Exposición, dosis y respuesta

Toxicidad es la capacidad intrínseca de un agente químico para afectar negativamente a un organismo.

Xenobióticos es un término para “sustancias extrañas”, es decir, extrañas al organismo. Su opuesto son los compuestos endógenos. Los xenobióticos incluyen fármacos, productos químicos industriales, venenos naturales y contaminantes ambientales.

Peligro es el potencial para que la toxicidad se realice en un entorno o situación específica.

Riesgo es la probabilidad de que ocurra un efecto adverso específico. A menudo se expresa como el porcentaje de casos en una población determinada y durante un período de tiempo específico. Una estimación de riesgo puede basarse en casos reales o una proyección de casos futuros, basada en extrapolaciones.

Clasificación de toxicidad y clasificación de toxicidad puede ser utilizado para propósitos regulatorios. La calificación de toxicidad es una clasificación arbitraria de dosis o niveles de exposición que causan efectos tóxicos. La clasificación puede ser "supertóxica", "altamente tóxica", "moderadamente tóxica", etc. Las clasificaciones más comunes se refieren a la toxicidad aguda. La clasificación de toxicidad se refiere a la agrupación de productos químicos en categorías generales según su efecto tóxico más importante. Dichas categorías pueden incluir alergénicos, neurotóxicos, cancerígenos, etc. Esta clasificación puede tener valor administrativo como advertencia y como información.

El relación dosis-efecto es la relación entre la dosis y el efecto a nivel individual. Un aumento en la dosis puede aumentar la intensidad de un efecto, o puede resultar en un efecto más severo. Puede obtenerse una curva dosis-efecto a nivel del organismo completo, la célula o la molécula diana. Algunos efectos tóxicos, como la muerte o el cáncer, no se clasifican, pero son efectos de "todo o nada".

El relación dosis-respuesta es la relación entre la dosis y el porcentaje de individuos que muestran un efecto específico. Con el aumento de la dosis, normalmente se verá afectado un mayor número de individuos de la población expuesta.

Es esencial en toxicología establecer relaciones dosis-efecto y dosis-respuesta. En los estudios médicos (epidemiológicos), un criterio que se utiliza a menudo para aceptar una relación causal entre un agente y una enfermedad es que el efecto o la respuesta sean proporcionales a la dosis.

Se pueden trazar varias curvas dosis-respuesta para una sustancia química, una para cada tipo de efecto. La curva dosis-respuesta para la mayoría de los efectos tóxicos (cuando se estudia en grandes poblaciones) tiene forma sigmoidea. Por lo general, hay un rango de dosis bajas en el que no se detecta respuesta; a medida que aumenta la dosis, la respuesta sigue una curva ascendente que generalmente alcanzará una meseta con una respuesta del 100%. La curva dosis-respuesta refleja las variaciones entre los individuos de una población. La pendiente de la curva varía de químico a químico y entre diferentes tipos de efectos. Para algunas sustancias químicas con efectos específicos (carcinógenos, iniciadores, mutágenos), la curva dosis-respuesta puede ser lineal desde la dosis cero dentro de un cierto rango de dosis. Esto significa que no existe un umbral y que incluso las dosis pequeñas representan un riesgo. Por encima de ese rango de dosis, el riesgo puede aumentar a una tasa mayor que la lineal.

La variación en la exposición durante el día y la duración total de la exposición durante la vida de una persona pueden ser tan importantes para el resultado (respuesta) como el nivel de dosis medio o promedio o incluso integrado. Las exposiciones pico altas pueden ser más dañinas que un nivel de exposición más uniforme. Este es el caso de algunos disolventes orgánicos. Por otro lado, para algunos carcinógenos se ha demostrado experimentalmente que el fraccionamiento de una dosis única en varias exposiciones con la misma dosis total puede ser más eficaz en la producción de tumores.

A dosificar a menudo se expresa como la cantidad de un xenobiótico que ingresa a un organismo (en unidades como mg/kg de peso corporal). La dosis puede expresarse de diferentes formas (más o menos informativas): dosis de exposición, que es la concentración en el aire de contaminante inhalado durante un determinado período de tiempo (en higiene laboral suele ser de ocho horas), o la retenido or dosis absorbida (en higiene industrial también llamado el carga corporal), que es la cantidad presente en el cuerpo en un momento determinado durante o después de la exposición. Él dosis tisular es la cantidad de sustancia en un tejido específico y la dosis objetivo es la cantidad de sustancia (generalmente un metabolito) unida a la molécula crítica. La dosis objetivo se puede expresar como mg de enlace químico por mg de una macromolécula específica en el tejido. Para aplicar este concepto, se necesita información sobre el mecanismo de acción tóxica a nivel molecular. La dosis objetivo se asocia más exactamente con el efecto tóxico. La dosis de exposición o la carga corporal pueden estar más fácilmente disponibles, pero están relacionados con el efecto de manera menos precisa.

En el concepto de dosis se suele incluir un aspecto temporal, aunque no siempre se exprese. La dosis teórica según la ley de Haber es D = ct, donde D es dosis, c es la concentración del xenobiótico en el aire y t la duración de la exposición a la sustancia química. Si este concepto se utiliza a nivel molecular o de órgano diana, se puede utilizar la cantidad por mg de tejido o molécula durante un tiempo determinado. El aspecto del tiempo suele ser más importante para comprender las exposiciones repetidas y los efectos crónicos que para las exposiciones únicas y los efectos agudos.

Efectos aditivos ocurren como resultado de la exposición a una combinación de sustancias químicas, donde las toxicidades individuales simplemente se suman entre sí (1+1= 2). Cuando los productos químicos actúan a través del mismo mecanismo, se supone que sus efectos son aditivos, aunque no siempre es así en la realidad. La interacción entre productos químicos puede resultar en una inhibición (antagonismo), con un efecto menor que el esperado de la suma de los efectos de los productos químicos individuales (1+1 2). Alternativamente, una combinación de sustancias químicas puede producir un efecto más pronunciado de lo que se esperaría por adición (aumento de la respuesta entre los individuos o un aumento en la frecuencia de la respuesta en una población), esto se denomina sinergismo (1+1 >2).

Tiempo de latencia es el tiempo entre la primera exposición y la aparición de un efecto o respuesta detectable. El término se utiliza a menudo para los efectos cancerígenos, en los que los tumores pueden aparecer mucho tiempo después del inicio de la exposición y, a veces, mucho después de que cesa la exposición.

A umbral de dosis es un nivel de dosis por debajo del cual no se produce ningún efecto observable. Se cree que existen umbrales para ciertos efectos, como los efectos tóxicos agudos; pero no para otros, como los efectos cancerígenos (por iniciadores formadores de aductos de ADN). Sin embargo, la mera ausencia de una respuesta en una población determinada no debe tomarse como prueba de la existencia de un umbral. La ausencia de respuesta podría deberse a simples fenómenos estadísticos: un efecto adverso que ocurre con baja frecuencia puede no ser detectable en una población pequeña.

LD₅₀ (dosis efectiva) es la dosis que causa un 50% de letalidad en una población animal. el dl₅₀ se da a menudo en la literatura más antigua como una medida de la toxicidad aguda de los productos químicos. Cuanto mayor sea la LD₅₀, menor es la toxicidad aguda. Un químico altamente tóxico (con un bajo LD₅₀) se ha dicho intenso. No existe una correlación necesaria entre la toxicidad aguda y crónica. disfunción eréctil₅₀ (dosis efectiva) es la dosis que causa un efecto específico distinto de la letalidad en el 50% de los animales.

NOEL (NOAEL) significa el nivel sin efectos (adversos) observados, o la dosis más alta que no causa un efecto tóxico. Para establecer un NOEL se requieren múltiples dosis, una gran población e información adicional para garantizar que la ausencia de una respuesta no sea simplemente un fenómeno estadístico. LOÉL es la dosis efectiva más baja observada en una curva de dosis-respuesta, o la dosis más baja que causa un efecto.

A factor de seguridad es un número arbitrario formal con el que se divide el NOEL o LOEL derivado de experimentos con animales para obtener una dosis permisible tentativa para humanos. Esto se usa a menudo en el área de toxicología alimentaria, pero también se puede usar en toxicología ocupacional. También se puede usar un factor de seguridad para la extrapolación de datos de poblaciones pequeñas a poblaciones más grandes. Los factores de seguridad van desde 10⁰ al 10³. Por lo general, un factor de seguridad de dos puede ser suficiente para proteger de un efecto menos grave (como la irritación) y se puede usar un factor de hasta 1,000 para efectos muy graves (como el cáncer). El termino factor de seguridad podría ser mejor reemplazado por el término Protección factor o incluso, factor de incertidumbre. El uso de este último término refleja incertidumbres científicas, como si los datos exactos de dosis-respuesta se pueden traducir de animales a humanos para el químico, efecto tóxico o situación de exposición en particular.

Extrapolaciones son estimaciones cualitativas o cuantitativas teóricas de la toxicidad (extrapolaciones de riesgo) derivadas de la traducción de datos de una especie a otra o de un conjunto de datos de respuesta a la dosis (típicamente en el rango de dosis alta) a regiones de respuesta a la dosis donde no existen datos. Por lo general, se deben hacer extrapolaciones para predecir respuestas tóxicas fuera del rango de observación. El modelado matemático se utiliza para extrapolaciones basadas en la comprensión del comportamiento del químico en el organismo (modelado toxicocinético) o en la comprensión de las probabilidades estadísticas de que ocurran eventos biológicos específicos (modelos basados ​​en la biología o el mecanismo). Algunas agencias nacionales han desarrollado sofisticados modelos de extrapolación como un método formalizado para predecir riesgos con fines regulatorios. (Consulte la discusión sobre la evaluación de riesgos más adelante en el capítulo).

Efectos sistémicos son efectos tóxicos en tejidos distantes de la vía de absorción.

El organo objetivo es el órgano primario o más sensible afectado después de la exposición. El mismo químico que ingresa al cuerpo por diferentes vías de exposición, dosis, tasa de dosis, sexo y especie puede afectar diferentes órganos diana. La interacción entre productos químicos, o entre productos químicos y otros factores, también puede afectar a diferentes órganos diana.

Efectos agudos ocurren después de una exposición limitada y poco tiempo (horas, días) después de la exposición y pueden ser reversibles o irreversibles.

Efectos crónicos ocurren después de una exposición prolongada (meses, años, décadas) y/o persisten después de que ha cesado la exposición.

Agudo exposición es una exposición de corta duración, mientras que exposición crónica es una exposición a largo plazo (a veces de por vida).

Tolerancia a una sustancia química puede ocurrir cuando las exposiciones repetidas dan como resultado una respuesta más baja de lo que se hubiera esperado sin un tratamiento previo.

Captación y Disposición

Procesos de transporte

Difusión. Para entrar en el organismo y llegar a un sitio donde se produce el daño, una sustancia extraña tiene que atravesar varias barreras, incluidas las células y sus membranas. La mayoría de las sustancias tóxicas atraviesan las membranas de forma pasiva por difusión. Esto puede ocurrir para moléculas pequeñas solubles en agua al pasar a través de canales acuosos o, para moléculas solubles en grasa, por disolución y difusión a través de la parte lipídica de la membrana. El etanol, una molécula pequeña que es tanto soluble en agua como en grasa, se difunde rápidamente a través de las membranas celulares.

Difusión de ácidos y bases débiles.. Los ácidos y bases débiles pueden atravesar fácilmente las membranas en su forma liposoluble no ionizada, mientras que las formas ionizadas son demasiado polares para pasar. El grado de ionización de estas sustancias depende del pH. Si existe un gradiente de pH a través de una membrana, se acumularán en un lado. La excreción urinaria de ácidos y bases débiles depende en gran medida del pH urinario. El pH fetal o embrionario es algo más alto que el pH materno, lo que provoca una ligera acumulación de ácidos débiles en el feto o el embrión.

Difusión facilitada. Los portadores de la membrana pueden facilitar el paso de una sustancia. La difusión facilitada es similar a los procesos enzimáticos en que está mediada por proteínas, es altamente selectiva y saturable. Otras sustancias pueden inhibir el transporte facilitado de xenobióticos.

Transporte activo. Algunas sustancias se transportan activamente a través de las membranas celulares. Este transporte está mediado por proteínas transportadoras en un proceso análogo al de las enzimas. El transporte activo es similar a la difusión facilitada, pero puede ocurrir contra un gradiente de concentración. Requiere aporte de energía y un inhibidor metabólico puede bloquear el proceso. La mayoría de los contaminantes ambientales no se transportan activamente. Una excepción es la secreción tubular activa y la reabsorción de metabolitos ácidos en los riñones.

Fagocitosis es un proceso en el que células especializadas, como los macrófagos, engullen partículas para su posterior digestión. Este proceso de transporte es importante, por ejemplo, para la eliminación de partículas en los alvéolos.

Flujo a granel. Las sustancias también se transportan en el cuerpo junto con el movimiento del aire en el sistema respiratorio durante la respiración y los movimientos de la sangre, la linfa o la orina.

Filtración. Debido a la presión hidrostática u osmótica, el agua fluye a granel a través de los poros del endotelio. Cualquier soluto que sea lo suficientemente pequeño se filtrará junto con el agua. La filtración se produce hasta cierto punto en el lecho capilar de todos los tejidos, pero es particularmente importante en la formación de la orina primaria en los glomérulos renales.

de Húmedad

La absorción es la captación de una sustancia del medio ambiente en el organismo. El término generalmente incluye no solo la entrada al tejido de barrera sino también el transporte posterior a la sangre circulante.

Absorción pulmonar. Los pulmones son la vía principal de depósito y absorción de pequeñas partículas, gases, vapores y aerosoles transportados por el aire. Para los gases y vapores altamente solubles en agua, una parte significativa de la captación se produce en la nariz y el árbol respiratorio, pero para las sustancias menos solubles se produce principalmente en los alvéolos pulmonares. Los alvéolos tienen una superficie muy grande (alrededor de 100 m² Inhumanos). Además, la barrera de difusión es extremadamente pequeña, con solo dos capas de células delgadas y una distancia del orden de micrómetros desde el aire alveolar hasta la circulación sanguínea sistémica. Esto hace que los pulmones sean muy eficientes no solo en el intercambio de oxígeno y dióxido de carbono, sino también de otros gases y vapores. En general, la difusión a través de la pared alveolar es tan rápida que no limita la captación. En cambio, la tasa de absorción depende del flujo (ventilación pulmonar, gasto cardíaco) y la solubilidad (sangre: coeficiente de partición de aire). Otro factor importante es la eliminación metabólica. La importancia relativa de estos factores para la absorción pulmonar varía mucho para diferentes sustancias. La actividad física da como resultado un aumento de la ventilación pulmonar y el gasto cardíaco, y una disminución del flujo sanguíneo hepático (y, por lo tanto, de la tasa de biotransformación). Para muchas sustancias inhaladas esto conduce a un marcado aumento en la absorción pulmonar.

Absorción percutánea. La piel es una barrera muy eficaz. Además de su papel termorregulador, está diseñado para proteger al organismo de los microorganismos, la radiación ultravioleta y otros agentes nocivos, así como de la pérdida excesiva de agua. La distancia de difusión en la dermis es del orden de décimas de milímetro. Además, la capa de queratina tiene una resistencia a la difusión muy alta para la mayoría de las sustancias. Sin embargo, puede ocurrir una absorción dérmica significativa que resulte en toxicidad para algunas sustancias—sustancias liposolubles altamente tóxicas como los insecticidas organofosforados y los solventes orgánicos, por ejemplo. Es probable que ocurra una absorción significativa después de la exposición a sustancias líquidas. La absorción percutánea de vapor puede ser importante para solventes con muy baja presión de vapor y alta afinidad por el agua y la piel.

Absorción gastrointestinal ocurre después de la ingestión accidental o intencional. Las partículas más grandes originalmente inhaladas y depositadas en las vías respiratorias pueden tragarse después del transporte mucociliar a la faringe. Prácticamente todas las sustancias solubles se absorben eficientemente en el tracto gastrointestinal. El bajo pH del intestino puede facilitar la absorción, por ejemplo, de metales.

Otras rutas. En las pruebas de toxicidad y otros experimentos, a menudo se usan vías especiales de administración por conveniencia, aunque son raras y, por lo general, no son relevantes en el entorno laboral. Estas rutas incluyen inyecciones intravenosas (IV), subcutáneas (sc), intraperitoneales (ip) e intramusculares (im). En general, las sustancias se absorben a un ritmo mayor y más completo por estas vías, especialmente después de la inyección IV. Esto conduce a picos de concentración de corta duración pero altos que pueden aumentar la toxicidad de una dosis.

Distribuidores

La distribución de una sustancia dentro del organismo es un proceso dinámico que depende de las tasas de absorción y eliminación, así como del flujo sanguíneo a los diferentes tejidos y sus afinidades por la sustancia. Las moléculas pequeñas, sin carga, solubles en agua, los cationes univalentes y la mayoría de los aniones se difunden fácilmente y eventualmente alcanzarán una distribución relativamente uniforme en el cuerpo.

Volumen de distribucion es la cantidad de una sustancia en el cuerpo en un momento dado, dividida por la concentración en sangre, plasma o suero en ese momento. El valor no tiene significado como volumen físico, ya que muchas sustancias no están uniformemente distribuidas en el organismo. Un volumen de distribución inferior a un l/kg de peso corporal indica una distribución preferencial en la sangre (o suero o plasma), mientras que un valor superior a uno indica una preferencia por los tejidos periféricos como el tejido adiposo por las sustancias liposolubles.

Acumulación es la acumulación de una sustancia en un tejido u órgano a niveles más altos que en la sangre o el plasma. También puede referirse a una acumulación gradual con el tiempo en el organismo. Muchos xenobióticos son altamente liposolubles y tienden a acumularse en el tejido adiposo, mientras que otros tienen especial afinidad por el hueso. Por ejemplo, el calcio en los huesos puede intercambiarse por cationes de plomo, estroncio, bario y radio, y los grupos hidroxilo en los huesos pueden intercambiarse por fluoruro.

Barreras. Los vasos sanguíneos del cerebro, los testículos y la placenta tienen características anatómicas especiales que inhiben el paso de moléculas grandes como las proteínas. Estas características, a menudo denominadas barreras sangre-cerebro, sangre-testículos y sangre-placenta, pueden dar la falsa impresión de que impiden el paso de cualquier sustancia. Estas barreras tienen poca o ninguna importancia para los xenobióticos que pueden difundirse a través de las membranas celulares.

Unión de sangre. Las sustancias pueden estar unidas a los glóbulos rojos oa los componentes del plasma, o estar sueltas en la sangre. El monóxido de carbono, el arsénico, el mercurio orgánico y el cromo hexavalente tienen una alta afinidad por los glóbulos rojos, mientras que el mercurio inorgánico y el cromo trivalente muestran preferencia por las proteínas plasmáticas. Varias otras sustancias también se unen a las proteínas plasmáticas. Solo la fracción no unida está disponible para filtración o difusión en los órganos de eliminación. Por lo tanto, la unión a la sangre puede aumentar el tiempo de residencia en el organismo pero disminuir la absorción por los órganos diana.

Eliminación

Eliminación es la desaparición de una sustancia en el organismo. La eliminación puede implicar la excreción del organismo o la transformación en otras sustancias no captadas por un método de medición específico. La velocidad de desaparición puede expresarse mediante la constante de velocidad de eliminación, el tiempo medio biológico o el aclaramiento.

Curva de concentración-tiempo. La curva de concentración en sangre (o plasma) frente al tiempo es una forma conveniente de describir la absorción y disposición de un xenobiótico.

Área bajo la curva (AUC) es la integral de la concentración en sangre (plasma) a lo largo del tiempo. Cuando la saturación metabólica y otros procesos no lineales están ausentes, el AUC es proporcional a la cantidad de sustancia absorbida.

Medio tiempo biológico (o vida media) es el tiempo necesario después del final de la exposición para reducir la cantidad en el organismo a la mitad. Como suele ser difícil evaluar la cantidad total de una sustancia, se utilizan medidas como la concentración en sangre (plasma). El tiempo medio debe usarse con precaución, ya que puede cambiar, por ejemplo, con la dosis y la duración de la exposición. Además, muchas sustancias tienen curvas de descomposición complejas con varios semitiempos.

Biodisponibilidad es la fracción de una dosis administrada que ingresa a la circulación sistémica. En ausencia de aclaramiento presistémico, o metabolismo de primer paso, la fracción es uno. En la exposición oral, la eliminación presistémica puede deberse al metabolismo dentro del contenido gastrointestinal, la pared intestinal o el hígado. El metabolismo de primer paso reducirá la absorción sistémica de la sustancia y, en cambio, aumentará la absorción de metabolitos. Esto puede conducir a un patrón de toxicidad diferente.

Outlet es el volumen de sangre (plasma) por unidad de tiempo completamente eliminado de una sustancia. Para distinguirlo del aclaramiento renal, por ejemplo, a menudo se agrega el prefijo total, metabólico o sanguíneo (plasma).

Aclaramiento intrínseco es la capacidad de las enzimas endógenas para transformar una sustancia, y también se expresa en volumen por unidad de tiempo. Si el aclaramiento intrínseco en un órgano es mucho más bajo que el flujo sanguíneo, se dice que el metabolismo tiene una capacidad limitada. Por el contrario, si el aclaramiento intrínseco es mucho mayor que el flujo sanguíneo, el metabolismo está limitado por el flujo.

Excreción

La excreción es la salida del organismo de una sustancia y sus productos de biotransformación.

Excreción en orina y bilis. Los riñones son los órganos excretores más importantes. Algunas sustancias, especialmente los ácidos de alto peso molecular, se excretan con la bilis. Una fracción de las sustancias excretadas por vía biliar puede reabsorberse en los intestinos. Este proceso, circulación enterohepática, es común para las sustancias conjugadas después de la hidrólisis intestinal del conjugado.

Otras vías de excreción. Algunas sustancias, como los disolventes orgánicos y los productos de descomposición, como la acetona, son lo suficientemente volátiles como para excretar una fracción considerable por exhalación después de la inhalación. Las moléculas pequeñas solubles en agua, así como las solubles en grasa, se secretan fácilmente al feto a través de la placenta y a la leche en los mamíferos. Para la madre, la lactancia puede ser una vía de excreción cuantitativamente importante para las sustancias químicas liposolubles persistentes. La descendencia puede estar expuesta secundariamente a través de la madre durante el embarazo así como durante la lactancia. Los compuestos solubles en agua pueden excretarse hasta cierto punto en el sudor y la saliva. Estas rutas son generalmente de menor importancia. Sin embargo, como se produce y traga un gran volumen de saliva, la excreción de saliva puede contribuir a la reabsorción del compuesto. Algunos metales, como el mercurio, se excretan uniéndose permanentemente a los grupos sulfhidrilo de la queratina del cabello.

Modelos toxicocinéticos

Los modelos matemáticos son herramientas importantes para comprender y describir la absorción y disposición de sustancias extrañas. La mayoría de los modelos son compartimentales, es decir, el organismo está representado por uno o más compartimentos. Un compartimento es un volumen teóricamente físico y químico en el que se supone que la sustancia se distribuye de forma homogénea e instantánea. Los modelos simples pueden expresarse como una suma de términos exponenciales, mientras que los más complicados requieren procedimientos numéricos en una computadora para su solución. Los modelos se pueden subdividir en dos categorías, descriptivos y fisiológicos.

In descriptivo modelos, el ajuste a los datos medidos se realiza cambiando los valores numéricos de los parámetros del modelo o incluso la propia estructura del modelo. La estructura del modelo normalmente tiene poco que ver con la estructura del organismo. Las ventajas del enfoque descriptivo son que se hacen pocas suposiciones y que no hay necesidad de datos adicionales. Una desventaja de los modelos descriptivos es su utilidad limitada para las extrapolaciones.

Modelos fisiológicos se construyen a partir de datos fisiológicos, anatómicos y otros datos independientes. Luego, el modelo se refina y se valida comparándolo con datos experimentales. Una ventaja de los modelos fisiológicos es que se pueden utilizar con fines de extrapolación. Por ejemplo, la influencia de la actividad física en la captación y eliminación de sustancias inhaladas puede predecirse a partir de ajustes fisiológicos conocidos en la ventilación y el gasto cardíaco. Una desventaja de los modelos fisiológicos es que requieren una gran cantidad de datos independientes.

Biotransformación

Biotransformación es un proceso que conduce a una conversión metabólica de compuestos extraños (xenobióticos) en el cuerpo. El proceso a menudo se denomina metabolismo de xenobióticos. Como regla general, el metabolismo convierte los xenobióticos solubles en lípidos en metabolitos grandes solubles en agua que pueden excretarse de manera efectiva.

El hígado es el sitio principal de biotransformación. Todos los xenobióticos tomados del intestino son transportados al hígado por un solo vaso sanguíneo (Vena porta). Si se ingiere en pequeñas cantidades, una sustancia extraña puede metabolizarse por completo en el hígado antes de llegar a la circulación general y a otros órganos (efecto de primer paso). Los xenobióticos inhalados se distribuyen a través de la circulación general al hígado. En ese caso, solo una fracción de la dosis se metaboliza en el hígado antes de llegar a otros órganos.

Las células del hígado contienen varias enzimas que oxidan los xenobióticos. Esta oxidación generalmente activa el compuesto: se vuelve más reactivo que la molécula original. En la mayoría de los casos, el metabolito oxidado es metabolizado por otras enzimas en una segunda fase. Estas enzimas conjugan el metabolito con un sustrato endógeno, de modo que la molécula se vuelve más grande y más polar. Esto facilita la excreción.

Las enzimas que metabolizan los xenobióticos también están presentes en otros órganos como los pulmones y los riñones. En estos órganos pueden jugar papeles específicos y cualitativamente importantes en el metabolismo de ciertos xenobióticos. Los metabolitos formados en un órgano pueden metabolizarse más en un segundo órgano. Las bacterias en el intestino también pueden participar en la biotransformación.

Los metabolitos de los xenobióticos pueden excretarse por los riñones o por la bilis. También se pueden exhalar a través de los pulmones o unirse a moléculas endógenas en el cuerpo.

La relación entre biotransformación y toxicidad es compleja. La biotransformación puede verse como un proceso necesario para la supervivencia. Protege al organismo contra la toxicidad evitando la acumulación de sustancias nocivas en el organismo. Sin embargo, en la biotransformación se pueden formar metabolitos intermediarios reactivos, y estos son potencialmente dañinos. Esto se llama activación metabólica. Por lo tanto, la biotransformación también puede inducir toxicidad. Los metabolitos intermediarios oxidados que no están conjugados pueden unirse y dañar las estructuras celulares. Si, por ejemplo, un metabolito xenobiótico se une al ADN, se puede inducir una mutación (ver “Toxicología genética”). Si el sistema de biotransformación está sobrecargado, puede ocurrir una destrucción masiva de proteínas esenciales o membranas lipídicas. Esto puede provocar la muerte celular (consulte “Lesión celular y muerte celular”).

Metabolismo es una palabra que a menudo se usa indistintamente con biotransformación. Denota reacciones químicas de descomposición o síntesis catalizadas por enzimas en el cuerpo. Los nutrientes de los alimentos, los compuestos endógenos y los xenobióticos se metabolizan en el cuerpo.

Activación metabólica significa que un compuesto menos reactivo se convierte en una molécula más reactiva. Esto suele ocurrir durante las reacciones de la Fase 1.

Inactivación metabólica significa que una molécula activa o tóxica se convierte en un metabolito menos activo. Esto suele ocurrir durante las reacciones de fase 2. En ciertos casos, un metabolito inactivado puede reactivarse, por ejemplo, mediante escisión enzimática.

Reacción de fase 1 se refiere al primer paso en el metabolismo xenobiótico. Por lo general, significa que el compuesto está oxidado. La oxidación generalmente hace que el compuesto sea más soluble en agua y facilita otras reacciones.

Enzimas del citocromo P450 son un grupo de enzimas que oxidan preferentemente xenobióticos en reacciones de Fase 1. Las diferentes enzimas están especializadas para el manejo de grupos específicos de xenobióticos con ciertas características. Las moléculas endógenas también son sustratos. Las enzimas del citocromo P450 son inducidas por xenobióticos de una manera específica. La obtención de datos de inducción sobre el citocromo P450 puede brindar información sobre la naturaleza de las exposiciones previas (consulte “Determinantes genéticos de la respuesta tóxica”).

Reacción de fase 2 se refiere al segundo paso en el metabolismo xenobiótico. Por lo general, significa que el compuesto oxidado está conjugado con (acoplado a) una molécula endógena. Esta reacción aumenta aún más la solubilidad en agua. Muchos metabolitos conjugados se excretan activamente a través de los riñones.

Transferasas son un grupo de enzimas que catalizan reacciones de fase 2. Conjugan xenobióticos con compuestos endógenos como glutatión, aminoácidos, ácido glucurónico o sulfato.

El glutatión es una molécula endógena, un tripéptido, que se conjuga con xenobióticos en reacciones de fase 2. Está presente en todas las células (y en las células del hígado en altas concentraciones) y generalmente protege de los xenobióticos activados. Cuando se agota el glutatión, pueden ocurrir reacciones tóxicas entre los metabolitos xenobióticos activados y las proteínas, los lípidos o el ADN.

Inducción significa que las enzimas involucradas en la biotransformación aumentan (en actividad o cantidad) como respuesta a la exposición a xenobióticos. En algunos casos, en unos pocos días, la actividad enzimática puede aumentar varias veces. La inducción a menudo se equilibra para que las reacciones de la Fase 1 y la Fase 2 aumenten simultáneamente. Esto puede conducir a una biotransformación más rápida y puede explicar la tolerancia. Por el contrario, la inducción desequilibrada puede aumentar la toxicidad.

Inhibición de biotransformación puede ocurrir si dos xenobióticos son metabolizados por la misma enzima. Los dos sustratos tienen que competir y normalmente se prefiere uno de los sustratos. En ese caso, el segundo sustrato no se metaboliza o solo se metaboliza lentamente. Al igual que con la inducción, la inhibición puede aumentar y disminuir la toxicidad.

activación de oxígeno puede ser desencadenada por metabolitos de ciertos xenobióticos. Pueden autooxidarse bajo la producción de especies de oxígeno activado. Estas especies derivadas del oxígeno, que incluyen superóxido, peróxido de hidrógeno y el radical hidroxilo, pueden dañar el ADN, los lípidos y las proteínas de las células. La activación del oxígeno también está involucrada en los procesos inflamatorios.

Variabilidad genética entre individuos se ve en muchos genes que codifican enzimas de Fase 1 y Fase 2. La variabilidad genética puede explicar por qué ciertos individuos son más susceptibles a los efectos tóxicos de los xenobióticos que otros.

Atras

Las decisiones que afectan la salud, el bienestar y la empleabilidad de los trabajadores individuales o el enfoque de un empleador sobre los problemas de salud y seguridad deben basarse en datos de buena calidad. Esto es especialmente cierto en el caso de los datos de seguimiento biológico y, por lo tanto, es responsabilidad de cualquier laboratorio que realice trabajos analíticos con muestras biológicas de poblaciones activas garantizar la fiabilidad, exactitud y precisión de sus resultados. Esta responsabilidad se extiende desde proporcionar métodos y orientación adecuados para la recolección de muestras hasta garantizar que los resultados se devuelvan al profesional de la salud responsable del cuidado del trabajador individual en una forma adecuada. Todas estas actividades están cubiertas por la expresión de garantía de calidad.
La actividad central en un programa de aseguramiento de la calidad es el control y mantenimiento de la exactitud y precisión analítica. Los laboratorios de monitorización biológica a menudo se han desarrollado en un entorno clínico y han adoptado técnicas y filosofías de garantía de calidad de la disciplina de la química clínica. De hecho, las mediciones de sustancias químicas tóxicas e indicadores de efectos biológicos en la sangre y la orina no difieren esencialmente de las realizadas en los laboratorios de química clínica y de farmacología clínica que se encuentran en cualquier hospital importante.
Un programa de garantía de calidad para un analista individual comienza con la selección y el establecimiento de un método adecuado. La siguiente etapa es el desarrollo de un procedimiento de control de calidad interno para mantener la precisión; el laboratorio necesita entonces asegurarse de la precisión del análisis, y esto bien puede implicar una evaluación externa de la calidad (ver más abajo). Sin embargo, es importante reconocer que el aseguramiento de la calidad incluye más que estos aspectos del control de calidad analítico.

Selección de método
Hay varios textos que presentan métodos analíticos en el monitoreo biológico. Si bien estos brindan una guía útil, el analista individual debe hacer mucho antes de que se puedan producir datos de calidad adecuada. El centro de cualquier programa de aseguramiento de la calidad es la producción de un protocolo de laboratorio que debe especificar en detalle aquellas partes del método que tienen más influencia en su confiabilidad, exactitud y precisión. De hecho, la acreditación nacional de laboratorios de química clínica, toxicología y ciencias forenses suele depender de la calidad de los protocolos del laboratorio. El desarrollo de un protocolo adecuado suele ser un proceso que requiere mucho tiempo. Si un laboratorio desea establecer un nuevo método, a menudo es más rentable obtener de un laboratorio existente un protocolo que haya demostrado su desempeño, por ejemplo, a través de la validación en un programa internacional de garantía de calidad establecido. Si el nuevo laboratorio se compromete con una técnica analítica específica, por ejemplo, cromatografía de gases en lugar de cromatografía líquida de alto rendimiento, a menudo es posible identificar un laboratorio que tenga un buen historial de rendimiento y que utilice el mismo enfoque analítico. Los laboratorios a menudo se pueden identificar a través de artículos de revistas oa través de los organizadores de varios esquemas nacionales de evaluación de la calidad.

Control de calidad interno
La calidad de los resultados analíticos depende de la precisión del método logrado en la práctica, y esto a su vez depende de la estricta adherencia a un protocolo definido. La precisión se evalúa mejor mediante la inclusión de "muestras de control de calidad" a intervalos regulares durante una ejecución analítica. Por ejemplo, para el control de los análisis de plomo en sangre, se introducen muestras de control de calidad en la corrida después de cada seis u ocho muestras de trabajadores reales. Se pueden monitorear métodos analíticos más estables con menos muestras de control de calidad por corrida. Las muestras de control de calidad para el análisis de plomo en sangre se preparan a partir de 500 ml de sangre (humana o bovina) a la que se le añade plomo inorgánico; las alícuotas individuales se almacenan a baja temperatura (Bullock, Smith y Whitehead 1986). Antes de poner en uso cada nuevo lote, se analizan 20 alícuotas en corridas separadas en diferentes ocasiones para establecer el resultado medio de este lote de muestras de control de calidad, así como su desviación estándar (Whitehead 1977). Estas dos figuras se utilizan para configurar un gráfico de control de Shewhart (figura 27.2). Los resultados del análisis de las muestras de control de calidad incluidas en las ejecuciones posteriores se representan en el gráfico. Luego, el analista usa reglas para aceptar o rechazar una corrida analítica dependiendo de si los resultados de estas muestras caen dentro de dos o tres desviaciones estándar (DE) de la media. Westgard et al. (1981) para su aplicación a muestras de control. Este enfoque del control de calidad se describe en los libros de texto de química clínica y Whitehead (1977) establece un enfoque simple para la introducción del aseguramiento de la calidad. Debe enfatizarse que estas técnicas de control de calidad dependen de la preparación y análisis de muestras de control de calidad por separado de las muestras de calibración que se utilizan en cada ocasión analítica.

Figura 27.2 Gráfico de control de Shewhart para muestras de control de calidad

Este enfoque se puede adaptar a una variedad de ensayos de monitoreo biológico o de monitoreo de efectos biológicos. Se pueden preparar lotes de muestras de sangre u orina mediante la adición del material tóxico o del metabolito que se va a medir. De manera similar, la sangre, el suero, el plasma o la orina pueden dividirse en alícuotas y almacenarse ultracongelados o liofilizados para la medición de enzimas o proteínas. Sin embargo, se debe tener cuidado para evitar el riesgo de infección para el analista a partir de muestras basadas en sangre humana.
El cumplimiento cuidadoso de un protocolo bien definido y de las reglas de aceptabilidad es una primera etapa esencial en un programa de garantía de calidad. Cualquier laboratorio debe estar preparado para discutir su control de calidad y el desempeño de la evaluación de calidad con los profesionales de la salud que lo utilizan y para investigar hallazgos sorprendentes o inusuales.

Evaluación de Calidad Externa
Una vez que un laboratorio ha establecido que puede producir resultados con la precisión adecuada, la siguiente etapa es confirmar la exactitud ("veracidad") de los valores medidos, es decir, la relación de las mediciones realizadas con la cantidad real presente. Este es un ejercicio difícil de hacer para un laboratorio por sí solo, pero se puede lograr participando en un programa externo de evaluación de calidad regular. Estos han sido una parte esencial de la práctica de la química clínica durante algún tiempo, pero no han estado ampliamente disponibles para el control biológico. La excepción es el análisis de plomo en sangre, donde los esquemas han estado disponibles desde la década de 1970 (p. ej., Bullock, Smith y Whitehead 1986). La comparación de los resultados analíticos con los informados por otros laboratorios que analizan muestras del mismo lote permite evaluar el desempeño de un laboratorio en comparación con otros, así como medir su precisión. Están disponibles varios esquemas de evaluación de calidad nacionales e internacionales. Muchos de estos esquemas dan la bienvenida a nuevos laboratorios, ya que la validez de la media de los resultados de un analito de todos los laboratorios participantes (tomada como una medida de la concentración real) aumenta con el número de participantes. Los esquemas con muchos participantes también son más capaces de analizar el rendimiento del laboratorio de acuerdo con el método analítico y, por lo tanto, asesorar sobre alternativas a los métodos con características de rendimiento deficientes. En algunos países, la participación en dicho esquema es una parte esencial de la acreditación del laboratorio. La OMS (1981) ha publicado directrices para el diseño y funcionamiento de esquemas de evaluación externa de la calidad.
En ausencia de esquemas de evaluación de calidad externos establecidos, la precisión puede verificarse utilizando materiales de referencia certificados que están disponibles comercialmente para una gama limitada de analitos. Las ventajas de las muestras distribuidas por esquemas externos de evaluación de la calidad son que (1) el analista no tiene conocimiento previo del resultado, (2) se presenta un rango de concentraciones y (3) como métodos analíticos definitivos no tienen que ser empleados, los materiales involucrados son más baratos.

Control de calidad preanalítico
El esfuerzo invertido en lograr una buena exactitud y precisión de laboratorio se desperdicia si las muestras presentadas al laboratorio no se han tomado en el momento correcto, si han sufrido contaminación, se han deteriorado durante el transporte o se han etiquetado de manera inadecuada o incorrecta. También es una mala práctica profesional someter a las personas a un muestreo invasivo sin cuidar adecuadamente los materiales muestreados. Aunque el muestreo a menudo no está bajo el control directo del analista de laboratorio, un programa completo de monitoreo biológico de calidad debe tener en cuenta estos factores y el laboratorio debe garantizar que las jeringas y los recipientes de muestra proporcionados estén libres de contaminación, con instrucciones claras sobre la técnica de muestreo y almacenamiento y transporte de muestras. Actualmente se reconoce la importancia del momento correcto de muestreo dentro del turno o semana laboral y su dependencia de la toxicocinética del material muestreado (ACGIH 1993; HSE 1992), y esta información debe estar disponible para los profesionales de la salud responsables de recolectar las muestras. .

Control de calidad postanalítico
Los resultados analíticos de alta calidad pueden ser de poca utilidad para el individuo o el profesional de la salud si no se comunican al profesional en forma interpretable y en el momento adecuado. Cada laboratorio de monitoreo biológico debe desarrollar procedimientos de notificación para alertar al profesional de la salud que envía las muestras sobre resultados anormales, inesperados o desconcertantes a tiempo para permitir que se tomen las medidas apropiadas. La interpretación de los resultados de laboratorio, especialmente los cambios de concentración entre muestras sucesivas, a menudo depende del conocimiento de la precisión del ensayo. Como parte de la gestión de calidad total desde la recolección de muestras hasta la devolución de los resultados, los profesionales de la salud deben recibir información sobre la precisión y exactitud del laboratorio de monitoreo biológico, así como los rangos de referencia y los límites legales y de asesoramiento, para ayudarlos en la interpretación de los resultados. 

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Es difícil hablar de análisis del trabajo sin ponerlo en la perspectiva de los cambios recientes en el mundo industrial, porque la naturaleza de las actividades y las condiciones en que se llevan a cabo han experimentado una evolución considerable en los últimos años. Los factores que han dado lugar a estos cambios han sido numerosos, pero hay dos cuyo impacto ha resultado crucial. Por un lado, el progreso tecnológico con su ritmo cada vez más acelerado y los cambios provocados por las tecnologías de la información han revolucionado los puestos de trabajo (De Keyser 1986). Por otro lado, la incertidumbre del mercado económico ha requerido una mayor flexibilidad en la gestión del personal y la organización del trabajo. Si los trabajadores han ganado una visión más amplia del proceso de producción, menos rutinaria y sin duda más sistemática, al mismo tiempo han perdido vínculos exclusivos con un entorno, un equipo, una herramienta de producción. Es difícil ver estos cambios con serenidad, pero hay que afrontar que se ha creado un nuevo paisaje industrial, a veces más enriquecedor para aquellos trabajadores que encuentran en él su lugar, pero también lleno de escollos y preocupaciones para quienes son marginados o excluidos. Sin embargo, una idea está siendo retomada en las empresas y ha sido confirmada por experimentos piloto en muchos países: debería ser posible guiar los cambios y suavizar sus efectos adversos con el uso de análisis relevantes y utilizando todos los recursos para la negociación entre los diferentes trabajos. actores Es en este contexto en el que debemos situar hoy los análisis del trabajo, como herramientas que nos permitan describir mejor las tareas y actividades para orientar intervenciones de diversa índole, como la formación, la puesta en marcha de nuevos modos organizativos o el diseño de herramientas y trabajos. sistemas Hablamos de análisis, y no de uno solo, ya que existen un gran número de ellos, dependiendo de los contextos teóricos y culturales en los que se desarrollen, los fines particulares que persigan, las evidencias que recojan o la preocupación del analizador por una u otra. especificidad o generalidad. En este artículo nos limitaremos a presentar algunas características de los análisis del trabajo y enfatizar la importancia del trabajo colectivo. Nuestras conclusiones señalarán otros caminos que los límites de este texto nos impiden recorrer con mayor profundidad.

Algunas características de los análisis de trabajo

El contexto

Si el objetivo principal de cualquier análisis de trabajo es describir lo que el operador sío deberían hacer, ubicarlo más precisamente en su contexto a menudo ha parecido indispensable para los investigadores. Mencionan, según sus propios puntos de vista, pero de manera muy similar, los conceptos de contexto, situación, entorno, dominio de trabajo, mundo laboral or ambiente de trabajo. El problema radica menos en los matices entre estos términos que en la selección de variables que deben describirse para darles un significado útil. En efecto, el mundo es vasto y la industria es compleja, y las características a las que se podría hacer referencia son innumerables. Se pueden notar dos tendencias entre los autores en el campo. El primero ve la descripción del contexto como un medio para captar el interés del lector y proporcionarle un marco semántico adecuado. El segundo tiene una perspectiva teórica diferente: intenta abarcar tanto el contexto como la actividad, describiendo solo aquellos elementos del contexto que son capaces de influir en el comportamiento de los operadores.

El marco semántico

El contexto tiene poder evocador. Basta, para un lector informado, leer acerca de un operador en una sala de control en proceso continuo para llamar un cuadro de trabajo a través de comandos y vigilancia a distancia, donde predominan las tareas de detección, diagnóstico y regulación. ¿Qué variables deben describirse para crear un contexto suficientemente significativo? Todo depende del lector. No obstante, existe un consenso en la literatura sobre algunas variables clave. Él la naturaleza del sector económico, el tipo de producción o servicio, el tamaño y la ubicación geográfica del sitio son útiles.

Los procesos de producción, la herramientas o maquinas y ellos nivel de automatización permitir adivinar ciertas limitaciones y ciertas cualificaciones necesarias. Él estructura del personal, junto con la edad y el nivel de cualificación y experiencia son datos cruciales siempre que el análisis se refiera a aspectos de formación o de flexibilidad organizativa. Él organización de trabajo establecido depende más de la filosofía de la empresa que de la tecnología. Su descripción incluye, en particular, los horarios de trabajo, el grado de centralización de las decisiones y los tipos de control que se ejercen sobre los trabajadores. Se pueden añadir otros elementos en diferentes casos. Están vinculados a la historia y la cultura de la empresa, su situación económica, las condiciones de trabajo y cualquier reestructuración, fusión e inversión. Existen al menos tantos sistemas de clasificación como autores, y hay numerosas listas descriptivas en circulación. En Francia, se ha hecho un esfuerzo especial para generalizar métodos descriptivos simples, en particular permitiendo clasificar ciertos factores según sean o no satisfactorios para el operador (RNUR 1976; Guelaud et al. 1977).

La descripción de los factores relevantes con respecto a la actividad.

La taxonomía de sistemas complejos descrita por Rasmussen, Pejtersen y Schmidts (1990) representa uno de los intentos más ambiciosos de abarcar al mismo tiempo el contexto y su influencia sobre el operador. Su idea principal es integrar, de manera sistemática, los diferentes elementos que lo componen y resaltar los grados de libertad y las restricciones dentro de las cuales se pueden desarrollar las estrategias individuales. Su objetivo exhaustivo hace que sea difícil de manipular, pero el uso de múltiples modos de representación, incluidos los gráficos, para ilustrar las restricciones tiene un valor heurístico que atraerá a muchos lectores. Otros enfoques son más específicos. Lo que buscan los autores es la selección de factores que puedan influir en una actividad concreta. Así, con interés en el control de procesos en un entorno cambiante, Brehmer (1990) propone una serie de características temporales del contexto que inciden en el control y anticipación del operador (ver figura 1). La tipología de este autor ha sido desarrollada a partir de “micro-mundos”, simulaciones computarizadas de situaciones dinámicas, pero el propio autor, junto con muchos otros desde entonces, la utilizó para la industria de procesos continuos (Van Daele 1992). Para ciertas actividades, la influencia del entorno es bien conocida y la selección de factores no es demasiado difícil. Así, si estamos interesados ​​en la frecuencia cardíaca en el entorno de trabajo, a menudo nos limitamos a describir las temperaturas del aire, las limitaciones físicas de la tarea o la edad y la formación del sujeto, aunque sabemos que al hacerlo tal vez nos salimos. elementos relevantes. Para otros, la elección es más difícil. Los estudios sobre errores humanos, por ejemplo, muestran que los factores capaces de producirlos son numerosos (Reason 1989). A veces, cuando el conocimiento teórico es insuficiente, sólo el procesamiento estadístico, que combina el análisis del contexto y de la actividad, nos permite resaltar los factores contextuales relevantes (Fadier 1990).

Figura 1. Los criterios y subcriterios de la taxonomía de micromundos propuesta por Brehmer (1990)

¿La tarea o la actividad?

La tarea

La tarea se define por sus objetivos, sus limitaciones y los medios que requiere para su realización. Una función dentro de la empresa generalmente se caracteriza por un conjunto de tareas. La tarea realizada difiere de la tarea prescrita programada por la empresa por una gran cantidad de razones: las estrategias de los operadores varían dentro y entre los individuos, el entorno fluctúa y los eventos aleatorios requieren respuestas que a menudo están fuera del marco prescrito. Finalmente, el tarea no siempre se programa con el correcto conocimiento de sus condiciones de ejecución, de ahí la necesidad de adaptaciones en tiempo real. Pero incluso si la tarea se actualiza durante la actividad, a veces hasta el punto de transformarse, sigue siendo la referencia central.

Los cuestionarios, inventarios y taxonomías de tareas son numerosos, especialmente en la literatura en inglés; el lector encontrará excelentes revisiones en Fleishman y Quaintance (1984) y en Greuter y Algera (1989). Algunos de estos instrumentos son meras listas de elementos —por ejemplo, los verbos de acción para ilustrar tareas— que se marcan según la función estudiada. Otros han adoptado un principio jerárquico, caracterizando una tarea como elementos entrelazados, ordenados de lo global a lo particular. Estos métodos están estandarizados y se pueden aplicar a un gran número de funciones; son fáciles de usar y la etapa analítica se acorta mucho. Pero cuando se trata de definir un trabajo específico, son demasiado estáticos y demasiado generales para ser útiles.

A continuación, están aquellos instrumentos que requieren mayor habilidad por parte del investigador; dado que los elementos de análisis no están predefinidos, corresponde al investigador caracterizarlos. A este grupo pertenece la ya obsoleta técnica del incidente crítico de Flanagan (1954), donde el observador describe una función a partir de sus dificultades e identifica los incidentes a los que tendrá que enfrentarse el individuo.

También es el camino adoptado por el análisis de tareas cognitivas (Roth y Woods 1988). Esta técnica tiene como objetivo sacar a la luz los requisitos cognitivos de un trabajo. Una forma de hacerlo es dividir el trabajo en objetivos, limitaciones y medios. La figura 2 muestra cómo la tarea de un anestesista, caracterizada en primer lugar por un objetivo muy global de supervivencia del paciente, puede dividirse en una serie de subobjetivos, que a su vez pueden clasificarse como acciones y medios a emplear. Fueron necesarias más de 100 horas de observación en quirófano y posteriores entrevistas con anestesistas para obtener esta “fotografía” sinóptica de los requerimientos de la función. Esta técnica, aunque bastante laboriosa, es sin embargo útil en ergonomía para determinar si todos los objetivos de una tarea cuentan con los medios para alcanzarlos. También permite comprender la complejidad de una tarea (sus dificultades particulares y objetivos conflictivos, por ejemplo) y facilita la interpretación de ciertos errores humanos. Pero adolece, al igual que otros métodos, de la ausencia de un lenguaje descriptivo (Grant y Mayes 1991). Además, no permite formular hipótesis sobre la naturaleza de los procesos cognitivos puestos en juego para alcanzar las metas en cuestión.

Figura 2. Análisis cognitivo de la tarea: anestesia general

Otros enfoques han analizado los procesos cognitivos asociados con determinadas tareas mediante la elaboración de hipótesis sobre el procesamiento de la información necesario para llevarlas a cabo. Un modelo cognitivo de este tipo empleado con frecuencia es el de Rasmussen (1986), que proporciona, según la naturaleza de la tarea y su familiaridad para el sujeto, tres posibles niveles de actividad basados ​​en hábitos y reflejos basados ​​en habilidades, en reglas adquiridas basados ​​en procedimientos o en procedimientos basados ​​en el conocimiento. Pero otros modelos o teorías que alcanzaron el apogeo de su popularidad durante la década de 1970 siguen en uso. Por lo tanto, la teoría del control óptimo, que considera al hombre como un controlador de las discrepancias entre las metas asignadas y las observadas, todavía se aplica a veces a los procesos cognitivos. Y el modelado mediante redes de tareas interconectadas y diagramas de flujo sigue inspirando a los autores del análisis cognitivo de tareas; la figura 3 proporciona una descripción simplificada de las secuencias de comportamiento en una tarea de control de energía, construyendo una hipótesis sobre ciertas operaciones mentales. Todos estos intentos reflejan la preocupación de los investigadores por reunir en una misma descripción no sólo elementos del contexto, sino también la tarea misma y los procesos cognitivos que la subyacen, y reflejar también el carácter dinámico del trabajo.

Figura 3. Descripción simplificada de los determinantes de una secuencia de comportamiento en tareas de control energético: un caso de consumo inaceptable de energía

Desde la llegada de la organización científica del trabajo, el concepto de tarea prescrita ha sido criticado negativamente porque se ha considerado que implica la imposición a los trabajadores de tareas que no solo se diseñan sin consultar sus necesidades, sino que a menudo van acompañadas de un tiempo específico de ejecución. , una restricción no bien recibida por muchos trabajadores. Incluso si el aspecto de la imposición se ha vuelto bastante más flexible hoy en día e incluso si los trabajadores contribuyen más a menudo al diseño de las tareas, un tiempo asignado para las tareas sigue siendo necesario para la planificación del horario y sigue siendo un componente esencial de la organización del trabajo. La cuantificación del tiempo no siempre debe ser percibida de manera negativa. Constituye un valioso indicador de carga de trabajo. Un método simple pero común de medir la presión del tiempo ejercida sobre un trabajador consiste en determinar el cociente del tiempo necesario para la ejecución de una tarea dividido por el tiempo disponible. Cuanto más cerca esté este cociente de la unidad, mayor será la presión (Wickens 1992). Además, la cuantificación se puede utilizar en una gestión de personal flexible pero adecuada. Tomemos el caso de las enfermeras donde se ha generalizado la técnica de análisis predictivo de tareas, por ejemplo, en la normativa canadiense Planificación de Enfermería Requerida (PRN 80) (Kepenne 1984) o una de sus variantes europeas. Gracias a dichas listas de tareas, acompañadas de su tiempo de ejecución, cada mañana, teniendo en cuenta el número de pacientes y sus condiciones médicas, se puede establecer un horario de atención y una distribución del personal. Lejos de ser una limitante, el PRN 80 ha demostrado en varios hospitales que existe escasez de personal de enfermería, ya que la técnica permite establecer una diferencia (ver figura 4) entre lo deseado y lo observado, es decir, entre el número de personal necesario y el número disponible, e incluso entre las tareas previstas y las tareas realizadas. Los tiempos calculados son solo promedios, y las fluctuaciones de la situación no siempre los hacen aplicables, pero este aspecto negativo se minimiza con una organización flexible que acepta ajustes y permite que el personal participe en efectuar esos ajustes.

Figura 4. Discrepancias entre el número de personal presente y requerido en base al PRN80

La actividad, la evidencia y el desempeño.

Una actividad se define como el conjunto de comportamientos y recursos utilizados por el operador para que se produzca un trabajo, es decir, la transformación o producción de un bien o la prestación de un servicio. Esta actividad se puede entender a través de la observación de diferentes maneras. Faverge (1972) ha descrito cuatro formas de análisis. El primero es un análisis en términos de gestos y posturas, donde el observador ubica, dentro de la actividad visible del operador, clases de comportamiento que son reconocibles y repetidos durante el trabajo. Estas actividades suelen ir acompañadas de una respuesta precisa: por ejemplo, la frecuencia cardíaca, que nos permite valorar la carga física asociada a cada actividad. La segunda forma de análisis es en términos de captación de información. Lo que se descubre, a través de la observación directa —o con la ayuda de cámaras o registradores de movimientos oculares— es el conjunto de señales que capta el operador en el campo de información que lo rodea. Este análisis es particularmente útil en ergonomía cognitiva para tratar de comprender mejor el procesamiento de la información que realiza el operador. El tercer tipo de análisis es en términos de regulación. La idea es identificar los ajustes de actividad llevados a cabo por el operador con el fin de hacer frente a la fluctuación en el medio ambiente o cambios en su propia condición. Ahí encontramos la intervención directa del contexto dentro del análisis. Uno de los proyectos de investigación más citados en esta área es el de Sperandio (1972). Este autor estudió la actividad de los controladores aéreos e identificó importantes cambios de estrategia durante un aumento del tráfico aéreo. Los interpretó como un intento de simplificar la actividad con el objetivo de mantener un nivel de carga aceptable y, al mismo tiempo, continuar cumpliendo con los requisitos de la tarea. El cuarto es un análisis en términos de procesos de pensamiento. Este tipo de análisis ha sido ampliamente utilizado en la ergonomía de puestos altamente automatizados. De hecho, el diseño de ayudas informatizadas y, en particular, de ayudas inteligentes para el operador requiere una comprensión profunda de la forma en que el operador razona para resolver ciertos problemas. El razonamiento involucrado en la programación, la anticipación y el diagnóstico ha sido objeto de análisis, un ejemplo de los cuales se puede encontrar en la figura 5. Sin embargo, la evidencia de actividad mental solo se puede inferir. Aparte de ciertos aspectos observables del comportamiento, como los movimientos oculares y el tiempo de resolución de problemas, la mayoría de estos análisis recurren a la respuesta verbal. En los últimos años se ha hecho especial hincapié en los conocimientos necesarios para realizar determinadas actividades, tratando los investigadores de no postularlos desde un principio sino de hacerlos patentes a través del propio análisis.

Figura 5. Análisis de la actividad mental. Estrategias en el control de procesos con largos tiempos de respuesta: la necesidad del apoyo informatizado en el diagnóstico

Tales esfuerzos han puesto de manifiesto el hecho de que se pueden obtener rendimientos casi idénticos con niveles de conocimiento muy diferentes, siempre que los operadores sean conscientes de sus límites y apliquen estrategias adaptadas a sus capacidades. Por lo tanto, en nuestro estudio de la puesta en marcha de una planta termoeléctrica (De Keyser y Housiaux 1989), las puestas en marcha fueron realizadas tanto por ingenieros como por operadores. Los conocimientos teóricos y procedimentales que poseían estos dos grupos, obtenidos mediante entrevistas y cuestionarios, eran muy diferentes. Los operadores en particular a veces tenían una comprensión errónea de las variables en los eslabones funcionales del proceso. A pesar de ello, las actuaciones de los dos grupos fueron muy igualadas. Pero los operadores tuvieron en cuenta más variables para verificar el control de la puesta en marcha y realizaron verificaciones más frecuentes. Tales resultados también fueron obtenidos por Amalberti (1991), quien mencionó la existencia de metaconocimientos que permiten a los expertos administrar sus propios recursos.

Que evidencia de actividad es apropiado obtener? Su naturaleza, como hemos visto, depende estrechamente de la forma de análisis planeada. Su forma varía según el grado de cuidado metodológico ejercido por el observador. Provocado La evidencia se distingue de espontáneo evidencia y concomitante desde posterior evidencia. En general, cuando la naturaleza del trabajo lo permita, se preferirá la evidencia concomitante y espontánea. Están libres de varios inconvenientes, como la falta de fiabilidad de la memoria, la interferencia del observador, el efecto de la reconstrucción racionalizadora por parte del sujeto, etc. Para ilustrar estas distinciones, tomaremos el ejemplo de las verbalizaciones. Las verbalizaciones espontáneas son intercambios verbales, o monólogos expresados ​​espontáneamente sin ser solicitados por el observador; las verbalizaciones provocadas son aquellas que se realizan a petición específica del observador, como la petición que se hace al sujeto de “pensar en voz alta”, que es bien conocida en la literatura cognitiva. Ambos tipos se pueden realizar en tiempo real, durante el trabajo, y por lo tanto son concomitantes.

También pueden ser posteriores, como en las entrevistas, o verbalizaciones de los sujetos cuando visualizan cintas de vídeo de su trabajo. En cuanto a la validez de las verbalizaciones, el lector no debe ignorar la duda suscitada al respecto por la controversia entre Nisbett y De Camp Wilson (1977) y White (1988) y las precauciones sugeridas por numerosos autores conscientes de su importancia en el estudio. de actividad mental en vista de las dificultades metodológicas encontradas (Ericson y Simon 1984; Savoyant y Leplat 1983; Caverni 1988; Bainbridge 1986).

La organización de esta evidencia, su procesamiento y su formalización requieren lenguajes descriptivos y en ocasiones análisis que van más allá de la observación de campo. Aquellas actividades mentales que se infieren de la evidencia, por ejemplo, siguen siendo hipotéticas. Hoy en día se suelen describir utilizando lenguajes derivados de la inteligencia artificial, haciendo uso de representaciones en términos de esquemas, reglas de producción y redes de conexión. Además, el uso de simulaciones computarizadas —de micromundos— para identificar ciertas actividades mentales se ha generalizado, aunque la validez de los resultados obtenidos de tales simulaciones computarizadas, en vista de la complejidad del mundo industrial, está sujeta a debate. Finalmente, debemos mencionar los modelamientos cognitivos de ciertas actividades mentales extraídas del campo. Entre los más conocidos está el diagnóstico del operador de una central nuclear, realizado en ISPRA (Decortis y Cacciabue 1990), y la planificación del piloto de combate perfeccionada en Centre d'études et de recherches de médecine aérospatiale (CERMA) (Amalberti et al. 1989).

La medición de las discrepancias entre el rendimiento de estos modelos y el de los operadores vivos reales es un campo fructífero en el análisis de actividad. Desempeno es el resultado de la actividad, la respuesta final dada por el sujeto a los requerimientos de la tarea. Se expresa a nivel de producción: productividad, calidad, error, incidente, accidente, e incluso, a un nivel más global, ausentismo o rotación. Pero también hay que identificarlo a nivel individual: la expresión subjetiva de satisfacción, estrés, fatiga o carga de trabajo, y muchas respuestas fisiológicas también son indicadores de rendimiento. Solo el conjunto completo de datos permite la interpretación de la actividad, es decir, juzgar si promueve o no las metas deseadas mientras permanece dentro de los límites humanos. Existe un conjunto de normas que, hasta cierto punto, guían al observador. Pero estas normas no son situado— no tienen en cuenta el contexto, sus fluctuaciones y la condición del trabajador. Es por eso que en la ergonomía del diseño, incluso cuando existen reglas, normas y modelos, se aconseja a los diseñadores probar el producto utilizando prototipos lo antes posible y evaluar la actividad y el desempeño de los usuarios.

¿Trabajo individual o colectivo?

Mientras que en la gran mayoría de los casos, el trabajo es un acto colectivo, la mayoría de los análisis del trabajo se centran en tareas o actividades individuales. Sin embargo, el hecho es que la evolución tecnológica, al igual que la organización del trabajo, hoy enfatiza el trabajo distribuido, ya sea entre trabajadores y máquinas o simplemente dentro de un grupo. ¿Qué caminos han explorado los autores para tener en cuenta esta distribución (Rasmussen, Pejtersen y Schmidts 1990)? Se centran en tres aspectos: la estructura, la naturaleza de los intercambios y la labilidad estructural.

Estructura

Ya sea que veamos la estructura como elementos del análisis de personas, o de servicios, o incluso de diferentes ramas de una empresa que trabajan en red, la descripción de los vínculos que las unen sigue siendo un problema. Estamos muy familiarizados con los organigramas dentro de las empresas que indican la estructura de autoridad y cuyas diversas formas reflejan la filosofía organizativa de la empresa: muy jerárquicamente organizados para una estructura tipo Taylor, o aplanados como un rastrillo, incluso en forma de matriz, para una estructura más flexible. Son posibles otras descripciones de actividades distribuidas: se da un ejemplo en la figura 6. Más recientemente, la necesidad de las empresas de representar sus intercambios de información a nivel global ha llevado a repensar los sistemas de información. Gracias a ciertos lenguajes descriptivos —por ejemplo, los esquemas de diseño o las matrices entidad-relaciones-atributos—, la estructura de relaciones a nivel colectivo puede hoy describirse de manera muy abstracta y puede servir como trampolín para la creación de sistemas de gestión informatizados. .

Figura 6. Diseño de ciclo de vida integrado

La naturaleza de los intercambios.

El simple hecho de tener una descripción de los enlaces que unen a las entidades dice poco sobre el contenido en sí de los intercambios; por supuesto, se puede especificar la naturaleza de la relación (movimiento de un lugar a otro, transferencias de información, dependencia jerárquica, etc.), pero esto suele ser bastante inadecuado. El análisis de las comunicaciones dentro de los equipos se ha convertido en un medio privilegiado para captar la naturaleza misma del trabajo colectivo, abarcando los temas mencionados, la creación de un lenguaje común en un equipo, la modificación de las comunicaciones cuando las circunstancias son críticas, etc. (Tardieu, Nanci y Pascot 1985; Rolland 1986; Navarro 1990; Van Daele 1992; Lacoste 1983; Moray, Sanderson y Vincente 1989). El conocimiento de estas interacciones es particularmente útil para la creación de herramientas informáticas, en particular ayudas para la toma de decisiones para comprender los errores. Las diferentes etapas y las dificultades metodológicas vinculadas al uso de esta evidencia han sido bien descritas por Falzon (1991).

Labilidad estructural

Es el trabajo sobre actividades más que sobre tareas lo que ha abierto el campo de la labilidad estructural, es decir, de las constantes reconfiguraciones del trabajo colectivo bajo la influencia de factores contextuales. Estudios como el de Rogalski (1991), que analizó durante un largo período las actividades colectivas frente a los incendios forestales en Francia, y el de Bourdon y Weill Fassina (1994), que estudiaron la estructura organizativa establecida para hacer frente a los accidentes ferroviarios, son ambos muy informativo. Muestran claramente cómo el contexto moldea la estructura de los intercambios, el número y tipo de actores involucrados, la naturaleza de las comunicaciones y el número de parámetros esenciales para el trabajo. Cuanto más fluctúa este contexto, más se alejan de la realidad las descripciones fijas de la tarea. El conocimiento de esta labilidad, y una mejor comprensión de los fenómenos que en ella tienen lugar, son esenciales para planificar lo impredecible y para brindar una mejor formación a los involucrados en el trabajo colectivo en una crisis.

Conclusiones

Las diversas fases del análisis del trabajo que se han descrito son una parte iterativa de cualquier ciclo de diseño de factores humanos (ver figura 6). En este diseño de cualquier objeto técnico, ya sea una herramienta, un puesto de trabajo o una fábrica, en el que se tiene en cuenta el factor humano, se necesita cierta información en el tiempo. En general, el inicio del ciclo de diseño se caracteriza por la necesidad de datos que involucran las restricciones ambientales, los tipos de trabajos que se van a realizar y las diversas características de los usuarios. Esta información inicial permite elaborar las especificaciones del objeto para tener en cuenta los requisitos de trabajo. Pero esto es, en cierto sentido, solo un modelo tosco en comparación con la situación laboral real. Esto explica por qué son necesarios modelos y prototipos que, desde su origen, permitan evaluar no los puestos de trabajo en sí, sino las actividades de los futuros usuarios. En consecuencia, si bien el diseño de las imágenes en un monitor en una sala de control puede basarse en un análisis cognitivo exhaustivo del trabajo a realizar, solo un análisis de la actividad basado en datos permitirá determinar con precisión si el prototipo realmente funcionará. ser útil en la situación laboral real (Van Daele 1988). Una vez que el objeto técnico terminado se pone en funcionamiento, se pone mayor énfasis en el desempeño de los usuarios y en situaciones disfuncionales, como accidentes o errores humanos. La recopilación de este tipo de información permite realizar las correcciones finales que aumentarán la confiabilidad y usabilidad del objeto terminado. Tanto la industria nuclear como la industria aeronáutica sirven como ejemplo: la retroalimentación operativa implica informar cada incidente que ocurre. De esta manera, el bucle de diseño cierra el círculo.

Atras

El organismo humano representa un sistema biológico complejo en varios niveles de organización, desde el nivel celular-molecular hasta los tejidos y órganos. El organismo es un sistema abierto que intercambia materia y energía con el medio ambiente a través de numerosas reacciones bioquímicas en un equilibrio dinámico. El medio ambiente puede estar contaminado o contaminado con varios tóxicos.

La penetración de moléculas o iones de sustancias tóxicas del entorno laboral o de vida en un sistema biológico tan fuertemente coordinado puede perturbar de forma reversible o irreversible los procesos bioquímicos celulares normales, o incluso lesionar y destruir la célula (ver "Daño celular y muerte celular").

La penetración de un tóxico desde el ambiente hasta los sitios de su efecto tóxico dentro del organismo se puede dividir en tres fases:

1. La fase de exposición engloba todos los procesos que se producen entre diversos tóxicos y/o la influencia sobre ellos de factores ambientales (luz, temperatura, humedad, etc.). Pueden ocurrir transformaciones químicas, degradación, biodegradación (por microorganismos) así como desintegración de sustancias tóxicas.
2. La fase toxicocinética abarca la absorción de tóxicos en el organismo y todos los procesos que siguen al transporte por fluidos corporales, distribución y acumulación en tejidos y órganos, biotransformación en metabolitos y eliminación (excreción) de tóxicos y/o metabolitos del organismo.
3. La fase toxicodinámica se refiere a la interacción de sustancias tóxicas (moléculas, iones, coloides) con sitios de acción específicos sobre o dentro de las células (receptores), lo que finalmente produce un efecto tóxico.

Aquí centraremos nuestra atención exclusivamente en los procesos toxicocinéticos dentro del organismo humano después de la exposición a sustancias tóxicas en el medio ambiente.

Las moléculas o iones de los tóxicos presentes en el ambiente penetrarán en el organismo a través de la piel y las mucosas, o de las células epiteliales de las vías respiratorias y gastrointestinales, según el punto de entrada. Eso significa que las moléculas y los iones de los tóxicos deben penetrar a través de las membranas celulares de estos sistemas biológicos, así como a través de un intrincado sistema de endomembranas dentro de la célula.

Todos los procesos toxicocinéticos y toxicodinámicos ocurren a nivel molecular-celular. Numerosos factores influyen en estos procesos y estos se pueden dividir en dos grupos básicos:

• constitución química y propiedades fisicoquímicas de los tóxicos
• estructura de la célula, especialmente propiedades y función de las membranas alrededor de la célula y sus orgánulos interiores.

Propiedades fisicoquímicas de los tóxicos

En 1854, el toxicólogo ruso EV Pelikan inició estudios sobre la relación entre la estructura química de una sustancia y su actividad biológica: la relación estructura-actividad (SAR). La estructura química determina directamente las propiedades físico-químicas, algunas de las cuales son responsables de la actividad biológica.

Para definir la estructura química se pueden seleccionar numerosos parámetros como descriptores, que se pueden dividir en varios grupos:

1. Físico-químico:

• general: punto de fusión, punto de ebullición, presión de vapor, constante de disociación (pK_a)
• eléctrico—potencial de ionización, constante dieléctrica, momento dipolar, relación masa:carga, etc.
• química cuántica: carga atómica, energía de enlace, energía de resonancia, densidad de electrones, reactividad molecular, etc.

 2. estérico: volumen molecular, forma y área superficial, forma de la subestructura, reactividad molecular, etc.
 3. Estructural: número de enlaces número de anillos (en compuestos policíclicos), grado de ramificación, etc.

Para cada tóxico es necesario seleccionar un conjunto de descriptores relacionados con un mecanismo particular de actividad. Sin embargo, desde el punto de vista toxicocinético, dos parámetros son de importancia general para todos los tóxicos:

• El coeficiente de partición de Nernst (P) establece la solubilidad de las moléculas tóxicas en el sistema bifásico octanol (aceite)-agua, en correlación con su liposolubilidad o hidrosolubilidad. Este parámetro influirá mucho en la distribución y acumulación de moléculas tóxicas en el organismo.
• La constante de disociación (pK_a) define el grado de ionización (disociación electrolítica) de las moléculas de un tóxico en cationes y aniones cargados a un pH particular. Esta constante representa el pH al que se alcanza el 50% de ionización. Las moléculas pueden ser lipofílicas o hidrofílicas, pero los iones son solubles exclusivamente en el agua de los fluidos y tejidos corporales. Sabiendo pK_a es posible calcular el grado de ionización de una sustancia para cada pH mediante la ecuación de Henderson-Hasselbach.

En el caso de polvos y aerosoles inhalados, el tamaño, la forma, la superficie y la densidad de las partículas también influyen en su toxicocinética y toxicodinámica.

Estructura y Propiedades de las Membranas

La célula eucariota de los organismos humanos y animales está rodeada por una membrana citoplasmática que regula el transporte de sustancias y mantiene la homeostasis celular. Los orgánulos celulares (núcleo, mitocondrias) también poseen membranas. El citoplasma celular está compartimentado por intrincadas estructuras membranosas, el retículo endoplásmico y el complejo de Golgi (endomembranas). Todas estas membranas son estructuralmente similares, pero varían en el contenido de lípidos y proteínas.

El marco estructural de las membranas es una bicapa de moléculas lipídicas (fosfolípidos, esfingolípidos, colesterol). El esqueleto de una molécula de fosfolípido es el glicerol con dos de sus grupos -OH esterificados por ácidos grasos alifáticos de 16 a 18 átomos de carbono, y el tercer grupo esterificado por un grupo fosfato y un compuesto nitrogenado (colina, etanolamina, serina). En los esfingolípidos, la esfingosina es la base.

La molécula de lípido es anfipática porque consta de una "cabeza" hidrófila polar (amino alcohol, fosfato, glicerol) y una "cola" gemela no polar (ácidos grasos). La bicapa lipídica está dispuesta de manera que las cabezas hidrófilas constituyen la superficie exterior e interior de la membrana y las colas lipófilas se estiran hacia el interior de la membrana, que contiene agua, varios iones y moléculas.

Las proteínas y glicoproteínas se insertan en la bicapa lipídica (proteínas intrínsecas) o se unen a la superficie de la membrana (proteínas extrínsecas). Estas proteínas contribuyen a la integridad estructural de la membrana, pero también pueden funcionar como enzimas, transportadores, paredes de poros o receptores.

La membrana representa una estructura dinámica que se puede desintegrar y reconstruir con una proporción diferente de lípidos y proteínas, según las necesidades funcionales.

La regulación del transporte de sustancias dentro y fuera de la célula representa una de las funciones básicas de las membranas internas y externas.

Algunas moléculas lipofílicas pasan directamente a través de la bicapa lipídica. Las moléculas hidrofílicas y los iones se transportan a través de los poros. Las membranas responden a condiciones cambiantes abriendo o sellando ciertos poros de varios tamaños.

Los siguientes procesos y mecanismos están involucrados en el transporte de sustancias, incluidos los tóxicos, a través de las membranas:

• difusión a través de la bicapa lipídica
• difusión a través de los poros
• transporte por un portador (difusión facilitada).

Procesos activos:

• transporte activo por un transportista
• endocitosis (pinocitosis).

Difusión

Esto representa el movimiento de moléculas e iones a través de la bicapa lipídica o poros desde una región de alta concentración o alto potencial eléctrico a una región de baja concentración o potencial ("cuesta abajo"). La diferencia de concentración o carga eléctrica es la fuerza impulsora que influye en la intensidad del flujo en ambas direcciones. En el estado de equilibrio, la entrada será igual a la salida. La tasa de difusión sigue la ley de Ficke, que establece que es directamente proporcional a la superficie disponible de la membrana, la diferencia en el gradiente de concentración (carga) y el coeficiente de difusión característico, e inversamente proporcional al espesor de la membrana.

Las moléculas lipofílicas pequeñas pasan fácilmente a través de la capa lipídica de la membrana, según el coeficiente de partición de Nernst.

Las moléculas lipofílicas grandes, las moléculas solubles en agua y los iones utilizarán canales de poros acuosos para su paso. El tamaño y la estereoconfiguración influirán en el paso de las moléculas. Para los iones, además del tamaño, el tipo de carga será determinante. Las moléculas de proteína de las paredes de los poros pueden adquirir carga positiva o negativa. Los poros estrechos tienden a ser selectivos: los ligandos con carga negativa permitirán el paso solo de cationes, y los ligandos con carga positiva solo permitirán el paso de aniones. Con el aumento del diámetro de los poros, el flujo hidrodinámico es dominante, lo que permite el paso libre de iones y moléculas, de acuerdo con la ley de Poiseuille. Esta filtración es consecuencia del gradiente osmótico. En algunos casos, los iones pueden penetrar a través de moléculas complejas específicas:ionóforos—que pueden ser producidos por microorganismos con efectos antibióticos (nonactina, valinomicina, gramacidina, etc.).

Difusión facilitada o catalizada

Esto requiere la presencia de un transportador en la membrana, generalmente una molécula de proteína (permeasa). El transportador se une selectivamente a sustancias, asemejándose a un complejo sustrato-enzima. Moléculas similares (incluidos los tóxicos) pueden competir por el transportador específico hasta alcanzar su punto de saturación. Los tóxicos pueden competir por el transportador y cuando están irreversiblemente ligados a él, el transporte se bloquea. La tasa de transporte es característica para cada tipo de transportista. Si el transporte se realiza en ambas direcciones, se denomina intercambio de difusión.

Transporte activo

Para el transporte de algunas sustancias vitales para la célula, se utiliza un tipo especial de transportador, transportando contra el gradiente de concentración o potencial eléctrico ("cuesta arriba"). La portadora es muy estereoespecífica y puede saturarse.

Para el transporte cuesta arriba, se requiere energía. La energía necesaria se obtiene mediante la escisión catalítica de moléculas de ATP en ADP por la enzima adenosina trifosfatasa (ATP-asa).

Los tóxicos pueden interferir con este transporte por inhibición competitiva o no competitiva del transportador o por inhibición de la actividad ATP-asa.

Endocitosis

Endocitosis se define como un mecanismo de transporte en el que la membrana celular rodea el material plegándose para formar una vesícula que lo transporta a través de la célula. Cuando el material es líquido, el proceso se denomina pinocitosis. En algunos casos el material se une a un receptor y este complejo es transportado por una vesícula de membrana. Este tipo de transporte es utilizado especialmente por las células epiteliales del tracto gastrointestinal y las células del hígado y los riñones.

Absorción de sustancias tóxicas

Las personas están expuestas a numerosos tóxicos presentes en el entorno laboral y de vida, que pueden penetrar en el organismo humano a través de tres puertas principales de entrada:

• a través de las vías respiratorias por inhalación de aire contaminado
• a través del tracto gastrointestinal por ingestión de alimentos, agua y bebidas contaminadas
• a través de la piel por penetración dérmica, cutánea.

En el caso de la exposición en la industria, la inhalación representa la vía dominante de entrada de tóxicos, seguida de la penetración dérmica. En la agricultura, la exposición a plaguicidas a través de la absorción dérmica es casi igual a los casos de inhalación y penetración dérmica combinadas. La población general está expuesta principalmente por la ingestión de alimentos, agua y bebidas contaminados, luego por inhalación y con menos frecuencia por penetración dérmica.

Absorción a través del tracto respiratorio

La absorción en los pulmones representa la principal vía de absorción de numerosas sustancias tóxicas transportadas por el aire (gases, vapores, humos, nieblas, humos, polvos, aerosoles, etc.).

El tracto respiratorio (TR) representa un sistema ideal de intercambio de gases que posee una membrana con una superficie de 30 m² (caducidad) a 100m² (inspiración profunda), detrás de la cual se encuentra una red de unos 2,000 km de capilares. El sistema, desarrollado a través de la evolución, se acomoda en un espacio relativamente pequeño (cavidad torácica) protegido por costillas.

Anatómica y fisiológicamente el RT se puede dividir en tres compartimentos:

• la parte superior de RT, o nasofaríngea (NP), comenzando en las fosas nasales y extendiéndose a la faringe y laringe; esta parte sirve como un sistema de aire acondicionado
• el árbol traqueobronquial (TB), que abarca numerosos tubos de varios tamaños, que llevan aire a los pulmones
• el compartimento pulmonar (P), que consta de millones de alvéolos (sacos de aire) dispuestos en racimos en forma de uva.

Los tóxicos hidrofílicos son fácilmente absorbidos por el epitelio de la región nasofaríngea. Todo el epitelio de las regiones NP y TB está cubierto por una película de agua. Los tóxicos lipofílicos se absorben parcialmente en el NP y el TB, pero principalmente en los alvéolos por difusión a través de las membranas alvéolo-capilares. La tasa de absorción depende de la ventilación pulmonar, el gasto cardíaco (flujo de sangre a través de los pulmones), la solubilidad del tóxico en la sangre y su tasa metabólica.

En los alvéolos se lleva a cabo el intercambio gaseoso. La pared alveolar está formada por un epitelio, un marco intersticial de membrana basal, tejido conectivo y el endotelio capilar. La difusión de tóxicos es muy rápida a través de estas capas, que tienen un espesor de alrededor de 0.8 μm. En los alvéolos, el tóxico se transfiere de la fase de aire a la fase líquida (sangre). La velocidad de absorción (distribución del aire a la sangre) de un tóxico depende de su concentración en el aire alveolar y del coeficiente de partición de Nernst para la sangre (coeficiente de solubilidad).

En la sangre, el tóxico puede disolverse en la fase líquida mediante procesos físicos simples o unirse a las células sanguíneas y/o constituyentes del plasma según afinidad química o por adsorción. El contenido de agua de la sangre es del 75% y, por lo tanto, los gases y vapores hidrofílicos muestran una alta solubilidad en plasma (p. ej., alcoholes). Los tóxicos lipofílicos (p. ej., benceno) normalmente se unen a células o macromoléculas como la albúmina.

Desde el comienzo mismo de la exposición en los pulmones, ocurren dos procesos opuestos: absorción y desorción. El equilibrio entre estos procesos depende de la concentración del tóxico en el aire alveolar y la sangre. Al comienzo de la exposición, la concentración de tóxico en la sangre es 0 y la retención en la sangre es casi del 100%. Con la continuación de la exposición, se alcanza un equilibrio entre la absorción y la desorción. Los tóxicos hidrofílicos alcanzan rápidamente el equilibrio y la tasa de absorción depende de la ventilación pulmonar más que del flujo sanguíneo. Los tóxicos lipofílicos necesitan más tiempo para alcanzar el equilibrio, y aquí el flujo de sangre no saturada gobierna la tasa de absorción.

La deposición de partículas y aerosoles en la RT depende de factores físicos y fisiológicos, así como del tamaño de las partículas. En resumen, cuanto más pequeña sea la partícula, más profundamente penetrará en la RT.

La baja retención relativamente constante de partículas de polvo en los pulmones de personas muy expuestas (por ejemplo, mineros) sugiere la existencia de un sistema muy eficiente para la eliminación de partículas. En la parte superior del RT (traqueobronquial) un manto mucociliar realiza el aclaramiento. En la parte pulmonar actúan tres mecanismos diferentes: (1) manto mucociliar, (2) fagocitosis y (3) penetración directa de partículas a través de la pared alveolar.

Las primeras 17 de las 23 ramificaciones del árbol traqueobronquial poseen células epiteliales ciliadas. Con sus caricias estos cilios mueven constantemente un manto mucoso hacia la boca. Las partículas depositadas sobre este manto mucociliar serán deglutidas en la boca (ingestión). Un manto mucoso también cubre la superficie del epitelio alveolar, moviéndose hacia el manto mucociliar. Además, las células móviles especializadas (fagocitos) engullen partículas y microorganismos en los alvéolos y migran en dos direcciones posibles:

• hacia el manto mucociliar, que los transporta a la boca
• a través de los espacios intercelulares de la pared alveolar al sistema linfático de los pulmones; también las partículas pueden penetrar directamente por esta vía.

Absorción a través del tracto gastrointestinal

Los tóxicos pueden ingerirse en caso de ingestión accidental, ingesta de alimentos y bebidas contaminados o ingestión de partículas eliminadas del RT.

Todo el canal alimentario, desde el esófago hasta el ano, se construye básicamente de la misma manera. Una capa mucosa (epitelio) está sostenida por tejido conectivo y luego por una red de capilares y músculo liso. El epitelio superficial del estómago está muy arrugado para aumentar el área de superficie de absorción/secreción. El área intestinal contiene numerosas pequeñas proyecciones (vellosidades), que pueden absorber material “bombeando”. El área activa de absorción en los intestinos es de unos 100 m².

En el tracto gastrointestinal (GIT) todos los procesos de absorción son muy activos:

•  transporte transcelular por difusión a través de la capa lipídica y/o poros de las membranas celulares, así como filtración de poros
•  difusión paracelular a través de uniones entre células
•  difusión facilitada y transporte activo
•  endocitosis y el mecanismo de bombeo de las vellosidades.

Algunos iones de metales tóxicos utilizan sistemas de transporte especializados para elementos esenciales: el talio, el cobalto y el manganeso utilizan el sistema del hierro, mientras que el plomo parece utilizar el sistema del calcio.

Muchos factores influyen en la tasa de absorción de sustancias tóxicas en varias partes del TGI:

• propiedades fisicoquímicas de los tóxicos, especialmente el coeficiente de partición de Nernst y la constante de disociación; para las partículas, el tamaño de las partículas es importante: cuanto más pequeño es el tamaño, mayor es la solubilidad
• cantidad de alimento presente en el TGI (efecto diluyente)
• tiempo de residencia en cada parte del GIT (desde unos pocos minutos en la boca hasta una hora en el estómago y muchas horas en los intestinos)
• el área de absorción y la capacidad de absorción del epitelio
• pH local, que gobierna la absorción de sustancias tóxicas disociadas; en el pH ácido del estómago, los compuestos ácidos no disociados se absorberán más rápidamente
• peristaltismo (movimiento de los intestinos por los músculos) y flujo sanguíneo local
• las secreciones gástricas e intestinales transforman los tóxicos en productos más o menos solubles; la bilis es un agente emulsionante que produce complejos más solubles (hidrotrofia)
• exposición combinada a otros tóxicos, que pueden producir efectos sinérgicos o antagónicos en los procesos de absorción
• presencia de agentes complejantes/quelantes
• la acción de la microflora de la RT (alrededor de 1.5 kg), alrededor de 60 especies bacterianas diferentes que pueden realizar la biotransformación de tóxicos.

También es necesario mencionar la circulación enterohepática. Los tóxicos y/o metabolitos polares (glucurónidos y otros conjugados) se excretan con la bilis hacia el duodeno. Aquí, las enzimas de la microflora realizan la hidrólisis y los productos liberados pueden ser reabsorbidos y transportados por la vena porta al hígado. Este mecanismo es muy peligroso en el caso de sustancias hepatotóxicas, ya que permite su acumulación temporal en el hígado.

En el caso de tóxicos biotransformados en el hígado a metabolitos menos tóxicos o no tóxicos, la ingestión puede representar una puerta de entrada menos peligrosa. Después de la absorción en el GIT, estos tóxicos serán transportados por la vena porta al hígado, y allí pueden ser parcialmente detoxificados por biotransformación.

Absorción a través de la piel (dérmica, percutánea)

La piel (1.8 m² de superficie en un adulto humano) junto con las membranas mucosas de los orificios corporales, cubre la superficie del cuerpo. Representa una barrera contra los agentes físicos, químicos y biológicos, manteniendo la integridad y homeostasis del cuerpo y realizando muchas otras tareas fisiológicas.

Básicamente la piel consta de tres capas: epidermis, piel verdadera (dermis) y tejido subcutáneo (hipodermis). Desde el punto de vista toxicológico, la epidermis es aquí de gran interés. Está construido de muchas capas de células. Una superficie córnea de células muertas aplanadas (estrato córneo) es la capa superior, debajo de la cual se encuentra una capa continua de células vivas (estrato córneo compacto), seguida de una membrana lipídica típica, y luego por el estrato lúcido, el estrato gramulosum y el estrato mucoso La membrana lipídica representa una barrera protectora, pero en las partes pilosas de la piel, tanto los folículos pilosos como los canales de las glándulas sudoríparas penetran a través de ella. Por lo tanto, la absorción dérmica puede ocurrir por los siguientes mecanismos:

• absorción transepidérmica por difusión a través de la membrana lipídica (barrera), mayoritariamente por sustancias lipofílicas (disolventes orgánicos, pesticidas, etc.) y en pequeña medida por algunas sustancias hidrofílicas a través de los poros
• absorción transfolicular alrededor del tallo del cabello hacia el folículo piloso, sin pasar por la barrera de la membrana; esta absorción se produce sólo en las zonas pilosas de la piel
• Absorción a través de los conductos de las glándulas sudoríparas, que tienen un área transversal de aproximadamente 0.1 a 1% del área total de la piel (la absorción relativa está en esta proporción)
• absorción a través de la piel cuando se daña mecánicamente, térmicamente, químicamente o por enfermedades de la piel; aquí las capas de la piel, incluida la barrera lipídica, se rompen y se abre el camino para que entren sustancias tóxicas y agentes nocivos.

La tasa de absorción a través de la piel dependerá de muchos factores:

• concentración de tóxico, tipo de vehículo (medio), presencia de otras sustancias
• contenido de agua de la piel, pH, temperatura, flujo sanguíneo local, transpiración, superficie de piel contaminada, grosor de la piel
• características anatómicas y fisiológicas de la piel debidas al sexo, la edad, las variaciones individuales, las diferencias que se producen en las diversas etnias y razas, etc.

Transporte de Tóxicos por Sangre y Linfa

Después de la absorción por cualquiera de estas puertas de entrada, los tóxicos llegarán a la sangre, la linfa u otros fluidos corporales. La sangre representa el principal vehículo para el transporte de sustancias tóxicas y sus metabolitos.

La sangre es un órgano circulante fluido que transporta el oxígeno necesario y las sustancias vitales a las células y elimina los productos de desecho del metabolismo. La sangre también contiene componentes celulares, hormonas y otras moléculas involucradas en muchas funciones fisiológicas. La sangre fluye dentro de un sistema circulatorio de vasos sanguíneos relativamente bien cerrado y de alta presión, impulsada por la actividad del corazón. Debido a la alta presión, se produce una fuga de líquido. El sistema linfático representa el sistema de drenaje, en forma de una malla fina de pequeños capilares linfáticos de paredes delgadas que se ramifican a través de los tejidos y órganos blandos.

La sangre es una mezcla de una fase líquida (plasma, 55%) y células sanguíneas sólidas (45%). El plasma contiene proteínas (albúminas, globulinas, fibrinógeno), ácidos orgánicos (láctico, glutámico, cítrico) y muchas otras sustancias (lípidos, lipoproteínas, glicoproteínas, enzimas, sales, xenobióticos, etc.). Los elementos de las células sanguíneas incluyen eritrocitos (Er), leucocitos, reticulocitos, monocitos y plaquetas.

Los tóxicos se absorben como moléculas e iones. Algunos tóxicos al pH de la sangre forman partículas coloides como una tercera forma en este líquido. Las moléculas, iones y coloides de los tóxicos tienen varias posibilidades de transporte en la sangre:

•  estar unido física o químicamente a los elementos de la sangre, principalmente Er
•  para ser físicamente disuelto en plasma en un estado libre
•  para unirse a uno o más tipos de proteínas plasmáticas, formar complejos con los ácidos orgánicos o unirse a otras fracciones de plasma.

La mayoría de los tóxicos en la sangre existen parcialmente en estado libre en el plasma y parcialmente unidos a los eritrocitos y constituyentes del plasma. La distribución depende de la afinidad de los tóxicos por estos constituyentes. Todas las fracciones están en equilibrio dinámico.

Algunos tóxicos son transportados por los elementos de la sangre, principalmente por los eritrocitos, muy raramente por los leucocitos. Los tóxicos se pueden adsorber en la superficie de Er o se pueden unir a los ligandos del estroma. Si penetran en Er, pueden unirse al hemo (p. ej., monóxido de carbono y selenio) o a la globina (Sb¹¹¹, Poco²¹⁰). Algunos tóxicos transportados por Er son arsénico, cesio, torio, radón, plomo y sodio. El cromo hexavalente se une exclusivamente al Er y el cromo trivalente a las proteínas del plasma. Para el zinc, se produce competencia entre el Er y el plasma. Aproximadamente el 96% del plomo es transportado por Er. El mercurio orgánico se une principalmente a Er y el mercurio inorgánico se transporta principalmente a través de la albúmina plasmática. Er transporta pequeñas fracciones de berilio, cobre, telurio y uranio.

La mayoría de los tóxicos son transportados por plasma o proteínas plasmáticas. Muchos electrolitos están presentes como iones en equilibrio con moléculas no disociadas libres o unidas a las fracciones de plasma. Esta fracción iónica de sustancias tóxicas es muy difusible y penetra a través de las paredes de los capilares hacia los tejidos y órganos. Los gases y vapores se pueden disolver en el plasma.

Las proteínas plasmáticas poseen una superficie total de aproximadamente 600 a 800 km² ofrecido para la absorción de tóxicos. Las moléculas de albúmina poseen alrededor de 109 ligandos catiónicos y 120 aniónicos a disposición de los iones. Muchos iones son transportados parcialmente por la albúmina (p. ej., cobre, zinc y cadmio), al igual que compuestos como dinitro y ortocresoles, nitro y derivados halogenados de hidrocarburos aromáticos y fenoles.

Las moléculas de globulina (alfa y beta) transportan pequeñas moléculas de sustancias tóxicas, así como algunos iones metálicos (cobre, zinc y hierro) y partículas coloides. El fibrinógeno muestra afinidad por ciertas moléculas pequeñas. Muchos tipos de enlaces pueden estar involucrados en la unión de tóxicos a proteínas plasmáticas: fuerzas de Van der Waals, atracción de cargas, asociación entre grupos polares y no polares, puentes de hidrógeno, enlaces covalentes.

Las lipoproteínas plasmáticas transportan tóxicos lipofílicos como los PCB. Las otras fracciones de plasma también sirven como vehículo de transporte. La afinidad de los tóxicos por las proteínas plasmáticas sugiere su afinidad por las proteínas en los tejidos y órganos durante la distribución.

Los ácidos orgánicos (láctico, glutamínico, cítrico) forman complejos con algunos tóxicos. Las tierras alcalinas y las tierras raras, así como algunos elementos pesados ​​en forma de cationes, también forman complejos con oxiácidos y aminoácidos orgánicos. Todos estos complejos suelen ser difusibles y se distribuyen fácilmente en tejidos y órganos.

Los agentes quelantes fisiológicos del plasma, como la transferrina y la metalotioneína, compiten con los ácidos orgánicos y los aminoácidos por los cationes para formar quelatos estables.

Los iones libres difusibles, algunos complejos y algunas moléculas libres se eliminan fácilmente de la sangre a los tejidos y órganos. La fracción libre de iones y moléculas está en equilibrio dinámico con la fracción unida. La concentración de un tóxico en la sangre determinará la velocidad de su distribución en los tejidos y órganos, o su movilización desde ellos hacia la sangre.

Distribución de Tóxicos en el Organismo

El organismo humano se puede dividir en los siguientes compartimientos. (1) órganos internos, (2) piel y músculos, (3) tejido adiposo, (4) tejido conectivo y huesos. Esta clasificación se basa principalmente en el grado de perfusión vascular (sangre) en orden decreciente. Por ejemplo, los órganos internos (incluido el cerebro), que representan solo el 12 % del peso corporal total, reciben alrededor del 75 % del volumen total de sangre. Por otro lado, los tejidos conectivos y los huesos (15% del peso corporal total) reciben solo el uno por ciento del volumen total de sangre.

Los órganos internos bien perfundidos generalmente logran la mayor concentración de tóxicos en el menor tiempo, así como un equilibrio entre la sangre y este compartimento. La absorción de sustancias tóxicas por los tejidos menos perfundidos es mucho más lenta, pero la retención es mayor y la duración de la permanencia es mucho más prolongada (acumulación) debido a la baja perfusión.

Tres componentes son de gran importancia para la distribución intracelular de tóxicos: contenido de agua, lípidos y proteínas en las células de varios tejidos y órganos. El orden de compartimentos mencionado anteriormente también sigue de cerca un contenido decreciente de agua en sus celdas. Los tóxicos hidrofílicos se distribuirán más rápidamente a los fluidos corporales y las células con alto contenido de agua, y los tóxicos lipofílicos a las células con mayor contenido de lípidos (tejido graso).

El organismo posee algunas barreras que dificultan la penetración de algunos grupos de tóxicos, en su mayoría hidrofílicos, a ciertos órganos y tejidos, tales como:

• la barrera hematoencefálica (barrera cerebroespinal), que restringe la penetración de moléculas grandes y sustancias tóxicas hidrofílicas en el cerebro y el SNC; esta barrera consiste en una capa estrechamente unida de células endoteliales; por lo tanto, los tóxicos lipofílicos pueden penetrar a través de él.
• la barrera placentaria, que tiene un efecto similar sobre la penetración de sustancias tóxicas en el feto desde la sangre de la madre
• la barrera histo-hematológica en las paredes de los capilares, que es permeable para moléculas de tamaño pequeño e intermedio, y para algunas moléculas más grandes, así como para iones.

Como se señaló anteriormente, solo las formas libres de tóxicos en el plasma (moléculas, iones, coloides) están disponibles para penetrar a través de las paredes capilares que participan en la distribución. Esta fracción libre está en equilibrio dinámico con la fracción ligada. La concentración de sustancias tóxicas en la sangre se encuentra en un equilibrio dinámico con su concentración en los órganos y tejidos, lo que determina la retención (acumulación) o la movilización a partir de ellos.

La condición del organismo, el estado funcional de los órganos (especialmente la regulación neuro-humoral), el equilibrio hormonal y otros factores juegan un papel en la distribución.

La retención de sustancias tóxicas en un compartimento particular generalmente es temporal y puede ocurrir una redistribución a otros tejidos. La retención y la acumulación se basan en la diferencia entre las tasas de absorción y eliminación. La duración de la retención en un compartimento se expresa mediante la vida media biológica. Este es el intervalo de tiempo en el que el 50% del tóxico se elimina del tejido u órgano y se redistribuye, transloca o elimina del organismo.

Los procesos de biotransformación ocurren durante la distribución y retención en varios órganos y tejidos. La biotransformación produce metabolitos más polares, más hidrofílicos, que se eliminan más fácilmente. Una baja tasa de biotransformación de un tóxico lipofílico generalmente provocará su acumulación en un compartimento.

Los tóxicos se pueden dividir en cuatro grupos principales según su afinidad, retención predominante y acumulación en un compartimento particular:

1. Los tóxicos solubles en los fluidos corporales se distribuyen uniformemente según el contenido de agua de los compartimentos. Muchos cationes monovalentes (p. ej., litio, sodio, potasio, rubidio) y algunos aniones (p. ej., cloro, bromo) se distribuyen de acuerdo con este patrón.
2. Los tóxicos lipofílicos muestran una alta afinidad por los órganos ricos en lípidos (SNC) y tejidos (grasos, adiposos).
3. Los tóxicos que forman partículas coloides son luego atrapados por células especializadas del sistema reticuloendotelial (RES) de órganos y tejidos. Los cationes trivalentes y tetravalentes (lantano, cesio, hafnio) se distribuyen en los RES de tejidos y órganos.
4. Los tóxicos que muestran una alta afinidad por los huesos y el tejido conjuntivo (elementos osteotrópicos, buscadores de huesos) incluyen cationes divalentes (p. ej., calcio, bario, estroncio, radón, berilio, aluminio, cadmio, plomo).

Acumulación en tejidos ricos en lípidos

El “hombre estándar” de 70 kg de peso corporal contiene alrededor del 15 % del peso corporal en forma de tejido adiposo, que aumenta con la obesidad hasta el 50 %. Sin embargo, esta fracción lipídica no se distribuye uniformemente. El cerebro (SNC) es un órgano rico en lípidos y los nervios periféricos están envueltos con una vaina de mielina rica en lípidos y células de Schwann. Todos estos tejidos ofrecen posibilidades de acumulación de tóxicos lipofílicos.

En este compartimento se distribuirán numerosos tóxicos no electrolitos y no polares con un coeficiente de partición de Nernst adecuado, así como numerosos disolventes orgánicos (alcoholes, aldehídos, cetonas, etc.), hidrocarburos clorados (incluidos los insecticidas organoclorados como el DDT), algunos gases inertes (radón), etc.

El tejido adiposo acumulará tóxicos debido a su baja vascularización y menor tasa de biotransformación. Aquí la acumulación de sustancias tóxicas puede representar una especie de "neutralización" temporal debido a la falta de objetivos para el efecto tóxico. Sin embargo, el peligro potencial para el organismo siempre está presente debido a la posibilidad de movilización de sustancias tóxicas desde este compartimento hacia la circulación.

La deposición de tóxicos en el cerebro (SNC) o tejido rico en lípidos de la vaina de mielina del sistema nervioso periférico es muy peligrosa. Los neurotóxicos se depositan aquí directamente junto a sus objetivos. Los tóxicos retenidos en el tejido rico en lípidos de las glándulas endocrinas pueden producir alteraciones hormonales. A pesar de la barrera hematoencefálica, numerosos neurotóxicos de naturaleza lipofílica llegan al cerebro (SNC): anestésicos, disolventes orgánicos, pesticidas, tetraetilo de plomo, organomercuriales, etc.

Retención en el sistema reticuloendotelial

En cada tejido y órgano, un determinado porcentaje de células se especializa en la actividad fagocítica, absorbiendo microorganismos, partículas, partículas coloidales, etc. Este sistema se denomina sistema reticuloendotelial (RES), que comprende células fijas y células móviles (fagocitos). Estas células están presentes en forma no activa. Un aumento de los microbios y partículas mencionados anteriormente activará las células hasta un punto de saturación.

Los tóxicos en forma de coloides serán capturados por los RES de órganos y tejidos. La distribución depende del tamaño de partícula del coloide. Para partículas de mayor tamaño, se favorecerá la retención en el hígado. Con partículas coloides más pequeñas, se producirá una distribución más o menos uniforme entre el bazo, la médula ósea y el hígado. La eliminación de coloides del RES es muy lenta, aunque las partículas pequeñas se eliminan relativamente más rápido.

Acumulación en huesos

Alrededor de 60 elementos pueden identificarse como elementos osteotrópicos o buscadores de huesos.

Los elementos osteotrópicos se pueden dividir en tres grupos:

1. Elementos que representan o sustituyen a los constituyentes fisiológicos del hueso. Veinte de estos elementos están presentes en mayores cantidades. Los otros aparecen en pequeñas cantidades. En condiciones de exposición crónica, los metales tóxicos como el plomo, el aluminio y el mercurio también pueden entrar en la matriz mineral de las células óseas.
2. Las tierras alcalinas y otros elementos que forman cationes con un diámetro iónico similar al del calcio son intercambiables con él en el mineral óseo. Además, algunos aniones son intercambiables con aniones (fosfato, hidroxilo) del mineral óseo.
3. Los elementos que forman microcoloides (tierras raras) pueden adsorberse en la superficie del mineral óseo.

El esqueleto de un hombre estándar representa del 10 al 15% del peso corporal total, lo que representa un gran depósito de almacenamiento potencial para los tóxicos osteotrópicos. El hueso es un tejido altamente especializado que consiste en un 54% en volumen de minerales y un 38% de matriz orgánica. La matriz mineral del hueso es hidroxiapatita, Ca₁₀(PO₄)₆(OH)₂ , en el que la relación de Ca a P es de aproximadamente 1.5 a uno. El área superficial del mineral disponible para la adsorción es de unos 100 m² por gramo de hueso.

La actividad metabólica de los huesos del esqueleto se puede dividir en dos categorías:

• hueso metabólico activo, en el que los procesos de reabsorción y formación de hueso nuevo, o remodelación del hueso existente, son muy extensos
• hueso estable con una baja tasa de remodelación o crecimiento.

En el feto, el hueso metabólico del lactante y del niño pequeño (ver “esqueleto disponible”) representa casi el 100% del esqueleto. Con la edad este porcentaje de hueso metabólico disminuye. La incorporación de tóxicos durante la exposición aparece en el hueso metabólico y en compartimentos de rotación más lenta.

La incorporación de sustancias tóxicas al hueso se produce de dos formas:

1. Para los iones, se produce un intercambio de iones con cationes de calcio fisiológicamente presentes o aniones (fosfato, hidroxilo).
2. Para los tóxicos que forman partículas coloides, se produce la adsorción en la superficie del mineral.

Reacciones de intercambio iónico

El mineral óseo, la hidroxiapatita, representa un complejo sistema de intercambio iónico. Los cationes de calcio pueden intercambiarse por varios cationes. Los aniones presentes en el hueso también pueden ser intercambiados por aniones: fosfato con citratos y carbonatos, hidroxilo con flúor. Los iones que no son intercambiables pueden ser adsorbidos en la superficie del mineral. Cuando se incorporan iones tóxicos en el mineral, una nueva capa de mineral puede cubrir la superficie del mineral, enterrando el tóxico en la estructura ósea. El intercambio de iones es un proceso reversible, dependiendo de la concentración de iones, el pH y el volumen de líquido. Así, por ejemplo, un aumento de calcio en la dieta puede disminuir la deposición de iones tóxicos en la red de minerales. Se ha mencionado que con la edad disminuye el porcentaje de hueso metabólico, aunque continúa el intercambio iónico. Con el envejecimiento, se produce una reabsorción de minerales óseos, en la que en realidad disminuye la densidad ósea. En este punto, pueden liberarse sustancias tóxicas en los huesos (p. ej., plomo).

Alrededor del 30 % de los iones incorporados en los minerales óseos se unen débilmente y pueden intercambiarse, capturarse con agentes quelantes naturales y excretarse, con una vida media biológica de 15 días. El otro 70% está más firmemente ligado. La movilización y excreción de esta fracción muestra una vida media biológica de 2.5 años y más dependiendo del tipo de hueso (procesos de remodelación).

Los agentes quelantes (Ca-EDTA, penicilamina, BAL, etc.) pueden movilizar cantidades considerables de algunos metales pesados, y su excreción en la orina aumenta considerablemente.

adsorción de coloides

Las partículas coloides se adsorben como una película sobre la superficie del mineral (100 m² por g) por fuerzas de Van der Waals o quimisorción. Esta capa de coloides en las superficies minerales se cubre con la siguiente capa de minerales formados y los tóxicos están más enterrados en la estructura ósea. La tasa de movilización y eliminación depende de los procesos de remodelación.

Acumulación en cabello y uñas.

El cabello y las uñas contienen queratina, con grupos sulfhidrilos capaces de quelar cationes metálicos como el mercurio y el plomo.

Distribución del tóxico dentro de la célula.

Recientemente ha cobrado importancia la distribución de sustancias tóxicas, especialmente algunos metales pesados, dentro de las células de tejidos y órganos. Con técnicas de ultracentrifugación, se pueden separar varias fracciones de la célula para determinar su contenido de iones metálicos y otros tóxicos.

Los estudios en animales han revelado que después de la penetración en la célula, algunos iones metálicos se unen a una proteína específica, la metalotioneína. Esta proteína de bajo peso molecular está presente en las células del hígado, riñón y otros órganos y tejidos. Sus grupos sulfhidrilo pueden unir seis iones por molécula. La mayor presencia de iones metálicos induce la biosíntesis de esta proteína. Los iones de cadmio son el inductor más potente. La metalotioneína también sirve para mantener la homeostasis de los iones vitales de cobre y zinc. La metalotioneína puede unir zinc, cobre, cadmio, mercurio, bismuto, oro, cobalto y otros cationes.

Biotransformación y Eliminación de Tóxicos

Durante la retención en las células de varios tejidos y órganos, los tóxicos están expuestos a enzimas que pueden biotransformarlos (metabolizarlos), produciendo metabolitos. Existen muchas vías para la eliminación de tóxicos y/o metabolitos: por el aire exhalado por los pulmones, por la orina por los riñones, por la bilis por el TGI, por el sudor por la piel, por la saliva por las mucosas de la boca, por la leche por las glándulas mamarias, y por el cabello y las uñas a través del crecimiento normal y la renovación celular.

La eliminación de un tóxico absorbido depende de la puerta de entrada. En los pulmones el proceso de absorción/desorción comienza inmediatamente y los tóxicos son parcialmente eliminados por el aire exhalado. La eliminación de los tóxicos absorbidos por otras vías de entrada se prolonga y comienza después del transporte por la sangre, y finalmente se completa después de la distribución y la biotransformación. Durante la absorción existe un equilibrio entre las concentraciones de un tóxico en la sangre y en los tejidos y órganos. La excreción disminuye la concentración sanguínea del tóxico y puede inducir la movilización de un tóxico de los tejidos a la sangre.

Muchos factores pueden influir en la tasa de eliminación de sustancias tóxicas y sus metabolitos del cuerpo:

• propiedades fisicoquímicas de los tóxicos, especialmente el coeficiente de partición de Nernst (P), la constante de disociación (pK_a), polaridad, estructura molecular, forma y peso
• nivel de exposición y tiempo de eliminación posterior a la exposición
• portal de entrada
• distribución en los compartimentos del cuerpo, que difieren en la tasa de intercambio con la sangre y la perfusión sanguínea
• tasa de biotransformación de tóxicos lipofílicos a metabolitos más hidrofílicos
• estado de salud general del organismo y, en especial, de los órganos excretores (pulmones, riñones, TGI, piel, etc.)
• presencia de otros tóxicos que pueden interferir con la eliminación.

Aquí distinguimos dos grupos de compartimentos: (1) el sistema de cambio rápido— en estos compartimentos, la concentración tisular del tóxico es similar a la de la sangre; y (2) el sistema de intercambio lento, donde la concentración tisular del tóxico es más alta que en la sangre debido a la unión y la acumulación: el tejido adiposo, el esqueleto y los riñones pueden retener temporalmente algunos tóxicos, por ejemplo, arsénico y zinc.

Un tóxico puede ser excretado simultáneamente por dos o más rutas de excreción. Sin embargo, por lo general una ruta es dominante.

Los científicos están desarrollando modelos matemáticos que describen la excreción de un tóxico en particular. Estos modelos se basan en el movimiento de uno o ambos compartimentos (sistemas de intercambio), biotransformación, etc.

Eliminación por el aire exhalado a través de los pulmones

La eliminación a través de los pulmones (desorción) es típica de sustancias tóxicas con alta volatilidad (p. ej., disolventes orgánicos). Los gases y vapores con baja solubilidad en sangre se eliminarán rápidamente de esta forma, mientras que los tóxicos con alta solubilidad en sangre se eliminarán por otras vías.

Los disolventes orgánicos absorbidos por el TGI o la piel son excretados parcialmente por el aire espirado en cada paso de sangre por los pulmones, si tienen suficiente presión de vapor. La prueba de alcoholemia utilizada para los conductores ebrios sospechosos se basa en este hecho. La concentración de CO en el aire exhalado está en equilibrio con el contenido de CO-Hb en sangre. El gas radiactivo radón aparece en el aire exhalado debido a la descomposición del radio acumulado en el esqueleto.

La eliminación de un tóxico por el aire exhalado en relación con el período de tiempo posterior a la exposición suele expresarse mediante una curva de tres fases. La primera fase representa la eliminación del tóxico de la sangre, mostrando una vida media corta. La segunda fase, más lenta, representa la eliminación por intercambio de sangre con tejidos y órganos (sistema de intercambio rápido). La tercera fase, muy lenta, se debe al intercambio de sangre con tejido graso y esqueleto. Si no se acumula un tóxico en dichos compartimentos, la curva será bifásica. En algunos casos también es posible una curva de cuatro fases.

La determinación de gases y vapores en el aire exhalado en el período posterior a la exposición se utiliza a veces para evaluar la exposición de los trabajadores.

excreción renal

El riñón es un órgano especializado en la excreción de numerosos tóxicos hidrosolubles y metabolitos, manteniendo la homeostasis del organismo. Cada riñón posee alrededor de un millón de nefronas capaces de realizar la excreción. La excreción renal representa un evento muy complejo que abarca tres mecanismos diferentes:

• filtración glomerular por cápsula de Bowman
• transporte activo en el túbulo proximal
• transporte pasivo en el túbulo distal.

La excreción de un tóxico a través de los riñones a la orina depende del coeficiente de partición de Nernst, la constante de disociación y el pH de la orina, el tamaño y la forma molecular, la tasa de metabolismo a metabolitos más hidrofílicos, así como el estado de salud de los riñones.

La cinética de la excreción renal de una sustancia tóxica o su metabolito puede expresarse mediante una curva de excreción de dos, tres o cuatro fases, según la distribución de la sustancia tóxica particular en varios compartimentos corporales que difieren en la velocidad de intercambio con la sangre.

Saliva

Algunas drogas e iones metálicos pueden excretarse a través de la mucosa de la boca por medio de la saliva, por ejemplo, plomo ("línea de plomo"), mercurio, arsénico, cobre, así como bromuros, yoduros, alcohol etílico, alcaloides, etc. Luego, los tóxicos se tragan y llegan al TGI, donde pueden ser reabsorbidos o eliminados por las heces.

Sudar

Muchos no electrolitos pueden eliminarse parcialmente a través de la piel a través del sudor: alcohol etílico, acetona, fenoles, disulfuro de carbono e hidrocarburos clorados.

Leche

Muchos metales, solventes orgánicos y algunos pesticidas organoclorados (DDT) se secretan a través de la glándula mamaria en la leche materna. Esta vía puede representar un peligro para los lactantes.

Cabello

El análisis del cabello se puede utilizar como indicador de la homeostasis de algunas sustancias fisiológicas. También la exposición a algunos tóxicos, especialmente metales pesados, puede evaluarse mediante este tipo de bioensayo.

La eliminación de sustancias tóxicas del cuerpo puede incrementarse mediante:

• translocación mecánica a través de lavado gástrico, transfusión de sangre o diálisis
• crear condiciones fisiológicas que movilicen sustancias tóxicas mediante la dieta, cambio del equilibrio hormonal, mejora de la función renal mediante la aplicación de diuréticos
• administración de agentes complejantes (citratos, oxalatos, salicilatos, fosfatos) o agentes quelantes (Ca-EDTA, BAL, ATA, DMSA, penicilamina); este método está indicado sólo en personas bajo estricto control médico. La aplicación de agentes quelantes se usa a menudo para la eliminación de metales pesados ​​del cuerpo de los trabajadores expuestos en el curso de su tratamiento médico. Este método también se utiliza para evaluar la carga corporal total y el nivel de exposición anterior.

Determinaciones de exposición

La determinación de sustancias tóxicas y metabolitos en sangre, aire exhalado, orina, sudor, heces y cabello se utiliza cada vez más para evaluar la exposición humana (pruebas de exposición) y/o evaluar el grado de intoxicación. Por lo tanto, recientemente se han establecido límites de exposición biológica (Valores Biológicos MAC, Índices de Exposición Biológica—BEI). Estos bioensayos muestran la "exposición interna" del organismo, es decir, la exposición total del cuerpo en los entornos de trabajo y de vida por todas las puertas de entrada (consulte "Métodos de prueba de toxicología: biomarcadores").

Efectos combinados debido a la exposición múltiple

Las personas en el entorno de trabajo y/o vivienda suelen estar expuestas simultánea o consecutivamente a diversos agentes físicos y químicos. También es necesario tener en cuenta que algunas personas usan medicamentos, fuman, consumen alcohol y alimentos que contienen aditivos, etc. Eso significa que generalmente se está produciendo una exposición múltiple. Los agentes físicos y químicos pueden interactuar en cada paso de los procesos toxicocinéticos y/o toxicodinámicos, produciendo tres posibles efectos:

1. Independiente. Cada agente produce un efecto diferente debido a un mecanismo de acción diferente,
2. sinérgico. El efecto combinado es mayor que el de cada agente individual. Aquí diferenciamos dos tipos: (a) aditivos, donde el efecto combinado es igual a la suma de los efectos producidos por cada agente por separado y (b) potenciadores, donde el efecto combinado es mayor que el aditivo.
3. Antagonista. El efecto combinado es menor que el aditivo.

Sin embargo, los estudios sobre efectos combinados son raros. Este tipo de estudio es muy complejo debido a la combinación de varios factores y agentes.

Podemos concluir que cuando el organismo humano está expuesto a dos o más tóxicos simultánea o consecutivamente, es necesario considerar la posibilidad de algunos efectos combinados, que pueden aumentar o disminuir la velocidad de los procesos toxicocinéticos.

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