Mechanismen der Toxizität

Mechanismen der Toxizität

Sonntag, Januar 16 2011 16: 18

Einführung und Konzepte

Mechanistische Toxikologie ist die Lehre davon, wie chemische oder physikalische Stoffe mit lebenden Organismen interagieren, um Toxizität zu verursachen. Die Kenntnis des Toxizitätsmechanismus einer Substanz verbessert die Fähigkeit, Toxizität zu verhindern und wünschenswertere Chemikalien zu entwickeln; sie bildet die Grundlage für die Therapie bei Überexposition und ermöglicht häufig ein tieferes Verständnis grundlegender biologischer Prozesse. Zu diesem Zweck Enzyklopädie Der Schwerpunkt liegt auf Tieren, um die Humantoxizität vorherzusagen. Verschiedene Bereiche der Toxikologie umfassen mechanistische, deskriptive, regulatorische, forensische und Umwelttoxikologie (Klaassen, Amdur und Doull 1991). All dies profitiert vom Verständnis der grundlegenden Toxizitätsmechanismen.

Warum Toxizitätsmechanismen verstehen?

Das Verständnis des Mechanismus, durch den eine Substanz Toxizität verursacht, verbessert verschiedene Bereiche der Toxikologie auf unterschiedliche Weise. Das mechanistische Verständnis hilft der staatlichen Regulierungsbehörde, rechtsverbindliche Sicherheitsgrenzwerte für die Exposition des Menschen festzulegen. Es hilft Toxikologen bei der Empfehlung von Maßnahmen zur Sanierung oder Sanierung kontaminierter Standorte und kann zusammen mit den physikalischen und chemischen Eigenschaften des Stoffes oder Gemisches zur Auswahl des erforderlichen Schutzausrüstungsgrades herangezogen werden. Mechanistisches Wissen ist auch nützlich, um die Grundlage für die Therapie und das Design neuer Arzneimittel zur Behandlung menschlicher Krankheiten zu bilden. Für den forensischen Toxikologen liefert der Toxizitätsmechanismus oft einen Einblick, wie ein chemischer oder physikalischer Stoff zum Tod oder zur Handlungsunfähigkeit führen kann.

Wenn der Toxizitätsmechanismus verstanden ist, wird die deskriptive Toxikologie nützlich, um die toxischen Wirkungen verwandter Chemikalien vorherzusagen. Es ist jedoch wichtig zu verstehen, dass ein Mangel an mechanistischen Informationen Gesundheitsfachkräfte nicht davon abhält, die menschliche Gesundheit zu schützen. Es werden umsichtige Entscheidungen auf der Grundlage von Tierversuchen und menschlicher Erfahrung getroffen, um sichere Expositionsniveaus festzulegen. Herkömmlicherweise wurde eine Sicherheitsspanne festgelegt, indem die „Stufe ohne nachteilige Wirkung“ oder eine „Stufe mit der niedrigsten nachteiligen Wirkung“ aus Tierversuchen (unter Verwendung von Designs mit wiederholter Exposition) verwendet und diese Stufe durch einen Faktor von 100 für berufliche Exposition oder 1,000 für berufliche Exposition dividiert wurde andere menschliche Umweltexposition. Der Erfolg dieses Prozesses zeigt sich an den wenigen Vorfällen von gesundheitsschädlichen Wirkungen, die der Exposition gegenüber Chemikalien bei Arbeitern zugeschrieben werden, bei denen in der Vergangenheit angemessene Expositionsgrenzwerte festgelegt und eingehalten wurden. Zudem nimmt die Lebenserwartung der Menschen weiter zu, ebenso wie die Lebensqualität. Insgesamt hat die Verwendung von Toxizitätsdaten zu einer wirksamen behördlichen und freiwilligen Kontrolle geführt. Detailliertes Wissen über toxische Mechanismen wird die Vorhersagbarkeit neuerer Risikomodelle, die derzeit entwickelt werden, verbessern und zu kontinuierlichen Verbesserungen führen.

Das Verständnis von Umweltmechanismen ist komplex und setzt ein Wissen über Ökosystemstörungen und Homöostase (Gleichgewicht) voraus. Obwohl in diesem Artikel nicht diskutiert, würde ein verbessertes Verständnis der toxischen Mechanismen und ihrer endgültigen Folgen in einem Ökosystem den Wissenschaftlern helfen, umsichtige Entscheidungen in Bezug auf den Umgang mit kommunalen und industriellen Abfallmaterialien zu treffen. Die Abfallwirtschaft ist ein wachsendes Forschungsgebiet und wird auch in Zukunft sehr wichtig sein.

Techniken zur Untersuchung von Toxizitätsmechanismen

Die meisten mechanistischen Studien beginnen mit einer deskriptiven toxikologischen Studie an Tieren oder klinischen Beobachtungen am Menschen. Idealerweise umfassen Tierversuche sorgfältige Verhaltens- und klinische Beobachtungen, eine sorgfältige biochemische Untersuchung von Elementen des Blutes und Urins auf Anzeichen einer nachteiligen Funktion wichtiger biologischer Systeme im Körper und eine Post-Mortem-Bewertung aller Organsysteme durch mikroskopische Untersuchung zur Überprüfung Verletzungen (siehe OECD-Testrichtlinien; EG-Richtlinien zur Chemikalienbewertung; US EPA-Testregeln; japanische Chemikalienvorschriften). Dies entspricht einer gründlichen körperlichen Untersuchung beim Menschen, die in einem Krankenhaus über einen Zeitraum von zwei bis drei Tagen mit Ausnahme der Obduktion stattfinden würde.

Toxizitätsmechanismen zu verstehen, ist die Kunst und Wissenschaft der Beobachtung, der Kreativität bei der Auswahl von Techniken zum Testen verschiedener Hypothesen und der innovativen Integration von Anzeichen und Symptomen in eine kausale Beziehung. Mechanistische Studien beginnen mit der Exposition, verfolgen die zeitbezogene Verteilung und den Verbleib im Körper (Pharmakokinetik) und messen die resultierende toxische Wirkung auf einer bestimmten Ebene des Systems und auf einer bestimmten Dosisebene. Verschiedene Substanzen können auf verschiedenen Ebenen des biologischen Systems wirken, indem sie Toxizität verursachen.

Belichtung

Der Expositionsweg in mechanistischen Studien ist normalerweise derselbe wie bei der Exposition beim Menschen. Der Weg ist wichtig, da neben den systemischen Wirkungen, nachdem die Chemikalie ins Blut aufgenommen und im ganzen Körper verteilt wurde, auch lokale Wirkungen am Expositionsort auftreten können. Ein einfaches, aber überzeugendes Beispiel für eine lokale Wirkung wäre eine Reizung und eventuelle Verätzung der Haut nach dem Auftragen starker Säure- oder Alkalilösungen, die zum Reinigen harter Oberflächen bestimmt sind. In ähnlicher Weise können Reizungen und Zelltod in Zellen auftreten, die die Nase und/oder Lungen auskleiden, nachdem sie reizenden Dämpfen oder Gasen, wie Stickoxiden oder Ozon, ausgesetzt wurden. (Beide sind Bestandteile der Luftverschmutzung oder des Smogs). Nach Aufnahme einer Chemikalie ins Blut durch Haut, Lunge oder Magen-Darm-Trakt wird die Konzentration in jedem Organ oder Gewebe durch viele Faktoren gesteuert, die die Pharmakokinetik der Chemikalie im Körper bestimmen. Der Körper hat die Fähigkeit, verschiedene Chemikalien zu aktivieren und zu entgiften, wie unten angegeben.

Rolle der Pharmakokinetik bei der Toxizität

Die Pharmakokinetik beschreibt die zeitlichen Zusammenhänge von chemischer Aufnahme, Verteilung, Stoffwechsel (biochemische Veränderungen im Körper) und Ausscheidung bzw. Ausscheidung aus dem Körper. In Bezug auf Toxizitätsmechanismen können diese pharmakokinetischen Variablen sehr wichtig sein und in einigen Fällen bestimmen, ob eine Toxizität auftritt oder nicht. Wenn beispielsweise ein Material nicht in ausreichender Menge absorbiert wird, tritt keine systemische Toxizität (innerhalb des Körpers) auf. Umgekehrt hat eine hochreaktive Chemikalie, die schnell (Sekunden oder Minuten) durch Verdauungs- oder Leberenzyme entgiftet wird, möglicherweise nicht die Zeit, Toxizität zu verursachen. Einige polyzyklische halogenierte Substanzen und Gemische sowie bestimmte Metalle wie Blei würden bei schneller Ausscheidung keine signifikante Toxizität verursachen; aber die Akkumulation auf ausreichend hohe Niveaus bestimmt ihre Toxizität, da die Ausscheidung nicht schnell erfolgt (manchmal in Jahren gemessen). Glücklicherweise bleiben die meisten Chemikalien nicht so lange im Körper. Die Ansammlung eines unschädlichen Materials würde immer noch keine Toxizität hervorrufen. Die Ausscheidungsrate aus dem Körper und die Entgiftung wird häufig als Halbwertszeit der Chemikalie bezeichnet, das ist die Zeit, in der 50 % der Chemikalie ausgeschieden oder in eine nicht toxische Form umgewandelt werden.

Wenn sich jedoch eine Chemikalie in einer bestimmten Zelle oder einem bestimmten Organ anreichert, kann dies ein Grund dafür sein, ihre potenzielle Toxizität in diesem Organ weiter zu untersuchen. In jüngerer Zeit wurden mathematische Modelle entwickelt, um pharmakokinetische Variablen von Tieren auf Menschen zu extrapolieren. Diese pharmakokinetischen Modelle sind äußerst nützlich, um Hypothesen zu generieren und zu testen, ob das Versuchstier eine gute Repräsentation für den Menschen sein kann. Zahlreiche Kapitel und Texte wurden zu diesem Thema verfasst (Gehring et al. 1976; Reitz et al. 1987; Nolan et al. 1995). Ein vereinfachtes Beispiel eines physiologischen Modells ist in Abbildung 1 dargestellt.

Abbildung 1. Ein vereinfachtes pharmakokinetisches Modell

Verschiedene Ebenen und Systeme können beeinträchtigt werden

Die Toxizität kann auf verschiedenen biologischen Ebenen beschrieben werden. Die Verletzung kann am ganzen Menschen (oder Tier), am Organsystem, an der Zelle oder am Molekül beurteilt werden. Organsysteme umfassen das Immun-, Atmungs-, Herz-Kreislauf-, Nieren-, Hormon-, Verdauungs-, Muskel-Skelett-, Blut-, Fortpflanzungs- und Zentralnervensystem. Einige Schlüsselorgane sind Leber, Niere, Lunge, Gehirn, Haut, Augen, Herz, Hoden oder Eierstöcke und andere wichtige Organe. Auf zellulärer/biochemischer Ebene umfassen Nebenwirkungen die Beeinträchtigung der normalen Proteinfunktion, der endokrinen Rezeptorfunktion, die Hemmung der Stoffwechselenergie oder die Hemmung oder Induktion xenobiotischer (Fremdsubstanzen) Enzyme. Unerwünschte Wirkungen auf molekularer Ebene umfassen eine Veränderung der normalen Funktion der DNA-RNA-Transkription, der spezifischen zytoplasmatischen und nukleären Rezeptorbindung und von Genen oder Genprodukten. Letztendlich wird eine Funktionsstörung in einem wichtigen Organsystem wahrscheinlich durch eine molekulare Veränderung in einer bestimmten Zielzelle innerhalb dieses Organs verursacht. Die Rückverfolgung eines Mechanismus auf einen molekularen Verursachungsursprung ist jedoch nicht immer möglich und auch nicht erforderlich. Intervention und Therapie können ohne vollständiges Verständnis des molekularen Ziels entworfen werden. Das Wissen um den spezifischen Mechanismus der Toxizität erhöht jedoch den Vorhersagewert und die Genauigkeit der Extrapolation auf andere Chemikalien. Fig. 2 ist eine schematische Darstellung der verschiedenen Ebenen, auf denen eine Störung normaler physiologischer Prozesse festgestellt werden kann. Die Pfeile zeigen an, dass die Folgen für eine Person von oben nach unten (Exposition, Pharmakokinetik bis hin zu System-/Organtoxizität) oder von unten nach oben (molekulare Veränderung, zelluläre/biochemische Wirkung bis hin zu System-/Organtoxizität) bestimmt werden können.

Abbildung 2. Repräsentation von Toxizitätsmechanismen

Beispiele für Toxizitätsmechanismen

Toxizitätsmechanismen können einfach oder sehr komplex sein. Häufig besteht ein Unterschied zwischen der Art der Toxizität, dem Toxizitätsmechanismus und dem Ausmaß der Wirkung, je nachdem, ob die Nebenwirkungen auf eine einzelne, akute hohe Dosis (wie eine versehentliche Vergiftung) oder eine niedrigere Dosis zurückzuführen sind wiederholte Exposition (durch berufliche oder umweltbedingte Exposition). Klassischerweise wird zu Testzwecken eine akute, einzelne hohe Dosis durch direkte Intubation in den Magen eines Nagetiers oder durch zwei- bis vierstündiges Aussetzen gegenüber einer Gas- oder Dampfatmosphäre verabreicht, je nachdem, was der Exposition beim Menschen am ähnlichsten ist. Die Tiere werden nach der Exposition über einen Zeitraum von zwei Wochen beobachtet, und dann werden die wichtigsten äußeren und inneren Organe auf Verletzungen untersucht. Tests mit wiederholter Gabe reichen von Monaten bis zu Jahren. Bei Nagetierspezies gelten zwei Jahre als chronische (lebenslange) Studie, die ausreicht, um Toxizität und Karzinogenität zu bewerten, während bei nichtmenschlichen Primaten zwei Jahre als subchronische (weniger als lebenslange) Studie zur Bewertung der Toxizität bei wiederholter Verabreichung angesehen würden. Nach der Exposition wird eine vollständige Untersuchung aller Gewebe, Organe und Flüssigkeiten durchgeführt, um etwaige nachteilige Wirkungen festzustellen.

Akute Toxizitätsmechanismen

Die folgenden Beispiele sind spezifisch für hochdosierte, akute Wirkungen, die zum Tod oder zu schwerer Handlungsunfähigkeit führen können. In einigen Fällen führt die Intervention jedoch zu vorübergehenden und vollständig reversiblen Wirkungen. Die Dosis oder Schwere der Exposition bestimmt das Ergebnis.

Einfache Erstickungsmittel. Der Toxizitätsmechanismus für Inertgase und einige andere nicht reaktive Substanzen ist Sauerstoffmangel (Anoxie). Diese Chemikalien, die Sauerstoffentzug im Zentralnervensystem (ZNS) verursachen, werden als Sauerstoffmangel bezeichnet einfache Erstickungsmittel. Wenn eine Person einen geschlossenen Raum betritt, der Stickstoff ohne ausreichend Sauerstoff enthält, kommt es im Gehirn zu einem sofortigen Sauerstoffmangel und führt zu Bewusstlosigkeit und schließlich zum Tod, wenn die Person nicht schnell entfernt wird. In extremen Fällen (fast null Sauerstoff) kann innerhalb weniger Sekunden Bewusstlosigkeit eintreten. Die Rettung hängt von der schnellen Entfernung in eine sauerstoffreiche Umgebung ab. Ein Überleben mit irreversiblen Hirnschäden kann durch verzögerte Rettung aufgrund des Todes von Neuronen erfolgen, die sich nicht regenerieren können.

Chemische Erstickungsmittel. Kohlenmonoxid (CO) konkurriert mit Sauerstoff um die Bindung an Hämoglobin (in roten Blutkörperchen) und entzieht dem Gewebe daher Sauerstoff für den Energiestoffwechsel; Zelltod kann die Folge sein. Die Intervention umfasst die Entfernung von der CO-Quelle und die Behandlung mit Sauerstoff. Die direkte Verwendung von Sauerstoff basiert auf der toxischen Wirkung von CO. Ein weiteres starkes chemisches Erstickungsmittel ist Cyanid. Das Cyanidion stört den Zellstoffwechsel und die Nutzung von Sauerstoff zur Energiegewinnung. Die Behandlung mit Natriumnitrit bewirkt eine Veränderung des Hämoglobins in den roten Blutkörperchen zu Methämoglobin. Methämoglobin hat eine größere Bindungsaffinität zum Cyanidion als das zelluläre Ziel von Cyanid. Folglich bindet das Methämoglobin das Cyanid und hält das Cyanid von den Zielzellen fern. Dies bildet die Grundlage für eine Antidottherapie.

Beruhigungsmittel des zentralen Nervensystems (ZNS).. Akute Toxizität ist bei einer Reihe von Stoffen wie Lösungsmitteln, die nicht reaktiv sind oder in reaktive Zwischenprodukte umgewandelt werden, durch Sedierung oder Bewusstlosigkeit gekennzeichnet. Es wird die Hypothese aufgestellt, dass die Sedierung/Anästhesie auf eine Wechselwirkung des Lösungsmittels mit den Membranen von Zellen im ZNS zurückzuführen ist, was deren Fähigkeit zur Übertragung elektrischer und chemischer Signale beeinträchtigt. Während die Sedierung als milde Form der Toxizität erscheinen mag und die Grundlage für die Entwicklung der frühen Anästhetika war, „macht die Dosis immer noch das Gift“. Wenn eine ausreichende Dosis durch Verschlucken oder Einatmen verabreicht wird, kann das Tier an Atemstillstand sterben. Wenn der Narkosetod nicht eintritt, ist diese Art von Toxizität normalerweise leicht reversibel, wenn das Subjekt aus der Umgebung entfernt wird oder die Chemikalie neu verteilt oder aus dem Körper eliminiert wird.

Skin-Effekte. Schädliche Wirkungen auf die Haut können je nach angetroffener Substanz von Reizungen bis zu Ätzwirkungen reichen. Starke Säuren und alkalische Lösungen sind mit lebendem Gewebe nicht kompatibel und ätzend, was zu chemischen Verbrennungen und möglichen Narbenbildungen führen kann. Die Narbenbildung ist auf den Tod der dermalen, tiefen Hautzellen zurückzuführen, die für die Regeneration verantwortlich sind. Niedrigere Konzentrationen können lediglich zu Reizungen der ersten Hautschicht führen.

Ein weiterer spezifischer toxischer Mechanismus der Haut ist die chemische Sensibilisierung. Beispielsweise tritt eine Sensibilisierung auf, wenn 2,4-Dinitrochlorbenzol an natürliche Proteine in der Haut bindet und das Immunsystem den veränderten proteingebundenen Komplex als Fremdmaterial erkennt. Als Reaktion auf diesen Fremdstoff aktiviert das Immunsystem spezielle Zellen, um den Fremdstoff durch Freisetzung von Mediatoren (Zytokinen) zu eliminieren, die einen Hautausschlag oder eine Dermatitis verursachen (siehe „Immuntoxikologie“). Dies ist die gleiche Reaktion des Immunsystems, wenn es Giftefeu ausgesetzt wird. Die Immunsensibilisierung ist sehr spezifisch für die jeweilige Chemikalie und erfordert mindestens zwei Expositionen, bevor eine Reaktion hervorgerufen wird. Die erste Exposition sensibilisiert (setzt die Zellen in die Lage, die Chemikalie zu erkennen), und nachfolgende Expositionen lösen die Reaktion des Immunsystems aus. Kontaktentfernung und symptomatische Therapie mit steroidhaltigen entzündungshemmenden Cremes sind in der Regel wirksam bei der Behandlung sensibilisierter Personen. In schweren oder refraktären Fällen wird ein systemisch wirkendes Immunsuppressivum wie Prednison in Verbindung mit einer topischen Behandlung verwendet.

Lungensensibilisierung. Eine Immunsensibilisierungsreaktion wird durch Toluoldiisocyanat (TDI) ausgelöst, aber der Zielort ist die Lunge. TDI-Überexposition bei anfälligen Personen verursacht Lungenödeme (Flüssigkeitsansammlung), Bronchialverengung und Atembeschwerden. Dies ist ein schwerwiegender Zustand und erfordert, dass die Person von möglichen nachfolgenden Expositionen ausgeschlossen wird. Die Behandlung ist in erster Linie symptomatisch. Haut- und Lungensensibilisierung folgen einer Dosisreaktion. Die Überschreitung des für die berufliche Exposition festgelegten Grenzwerts kann schädliche Wirkungen haben.

Augeneffekte. Die Schädigung des Auges reicht von der Rötung der äußeren Schicht (Schwimmbadrötung) über die Kataraktbildung der Hornhaut bis hin zur Schädigung der Iris (farbiger Teil des Auges). Augenreizungstests werden durchgeführt, wenn davon ausgegangen wird, dass keine ernsthaften Verletzungen auftreten werden. Viele der Mechanismen, die Hautverätzungen verursachen, können auch Augenverletzungen verursachen. Für die Haut ätzende Materialien wie starke Säuren (pH-Wert unter 2) und Laugen (pH-Wert über 11.5) werden nicht in den Augen von Tieren getestet, da die meisten aufgrund eines ähnlichen Mechanismus wie der Hautverätzung zu Verätzungen und Erblindung führen . Darüber hinaus können oberflächenaktive Mittel wie Reinigungsmittel und Tenside Augenverletzungen verursachen, die von Reizungen bis hin zu Korrosion reichen. Eine Gruppe von Stoffen, bei denen Vorsicht geboten ist, sind die positiv geladenen (kationischen) Tenside, die Verbrennungen, dauerhafte Trübung der Hornhaut und Vaskularisierung (Bildung von Blutgefäßen) verursachen können. Eine andere Chemikalie, Dinitrophenol, hat eine spezifische Wirkung auf die Kataraktbildung. Dies scheint mit der Konzentration dieser Chemikalie im Auge zusammenzuhängen, was ein Beispiel für pharmakokinetische Verteilungsspezifität ist.

Obwohl die obige Auflistung bei weitem nicht erschöpfend ist, soll sie dem Leser eine Wertschätzung für verschiedene akute Toxizitätsmechanismen vermitteln.

Subchronische und chronische Toxizitätsmechanismen

Wenn sie als einzelne hohe Dosis verabreicht werden, haben einige Chemikalien nicht den gleichen Toxizitätsmechanismus wie wenn sie wiederholt als niedrigere, aber immer noch toxische Dosis verabreicht werden. Wenn eine einzelne hohe Dosis verabreicht wird, besteht immer die Möglichkeit, dass die Fähigkeit der Person, die Chemikalie zu entgiften oder auszuscheiden, überschritten wird, und dies kann zu einer anderen toxischen Reaktion führen als wenn niedrigere wiederholte Dosen verabreicht werden. Alkohol ist ein gutes Beispiel. Hohe Alkoholdosen führen zu primären Wirkungen auf das Zentralnervensystem, während niedrigere wiederholte Dosen zu Leberschäden führen.

Anticholinesterase-Hemmung. Die meisten Organophosphat-Pestizide haben zum Beispiel eine geringe Toxizität für Säugetiere, bis sie metabolisch aktiviert werden, hauptsächlich in der Leber. Der primäre Wirkungsmechanismus von Organophosphaten ist die Hemmung der Acetylcholinesterase (AChE) im Gehirn und im peripheren Nervensystem. AChE ist das normale Enzym, das die Stimulation des Neurotransmitters Acetylcholin beendet. Eine leichte Hemmung der AChE über einen längeren Zeitraum wurde nicht mit Nebenwirkungen in Verbindung gebracht. Bei hohen Expositionsniveaus führt die Unfähigkeit, diese neuronale Stimulation zu beenden, zu einer Überstimulation des cholinergen Nervensystems. Eine cholinerge Überstimulation führt letztendlich zu einer Vielzahl von Symptomen, einschließlich Atemstillstand, gefolgt vom Tod, wenn sie nicht behandelt wird. Die primäre Behandlung ist die Verabreichung von Atropin, das die Wirkung von Acetylcholin blockiert, und die Verabreichung von Pralidoximchlorid, das die gehemmte AChE reaktiviert. Daher werden sowohl die Ursache als auch die Behandlung der Organophosphattoxizität angesprochen, indem die biochemischen Grundlagen der Toxizität verstanden werden.

Stoffwechselaktivierung. Viele Chemikalien, einschließlich Tetrachlorkohlenstoff, Chloroform, Acetylaminofluoren, Nitrosamine und Paraquat, werden metabolisch zu freien Radikalen oder anderen reaktiven Zwischenprodukten aktiviert, die die normale Zellfunktion hemmen und stören. Bei hoher Exposition führt dies zum Zelltod (siehe „Zellschädigung und Zelltod“). Während die spezifischen Wechselwirkungen und zellulären Ziele unbekannt bleiben, sind die Organsysteme, die die Fähigkeit haben, diese Chemikalien zu aktivieren, wie Leber, Niere und Lunge, alle potenzielle Ziele für Verletzungen. Insbesondere haben bestimmte Zellen innerhalb eines Organs eine größere oder geringere Fähigkeit, diese Zwischenprodukte zu aktivieren oder zu entgiften, und diese Fähigkeit bestimmt die intrazelluläre Anfälligkeit innerhalb eines Organs. Der Stoffwechsel ist ein Grund, warum ein Verständnis der Pharmakokinetik, die diese Arten von Umwandlungen und die Verteilung und Eliminierung dieser Zwischenprodukte beschreibt, wichtig ist, um den Wirkungsmechanismus dieser Chemikalien zu erkennen.

Krebsmechanismen. Krebs ist eine Vielzahl von Krankheiten, und obwohl das Verständnis bestimmter Krebsarten aufgrund der vielen molekularbiologischen Techniken, die seit 1980 entwickelt wurden, schnell zunimmt, gibt es noch viel zu lernen. Es ist jedoch klar, dass die Krebsentstehung ein mehrstufiger Prozess ist und kritische Gene der Schlüssel zu verschiedenen Krebsarten sind. Veränderungen in der DNA (somatische Mutationen) in einer Reihe dieser kritischen Gene können eine erhöhte Anfälligkeit oder kanzeröse Läsionen verursachen (siehe „Gentoxikologie“). Die Exposition gegenüber natürlichen Chemikalien (in gekochten Lebensmitteln wie Rindfleisch und Fisch) oder synthetischen Chemikalien (wie Benzidin, das als Farbstoff verwendet wird) oder physikalischen Einwirkungen (ultraviolettes Licht von der Sonne, Radon aus dem Boden, Gammastrahlung aus medizinischen Verfahren oder industriellen Aktivitäten) sind alle Mitwirkende an somatischen Genmutationen. Es gibt jedoch natürliche und synthetische Substanzen (z. B. Antioxidantien) und DNA-Reparaturprozesse, die schützen und die Homöostase aufrechterhalten. Es ist klar, dass die Genetik ein wichtiger Faktor bei Krebs ist, da genetische Krankheitssyndrome wie Xeroderma pigmentosum, bei denen eine normale DNA-Reparatur fehlt, die Anfälligkeit für Hautkrebs durch UV-Licht der Sonne dramatisch erhöhen.

Fortpflanzungsmechanismen. Ähnlich wie bei Krebs sind viele Mechanismen der Reproduktions- und/oder Entwicklungstoxizität bekannt, aber es gibt noch viel zu lernen. Es ist bekannt, dass bestimmte Viren (wie Röteln), bakterielle Infektionen und Medikamente (wie Thalidomid und Vitamin A) die Entwicklung beeinträchtigen. Kürzlich zeigten Arbeiten von Khera (1991), die von Carney (1994) überprüft wurden, gute Beweise dafür, dass die abnormen Entwicklungseffekte in Tierversuchen mit Ethylenglykol auf saure Stoffwechselprodukte der Mutter zurückzuführen sind. Dies tritt auf, wenn Ethylenglykol zu Säuremetaboliten, einschließlich Glykol- und Oxalsäure, metabolisiert wird. Die Folgewirkungen auf Plazenta und Fötus scheinen auf diesen metabolischen Vergiftungsprozess zurückzuführen zu sein.

Fazit

Die Absicht dieses Artikels ist es, einen Überblick über mehrere bekannte Toxizitätsmechanismen und die Notwendigkeit zukünftiger Studien zu geben. Es ist wichtig zu verstehen, dass mechanistisches Wissen nicht unbedingt notwendig ist, um die Gesundheit von Mensch und Umwelt zu schützen. Dieses Wissen wird die Fähigkeit des Fachmanns verbessern, die Toxizität besser vorherzusagen und zu handhaben. Die tatsächlichen Techniken, die zur Aufklärung eines bestimmten Mechanismus verwendet werden, hängen vom kollektiven Wissen der Wissenschaftler und dem Denken derjenigen ab, die Entscheidungen über die menschliche Gesundheit treffen.

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Veröffentlicht in Mechanismen der Toxizität

Sonntag, Januar 16 2011 16: 29

Zellschädigung und Zelltod

Nahezu die gesamte Medizin widmet sich entweder der Verhinderung des Zelltods bei Krankheiten wie Myokardinfarkt, Schlaganfall, Trauma und Schock oder seiner Verursachung, wie im Fall von Infektionskrankheiten und Krebs. Daher ist es wichtig, die Natur und die beteiligten Mechanismen zu verstehen. Der Zelltod wurde als „zufällig“, d. h. verursacht durch toxische Mittel, Ischämie usw., oder „programmiert“, wie er während der Embryonalentwicklung auftritt, einschließlich der Fingerbildung und der Resorption des Kaulquappenschwanzes, klassifiziert.

Zellverletzung und Zelltod sind daher sowohl in der Physiologie als auch in der Pathophysiologie wichtig. Der physiologische Zelltod ist während der Embryogenese und embryonalen Entwicklung äußerst wichtig. Die Untersuchung des Zelltods während der Entwicklung hat zu wichtigen und neuen Informationen über die beteiligte Molekulargenetik geführt, insbesondere durch die Untersuchung der Entwicklung bei wirbellosen Tieren. Bei diesen Tieren wurden der genaue Ort und die Bedeutung von Zellen, die zum Zelltod bestimmt sind, sorgfältig untersucht, und mithilfe klassischer Mutagenesetechniken wurden nun mehrere beteiligte Gene identifiziert. In erwachsenen Organen steuert das Gleichgewicht zwischen Zelltod und Zellproliferation die Organgröße. In manchen Organen, wie der Haut und dem Darm, findet ein ständiger Zellumsatz statt. In der Haut beispielsweise differenzieren sich Zellen, wenn sie die Oberfläche erreichen, und unterliegen schließlich einer endgültigen Differenzierung und einem Zelltod, wenn die Keratinisierung mit der Bildung von vernetzten Hüllen fortschreitet.

Viele Klassen toxischer Chemikalien sind in der Lage, eine akute Zellschädigung mit nachfolgendem Zelltod hervorzurufen. Dazu gehören Anoxie und Ischämie und ihre chemischen Analoga wie Kaliumcyanid; chemische Karzinogene, die Elektrophile bilden, die sich kovalent an Proteine in Nukleinsäuren binden; oxidierende Chemikalien, die zur Bildung freier Radikale und oxidativer Schädigung führen; Aktivierung des Komplements; und eine Vielzahl von Calciumionophoren. Der Zelltod ist auch ein wichtiger Bestandteil der chemischen Karzinogenese; Viele vollständige chemische Karzinogene erzeugen in karzinogenen Dosen akute Nekrose und Entzündung, gefolgt von Regeneration und Präneoplasie.

Definitionen

Zellverletzung

Eine Zellschädigung ist definiert als ein Ereignis oder Stimulus, wie z. B. eine toxische Chemikalie, der die normale Homöostase der Zelle stört und somit das Auftreten einer Reihe von Ereignissen verursacht (Abbildung 1). Die dargestellten Hauptziele der tödlichen Verletzung sind die Hemmung der ATP-Synthese, die Störung der Integrität der Plasmamembran oder der Entzug essentieller Wachstumsfaktoren.

Abbildung 1. Zellverletzung

Tödliche Verletzungen führen je nach Temperatur, Zelltyp und Stimulus nach unterschiedlicher Zeit zum Absterben einer Zelle; oder sie können subletal oder chronisch sein – das heißt, die Verletzung führt zu einem veränderten homöostatischen Zustand, der, obwohl anormal, nicht zum Zelltod führt (Trump und Arstila 1971; Trump und Berezesky 1992; Trump und Berezesky 1995; Trump, Berezesky und Osornio-Vargas 1981). Bei einer tödlichen Verletzung gibt es eine Phase vor dem Zeitpunkt des Zelltods

während dieser Zeit erholt sich die Zelle; Ab einem bestimmten Zeitpunkt (dem „Point of no return“ oder dem Zelltod) führt die Entfernung der Verletzung jedoch nicht zur Genesung, sondern die Zelle wird degradiert und hydrolysiert, wodurch schließlich ein physikalisch-chemisches Gleichgewicht mit der Zelle erreicht wird Umgebung. Dies ist die Phase, die als Nekrose bekannt ist. Während der präletalen Phase treten abhängig von der Zelle und der Art der Verletzung mehrere Haupttypen von Veränderungen auf. Diese sind als Apoptose und Onkose bekannt.

Apoptosis

Apoptose leitet sich von den griechischen Wörtern ab apo, was weg von und bedeutet Ptosis, bedeutet fallen. Der Begriff abfallen leitet sich aus der Tatsache ab, dass die Zellen während dieser Art von präletaler Veränderung schrumpfen und an der Peripherie eine deutliche Blasenbildung erfahren. Die Bläschen lösen sich dann und schweben weg. Apoptose tritt in einer Vielzahl von Zelltypen nach verschiedenen Arten von toxischer Verletzung auf (Wyllie, Kerr und Currie 1980). Es ist besonders ausgeprägt in Lymphozyten, wo es der vorherrschende Mechanismus für den Turnover von Lymphozytenklonen ist. Die resultierenden Fragmente führen zu den basophilen Körperchen, die innerhalb von Makrophagen in Lymphknoten zu sehen sind. In anderen Organen tritt Apoptose typischerweise in einzelnen Zellen auf, die vor und nach dem Tod schnell durch Phagozytose der Fragmente durch benachbarte Parenchymzellen oder durch Makrophagen beseitigt werden. Die in einzelnen Zellen auftretende Apoptose mit anschließender Phagozytose führt typischerweise nicht zu einer Entzündung. Vor dem Tod zeigen apoptotische Zellen ein sehr dichtes Zytosol mit normalen oder verdichteten Mitochondrien. Das endoplasmatische Retikulum (ER) ist normal oder nur leicht dilatiert. Das Kernchromatin ist entlang der Kernhülle und um den Nukleolus deutlich verklumpt. Auch die Kernkontur ist unregelmäßig und es kommt zur Kernfragmentierung. Die Chromatinkondensation ist mit einer DNA-Fragmentierung verbunden, die in vielen Fällen zwischen Nukleosomen auftritt und bei der Elektrophorese ein charakteristisches Leiterbild ergibt.

Bei Apoptose erhöhte [Ca²⁺]_i kann K stimulieren⁺ Ausfluss, der zu einer Zellschrumpfung führt, die wahrscheinlich ATP erfordert. Verletzungen, die die ATP-Synthese vollständig hemmen, führen daher eher zu Apoptose. Ein anhaltender Anstieg von [Ca²⁺]_i hat eine Reihe schädlicher Wirkungen, einschließlich der Aktivierung von Proteasen, Endonukleasen und Phospholipasen. Endonuklease-Aktivierung führt zu Einzel- und Doppel-DNA-Strangbrüchen, die wiederum erhöhte Spiegel von p53 und Poly-ADP-Ribosylierung sowie von Kernproteinen stimulieren, die für die DNA-Reparatur wesentlich sind. Die Aktivierung von Proteasen modifiziert eine Reihe von Substraten, einschließlich Aktin und verwandter Proteine, was zur Blasenbildung führt. Ein weiteres wichtiges Substrat ist die Poly(ADP-Ribose)-Polymerase (PARP), die die DNA-Reparatur hemmt. Erhöhte [ca²⁺]_i ist auch mit der Aktivierung einer Reihe von Proteinkinasen wie MAP-Kinase, Calmodulin-Kinase und anderen verbunden. Solche Kinasen sind an der Aktivierung von Transkriptionsfaktoren beteiligt, die die Transkription von Immediate-Early-Genen initiieren, beispielsweise c-fos, c-jun und c-myc, und an der Aktivierung von Phospholipase A₂ was zu einer Permeabilisierung der Plasmamembran und von intrazellulären Membranen wie der inneren Membran von Mitochondrien führt.

Onkose

Onkose, abgeleitet vom griechischen Wort Ist s, anschwellen, wird so genannt, weil bei dieser Art von präletaler Veränderung die Zelle fast unmittelbar nach der Verletzung zu schwellen beginnt (Majno und Joris 1995). Der Grund für die Schwellung ist eine Zunahme von Kationen im Wasser innerhalb der Zelle. Das hauptsächlich verantwortliche Kation ist Natrium, das normalerweise reguliert wird, um das Zellvolumen aufrechtzuerhalten. In Abwesenheit von ATP oder wenn die Na-ATPase des Plasmalemmas gehemmt ist, geht jedoch die Volumenkontrolle aufgrund von intrazellulärem Protein verloren, und Natrium im Wasser nimmt weiter zu. Zu den frühen Ereignissen bei Onkosen gehören daher vermehrt [Na⁺]_i was zu Zellschwellung und erhöhtem [Ca²⁺]_i entweder durch Einströmen aus dem extrazellulären Raum oder Freisetzung aus intrazellulären Speichern. Dies führt zu einer Schwellung des Zytosols, einer Schwellung des endoplasmatischen Retikulums und des Golgi-Apparats und zur Bildung wässriger Bläschen um die Zelloberfläche herum. Die Mitochondrien unterliegen zunächst einer Kondensation, zeigen aber später auch eine starke Schwellung aufgrund einer Schädigung der inneren Mitochondrienmembran. Bei dieser Art von präletaler Veränderung wird das Chromatin kondensiert und schließlich abgebaut; das charakteristische Leitermuster der Apoptose ist jedoch nicht zu sehen.

Nekrose

Nekrose bezieht sich auf die Reihe von Veränderungen, die nach dem Zelltod auftreten, wenn die Zelle in Trümmer umgewandelt wird, die typischerweise durch die Entzündungsreaktion entfernt werden. Zwei Typen können unterschieden werden: onkotische Nekrose und apoptotische Nekrose. Onkotische Nekrosen treten typischerweise in großen Zonen auf, zum Beispiel bei einem Myokardinfarkt oder regional in einem Organ nach chemischer Toxizität, wie dem proximalen Nierentubulus nach Verabreichung von HgCl₂. Breite Zonen eines Organs sind betroffen und die nekrotischen Zellen lösen schnell eine Entzündungsreaktion aus, zuerst akut und dann chronisch. Falls der Organismus überlebt, folgt in vielen Organen der Nekrose die Abtragung der abgestorbenen Zellen und die Regeneration, beispielsweise in Leber oder Niere nach chemischer Toxizität. Im Gegensatz dazu tritt apoptotische Nekrose typischerweise auf einer Einzelzellbasis auf und die nekrotischen Trümmer werden innerhalb der Fresszellen von Makrophagen oder benachbarten parenchymalen Zellen gebildet. Zu den frühesten Merkmalen nekrotischer Zellen gehören Unterbrechungen in der Kontinuität der Plasmamembran und das Auftreten flockiger Dichten, die denaturierte Proteine innerhalb der mitochondrialen Matrix darstellen. Bei einigen Verletzungsformen, die anfänglich die mitochondriale Kalziumakkumulation nicht stören, können Kalziumphosphatablagerungen innerhalb der Mitochondrien gesehen werden. Andere Membransysteme sind ähnlich fragmentierend, wie das ER, die Lysosomen und der Golgi-Apparat. Letztendlich wird das nukleäre Chromatin einer Lyse unterzogen, die aus dem Angriff durch lysosomale Hydrolasen resultiert. Nach dem Zelltod spielen lysosomale Hydrolasen eine wichtige Rolle bei der Entfernung von Trümmern mit Cathepsinen, Nucleolasen und Lipasen, da diese ein saures pH-Optimum haben und den niedrigen pH-Wert nekrotischer Zellen überleben können, während andere zelluläre Enzyme denaturiert und inaktiviert werden.

Mechanismen

Anfänglicher Reiz

Bei tödlichen Verletzungen sind die häufigsten anfänglichen Wechselwirkungen, die zu einer Verletzung führen, die zum Zelltod führt, Störungen des Energiestoffwechsels, wie Anoxie, Ischämie oder Atemhemmer, und Glykolyse, wie Kaliumcyanid, Kohlenmonoxid, Jodacetat und bald. Wie oben erwähnt, führen hohe Dosen von Verbindungen, die den Energiestoffwechsel hemmen, typischerweise zu einer Onkose. Die andere häufige Art von anfänglicher Verletzung, die zu akutem Zelltod führt, ist die Veränderung der Funktion der Plasmamembran (Trump und Arstila 1971; Trump, Berezesky und Osornio-Vargas 1981). Dies kann entweder eine direkte Schädigung und Permeabilisierung sein, wie im Falle eines Traumas oder einer Aktivierung des C5b-C9-Komplementkomplexes, eine mechanische Schädigung der Zellmembran oder eine Hemmung des Natrium-Kalium (Na⁺-K⁺) Pumpe mit Glykosiden wie Ouabain. Calciumionophore wie Ionomycin oder A23187, die schnell [Ca²⁺] den Gradienten hinunter in die Zelle führen ebenfalls zu akuten tödlichen Verletzungen. In einigen Fällen ist das Muster der präletalen Veränderung Apoptose; in anderen ist es Onkose.

Signalwege

Bei vielen Arten von Verletzungen werden die mitochondriale Atmung und die oxidative Phosphorylierung schnell beeinträchtigt. Dies stimuliert in einigen Zellen die anaerobe Glykolyse, die in der Lage ist, ATP aufrechtzuerhalten, aber bei vielen Verletzungen wird dies gehemmt. Der Mangel an ATP führt dazu, dass eine Reihe wichtiger homöostatischer Prozesse nicht aktiviert werden, insbesondere die Kontrolle der intrazellulären Ionenhomöostase (Trump und Berezesky 1992; Trump, Berezesky und Osornio-Vargas 1981). Dies führt zu schnellen Anstiegen von [Ca²⁺]_i, und erhöhte [Na⁺] und [Cl^-] führt zu einer Zellschwellung. Erhöhungen von [Ca²⁺]_i führen zur Aktivierung einer Reihe anderer unten diskutierter Signalmechanismen, einschließlich einer Reihe von Kinasen, die zu einer erhöhten unmittelbaren frühen Gentranskription führen können. Erhöhte [ca²⁺]_i modifiziert auch die Zytoskelettfunktion, was teilweise zur Bildung von Bläschen und zur Aktivierung von Endonukleasen, Proteasen und Phospholipasen führt. Diese scheinen viele der oben diskutierten wichtigen Wirkungen auszulösen, wie z. B. Membranschäden durch Protease- und Lipaseaktivierung, direkten Abbau von DNA durch Endonukleaseaktivierung und Aktivierung von Kinasen wie MAP-Kinase und Calmodulin-Kinase, die als Transkriptionsfaktoren wirken.

Durch umfangreiche Entwicklungsarbeit bei Wirbellosen C. elegans und Drosophilasowie in menschlichen und tierischen Zellen wurde eine Reihe von Protodesgenen identifiziert. Es wurde festgestellt, dass einige dieser Wirbellosen-Gene Säugetier-Gegenstücke haben. Zum Beispiel das ced-3-Gen, das für den programmierten Zelltod essentiell ist C. elegans, besitzt Protease-Aktivität und eine starke Homologie mit dem Säuger-Interleukin-Converting-Enzym (ICE). Ein nahe verwandtes Gen namens Apopain oder prICE wurde kürzlich mit noch engerer Homologie identifiziert (Nicholson et al. 1995). In Drosophilascheint das Reaper-Gen an einem Signal beteiligt zu sein, das zum programmierten Zelltod führt. Zu den weiteren Protodesgenen gehören das Fas-Membranprotein und das wichtige Tumorsuppressor-Gen p53, das weitgehend konserviert ist. p53 wird nach einer DNA-Schädigung auf Proteinebene induziert und fungiert, wenn es phosphoryliert wird, als Transkriptionsfaktor für andere Gene wie gadd45 und waf-1, die an der Zelltodsignalisierung beteiligt sind. Andere unmittelbar frühe Gene wie c-fos, c-jun und c-myc scheinen ebenfalls an einigen Systemen beteiligt zu sein.

Gleichzeitig gibt es Anti-Todes-Gene, die den Pro-Todes-Genen entgegenzuwirken scheinen. Das erste davon, das identifiziert werden konnte, war ced-9 from C. elegans, das beim Menschen zu bcl-2 homolog ist. Diese Gene wirken auf eine noch unbekannte Weise, um das Abtöten von Zellen durch genetische oder chemische Toxine zu verhindern. Einige neuere Beweise deuten darauf hin, dass bcl-2 als Antioxidans wirken kann. Derzeit wird intensiv daran gearbeitet, ein Verständnis für die beteiligten Gene zu entwickeln und Möglichkeiten zu entwickeln, diese Gene je nach Situation zu aktivieren oder zu hemmen.

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Sonntag, Januar 16 2011 16: 34

Genetische Toxikologie

Die genetische Toxikologie ist per Definition die Untersuchung, wie chemische oder physikalische Wirkstoffe den komplizierten Prozess der Vererbung beeinflussen. Genotoxische Chemikalien werden als Verbindungen definiert, die in der Lage sind, das Erbmaterial lebender Zellen zu verändern. Die Wahrscheinlichkeit, dass eine bestimmte Chemikalie genetische Schäden verursacht, hängt zwangsläufig von mehreren Variablen ab, einschließlich der Exposition des Organismus gegenüber der Chemikalie, der Verteilung und Retention der Chemikalie, sobald sie in den Körper gelangt, der Effizienz der Stoffwechselaktivierung und/oder der Entgiftungssysteme Zielgewebe und die Reaktivität der Chemikalie oder ihrer Metaboliten mit kritischen Makromolekülen in Zellen. Die Wahrscheinlichkeit, dass ein genetischer Schaden eine Krankheit verursacht, hängt letztendlich von der Art des Schadens, der Fähigkeit der Zelle, den genetischen Schaden zu reparieren oder zu verstärken, der Möglichkeit, die hervorgerufene Veränderung auszudrücken, und der Fähigkeit des Körpers ab, die Vermehrung zu erkennen und zu unterdrücken abweichende Zellen.

In höheren Organismen ist die Erbinformation in Chromosomen organisiert. Chromosomen bestehen aus eng kondensierten Strängen proteinassoziierter DNA. Innerhalb eines einzelnen Chromosoms existiert jedes DNA-Molekül als Paar langer, unverzweigter Ketten von Nukleotid-Untereinheiten, die durch Phosphodiester-Bindungen miteinander verbunden sind, die das 5-Kohlenstoffatom einer Desoxyribose-Einheit mit dem 3-Kohlenstoffatom des nächsten verbinden (Abbildung 1). Außerdem hängt an jeder Desoxyribose-Untereinheit eine von vier verschiedenen Nukleotidbasen (Adenin, Cytosin, Guanin oder Thymin) wie Perlen an einer Schnur. Dreidimensional bildet jedes Paar DNA-Stränge eine Doppelhelix, wobei alle Basen zum Inneren der Spirale ausgerichtet sind. Innerhalb der Helix ist jede Base mit ihrer komplementären Base auf dem gegenüberliegenden DNA-Strang verbunden; Wasserstoffbrückenbindungen diktieren eine starke, nichtkovalente Paarung von Adenin mit Thymin und Guanin mit Cytosin (Abbildung 1). Da die Sequenz der Nukleotidbasen über die gesamte Länge des Duplex-DNA-Moleküls komplementär ist, tragen beide Stränge im Wesentlichen die gleiche genetische Information. Tatsächlich dient während der DNA-Replikation jeder Strang als Matrize für die Produktion eines neuen Partnerstrangs.

Abbildung 1. Die (a) primäre, (b) sekundäre und (c) tertiäre Organisation menschlicher Erbinformationen

Unter Verwendung von RNA und einer Reihe verschiedener Proteine entschlüsselt die Zelle letztendlich die Informationen, die durch die lineare Abfolge von Basen innerhalb spezifischer DNA-Regionen (Gene) codiert sind, und produziert Proteine, die für das grundlegende Überleben der Zelle sowie für normales Wachstum und Differenzierung unerlässlich sind. Im Wesentlichen funktionieren die Nukleotide wie ein biologisches Alphabet, das zur Codierung von Aminosäuren, den Bausteinen von Proteinen, verwendet wird.

Wenn falsche Nukleotide eingefügt werden oder Nukleotide verloren gehen oder wenn während der DNA-Synthese unnötige Nukleotide hinzugefügt werden, wird der Fehler als Mutation bezeichnet. Es wurde geschätzt, dass weniger als eine Mutation auf 10 auftritt⁹ Nukleotide, die während der normalen Replikation von Zellen eingebaut werden. Obwohl Mutationen nicht unbedingt schädlich sind, können Veränderungen, die eine Inaktivierung oder Überexpression wichtiger Gene verursachen, zu einer Vielzahl von Erkrankungen führen, darunter Krebs, Erbkrankheiten, Entwicklungsstörungen, Unfruchtbarkeit und embryonaler oder perinataler Tod. Sehr selten kann eine Mutation zu einem verbesserten Überleben führen; Solche Vorkommnisse sind die Grundlage der natürlichen Auslese.

Obwohl einige Chemikalien direkt mit DNA reagieren, erfordern die meisten eine metabolische Aktivierung. Im letzteren Fall sind letztlich elektrophile Zwischenprodukte wie Epoxide oder Carboniumionen für die Induktion von Läsionen an verschiedenen nukleophilen Stellen innerhalb des genetischen Materials verantwortlich (Abbildung 2). In anderen Fällen wird die Genotoxizität durch Nebenprodukte der Wechselwirkung von Verbindungen mit intrazellulären Lipiden, Proteinen oder Sauerstoff vermittelt.

Abbildung 2. Bioaktivierung von: a) Benzo(a)pyren; und b) N-Nitrosodimethylamin

Aufgrund ihrer relativen Häufigkeit in Zellen sind Proteine das häufigste Ziel von toxischen Wechselwirkungen. Die Modifikation der DNA ist jedoch aufgrund der zentralen Rolle dieses Moleküls bei der Regulierung des Wachstums und der Differenzierung über mehrere Generationen von Zellen von größerer Bedeutung.

Auf molekularer Ebene neigen elektrophile Verbindungen dazu, Sauerstoff und Stickstoff in der DNA anzugreifen. Die Stellen, die am anfälligsten für Modifikationen sind, sind in Abbildung 3 dargestellt. Obwohl Sauerstoffatome innerhalb von Phosphatgruppen im DNA-Rückgrat ebenfalls Ziele für chemische Modifikationen sind, wird angenommen, dass eine Schädigung von Basen biologisch relevanter ist, da diese Gruppen als die primäre Informationsquelle angesehen werden Elemente im DNA-Molekül.

Abbildung 3. Primärstellen chemisch induzierter DNA-Schäden

Verbindungen, die eine elektrophile Einheit enthalten, üben typischerweise Genotoxizität aus, indem sie Monoaddukte in DNA erzeugen. In ähnlicher Weise können Verbindungen, die zwei oder mehr reaktive Einheiten enthalten, mit zwei verschiedenen nukleophilen Zentren reagieren und dadurch intra- oder intermolekulare Vernetzungen im genetischen Material erzeugen (Abbildung 4). DNA-DNA- und DNA-Protein-Crosslinks zwischen den Strängen können besonders zytotoxisch sein, da sie vollständige Blöcke für die DNA-Replikation bilden können. Aus offensichtlichen Gründen eliminiert der Tod einer Zelle die Möglichkeit, dass sie mutiert oder neoplastisch transformiert wird. Genotoxische Mittel können auch wirken, indem sie Brüche im Phosphodiester-Rückgrat oder zwischen Basen und Zuckern (die abasische Stellen erzeugen) in der DNA induzieren. Solche Brüche können ein direktes Ergebnis chemischer Reaktivität an der Schadensstelle sein oder können während der Reparatur einer der oben erwähnten Arten von DNA-Läsion auftreten.

Abbildung 4. Verschiedene Arten von Schäden am Protein-DNA-Komplex

In den letzten dreißig bis vierzig Jahren wurde eine Vielzahl von Techniken entwickelt, um die Art der genetischen Schädigung zu überwachen, die durch verschiedene Chemikalien hervorgerufen wird. Solche Assays werden an anderer Stelle in diesem Kapitel und ausführlich beschrieben Enzyklopädie.

Die Fehlreplikation von „Mikroläsionen“ wie Monoaddukten, abasischen Stellen oder Einzelstrangbrüchen kann letztendlich zu Nukleotidbasenpaarsubstitutionen oder der Insertion oder Deletion kurzer Polynukleotidfragmente in chromosomaler DNA führen. Im Gegensatz dazu können „Makroläsionen“ wie sperrige Addukte, Quervernetzungen oder Doppelstrangbrüche den Gewinn, Verlust oder die Neuanordnung relativ großer Chromosomenstücke auslösen. In jedem Fall können die Folgen für den Organismus verheerend sein, da jedes dieser Ereignisse zu Zelltod, Funktionsverlust oder bösartiger Transformation von Zellen führen kann. Wie genau DNA-Schäden Krebs verursachen, ist weitgehend unbekannt. Es wird derzeit angenommen, dass der Prozess eine unangemessene Aktivierung von Proto-Onkogenen beinhalten kann, wie z myc und rasund/oder Inaktivierung kürzlich identifizierter Tumorsuppressorgene wie p53. Eine anormale Expression beider Gentypen setzt normale zelluläre Mechanismen zur Kontrolle der Zellproliferation und/oder -differenzierung außer Kraft.

Die überwiegende Anzahl experimenteller Beweise weist darauf hin, dass die Entwicklung von Krebs nach Exposition gegenüber elektrophilen Verbindungen ein relativ seltenes Ereignis ist. Dies kann teilweise durch die intrinsische Fähigkeit der Zelle erklärt werden, beschädigte DNA zu erkennen und zu reparieren, oder durch das Versagen von Zellen mit beschädigter DNA zu überleben. Während der Reparatur wird die beschädigte Base, das Nukleotid oder der kurze Nukleotidabschnitt, der die beschädigte Stelle umgibt, entfernt und (unter Verwendung des gegenüberliegenden Strangs als Vorlage) wird ein neues DNA-Stück synthetisiert und an Ort und Stelle gespleißt. Um effektiv zu sein, muss die DNA-Reparatur mit großer Genauigkeit vor der Zellteilung erfolgen, bevor Gelegenheiten für die Ausbreitung von Mutationen bestehen.

Klinische Studien haben gezeigt, dass Menschen mit angeborenen Defekten in der Fähigkeit, beschädigte DNA zu reparieren, häufig in einem frühen Alter an Krebs und/oder Entwicklungsanomalien erkranken (Tabelle 1). Solche Beispiele liefern starke Beweise dafür, dass die Akkumulation von DNA-Schäden mit menschlichen Krankheiten in Verbindung gebracht wird. In ähnlicher Weise fördern Wirkstoffe, die die Zellproliferation fördern (wie Tetradecanoylphorbolacetat), häufig die Karzinogenese. Bei diesen Verbindungen kann die erhöhte Wahrscheinlichkeit einer neoplastischen Transformation eine direkte Folge einer Verringerung der Zeit sein, die der Zelle zur Durchführung einer angemessenen DNA-Reparatur zur Verfügung steht.

Tabelle 1. Erbliche, krebsanfällige Erkrankungen, die Defekte in der DNA-Reparatur zu beinhalten scheinen

Syndrom	Symptome	Zellulärer Phänotyp
Ataxie teleangiektasie	Neurologische Verschlechterung Immunschwäche Hohe Inzidenz von Lymphomen	Überempfindlichkeit gegen ionisierende Strahlung und bestimmte Alkylierungsmittel. Dysregulierte Replikation beschädigter DNA (kann auf eine verkürzte Zeit für die DNA-Reparatur hinweisen)
Bloom-Syndrom	Entwicklungsstörungen Läsionen auf exponierter Haut Hohe Inzidenz von Tumoren des Immunsystems und des Magen-Darm-Trakts	Hohe Häufigkeit von Chromosomenaberrationen Defekte Ligation von Brüchen im Zusammenhang mit der DNA-Reparatur
Fanconis Anämie	Wachstumsverzögerung Hohe Inzidenz von Leukämie	Überempfindlichkeit gegen Vernetzungsmittel Hohe Häufigkeit von Chromosomenaberrationen Defekte Reparatur von Quervernetzungen in DNA
Erblicher Dickdarmkrebs ohne Polyposis	Hohe Inzidenz von Dickdarmkrebs	Defekt in der DNA-Mismatch-Reparatur (wenn während der Replikation ein falsches Nukleotid eingefügt wird)
Mondscheinkrankheit	Hohe Inzidenz von Epitheliomen auf exponierten Hautbereichen Neurologische Beeinträchtigung (in vielen Fällen)	Überempfindlichkeit gegen UV-Licht und viele chemische Karzinogene Defekte bei der Exzisionsreparatur und/oder Replikation beschädigter DNA

Die frühesten Theorien darüber, wie Chemikalien mit DNA interagieren, lassen sich auf Studien zurückführen, die während der Entwicklung von Senfgas für den Einsatz in der Kriegsführung durchgeführt wurden. Weiteres Verständnis erwuchs aus den Bemühungen, Antikrebsmittel zu identifizieren, die selektiv die Replikation von sich schnell teilenden Tumorzellen stoppen würden. Die zunehmende Besorgnis der Öffentlichkeit über Gefahren in unserer Umwelt hat zu zusätzlicher Forschung über die Mechanismen und Folgen der chemischen Wechselwirkung mit dem genetischen Material geführt. Beispiele für verschiedene Arten von Chemikalien, die genotoxisch wirken, sind in Tabelle 2 aufgeführt.

Tabelle 2. Beispiele für Chemikalien, die in menschlichen Zellen Genotoxizität zeigen

Klasse der Chemikalie	Beispiel	Quelle der Exposition	Wahrscheinlich genotoxische Läsion
Aflatoxine	Aflatoxin B1	Kontaminiertes Essen	Sperrige DNA-Addukte
Aromatische Amine	2-Acetylaminofluoren	Umwelt	Sperrige DNA-Addukte
Aziridinchinone	Mitomycin C	Chemotherapie bei Krebs	Monoaddukte, Quervernetzungen zwischen den Strängen und Einzelstrangbrüche in der DNA.
Chlorierte Kohlenwasserstoffe	Vinylchlorid	Umwelt	Monoaddukte in DNA
Metalle und Metallverbindungen	Cisplatin	Chemotherapie bei Krebs	Sowohl Intra- als auch Interstrang-Crosslinks in DNA
	Nickelverbindungen	Umwelt	Monoaddukte und Einzelstrangbrüche in der DNA
Stickstoffsenf	Cyclophosphamid	Chemotherapie bei Krebs	Monoaddukte und Quervernetzungen zwischen den Strängen in der DNA
Nitrosamine	N-Nitrosodimethylamin	Kontaminiertes Essen	Monoaddukte in DNA
Polyzyklische aromatische Kohlenwasserstoffe	Benzo (a) pyren	Umwelt	Sperrige DNA-Addukte

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Sonntag, Januar 16 2011 18: 35

Immuntoxikologie

Die Funktionen des Immunsystems bestehen darin, den Körper vor eindringenden Infektionserregern zu schützen und eine Immunüberwachung gegen entstehende Tumorzellen bereitzustellen. Es hat eine erste Verteidigungslinie, die unspezifisch ist und selbst Effektorreaktionen initiieren kann, und einen erworbenen spezifischen Zweig, in dem Lymphozyten und Antikörper die Spezifität der Erkennung und anschließenden Reaktivität gegenüber dem Antigen tragen.

Immuntoxikologie wurde definiert als „die Disziplin, die sich mit der Untersuchung der Ereignisse befasst, die als Folge der Wechselwirkung von Fremdstoffen mit dem Immunsystem zu unerwünschten Wirkungen führen können. Diese unerwünschten Ereignisse können als Folge von (1) einer direkten und/oder indirekten Wirkung des Xenobiotikums (und/oder seines Biotransformationsprodukts) auf das Immunsystem oder (2) einer immunologisch basierten Wirtsantwort auf die Verbindung und/oder resultieren seine Metaboliten oder durch die Verbindung oder seine Metaboliten modifizierte Wirtsantigene“ (Berlin et al. 1987).

Wenn das Immunsystem als passives Ziel chemischer Angriffe fungiert, kann das Ergebnis eine verringerte Resistenz gegen Infektionen und bestimmte Formen von Neoplasien oder eine Fehlregulation/Stimulation des Immunsystems sein, die eine Allergie oder Autoimmunität verschlimmern kann. In dem Fall, dass das Immunsystem auf die antigene Spezifität des Xenobiotikums oder des durch die Verbindung modifizierten Wirtsantigens reagiert, kann sich die Toxizität in Form von Allergien oder Autoimmunerkrankungen manifestieren.

Tiermodelle zur Untersuchung der chemisch induzierten Immunsuppression wurden entwickelt, und eine Reihe dieser Methoden sind validiert (Burleson, Munson und Dean 1995; IPCS 1996). Für Testzwecke wird ein abgestufter Ansatz verfolgt, um eine angemessene Auswahl aus der überwältigenden Anzahl verfügbarer Assays zu treffen. Im Allgemeinen besteht das Ziel der ersten Stufe darin, potenzielle Immunotoxine zu identifizieren. Wenn eine potenzielle Immuntoxizität festgestellt wird, wird eine zweite Teststufe durchgeführt, um die beobachteten Veränderungen zu bestätigen und weiter zu charakterisieren. Untersuchungen der dritten Ebene umfassen spezielle Studien zum Wirkmechanismus der Verbindung. Mehrere Xenobiotika wurden in solchen Studien mit Labortieren als Immunotoxine identifiziert, die eine Immunsuppression verursachen.

Die Datenlage zu Störungen der Immunfunktion beim Menschen durch Umweltchemikalien ist begrenzt (Descotes 1986; NRC Subcommittee on Immunotoxicology 1992). Der Verwendung von Immuntoxizitätsmarkern wurde in klinischen und epidemiologischen Studien zur Untersuchung der Wirkung dieser Chemikalien auf die menschliche Gesundheit wenig Beachtung geschenkt. Solche Studien wurden nicht häufig durchgeführt, und ihre Interpretation lässt häufig keine eindeutigen Schlussfolgerungen zu, beispielsweise aufgrund der unkontrollierten Natur der Exposition. Daher bildet derzeit die Immuntoxizitätsbewertung bei Nagern mit anschließender Extrapolation auf den Menschen die Grundlage für Entscheidungen über Gefährdung und Risiko.

Überempfindlichkeitsreaktionen, insbesondere allergisches Asthma und Kontaktdermatitis, sind wichtige arbeitsbedingte Gesundheitsprobleme in Industrieländern (Vos, Younes und Smith 1995). Das Phänomen der Kontaktsensibilisierung wurde zuerst am Meerschweinchen untersucht (Andersen und Maibach 1985). Bis vor kurzem war dies die Art der Wahl für prädiktive Tests. Es stehen viele Meerschweinchen-Testverfahren zur Verfügung, wobei die am häufigsten angewandten der Meerschweinchen-Maximierungstest und der okkludierte Patch-Test von Buehler sind. Meerschweinchentests und neuere Ansätze, die an Mäusen entwickelt wurden, wie z. B. Ohrschwellungstests und der lokale Lymphknotentest, bieten dem Toxikologen die Werkzeuge, um die Gefahr einer Hautsensibilisierung einzuschätzen. Ganz anders verhält es sich bei der Sensibilisierung der Atemwege. Es gibt noch keine gut validierten oder allgemein anerkannten Methoden zur Identifizierung chemischer Atemwegsallergene, obwohl Fortschritte bei der Entwicklung von Tiermodellen zur Untersuchung chemischer Atemwegsallergien bei Meerschweinchen und Maus erzielt wurden.

Humandaten zeigen, dass chemische Wirkstoffe, insbesondere Medikamente, Autoimmunerkrankungen hervorrufen können (Kammüller, Bloksma und Seinen 1989). Es gibt eine Reihe experimenteller Tiermodelle menschlicher Autoimmunerkrankungen. Solche umfassen sowohl spontane Pathologie (zum Beispiel systemischer Lupus erythematodes bei New Zealand Black-Mäusen) als auch Autoimmunphänomene, die durch experimentelle Immunisierung mit einem kreuzreaktiven Autoantigen induziert werden (zum Beispiel durch das H37Ra-Adjuvans induzierte Arthritis in Ratten vom Lewis-Stamm). Diese Modelle werden in der präklinischen Bewertung von Immunsuppressiva angewendet. Nur sehr wenige Studien haben sich mit dem Potenzial dieser Modelle für die Bewertung befasst, ob ein Fremdstoff die induzierte oder angeborene Autoimmunität verschlimmert. Tiermodelle, die geeignet sind, die Fähigkeit von Chemikalien zur Auslösung von Autoimmunerkrankungen zu untersuchen, fehlen praktisch. Ein Modell, das in begrenztem Umfang verwendet wird, ist der Popliteal-Lymphknoten-Assay bei Mäusen. Wie beim Menschen spielen genetische Faktoren bei der Entwicklung von Autoimmunerkrankungen (AD) bei Labortieren eine entscheidende Rolle, was den Vorhersagewert solcher Tests einschränken wird.

Das Immunsystem

Die Hauptfunktion des Immunsystems ist die Abwehr von Bakterien, Viren, Parasiten, Pilzen und neoplastischen Zellen. Erreicht wird dies durch das fein abgestimmte Zusammenspiel verschiedener Zelltypen und ihrer löslichen Mediatoren. Die Wirtsabwehr kann grob unterteilt werden in unspezifische oder angeborene Resistenz und spezifische oder erworbene, durch Lymphozyten vermittelte Immunität (Roitt, Brostoff und Male 1989).

Komponenten des Immunsystems sind im ganzen Körper vorhanden (Jones et al. 1990). Das Lymphozytenkompartiment befindet sich innerhalb lymphoider Organe (Abbildung 1). Das Knochenmark und der Thymus werden als primäre oder zentrale lymphatische Organe klassifiziert; Zu den sekundären oder peripheren lymphatischen Organen gehören Lymphknoten, Milz und lymphatisches Gewebe entlang sekretorischer Oberflächen wie dem Magen-Darm-Trakt und den Atemwegen, das sogenannte Mukosa-assoziierte lymphatische Gewebe (MALT). Etwa die Hälfte der körpereigenen Lymphozyten befinden sich zu jedem Zeitpunkt in MALT. Außerdem ist die Haut ein wichtiges Organ für die Induktion von Immunantworten auf auf der Haut vorhandene Antigene. Wichtig in diesem Prozess sind epidermale Langerhans-Zellen, die eine Antigen-präsentierende Funktion haben.

Abbildung 1. Primäre und sekundäre lymphatische Organe und Gewebe

Phagozytische Zellen der Monozyten/Makrophagen-Linie, die als mononukleäres Phagozytensystem (MPS) bezeichnet werden, kommen in lymphatischen Organen und auch an extranodalen Stellen vor; Zu den extranodalen Phagozyten gehören Kupffer-Zellen in der Leber, Alveolarmakrophagen in der Lunge, Mesangialmakrophagen in der Niere und Gliazellen im Gehirn. Polymorphkernige Leukozyten (PMNs) sind hauptsächlich im Blut und Knochenmark vorhanden, reichern sich aber an Entzündungsstellen an.

Unspezifische Abwehr

Eine erste Verteidigungslinie gegen Mikroorganismen wird durch eine physikalische und chemische Barriere ausgeführt, beispielsweise an der Haut, den Atemwegen und dem Verdauungstrakt. Diese Barriere wird durch unspezifische Schutzmechanismen unterstützt, darunter Fresszellen wie Makrophagen und polymorphkernige Leukozyten, die Krankheitserreger abtöten können, und natürliche Killerzellen, die Tumorzellen und virusinfizierte Zellen lysieren können. Das Komplementsystem und bestimmte mikrobielle Inhibitoren (z. B. Lysozym) sind ebenfalls an der unspezifischen Reaktion beteiligt.

Spezifische Immunität

Nach dem ersten Kontakt des Wirts mit dem Erreger werden spezifische Immunantworten induziert. Kennzeichen dieser zweiten Verteidigungslinie ist die spezifische Erkennung von Determinanten, sogenannten Antigenen oder Epitopen, der Erreger durch Rezeptoren auf der Zelloberfläche von B- und T-Lymphozyten. Nach der Interaktion mit dem spezifischen Antigen wird die rezeptortragende Zelle stimuliert, sich einer Proliferation und Differenzierung zu unterziehen, wodurch ein Klon von Nachkommenzellen produziert wird, die für das auslösende Antigen spezifisch sind. Die spezifischen Immunantworten helfen der unspezifischen Abwehr, die den Pathogenen präsentiert wird, indem sie die Wirksamkeit der unspezifischen Reaktionen stimulieren. Ein grundlegendes Merkmal der spezifischen Immunität ist, dass sich das Gedächtnis entwickelt. Sekundärer Kontakt mit demselben Antigen provoziert eine schnellere und kräftigere, aber gut regulierte Reaktion.

Das Genom ist nicht in der Lage, die Codes einer Reihe von Antigenrezeptoren zu tragen, die ausreichen, um die Anzahl der Antigene zu erkennen, auf die man stoßen kann. Das Repertoire an Spezifität entwickelt sich durch einen Prozess von Genumordnungen. Dies ist ein zufälliger Prozess, bei dem verschiedene Besonderheiten zustande kommen. Dies schließt Besonderheiten für Eigenkomponenten ein, die unerwünscht sind. Ein Selektionsprozess, der in der Thymusdrüse (T-Zellen) oder im Knochenmark (B-Zellen) stattfindet, dient dazu, diese unerwünschten Spezifitäten zu beseitigen.

Die normale Immuneffektorfunktion und die homöostatische Regulation der Immunantwort hängen von einer Vielzahl löslicher Produkte ab, die zusammenfassend als Cytokine bekannt sind und von Lymphozyten und anderen Zelltypen synthetisiert und ausgeschieden werden. Zytokine haben pleiotrope Wirkungen auf Immun- und Entzündungsreaktionen. Die Zusammenarbeit zwischen verschiedenen Zellpopulationen ist für die Immunantwort erforderlich – die Regulierung von Antikörperantworten, die Akkumulation von Immunzellen und -molekülen an Entzündungsstellen, die Initiierung von Akute-Phase-Antworten, die Kontrolle der zytotoxischen Funktion von Makrophagen und viele andere Prozesse, die für die Wirtsresistenz zentral sind . Diese werden durch einzeln oder gemeinsam wirkende Zytokine beeinflusst und sind in vielen Fällen davon abhängig.

Zwei Arme der spezifischen Immunität werden anerkannt – humorale Immunität und zellvermittelte oder zelluläre Immunität:

Humorale Immunität. Im humoralen Arm werden B-Lymphozyten nach Erkennung des Antigens durch Zelloberflächenrezeptoren stimuliert. Antigenrezeptoren auf B-Lymphozyten sind Immunglobuline (Ig). Reife B-Zellen (Plasmazellen) beginnen mit der Produktion antigenspezifischer Immunglobuline, die als Antikörper im Serum oder an Schleimhautoberflächen wirken. Es gibt fünf Hauptklassen von Immunglobulinen: (1) IgM, pentameres Ig mit optimaler Agglutinationskapazität, das zuerst nach Antigenstimulation produziert wird; (2) IgG, das hauptsächlich im Umlauf befindliche Ig, das die Plazenta passieren kann; (3) IgA, sekretorisches Ig zum Schutz von Schleimhautoberflächen; (4) IgE, Ig-Fixierung an Mastzellen oder basophilen Granulozyten, die an unmittelbaren Überempfindlichkeitsreaktionen beteiligt sind, und (5) IgD, dessen Hauptfunktion als Rezeptor auf B-Lymphozyten besteht.

Zellvermittelte Immunität. Der zelluläre Arm des spezifischen Immunsystems wird durch T-Lymphozyten vermittelt. Diese Zellen haben auch Antigenrezeptoren auf ihren Membranen. Sie erkennen ein Antigen, wenn es von antigenpräsentierenden Zellen im Zusammenhang mit Histokompatibilitätsantigenen präsentiert wird. Daher haben diese Zellen zusätzlich zur Antigenspezifität eine Restriktion. T-Zellen fungieren als Helferzellen für verschiedene (einschließlich humorale) Immunantworten, vermitteln die Rekrutierung von Entzündungszellen und können als zytotoxische T-Zellen Zielzellen nach Antigen-spezifischer Erkennung töten.

Mechanismen der Immuntoxizität

Immunsuppression

Eine wirksame Wirtsresistenz hängt von der funktionellen Integrität des Immunsystems ab, was wiederum erfordert, dass die Komponentenzellen und Moleküle, die die Immunantwort orchestrieren, in ausreichender Zahl und in funktionsfähiger Form verfügbar sind. Angeborene Immundefekte beim Menschen sind häufig durch Defekte in bestimmten Stammzelllinien gekennzeichnet, die zu einer beeinträchtigten oder fehlenden Produktion von Immunzellen führen. In Analogie zu angeborenen und erworbenen Immunschwächekrankheiten des Menschen kann eine chemikalieninduzierte Immunsuppression einfach aus einer reduzierten Anzahl funktionsfähiger Zellen resultieren (IPCS 1996). Das Fehlen oder die verringerte Anzahl von Lymphozyten kann mehr oder weniger tiefgreifende Auswirkungen auf den Immunstatus haben. Einige Immunschwächezustände und schwere Immunsuppression, wie sie bei einer Transplantation oder zytostatischen Therapie auftreten können, wurden insbesondere mit einem erhöhten Auftreten opportunistischer Infektionen und bestimmter neoplastischer Erkrankungen in Verbindung gebracht. Die Infektionen können bakteriell, viral, durch Pilze oder Protozoen sein, und die vorherrschende Art der Infektion hängt von der damit verbundenen Immunschwäche ab. Es ist zu erwarten, dass die Exposition gegenüber immunsuppressiven Umweltchemikalien zu subtileren Formen der Immunsuppression führt, die möglicherweise schwer zu erkennen sind. Diese können beispielsweise zu einem erhöhten Auftreten von Infektionen wie Influenza oder Erkältung führen.

Angesichts der Komplexität des Immunsystems mit der großen Vielfalt an Zellen, Mediatoren und Funktionen, die ein kompliziertes und interaktives Netzwerk bilden, haben immuntoxische Verbindungen zahlreiche Möglichkeiten, ihre Wirkung zu entfalten. Obwohl die Natur der durch viele immuntoxische Chemikalien induzierten anfänglichen Läsionen noch nicht aufgeklärt wurde, gibt es zunehmend Informationen, hauptsächlich aus Studien an Labortieren, bezüglich der immunbiologischen Veränderungen, die zu einer Unterdrückung der Immunfunktion führen (Dean et al. 1994). . Toxische Wirkungen können bei den folgenden kritischen Funktionen auftreten (und einige Beispiele für immunotoxische Verbindungen, die diese Funktionen beeinträchtigen):

Entwicklung und Ausbreitung verschiedener Stammzellpopulationen (Benzol übt immuntoxische Wirkungen auf Stammzellebene aus und verursacht Lymphozytopenie)
Proliferation verschiedener lymphatischer und myeloischer Zellen sowie Stützgewebe, in denen diese Zellen reifen und funktionieren (immuntoxische Organozinnverbindungen unterdrücken die proliferative Aktivität von Lymphozyten in der Thymusrinde durch direkte Zytotoxizität; die thymotoxische Wirkung von 2,3,7,8-Tetrachlor -Dibenzo-p-dioxin (TCDD) und verwandte Verbindungen ist wahrscheinlich eher auf eine beeinträchtigte Funktion der Thymusepithelzellen als auf eine direkte Toxizität für Thymozyten zurückzuführen)
Antigenaufnahme, Verarbeitung und Präsentation durch Makrophagen und andere antigenpräsentierende Zellen (eines der Ziele von 7,12-Dimethylbenz(a)anthracen (DMBA) und von Blei ist die Antigenpräsentation durch Makrophagen; ein Ziel der ultravioletten Strahlung ist das Antigen- präsentiert Langerhans-Zelle)
regulatorische Funktion von T-Helfer- und T-Suppressorzellen (die Funktion der T-Helferzellen wird durch Organozine, Aldicarb, polychlorierte Biphenyle (PCBs), TCDD und DMBA beeinträchtigt; die Funktion der T-Suppressorzellen wird durch eine niedrig dosierte Behandlung mit Cyclophosphamid reduziert)
Produktion verschiedener Zytokine oder Interleukine (Benzo(a)pyren (BP) unterdrückt die Interleukin-1-Produktion; ultraviolette Strahlung verändert die Produktion von Zytokinen durch Keratinozyten)
Die Synthese verschiedener Klassen von Immunglobulinen IgM und IgG wird nach einer Behandlung mit PCB und Tributylzinnoxid (TBT) unterdrückt und nach einer Exposition gegenüber Hexachlorbenzol (HCB) erhöht).
Komplementregulation und -aktivierung (beeinflusst von TCDD)
zytotoxische T-Zell-Funktion (3-Methylcholanthren (3-MC), DMBA und TCDD unterdrücken die zytotoxische T-Zell-Aktivität)
Funktion natürlicher Killerzellen (NK) (die NK-Aktivität der Lunge wird durch Ozon unterdrückt; die NK-Aktivität der Milz wird durch Nickel beeinträchtigt)
Chemotaxis und zytotoxische Funktionen von Makrophagen und polymorphkernigen Leukozyten (Ozon und Stickstoffdioxid beeinträchtigen die phagozytische Aktivität von Alveolarmakrophagen).

Allergie

Allergie können als nachteilige Auswirkungen auf die Gesundheit definiert werden, die aus der Induktion und Auslösung spezifischer Immunantworten resultieren. Bei Überempfindlichkeitsreaktionen ohne Beteiligung des Immunsystems kommt der Begriff vor Pseudoallergie wird genutzt. Im Kontext der Immuntoxikologie resultieren Allergien aus einer spezifischen Immunantwort auf interessierende Chemikalien und Medikamente. Die Fähigkeit einer Chemikalie, Personen zu sensibilisieren, hängt im Allgemeinen mit ihrer Fähigkeit zusammen, sich kovalent an Körperproteine zu binden. Allergische Reaktionen können verschiedene Formen annehmen und diese unterscheiden sich sowohl hinsichtlich der zugrunde liegenden immunologischen Mechanismen als auch der Geschwindigkeit der Reaktion. Vier Haupttypen von allergischen Reaktionen wurden erkannt: Überempfindlichkeitsreaktionen vom Typ I, die durch IgE-Antikörper bewirkt werden und bei denen sich die Symptome innerhalb von Minuten nach der Exposition der sensibilisierten Person manifestieren. Überempfindlichkeitsreaktionen vom Typ II resultieren aus der Schädigung oder Zerstörung von Wirtszellen durch Antikörper. In diesem Fall treten die Symptome innerhalb von Stunden auf. Typ-III-Überempfindlichkeits- oder Arthus-Reaktionen sind ebenfalls Antikörper-vermittelt, jedoch gegen lösliches Antigen, und resultieren aus der lokalen oder systemischen Wirkung von Immunkomplexen. Typ-IV- oder Überempfindlichkeitsreaktionen vom verzögerten Typ werden durch T-Lymphozyten bewirkt und normalerweise entwickeln sich die Symptome 24 bis 48 Stunden nach der Exposition der sensibilisierten Person.

Die beiden arbeitsmedizinisch relevantesten Arten von Chemikalienallergien sind die Kontakt- oder Hautallergie und die Atemwegsallergie.

Kontaktüberempfindlichkeit. Eine Vielzahl von Chemikalien kann Hautsensibilisierungen hervorrufen. Nach topischer Exposition eines empfindlichen Individuums gegenüber einem chemischen Allergen wird eine T-Lymphozyten-Reaktion in den drainierenden Lymphknoten induziert. In der Haut interagiert das Allergen direkt oder indirekt mit epidermalen Langerhans-Zellen, die die Chemikalie zu den Lymphknoten transportieren und sie in einer immunogenen Form an reagierende T-Lymphozyten präsentieren. Allergen-aktivierte T-Lymphozyten proliferieren, was zu einer klonalen Expansion führt. Die Person ist nun sensibilisiert und reagiert auf eine zweite dermale Exposition gegenüber derselben Chemikalie mit einer aggressiveren Immunantwort, was zu einer allergischen Kontaktdermatitis führt. Die kutane Entzündungsreaktion, die allergische Kontaktdermatitis charakterisiert, ist sekundär zur Erkennung des Allergens in der Haut durch spezifische T-Lymphozyten. Diese Lymphozyten werden aktiviert, setzen Zytokine frei und verursachen die lokale Akkumulation anderer mononukleärer Leukozyten. Die Symptome entwickeln sich etwa 24 bis 48 Stunden nach der Exposition der sensibilisierten Person, und die allergische Kontaktdermatitis stellt daher eine Form der Überempfindlichkeit vom verzögerten Typ dar. Häufige Ursachen für allergische Kontaktdermatitis sind organische Chemikalien (wie 2,4-Dinitrochlorbenzol), Metalle (wie Nickel und Chrom) und Pflanzenprodukte (wie Urushiol aus Poison Ivy).

Überempfindlichkeit der Atemwege. Eine Überempfindlichkeit der Atemwege wird normalerweise als Überempfindlichkeitsreaktion vom Typ I angesehen. Spätphasenreaktionen und die chronischeren Symptome, die mit Asthma verbunden sind, können jedoch zellvermittelte (Typ IV) Immunprozesse umfassen. Die mit einer Atemwegsallergie verbundenen akuten Symptome werden durch IgE-Antikörper bewirkt, deren Produktion ausgelöst wird, nachdem das empfindliche Individuum dem induzierenden chemischen Allergen ausgesetzt wurde. Der IgE-Antikörper verteilt sich systemisch und bindet über Membranrezeptoren an Mastzellen, die in vaskularisierten Geweben einschließlich der Atemwege gefunden werden. Nach Einatmen derselben Chemikalie wird eine Überempfindlichkeitsreaktion der Atemwege ausgelöst. Allergen verbindet sich mit Protein und bindet an und vernetzt IgE-Antikörper, die an Mastzellen gebunden sind. Dies wiederum bewirkt die Degranulation von Mastzellen und die Freisetzung von Entzündungsmediatoren wie Histamin und Leukotrienen. Solche Mediatoren verursachen eine Bronchokonstriktion und Vasodilatation, was zu den Symptomen einer Atemwegsallergie führt; Asthma und/oder Rhinitis. Zu den Chemikalien, von denen bekannt ist, dass sie beim Menschen eine Überempfindlichkeit der Atemwege verursachen, gehören Säureanhydride (wie Trimellitsäureanhydrid), einige Diisocyanate (wie Toluoldiisocyanat), Platinsalze und einige Reaktivfarbstoffe. Es ist auch bekannt, dass eine chronische Exposition gegenüber Beryllium eine Überempfindlichkeits-Lungenerkrankung verursacht.

Autoimmunität

Autoimmunität kann definiert werden als die Stimulierung spezifischer Immunantworten, die gegen endogene „Selbst“-Antigene gerichtet sind. Eine induzierte Autoimmunität kann entweder aus Veränderungen im Gleichgewicht regulatorischer T-Lymphozyten oder aus der Assoziation eines Xenobiotikums mit normalen Gewebekomponenten resultieren, um diese immunogen zu machen („verändertes Selbst“). Medikamente und Chemikalien, von denen bekannt ist, dass sie bei anfälligen Personen zufällig Wirkungen wie die einer Autoimmunerkrankung (AD) hervorrufen oder verschlimmern, sind Verbindungen mit niedrigem Molekulargewicht (Molekulargewicht 100 bis 500), die im Allgemeinen selbst als nicht immunogen angesehen werden. Der Mechanismus der AD durch chemische Exposition ist weitgehend unbekannt. Eine Krankheit kann direkt durch zirkulierende Antikörper, indirekt durch die Bildung von Immunkomplexen oder als Folge einer zellvermittelten Immunität erzeugt werden, tritt aber wahrscheinlich durch eine Kombination von Mechanismen auf. Die Pathogenese ist am besten bei medikamenteninduzierten immunhämolytischen Erkrankungen bekannt:

Das Medikament kann sich an die Membran der roten Blutkörperchen anheften und mit einem medikamentenspezifischen Antikörper interagieren.
Das Medikament kann die Membran der roten Blutkörperchen verändern, sodass das Immunsystem die Zelle als fremd betrachtet.
Das Medikament und sein spezifischer Antikörper bilden Immunkomplexe, die an der Membran der roten Blutkörperchen haften und Verletzungen hervorrufen.
Eine Erythrozytensensibilisierung tritt aufgrund der Produktion von Erythrozyten-Autoantikörpern auf.

Es wurde festgestellt, dass eine Vielzahl von Chemikalien und Arzneimitteln, insbesondere letztere, autoimmunähnliche Reaktionen hervorrufen (Kamüller, Bloksma und Seinen 1989). Berufliche Exposition gegenüber Chemikalien kann nebenbei zu AD-ähnlichen Syndromen führen. Die Exposition gegenüber monomerem Vinylchlorid, Trichlorethylen, Perchlorethylen, Epoxidharzen und Quarzstaub kann Sklerodermie-ähnliche Syndrome hervorrufen. Nach Exposition gegenüber Hydrazin wurde ein dem systemischen Lupus erythematodes (SLE) ähnliches Syndrom beschrieben. Die Exposition gegenüber Toluoldiisocyanat wurde mit der Induktion von thrombozytopenischer Purpura in Verbindung gebracht. Schwermetalle wie Quecksilber wurden mit einigen Fällen von Immunkomplex-Glomerulonephritis in Verbindung gebracht.

Bewertung des menschlichen Risikos

Die Beurteilung des menschlichen Immunstatus wird hauptsächlich unter Verwendung von peripherem Blut zur Analyse humoraler Substanzen wie Immunglobuline und Komplement und von Blutleukozyten zur Untergruppenzusammensetzung und Funktionalität von Subpopulationen durchgeführt. Diese Methoden sind in der Regel dieselben, die zur Untersuchung der humoralen und zellvermittelten Immunität sowie der unspezifischen Resistenz von Patienten mit Verdacht auf angeborene Immunschwächekrankheit verwendet werden. Für epidemiologische Studien (z. B. von beruflich exponierten Bevölkerungsgruppen) sollten Parameter auf der Grundlage ihres Vorhersagewerts in menschlichen Populationen, validierten Tiermodellen und der zugrunde liegenden Biologie der Marker ausgewählt werden (siehe Tabelle 1). Die Strategie beim Screening auf immuntoxische Wirkungen nach (unbeabsichtigter) Exposition gegenüber Umweltschadstoffen oder anderen Giftstoffen hängt stark von den Umständen ab, wie z. B. Art der zu erwartenden Immunschwäche, Zeit zwischen Exposition und Beurteilung des Immunstatus, Ausmaß der Exposition und Anzahl der exponierten Personen. Der Prozess der Bewertung des immuntoxischen Risikos eines bestimmten Xenobiotikums beim Menschen ist äußerst schwierig und oft unmöglich, hauptsächlich aufgrund des Vorhandenseins verschiedener Störfaktoren endogenen oder exogenen Ursprungs, die die Reaktion von Individuen auf toxische Schäden beeinflussen. Dies gilt insbesondere für Studien, die die Rolle der Chemikalienbelastung bei Autoimmunerkrankungen untersuchen, bei denen genetische Faktoren eine entscheidende Rolle spielen.

Tabelle 1. Klassifizierung von Tests für Immunmarker

Testkategorie	Eigenschaften	Spezifische Tests
Basic-allgemein Sollte in allgemeinen Panels enthalten sein	Indikatoren für den allgemeinen Gesundheitszustand und den Status des Organsystems	Blutharnstoffstickstoff, Blutzucker usw.
Basic-immun Sollte in allgemeinen Panels enthalten sein	Allgemeine Indikatoren des Immunstatus Relativ niedrige Kosten Assay-Methoden sind unter den Labors standardisiert Ergebnisse außerhalb der Referenzbereiche sind klinisch interpretierbar	Vollständiges Blutbild Serum-IgG-, IgA-, IgM-Spiegel Oberflächenmarker-Phänotypen für große Lymphozyten-Untergruppen
Fokussiert/Reflex Sollte eingeschlossen werden, wenn dies durch klinische Befunde, vermutete Expositionen oder frühere Testergebnisse angezeigt wird	Indikatoren spezifischer Immunfunktionen/-ereignisse Die Kosten variieren Assay-Methoden sind unter den Labors standardisiert Ergebnisse außerhalb der Referenzbereiche sind klinisch interpretierbar	Histokompatibilitäts-Genotyp Antikörper gegen Infektionserreger Gesamtserum-IgE Allergenspezifisches IgE Autoantikörper Hauttests auf Überempfindlichkeit Oxidativer Ausbruch von Granulozyten Histopathologie (Gewebebiopsie)
Forschung Sollte nur bei Kontrollpopulationen und sorgfältigem Studiendesign eingeschlossen werden	Indikatoren allgemeiner oder spezifischer Immunfunktionen/-ereignisse Die Kosten variieren; oft teuer Assay-Methoden sind in der Regel nicht unter den Labors standardisiert Ergebnisse außerhalb der Referenzbereiche sind oft klinisch nicht interpretierbar	In-vitro-Stimulationsassays Oberflächenmarker für die Zellaktivierung Zytokin-Serumkonzentrationen Klonalitätsassays (Antikörper, zellulär, genetisch) Zytotoxizitätstests

Da nur selten adäquate Humandaten verfügbar sind, basiert die Bewertung des Risikos einer chemisch induzierten Immunsuppression beim Menschen in den meisten Fällen auf Tierversuchen. Die Identifizierung potenziell immuntoxischer Xenobiotika erfolgt hauptsächlich in kontrollierten Studien an Nagern. In-vivo-Expositionsstudien stellen in dieser Hinsicht den optimalen Ansatz dar, um das immuntoxische Potenzial einer Verbindung abzuschätzen. Dies liegt an der multifaktoriellen und komplexen Natur des Immunsystems und der Immunantworten. In-vitro-Studien sind von zunehmendem Wert bei der Aufklärung von Mechanismen der Immuntoxizität. Darüber hinaus können durch die Untersuchung der Wirkung des Wirkstoffs anhand von Zellen tierischen und menschlichen Ursprungs Daten für den Artenvergleich generiert werden, die im „Parallelogramm“-Ansatz zur Verbesserung des Risikobewertungsprozesses verwendet werden können. Wenn Daten für drei Eckpfeiler des Parallelogramms (In-vivo-Tier und In-vitro-Tier und -Mensch) verfügbar sind, kann es einfacher sein, das Ergebnis für den verbleibenden Eckpfeiler, d. h. das Risiko beim Menschen, vorherzusagen.

Wenn sich die Risikobewertung einer chemikalieninduzierten Immunsuppression ausschließlich auf Daten aus Tierversuchen stützen muss, kann bei der Extrapolation auf den Menschen ein Ansatz verfolgt werden, indem Unsicherheitsfaktoren auf das No-Observed-Adverse-Effect-Level (NOAEL) angewendet werden. Dieses Niveau kann auf Parametern basieren, die in relevanten Modellen bestimmt wurden, wie z. B. Wirtsresistenzassays und In-vivo-Beurteilung von Überempfindlichkeitsreaktionen und Antikörperproduktion. Idealerweise muss die Relevanz dieses Ansatzes für die Risikobewertung durch Studien am Menschen bestätigt werden. Solche Studien sollten die Identifizierung und Messung des Giftstoffs, epidemiologische Daten und Bewertungen des Immunstatus kombinieren.

Zur Vorhersage von Kontaktallergien stehen Meerschweinchenmodelle zur Verfügung, die seit den 1970er Jahren in der Risikobewertung eingesetzt werden. Obwohl diese Tests empfindlich und reproduzierbar sind, haben sie Einschränkungen, da sie von einer subjektiven Bewertung abhängen; Dies kann durch neuere und quantitativere Methoden überwunden werden, die in der Maus entwickelt wurden. In Bezug auf die durch Inhalation oder Einnahme von Allergenen induzierte chemikalieninduzierte Überempfindlichkeit sollten Tests entwickelt und im Hinblick auf ihren Vorhersagewert beim Menschen bewertet werden. Wenn es darum geht, sichere Arbeitsplatzkonzentrationen potenzieller Allergene festzulegen, muss die zweiphasige Natur der Allergie berücksichtigt werden: die Sensibilisierungsphase und die Auslösephase. Die Konzentration, die erforderlich ist, um eine allergische Reaktion bei einer zuvor sensibilisierten Person hervorzurufen, ist erheblich niedriger als die Konzentration, die erforderlich ist, um eine Sensibilisierung bei einer immunologisch naiven, aber anfälligen Person auszulösen.

Da es praktisch an Tiermodellen zur Vorhersage einer durch Chemikalien induzierten Autoimmunität mangelt, sollte der Entwicklung solcher Modelle besondere Aufmerksamkeit geschenkt werden. Für die Entwicklung solcher Modelle sollte unser Wissen über chemisch induzierte Autoimmunität beim Menschen erweitert werden, einschließlich der Untersuchung von genetischen Markern und Markern des Immunsystems, um anfällige Personen zu identifizieren. Menschen, die Medikamenten ausgesetzt sind, die Autoimmunität induzieren, bieten eine solche Gelegenheit.

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Sonntag, Januar 16 2011 18: 43

Zielorgan-Toxikologie

Die Untersuchung und Charakterisierung von Chemikalien und anderen Agenzien auf toxische Eigenschaften erfolgt häufig auf der Grundlage spezifischer Organe und Organsysteme. In diesem Kapitel wurden zwei Ziele für eine eingehende Diskussion ausgewählt: das Immunsystem und das Gen. Diese Beispiele wurden ausgewählt, um ein komplexes Zielorgansystem und ein molekulares Ziel innerhalb von Zellen darzustellen. Für eine umfassendere Diskussion der Toxikologie von Zielorganen wird der Leser auf toxikologische Standardtexte wie Casarett und Doull und Hayes verwiesen. Das International Programme on Chemical Safety (IPCS) hat ebenfalls mehrere Kriteriendokumente zur Zielorgantoxikologie nach Organsystemen veröffentlicht.

Zielorgantoxikologische Studien werden gewöhnlich auf der Grundlage von Informationen durchgeführt, die das Potenzial für spezifische toxische Wirkungen einer Substanz anzeigen, entweder aus epidemiologischen Daten oder aus allgemeinen akuten oder chronischen Toxizitätsstudien, oder auf der Grundlage besonderer Bedenken zum Schutz bestimmter Organfunktionen, wie z B. Fortpflanzung oder fötale Entwicklung. In einigen Fällen werden bestimmte Toxizitätstests für Zielorgane ausdrücklich von gesetzlichen Behörden vorgeschrieben, wie z Stoffkontrollgesetz (siehe „Prinzipien der Gefahrenerkennung: Der japanische Ansatz“).

Wie in „Zielorgan und kritische Wirkungen“ erörtert, basiert die Identifizierung eines kritischen Organs auf der Erkennung des Organs oder Organsystems, das zuerst negativ oder auf die niedrigsten Dosen oder Expositionen reagiert. Diese Informationen werden dann verwendet, um spezifische toxikologische Untersuchungen oder genauer definierte Toxizitätstests zu konzipieren, die darauf ausgelegt sind, empfindlichere Hinweise auf eine Vergiftung im Zielorgan hervorzurufen. Toxikologische Studien zu Zielorganen können auch verwendet werden, um Wirkungsmechanismen zu bestimmen und bei der Risikobewertung verwendet zu werden (siehe „The United States approach to risk assessment of reproduction toxicants and neurotoxic agents“).

Methoden der Zielorgantoxizitätsstudien

Zielorgane können durch Exposition intakter Organismen und detaillierte Analyse der Funktion und Histopathologie im Zielorgan oder durch In-vitro-Exposition von Zellen, Gewebeschnitten oder ganzen Organen untersucht werden, die für kurze oder lange Zeiträume in Kultur gehalten werden (siehe „Mechanismen der Toxikologie: Einführung und Konzepte“). In einigen Fällen stehen möglicherweise auch Gewebe menschlicher Probanden für Zielorgan-Toxizitätsstudien zur Verfügung, und diese können Gelegenheiten bieten, Annahmen über die artenübergreifende Extrapolation zu validieren. Allerdings muss bedacht werden, dass solche Studien keine Angaben zur relativen Toxikokinetik liefern.

Im Allgemeinen weisen Toxizitätsstudien auf Zielorgane die folgenden gemeinsamen Merkmale auf: detaillierte histopathologische Untersuchung des Zielorgans, einschließlich Post-Mortem-Untersuchung, Gewebegewicht und Untersuchung fixierter Gewebe; biochemische Studien kritischer Wege im Zielorgan, wie z. B. wichtige Enzymsysteme; Funktionsstudien zur Fähigkeit des Organs und der Zellbestandteile, erwartete Stoffwechsel- und andere Funktionen auszuführen; und Analyse von Biomarkern der Exposition und frühen Wirkungen in Zielorganzellen.

Detaillierte Kenntnisse der Zielorganphysiologie, Biochemie und Molekularbiologie können in Zielorganstudien eingebracht werden. Da zum Beispiel die Synthese und Sekretion von Proteinen mit kleinem Molekulargewicht ein wichtiger Aspekt der Nierenfunktion ist, beziehen Nephrotoxizitätsstudien häufig besondere Aufmerksamkeit auf diese Parameter (IPCS 1991). Da die Kommunikation von Zelle zu Zelle ein grundlegender Prozess der Funktion des Nervensystems ist, können Zielorganstudien zur Neurotoxizität detaillierte neurochemische und biophysikalische Messungen der Neurotransmittersynthese, -aufnahme, -speicherung, -freisetzung und -bindung sowie elektrophysiologische Messungen von Membranveränderungen umfassen Potenzial, das mit diesen Ereignissen verbunden ist.

Ein großer Schwerpunkt wird auf die Entwicklung von In-vitro-Methoden für die Zielorgantoxizität gelegt, um die Verwendung ganzer Tiere zu ersetzen oder zu reduzieren. Wesentliche Fortschritte bei diesen Methoden wurden für reproduktionstoxische Stoffe erzielt (Heindel und Chapin 1993).

Zusammenfassend werden Zielorgan-Toxizitätsstudien im Allgemeinen als höherwertiger Test zur Bestimmung der Toxizität durchgeführt. Die Auswahl spezifischer Zielorgane für die weitere Bewertung hängt von den Ergebnissen von Screening-Level-Tests ab, wie z. B. den akuten oder subchronischen Tests, die von der OECD und der Europäischen Union verwendet werden; Einige Zielorgane und Organsysteme können a priori Kandidaten für eine spezielle Untersuchung sein, da Bedenken bestehen, bestimmte Arten von nachteiligen Auswirkungen auf die Gesundheit zu verhindern.

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