanz Kritisches Organ bei chronischer Exposition Kritischer Effekt
Cadmium Lunge Schwellenlos:
Lungenkrebs (Einheitsrisiko 4.6 x 10-3)
  Niere Schwelle:
Erhöhte Ausscheidung von niedermolekularen Proteinen (β2 –M, RBP) im Urin
  Lunge Emphysem leichte Funktionsänderungen
Führen (Lead) Erwachsene
Hämatopoetisches System
Erhöhte Ausscheidung von Delta-Aminolävulinsäure im Urin (ALA-U); erhöhte Konzentration von freiem Erythrozyten-Protoporphyrin (FEP) in Erythrozyten
  Periphäres Nervensystem Verlangsamung der Leitungsgeschwindigkeiten der langsameren Nervenfasern
Quecksilber (elementar) Kleine Kinder
Zentrales Nervensystem
Abnahme des IQ und andere subtile Effekte; Quecksilbertremor (Finger, Lippen, Augenlider)
Quecksilber (Quecksilber) Niere Proteinurie
Mangan Erwachsene
Zentrales Nervensystem
Beeinträchtigung psychomotorischer Funktionen
  weltweit
Lunge
Atemwegsbeschwerden
  Zentrales Nervensystem Beeinträchtigung psychomotorischer Funktionen
Toluol Schleimhäute Reizung
Vinylchlorid Leber Krebs
(Angiosarkom-Einheitsrisiko 1 x 10-6 )
Ethylacetat Schleimhaut Reizung

 

Für Blei sind die kritischen Organe bei Erwachsenen das blutbildende und das periphere Nervensystem, wo sich die kritischen Wirkungen (z. B. erhöhte Protoporphyrin-Konzentration in freien Erythrozyten (FEP), erhöhte Ausscheidung von Delta-Aminolävulinsäure im Urin oder gestörte periphere Nervenleitung) manifestieren, wenn der Blutbleispiegel (ein Index der Bleiabsorption im System) nähert sich 200 bis 300 μg/l. Bei kleinen Kindern ist das zentrale Nervensystem (ZNS) das kritische Organ, und die mit einer psychologischen Testbatterie festgestellten Funktionsstörungen treten in den untersuchten Populationen bereits bei Konzentrationen im Bereich von etwa 100 μg/l Pb auf in Blut.

Es wurden eine Reihe anderer Definitionen formuliert, die die Bedeutung des Begriffs möglicherweise besser widerspiegeln. Laut WHO (1989) wurde die kritische Wirkung definiert als „die erste nachteilige Wirkung, die auftritt, wenn die (kritische) Schwellenkonzentration oder -dosis im kritischen Organ erreicht wird. Unerwünschte Wirkungen wie Krebs ohne definierte Schwellenkonzentration werden oft als kritisch angesehen. Die Entscheidung, ob ein Effekt kritisch ist, ist eine Frage des Expertenurteils.“ Im International Programme on Chemical Safety (IPCS) werden Richtlinien zur Entwicklung entwickelt Dokumente zu Umweltgesundheitskriterienwird die kritische Wirkung beschrieben als „die nachteilige Wirkung, die als am besten geeignet zur Bestimmung der tolerierbaren Aufnahme erachtet wird“. Die letztgenannte Definition wurde direkt zum Zwecke der Bewertung der gesundheitsbasierten Expositionsgrenzwerte in der allgemeinen Umwelt formuliert. Wesentlich scheint in diesem Zusammenhang die Bestimmung zu sein, welche Wirkung als nachteilige Wirkung anzusehen ist. Nach gängiger Terminologie ist die Beeinträchtigung die „Änderung der Morphologie, Physiologie, des Wachstums, der Entwicklung oder der Lebensdauer eines Organismus, die zu einer Beeinträchtigung der Fähigkeit, zusätzliche Belastungen zu kompensieren, oder einer Erhöhung der Anfälligkeit für die schädlichen Auswirkungen anderer Umwelteinflüsse führt. Die Entscheidung darüber, ob eine Wirkung nachteilig ist oder nicht, erfordert ein Expertenurteil.“

Abbildung 1 zeigt hypothetische Dosis-Wirkungs-Kurven für verschiedene Wirkungen. Bei Bleibelastung A kann einen unterkritischen Effekt darstellen (Hemmung der Erythrozyten-ALA-Dehydratase), B der kritische Effekt (eine Erhöhung des Erythrozyten-Zink-Protoporphyrins oder eine Erhöhung der Ausscheidung von Delta-Aminolävulinsäure, C die klinische Wirkung (Anämie) und D die fatale Wirkung (Tod). Für die Bleiexposition gibt es zahlreiche Belege dafür, wie bestimmte Wirkungen der Exposition von der Bleikonzentration im Blut (praktisches Gegenstück zur Dosis) abhängig sind, entweder in Form der Dosis-Wirkungs-Beziehung oder in Bezug auf verschiedene Variablen (Geschlecht, Alter usw .). Die Bestimmung der kritischen Wirkungen und der Dosis-Wirkungs-Beziehung für solche Wirkungen beim Menschen ermöglicht es, die Häufigkeit einer bestimmten Wirkung für eine bestimmte Dosis oder ihr Gegenstück (Konzentration in biologischem Material) in einer bestimmten Population vorherzusagen.

Abbildung 1. Hypothetische Dosis-Wirkungs-Kurven für verschiedene Wirkungen

TOX080F1

Es gibt zwei Arten von kritischen Wirkungen: solche, die als grenzwertig angesehen werden, und solche, für die bei jeder Expositionshöhe ein gewisses Risiko bestehen kann (nicht grenzwertbezogene, genotoxische Karzinogene und Keimmutagene). Wann immer möglich, sollten geeignete Humandaten als Grundlage für die Risikobewertung verwendet werden. Um die Schwellenwirkungen für die allgemeine Bevölkerung zu bestimmen, müssen Annahmen über die Expositionshöhe (tolerierbare Aufnahme, Biomarker der Exposition) getroffen werden, sodass die Häufigkeit der kritischen Wirkung in der Bevölkerung, die einem bestimmten gefährlichen Stoff ausgesetzt ist, der Häufigkeit entspricht dieser Wirkung in der allgemeinen Bevölkerung. Bei Bleiexposition liegt die maximal empfohlene Blutbleikonzentration für die Allgemeinbevölkerung (200 µg/l, Median unter 100 µg/l) (WHO 1987) praktisch unter dem Schwellenwert für die angenommene kritische Wirkung – der erhöhte freie Erythrozyten-Protoporphyrin-Spiegel ist zwar vorhanden nicht unter dem Wert liegt, der mit Auswirkungen auf das ZNS bei Kindern oder dem Blutdruck bei Erwachsenen verbunden ist. Wenn Daten aus gut durchgeführten Studien am Menschen, die eine Konzentration ohne beobachtete Nebenwirkungen definieren, die Grundlage für die Sicherheitsbewertung bilden, wurde im Allgemeinen ein Unsicherheitsfaktor von zehn als angemessen erachtet. Bei beruflicher Exposition können sich die kritischen Wirkungen auf einen bestimmten Teil der Bevölkerung (z. B. 10 %) beziehen. Dementsprechend wurde bei beruflicher Bleiexposition die empfohlene gesundheitsbasierte Blutbleikonzentration auf 400 mg/l bei Männern festgelegt, wobei ein 10%iger Ansprechwert für ALA-U von 5 mg/l bei PbB-Konzentrationen von etwa 300 bis 400 mg/l auftrat . Für die berufliche Exposition gegenüber Cadmium (unter Annahme der erhöhten Urinausscheidung von Proteinen mit geringem Gewicht als kritischer Effekt) wurde der Gehalt von 200 ppm Cadmium in der Nierenrinde als zulässiger Wert angesehen, da dieser Effekt in 10 % der Fälle beobachtet wurde die exponierte Bevölkerung. Diese beiden Werte werden derzeit (dh 1996) in vielen Ländern über eine Senkung erwogen.

Es gibt keinen klaren Konsens über eine geeignete Methodik für die Risikobewertung von Chemikalien, für die die kritische Wirkung möglicherweise keinen Schwellenwert hat, wie z. B. genotoxische Karzinogene. Eine Reihe von Ansätzen, die weitgehend auf der Charakterisierung der Dosis-Wirkungs-Beziehung beruhen, wurden zur Bewertung solcher Wirkungen übernommen. Aufgrund der fehlenden gesellschaftspolitischen Akzeptanz von Gesundheitsrisiken durch Karzinogene in Dokumenten wie z Luftqualitätsrichtlinien für Europa (WHO 1987) nur die Werte wie das Einheitslebensdauerrisiko (d. h. das Risiko, das mit einer lebenslangen Exposition gegenüber 1 μg/m3 des gefährlichen Stoffes) werden für Wirkungen ohne Schwellenwert angegeben (siehe „Regulatorische Toxikologie“).

Derzeit besteht der grundlegende Schritt bei der Durchführung von Aktivitäten zur Risikobewertung in der Bestimmung des kritischen Organs und der kritischen Auswirkungen. Die Definitionen sowohl der kritischen als auch der schädlichen Wirkung spiegeln die Verantwortung wider, zu entscheiden, welche der Wirkungen innerhalb eines bestimmten Organs oder Systems als kritisch angesehen werden sollten, und dies steht in direktem Zusammenhang mit der anschließenden Bestimmung empfohlener Werte für eine bestimmte Chemikalie in der allgemeinen Umgebung -zum Beispiel, Luftqualitätsrichtlinien für Europa (WHO 1987) oder gesundheitsbasierte Grenzwerte bei beruflicher Exposition (WHO 1980). Die Bestimmung der kritischen Wirkung innerhalb des Bereichs der unterkritischen Wirkungen kann zu einer Situation führen, in der die empfohlenen Grenzwerte für die Konzentration toxischer Chemikalien in der allgemeinen oder beruflichen Umgebung in der Praxis unmöglich einzuhalten sind. Wenn eine Wirkung, die sich möglicherweise mit den frühen klinischen Wirkungen überschneidet, als kritisch betrachtet wird, kann dies dazu führen, dass die Werte angenommen werden, bei denen sich in einem Teil der Bevölkerung unerwünschte Wirkungen entwickeln können. Die Entscheidung, ob eine bestimmte Wirkung als kritisch einzustufen ist oder nicht, liegt in der Verantwortung von Expertengruppen, die auf Toxizitäts- und Risikobewertung spezialisiert sind.

 

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