8. Sistema renal-urinario
Redactor del capítulo: George P. Hemstreet
Sistemas renales y urinarios
George P. Hemstreet
Cánceres renales y urinarios
Timo Partanen, Harri Vainio, Paolo Boffetta y Elisabete Weiderpass
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Los sistemas renal y urinario se componen de una serie compleja de órganos que juntos funcionan para filtrar los desechos de la sangre y fabricar, almacenar y descargar la orina. Estos sistemas de órganos son vitales para la homeostasis a través del mantenimiento del equilibrio de líquidos, el equilibrio ácido-base y la presión arterial. Los órganos primarios del sistema renal-urinario son los dos riñones y la vejiga urinaria. En el proceso de filtrado de los productos de desecho de la sangre, los riñones están potencialmente expuestos a altas concentraciones de sustancias tóxicas endógenas y exógenas. Así, algunas células renales están expuestas a concentraciones mil veces superiores a las de la sangre.
Los problemas que resultan en daño al riñón pueden ser prerrenales (afectan el suministro de sangre al riñón), renales (afectan al propio riñón) o posrenales (afectan cualquier punto a lo largo del camino que la orina viaja desde el riñón hasta el final). de la uretra o del pene). Los problemas posrenales suelen ser de naturaleza obstructiva; un sitio común de obstrucción es la próstata, yuxtapuesta entre la vejiga y la uretra. Las enfermedades preexistentes de la próstata, la vejiga o los uréteres, en particular infecciones, obstrucciones o cuerpos extraños como cálculos, pueden comprometer la función renal y aumentar la susceptibilidad a defectos adquiridos o genéticos.
Comprender la microanatomía y los mecanismos moleculares de los riñones y la vejiga es importante para evaluar la susceptibilidad, monitorear y prevenir exposiciones ocupacionales. Los tóxicos parecen dirigirse a partes específicas del riñón o la vejiga y dan como resultado la expresión de biomarcadores específicos directamente relacionados con el segmento dañado. Históricamente, la predisposición a la enfermedad se ha visto desde la perspectiva epidemiológica de identificar un grupo de trabajadores en riesgo. Hoy, con una mejor comprensión de los mecanismos fundamentales de la enfermedad, la evaluación del riesgo individual mediante el uso de biomarcadores de susceptibilidad, exposición, efecto y enfermedad está en el horizonte. Surgen nuevos problemas éticos debido a la presión para desarrollar estrategias rentables para proteger a los trabajadores de los riesgos laborales. La presión surge, en parte, porque las pruebas genéticas están ganando aceptación para evaluar la predisposición a la enfermedad y los biomarcadores de exposición y efecto pueden servir como puntos finales intermedios en los que la intervención puede ser beneficiosa. El propósito de este capítulo es proporcionar una revisión médica de los sistemas renal y urinario a partir de la cual se podrían establecer pautas para evaluar y reducir el riesgo individual en el lugar de trabajo, teniendo debidamente en cuenta los aspectos éticos involucrados.
Anatomía y fisiopatología del riñón
El riñón humano es un órgano complejo cuya función es filtrar los desechos de la sangre a través de la producción de orina. Los dos riñones también realizan una variedad de otras funciones vitales, incluido el mantenimiento de la homeostasis, la regulación de la presión arterial, la presión osmótica y el equilibrio ácido-base. Los riñones reciben el 25% del gasto cardíaco total de sangre, lo que los expone potencialmente a toxinas endógenas y exógenas.
Los riñones están ubicados a cada lado de la columna vertebral en la parte inferior de la espalda. Cada uno pesa unos 150 gramos y tiene el tamaño aproximado de una naranja. El riñón consta de tres capas: la corteza (capa externa), la médula y la pelvis renal. La sangre fluye hacia la corteza y la médula a través de la arteria renal y se ramifica en arterias cada vez más pequeñas. Cada una de las arterias termina en una unidad de filtración de sangre llamada nefrona. Un riñón sano contiene aproximadamente 1.2 millones de nefronas, ubicadas estratégicamente dentro de la corteza y la médula.
Una nefrona consiste en el glomérulo (un grupo de pequeños vasos sanguíneos) rodeado por la cápsula de Bowman (una membrana de dos capas) que se abre en un túbulo contorneado. La porción fluida de la sangre, el plasma, es forzada a través del glomérulo hacia la cápsula de Bowman y luego, como plasma filtrado, pasa al túbulo contorneado. Aproximadamente el 99% del agua y los nutrientes esenciales que se han filtrado son reabsorbidos por las células del túbulo y pasan a los capilares que rodean el túbulo contorneado. La sangre sin filtrar que permanece en el glomérulo también fluye hacia los capilares y regresa a través de la vena renal al corazón.
Las nefronas aparecen como conductos largos en forma de bucle compuestos por múltiples segmentos, cada uno de los cuales realiza una variedad de funciones diferentes diseñadas para mantener los mecanismos homeostáticos del cuerpo. La figura 1 muestra una nefrona y su orientación dentro de la corteza renal y la médula. Cada segmento de nefrona tiene un suministro de sangre diferencial que regula el gradiente iónico. Ciertos productos químicos pueden afectar directamente a segmentos específicos de la nefrona de forma aguda o crónica, según el tipo y la dosis de exposición al xenobiótico. Dependiendo del segmento de la microanatomía objetivo, varios aspectos de la función renal pueden verse afectados.
Figura 1. Relaciones entre el suministro vascular, el glomérulo y los componentes tubulares de la nefrona y la orientación de estos componentes dentro de la corteza y la médula renales
Los vasos sanguíneos que llegan al riñón suministran únicamente los elementos glomerulares y tubulares, entregando desechos para ser filtrados y absorbiendo nutrientes, proteínas y electrolitos, además de suministrar oxígeno para la viabilidad del órgano. El noventa por ciento del flujo sanguíneo se dirige a la corteza, con un gradiente decreciente hacia la médula. Tal flujo sanguíneo diferencial y el posicionamiento de las unidades de nefrona son vitales para el mecanismo de contracorriente que concentra aún más la orina y las nefrotoxinas potenciales.
El glomérulo se coloca entre las arteriolas aferente y eferente. Las arteriolas eferentes forman una red de capilares alrededor de cada unidad de nefrona con la excepción de la yuxtaposición del túbulo distal adyacente al suministro de sangre aferente del glomérulo. Los túbulos aferentes y eferentes enervados por los nervios simpáticos responden a la estimulación autonómica y mediadores hormonales como la vasopresión y la hormona antidiurética (ADH). Un área llamada mácula densa, parte del aparato yuxtaglomerular, produce renina, un mediador de la presión arterial, en respuesta a los cambios osmóticos y la presión arterial. Las enzimas hepáticas convierten la renina en un octapéptido, la angiotensina II, que regula el flujo sanguíneo a los riñones y se dirige preferentemente a las arteriolas aferentes y las células mesangiales del glomérulo.
El glomérulo solo permite el paso de proteínas de cierto tamaño con carga definida durante la filtración. La filtración de plasma está controlada por un equilibrio de presión osmótica e hidrostática. Moléculas de azúcar especializadas, glicosaminoglicanos, proporcionan carga aniónica negativa que inhibe, por fuerzas electrostáticas, la filtración de materiales cargados negativamente. La capa de tres células de la membrana basal glomerular consta de múltiples procesos de pie que aumentan el área de absorción y crean los poros a través de los cuales pasa el filtrado. El daño a la membrana basal especializada o al endotelio capilar puede permitir que la albúmina, un tipo de proteína, se derrame en cantidades mayores en la orina. La presencia de una cantidad excesiva de albúmina u otras microproteínas en la orina sirve como marcador de daño glomerular o tubular.
El intersticio renal es el espacio entre las unidades de nefrona y es más prominente en la porción medular central que en la corteza externa. Dentro del intersticio hay células intersticiales que están muy cerca de los vasos sanguíneos medulares y las células de los túbulos. Con el envejecimiento puede haber una mayor prominencia de las células intersticiales en la corteza con fibrosis y cicatrización asociadas. Las células intersticiales contienen gotitas de lípidos y pueden participar en el control de la presión arterial con la liberación de factores de relajación o constricción vasculares. La enfermedad crónica del intersticio puede afectar a los glomérulos y los túbulos o, por el contrario, la enfermedad de los glomérulos y los túbulos puede afectar al intersticio. Por lo tanto, en la enfermedad renal terminal a veces es difícil definir con precisión los mecanismos patológicos de la insuficiencia renal.
Los túbulos colectores proximales absorben el 80% del sodio, agua y cloruro, y el 100% de la urea. Cada túbulo proximal tiene tres segmentos, siendo el último segmento (P-3) el más vulnerable a la exposición a xenobióticos (sustancias extrañas tóxicas). Cuando las células proximales están dañadas por metales pesados como el cromo, la capacidad de concentración del riñón se ve afectada y la orina puede estar más diluida. La toxicidad en el segmento P-3 da como resultado la liberación en la orina de enzimas, como la fosfatasa alcalina intestinal, la N-acetil-beta-D-glucosaminidasa (NAG) o la proteína de Tamm-Horsfall, que está asociada con la fosfatasa alcalina intestinal. borde de las células del túbulo proximal aumentando el área de absorción efectiva.
Diagnóstico y pruebas de nefrotoxicidad
La creatinina sérica es otra sustancia filtrada por el glomérulo pero mínimamente absorbida por los túbulos proximales. El daño al glomérulo da como resultado su incapacidad para eliminar las toxinas producidas por el cuerpo y hay una acumulación de creatinina sérica. Debido a que la creatinina sérica es un producto del metabolismo muscular y dependiente de la masa corporal del paciente, tiene baja sensibilidad y especificidad para medir la función renal, pero se usa con frecuencia porque es conveniente. Una prueba más sensible y específica es cuantificar el filtrado midiendo el aclaramiento de creatinina (Cr); el aclaramiento de creatinina en orina sérica se calcula mediante la fórmula general CCr=UCr V/PCr, donde el UCrV es la cantidad de Cr excretada por unidad de tiempo y PCr es la concentración plasmática de Cr. Sin embargo, el aclaramiento de creatinina es más complejo en términos de muestreo para la prueba y, por lo tanto, no es práctico para las pruebas ocupacionales. Las pruebas de depuración de isótopos realizadas mediante marcaje radiactivo de compuestos como el ortoyodohipurato, que también son depurados por el riñón, también son eficaces, pero no prácticas ni rentables en el entorno laboral. La función diferencial de los riñones individuales se puede determinar utilizando exploraciones nucleares renales diferenciales o cateterismo selectivo de ambos riñones mediante el paso de un catéter desde la vejiga hasta el riñón a través del uréter. Sin embargo, estos métodos tampoco se emplean fácilmente para pruebas en el lugar de trabajo a gran escala. Debido a que la función renal puede reducirse entre un 70 y un 80 % antes de una elevación detectable de la creatinina sérica, y debido a que otras pruebas existentes son poco prácticas o costosas, se necesitan biomarcadores no invasivos para detectar exposiciones intermitentes agudas a dosis bajas en el riñón. En la sección sobre biomarcadores se analiza una serie de biomarcadores para detectar daño renal a dosis bajas o cambios tempranos asociados con la carcinogénesis.
Aunque las células del túbulo proximal absorben el 80% de los líquidos, el mecanismo de contracorriente y los túbulos colectores distales ajustan con precisión la cantidad de líquidos absorbidos mediante la regulación de la ADH. La ADH se libera de la glándula pituitaria en lo profundo del cerebro y responde a las presiones osmóticas y al volumen de líquido. Los compuestos exógenos como el litio pueden dañar los conductos colectores distales y provocar diabetes insípida renal (emisión de orina diluida). Los trastornos genéticos hereditarios también pueden causar este defecto. Los xenobióticos normalmente afectan a ambos riñones, pero surgen complejidades de interpretación cuando las exposiciones son difíciles de documentar o cuando hay una enfermedad renal preexistente. En consecuencia, las exposiciones accidentales a dosis altas han servido como marcadores para identificar compuestos nefrotóxicos en muchos casos. La mayoría de las exposiciones ocupacionales ocurren a dosis bajas y están enmascaradas por la filtración de reserva y la capacidad compensatoria de reparación (hipertrofia) del riñón. El desafío que queda es detectar exposiciones a dosis bajas clínicamente no detectadas por los métodos actuales.
Anatomía y fisiopatología de la vejiga
La vejiga urinaria es una bolsa hueca en la que se almacena la orina; normalmente, se contrae a demanda para el vaciado controlado a través de la uretra. La vejiga está ubicada en la parte frontal e inferior de la cavidad pélvica. La vejiga está unida a ambos lados de los dos riñones por tubos peristálticos musculares, los uréteres, que transportan la orina desde los riñones hasta la vejiga. La pelvis renal, los uréteres y la vejiga están revestidos con epitelio de transición. La capa externa del urotelio consta de células paraguas recubiertas con una capa de carbohidratos, glicosaminoglicanos (GAG). Las células de transición se extienden hasta la membrana basal de la vejiga. Las células basales profundas están protegidas por las células paraguas, pero si la capa protectora de GAG está dañada, las células basales son susceptibles de lesión por los componentes urinarios. La microanatomía del epitelio de transición le permite expandirse y contraerse, e incluso con el desprendimiento normal de las células paraguas, se mantiene la integridad protectora de las células basales.
El sistema neurológico equilibrado que regula el almacenamiento y el vaciado puede dañarse durante electrochoques u otros traumatismos, como lesiones de la médula espinal, que se produzcan en el lugar de trabajo. Una de las principales causas de muerte entre los tetrapléjicos es la pérdida de la función de la vejiga, lo que resulta en un daño renal crónico secundario a la infección y la formación de cálculos. Es frecuente la infección crónica por vaciado incompleto debido a causas neurógenas u obstructivas, como fractura pélvica u otro traumatismo de la uretra y formación de estenosis subsiguiente. La infección bacteriana persistente o la formación de cálculos que resultan en condiciones malignas e inflamatorias crónicas de la vejiga pueden ser causadas por una resistencia reducida (es decir, susceptibilidad) a las exposiciones exógenas en el lugar de trabajo.
Las moléculas asociadas con el daño y la reparación dentro de la vejiga sirven como posibles marcadores de punto final intermedio para las condiciones tóxicas y malignas porque ocurren muchas alteraciones bioquímicas durante los cambios relacionados con el desarrollo del cáncer. Al igual que el riñón, las células de la vejiga tienen sistemas enzimáticos activos, como el citocromo P-450, que pueden activar o desactivar xenobióticos. La actividad funcional de las enzimas está determinada por herencia genética y exhibe polimorfismo genético. La orina eliminada contiene células exfoliadas del riñón, los uréteres, la vejiga, la próstata y la uretra. Estas células proporcionan objetivos, mediante el uso de biomarcadores, para evaluar los cambios en la patología renal y de la vejiga. Recordar el comentario de Virchow de que todas las enfermedades empiezan en las células centra nuestra atención en la importancia de las células, que son el espejo molecular de los episodios de exposición.
Toxicología Ambiental y Ocupacional
Un volumen considerable de datos epidemiológicos respalda la relación causal de las exposiciones ocupacionales en el cáncer de vejiga, pero las contribuciones precisas de las exposiciones en el lugar de trabajo a la insuficiencia renal y el cáncer de riñón son difíciles de estimar. En un informe reciente, se estimó que hasta el 10 % de las enfermedades renales en etapa terminal podrían atribuirse a exposiciones en el lugar de trabajo, pero los resultados son difíciles de validar debido a los peligros ambientales y químicos cambiantes, las variaciones en los criterios de diagnóstico y el período de latencia a menudo prolongado. entre la exposición y la enfermedad. Se estima que la función de dos tercios de las nefronas de ambos riñones puede perderse antes de que el daño renal sea clínicamente evidente. Sin embargo, cada vez hay más pruebas de que lo que antes se pensaba que eran causas socioeconómicas o étnicas de la nefrotoxicidad pueden ser de hecho ambientales, lo que añade validez al papel de las sustancias tóxicas en el desarrollo de la enfermedad.
La nefrotoxicidad puede estar directamente relacionada con el xenobiótico, o el xenobiótico puede pasar por una activación o inactivación de un solo paso o de varios pasos en el riñón o el hígado. La activación de los xenobióticos está regulada por conjuntos complejos de enzimas identificadas como Fase I, II y Auxiliar. Una enzima de Fase I es el sistema oxidativo P-450 que actúa a través de vías de reducción o hidrólisis. Las enzimas de la fase II catalizan la conjugación, mientras que las enzimas auxiliares regulan el metabolismo de los fármacos (la Tabla 1 enumera estas enzimas). Varios modelos animales han proporcionado información sobre los mecanismos metabólicos, y los estudios de cortes de riñón y microdisección de las unidades de nefronas renales en cultivo de tejidos aportan información sobre los mecanismos patológicos. Sin embargo, las variables individuales y de especies son considerables y, aunque los mecanismos pueden ser similares, se requiere precaución al extrapolar los resultados a los humanos en el lugar de trabajo. Los temas principales ahora son determinar qué xenobióticos son nefrotóxicos y/o cancerígenos, y en qué sitios objetivo, y desarrollar métodos para identificar con mayor precisión la toxicidad subclínica en el sistema renal-urinario.
Tabla 1. Enzimas del metabolismo de fármacos en el riñón1
ENZIMAS | ||
fase I | Fase II | Auxiliar |
Citocromo P-450 | Esterasa | peróxidos de GSH |
Monooxigenasa que contiene FAD microsomal | N-Acetiltransferasa | GSSG reductasa |
Alcohol y aldehído deshidrogenasas | GSH S-transferasa | Superóxido dismutasa |
Epóxido hidrolasa | Tiol S-metil-transferasa | Catalase |
Prostaglandina sintasa | UDP glucuronosiltransferasa | DT-diaforasa |
Monoamina oxidasa | sulfotransferasa | Vías generadoras de NADPH |
1 Las enzimas de fase I catalizan la oxidación, reducción o hidrólisis.
Las enzimas de fase II generalmente catalizan la conjugación.
Las enzimas auxiliares funcionan de manera secundaria o de apoyo para facilitar el metabolismo de los fármacos.
Fuente: Consejo Nacional de Investigación 1995.
Trastornos renales y urinarios no malignos
La glomerulonefritis es una condición reactiva inflamatoria de la membrana basal glomerular o del endotelio capilar. Las formas aguda y crónica de la enfermedad son causadas por una variedad de condiciones infecciosas, autoinmunes o inflamatorias o por exposición a agentes tóxicos. La glomerulonefritis se asocia con vasculitis, ya sea sistémica o limitada al riñón. El daño crónico secundario al glomérulo también ocurre durante un ciclo intenso de ataque desde la nefrotoxicidad al intersticio de las células del túbulo. Las medias lunas glomerulares epiteliales o las formas proliferativas son un sello distintivo de la glomerulonefritis en las muestras de biopsia renal. La sangre, los cilindros de glóbulos rojos (RBC) o las proteínas en la orina y la hipertensión son síntomas de glomerulonefritis. Puede ocurrir un cambio en las proteínas de la sangre con la disminución de ciertas fracciones del complemento sérico, un conjunto complejo de proteínas que interactúan involucradas en el sistema inmunológico, las defensas del huésped y las funciones de coagulación. La evidencia directa e indirecta respalda la importancia de los xenobióticos como factor causal de la glomerulonefritis.
El glomérulo evita que los glóbulos rojos que transportan oxígeno pasen a través de su filtro. Después de la centrifugación, la orina normal contiene solo un glóbulo rojo en 10 ml cuando se observa con un microscopio óptico de alta potencia. Cuando los glóbulos rojos se filtran a través del filtro glomerular y tal vez se vuelven dismórficos individualmente, se forman cilindros de glóbulos rojos que asumen la forma cilíndrica de las nefronas colectoras.
En apoyo de la importancia de las toxinas como factor etiológico en la glomerulonefritis, los estudios epidemiológicos revelan una mayor evidencia de exposiciones tóxicas en pacientes que se han sometido a diálisis o que han sido diagnosticados con glomerulonefritis. La evidencia de lesión glomerular por exposición aguda a hidrocarburos es rara, pero se ha observado en estudios epidemiológicos, con cocientes de probabilidades que oscilan entre 2.0 y 15.5. Un ejemplo de toxicidad aguda es la enfermedad de Goodpasture, que resulta de la estimulación con hidrocarburos de la producción de anticuerpos contra las proteínas del hígado y los pulmones que reaccionan de forma cruzada con la membrana basal. La exacerbación del síndrome nefrótico, grandes cantidades de proteína en la orina, también se ha observado en individuos expuestos nuevamente a solventes orgánicos, mientras que otros estudios revelan una relación histórica con un espectro de trastornos renales. Otros disolventes, como los agentes desengrasantes, las pinturas y los pegamentos, están implicados en formas más crónicas de la enfermedad. El conocimiento de los mecanismos de excreción y reabsorción de solventes ayuda a identificar biomarcadores porque incluso un daño mínimo en los glomérulos da como resultado una mayor fuga de glóbulos rojos en la orina. Aunque los glóbulos rojos en la orina son un signo cardinal de lesión glomerular, es importante descartar otras causas de hematuria.
Nefritis intersticial y tubular. Como se mencionó anteriormente, la etiología de la enfermedad renal crónica terminal suele ser difícil de determinar. Puede ser de origen principalmente glomerular, tubular o intersticial y ocurrir debido a múltiples episodios agudos o procesos crónicos de dosis bajas. La nefritis intersticial crónica implica fibrosis y atrofia tubular. En su forma aguda, la enfermedad se expresa por un marcado infiltrado inflamatorio acompañado de una acumulación de líquido en los espacios intersticiales. La nefritis intersticial puede afectar principalmente al intersticio, o manifestarse como un evento secundario de una lesión tubular crónica, o puede deberse a causas posrenales, como la obstrucción. La prostaglandina-A sintasa, una enzima, se encuentra principalmente en el intersticio y está asociada con el retículo endoplásmico, una parte de la maquinaria proteica de la célula. Ciertos xenobióticos, como la bencidina y los nitrofuranos, son cosustratos reductores de la prostaglandina sintasa y son tóxicos para el intersticio tubular.
Se pueden producir lesiones tubulares e intersticiales por exposición a cadmio, plomo o una variedad de disolventes orgánicos. La mayoría de las exposiciones son crónicas, a dosis bajas y la toxicidad queda enmascarada por la reserva de función renal y la capacidad del riñón para recuperar algunas funciones. La nefritis intersticial también puede deberse a una lesión vascular causada, por ejemplo, por una exposición crónica al monóxido de carbono. Las células del túbulo proximal son las más vulnerables a las sustancias tóxicas en la sangre debido a la intensa exposición a las toxinas que se filtran a través del glomérulo, los sistemas enzimáticos internos que activan las sustancias tóxicas y el transporte selectivo de sustancias tóxicas. El epitelio en los diversos segmentos del túbulo proximal tiene cualidades ligeramente diferentes de enzimas peroxidasa lisosomal y otros compuestos de la maquinaria genética. Por lo tanto, la exposición al cromo puede provocar lesiones tanto intersticiales como tubulares. El daño a los túbulos colectores puede ocurrir cuando enzimas específicas activan varios xenobióticos como cloroformo, paracetamol y p-aminofenol, y antibióticos como Loradine. Un resultado secundario del daño a los conductos colectores es la incapacidad del riñón para acidificar la orina y el subsiguiente desarrollo de un estado ácido metabólico.
Diabetes insípida nefrogénica, la condición en la que la orina se vuelve diluida, puede ser genética o adquirida. La forma genética implica mutaciones de los receptores ADH que se localizan en la membrana lateral basal de los conductos colectores, en el asa descendente de Henle. ADH afina la reabsorción de agua y ciertos iones como el potasio. La diabetes insípida adquirida puede afectar las células del túbulo o el intersticio asociado, los cuales pueden estar afectados por una variedad de condiciones. La diabetes insípida nefrogénica puede acompañar a la nefropatía terminal debido a la afectación difusa del intersticio. En consecuencia, el intersticio no puede mantener un entorno hipertónico para el movimiento pasivo del agua desde los conductos colectores tubulares. Las condiciones que pueden causar cambios intersticiales difusos son la pielonefritis, la anemia de células falciformes y la uropatía obstructiva. La posible asociación de estas condiciones en relación con la exposición ocupacional es una mayor susceptibilidad del riñón a los xenobióticos. Se ha identificado un número limitado de compuestos nefrotóxicos que se dirigen especialmente a las células del túbulo colector. La frecuencia, la nicturia (micción más frecuente por la noche) y la polidipsia (sed crónica) son síntomas de la diabetes insípida nefrogénica. El movimiento de fluidos a través de las células del conducto colector da como resultado canales que se forman en respuesta a la ADH, lo que afecta la función microtubular de las células; en consecuencia, fármacos como la colchicina pueden afectar la ADH. Dos fármacos que parecen actuar mediante mecanismos ligeramente diferentes para corregir la ADH son la hidroclorotiazida y la indometacina, un inhibidor de la prostaglandina sintasa.
La diabetes insípida inducida por litio se correlaciona con la duración de la terapia con litio, el nivel sérico promedio de litio y la dosis total de carbonato de litio. Curiosamente, el litio se concentra en los conductos colectores y afecta al AMP cíclico, parte de la vía de la bomba metabólica de energía. La exposición a otros compuestos como metoxiflurano y demeclociclina, el último de los cuales se usa para el tratamiento del acné, también produce diabetes insípida nefrogénica a través de una vía alternativa que hace que las células epiteliales no respondan a la ADH.
Hipertensión, o presión arterial elevada, la segunda causa más común de enfermedad renal terminal, se asocia con múltiples vías etiológicas. La hipertensión puede ser causada por nefropatía diabética, nefropatía obstructiva, glomerulonefritis, poliquistosis renal, pielonefritis y vasculitis, y muchas de esas enfermedades están asociadas con la exposición a compuestos tóxicos. Un número limitado de exposiciones ocupacionales están directamente asociadas con la hipertensión. Uno es el plomo, que causa isquemia y lesiones vasculares renales. El mecanismo de la hipertensión inducida por plomo probablemente esté regulado por el aparato yuxtaglomerular, la liberación de renina y la escisión de la renina por las enzimas hepáticas en angiotensina II. Los fármacos implicados en la hipertensión incluyen anfetaminas, estrógenos y anticonceptivos orales, esteroides, cis-platino, alcohol y antidepresivos tricíclicos. La hipertensión puede ser de inicio gradual o de naturaleza aguda y maligna. La hipertensión maligna en la que la presión diastólica es superior a 110 mm Hg se asocia a náuseas, vómitos y cefalea intensa, y constituye una urgencia médica. Hay numerosos fármacos disponibles para el tratamiento de la hipertensión, pero el tratamiento excesivo puede provocar una disminución de la perfusión renal y una mayor pérdida de la función renal. Siempre que sea posible, la retirada del nefrotóxico es el tratamiento de elección.
Diagnóstico diferencial de hematuria y proteinuria
La hematuria (glóbulos rojos en la orina) y la piuria (glóbulos blancos en la orina) son síntomas primarios de muchas enfermedades del sistema urinario-renal, y para fines categóricos pueden considerarse biomarcadores celulares no específicos. Debido a su importancia, se analizan por separado aquí. Un desafío para el médico ocupacional es determinar si la hematuria significa una condición médica subyacente permanente que puede ser potencialmente mortal o si es atribuible a exposiciones ocupacionales. La evaluación clínica de la hematuria requiere estandarización y determinación de si es de origen prerrenal, renal o posrenal.
La hematuria puede derivarse de lesiones en el riñón per se o en cualquier lugar a lo largo del trayecto de la orina. Los sitios de origen incluyen el riñón, la pelvis renal colectora, los uréteres, la vejiga, la próstata y la uretra. Debido a las enfermedades graves asociadas con la hematuria, un solo episodio justifica una evaluación médica o urológica. Más de un glóbulo rojo por campo de gran aumento puede ser una señal de enfermedad, pero se puede pasar por alto una hematuria significativa en el análisis microscópico en presencia de orina hipotónica (diluida) que puede lisar los glóbulos rojos. La pseudo-hematuria puede ser causada por remolachas, bayas, colorantes vegetales y uratos concentrados. La hematuria inicial sugiere un origen uretral, la hematuria terminal suele ser de origen prostático y la sangre durante la micción proviene de la vejiga, el riñón o el uréter. La hematuria macroscópica se asocia a tumores vesicales en el 21% de los casos, pero la hematuria microscópica se asocia con mucha menos frecuencia (2.2 a 12.5%).
Encontrar células dismórficas cuando se evalúa cuantitativamente la hematuria sugiere un origen del tracto superior, particularmente cuando se asocia con cilindros de glóbulos rojos. Comprender la hematuria en relación con la proteinuria proporciona información adicional. El dispositivo de filtración glomerular excluye casi por completo las proteínas de un peso molecular superior a 250,000 Daltons, mientras que las proteínas de bajo peso molecular se filtran libremente y se absorben normalmente por las células del túbulo. La presencia de proteínas de alto peso molecular en la orina sugiere hemorragia del tracto inferior, mientras que las proteínas de bajo peso molecular se asocian con lesión tubular. La evaluación de la proporción de α-microglobulina a albúmina y α-macroglobulina a albúmina ayuda a delinear la nefropatía intersticial glomerular de la tubular y la hemorragia del tracto inferior potencialmente asociada con la neoplasia urotelial y otras causas posrenales, como las infecciones del tracto urinario.
Surge un problema de diagnóstico especial cuando dos o más procesos de enfermedad que causan los mismos síntomas están presentes al mismo tiempo. Por ejemplo, la hematuria se observa tanto en la neoplasia urotelial como en las infecciones del tracto urinario. En un paciente con ambas enfermedades, si la infección es tratada y resuelta, el cáncer permanecería. Por lo tanto, es importante identificar la verdadera causa de los síntomas. La hematuria está presente en el 13 % de las poblaciones examinadas; aproximadamente el 20% de las personas tienen trastornos renales o vesicales significativos y el 10% de ellos desarrollarán una neoplasia maligna genitourinaria. En consecuencia, la hematuria es un importante biomarcador de enfermedad que debe evaluarse adecuadamente.
La interpretación clínica de la hematuria se ve reforzada por el conocimiento de la edad y el sexo del paciente, como se indica en la Tabla 2, que muestra las causas de la hematuria en relación con la edad y el sexo del paciente. Otras causas de hematuria incluyen trombosis de la vena renal, hipercalciuria y vasculitis, así como traumatismos como trotar u otros deportes y eventos o exposiciones ocupacionales. La evaluación clínica de la hematuria requiere una radiografía del riñón, pielografía intravenosa (PIV), para descartar enfermedades del tracto superior, incluidos cálculos renales y tumores, y una cistoscopia (observación de la vejiga a través de un instrumento iluminado) para descartar vejiga, próstata o urotelio. cánceres Las causas vaginales sutiles deben excluirse en las mujeres. Independientemente de la edad del paciente, está indicada una evaluación clínica si se produce hematuria y, dependiendo de la etiología identificada, pueden estar indicadas evaluaciones de seguimiento secuenciales.
Tabla 2. Causas más frecuentes de hematuria por edad y sexo
0–20 años | 40–60 años (mujeres) |
Glomerulonefritis aguda Infección aguda del tracto urinario Anomalías congénitas del tracto urinario con obstrucción |
Infección aguda del tracto urinario Cálculos Tumor de vejiga |
20–40 años | 60+ años (hombres) |
Infección aguda del tracto urinario Cálculos Tumor de vejiga |
Hiperplasia prostática benigna Tumor de vejiga Infección aguda del tracto urinario |
40–60 años (hombres) | 60+ años (mujeres) |
Tumor de vejiga Cálculos Infección aguda del tracto urinario |
Tumores de vejiga Infección aguda del tracto urinario |
Fuente: Wyker 1991.
El uso de biomarcadores identificados recientemente junto con la citología convencional para la evaluación de la hematuria ayuda a asegurar que no se pase por alto ninguna malignidad oculta o incipiente (consulte la siguiente sección sobre biomarcadores). Para el especialista ocupacional, es importante determinar si la hematuria es el resultado de una exposición tóxica o de una malignidad oculta. El conocimiento de la exposición y la edad del paciente son parámetros críticos para tomar una decisión de manejo clínico informada. Un estudio reciente ha demostrado que, juntos, la hematuria y el análisis de biomarcadores en células urinarias exfoliadas de la vejiga fueron los dos mejores marcadores para detectar lesiones vesicales premalignas. La hematuria se observa en todos los casos de lesión glomerular, solo en el 60% de los pacientes con cáncer de vejiga y solo en el 15% de los pacientes con neoplasias malignas del propio riñón. Por tanto, la hematuria sigue siendo un síntoma cardinal de la enfermedad renal y posrenal, pero el diagnóstico final puede ser complejo.
Pruebas de nefrotoxicidad: biomarcadores
Históricamente, el control de las toxinas en el entorno laboral ha sido el método principal para identificar el riesgo. Sin embargo, no se conocen todos los tóxicos y, por lo tanto, no se pueden controlar. Además, la susceptibilidad es un factor que determina si los xenobióticos afectarán a las personas.
Figura 2. Categorías de biomarcadores.
Los biomarcadores brindan nuevas oportunidades para definir el riesgo individual. Con fines descriptivos y para proporcionar un marco de interpretación, los biomarcadores se han clasificado de acuerdo con el esquema que se muestra en la Figura 2. Como en otras enfermedades, los biomarcadores de nefrotoxicidad y toxicidad genitourinaria pueden estar relacionados con la susceptibilidad, la exposición, el efecto o la enfermedad. Los biomarcadores pueden ser genotípicos o fenotípicos y pueden ser funcionales, celulares o solubles en orina, sangre u otros fluidos corporales. Ejemplos de marcadores solubles son proteínas, enzimas, citocinas y factores de crecimiento. Los biomarcadores pueden ensayarse como gen, mensaje o producto proteico. Estos sistemas variables se suman a la complejidad de la evaluación y selección de biomarcadores. Una ventaja de ensayar la proteína es que es la molécula funcional. El gen puede no estar transcrito y la cantidad de mensaje puede no corresponder al producto proteico. En la Tabla 3 se muestra una lista de criterios para la selección de biomarcadores.
Tabla 3. Criterios para la selección de biomarcadores
Utilidad clínica | Consideraciones de ensayo |
biomarcador fuerte | Estabilidad del reactivo |
Sensibilidad | Costo del reactivo |
Especificidad | Requisitos de fijación |
Valor predictivo negativo | Reproducibilidad del ensayo |
Valor predictivo positivo | Parámetros sensibles a la máquina |
Rol funcional | Contribución al perfil de biomarcadores |
Secuencia en oncogénesis | Adaptabilidad a la automatización |
Fuente: Hemstreet et al. 1996.
El compromiso científico internacional para mapear el genoma humano hecho posible por los avances en biología molecular estableció la base para identificar biomarcadores de susceptibilidad. La mayoría de los casos de enfermedades humanas, especialmente las que resultan de la exposición ambiental a sustancias tóxicas, involucran una constelación de genes que reflejan una marcada diversidad genética (polimorfismo genético). Un ejemplo de dicho producto génico, como se mencionó anteriormente, es el sistema enzimático oxidativo P-450 que puede metabolizar xenobióticos en el hígado, el riñón o la vejiga. Los factores de susceptibilidad también pueden controlar el mecanismo básico para la reparación del ADN, influir en la susceptibilidad de varias vías de señalización importantes para la tumorigénesis (es decir, factores de crecimiento) o estar relacionados con condiciones hereditarias que predisponen a la enfermedad. Un ejemplo importante de un factor de susceptibilidad hereditario es el fenotipo de acetilación lenta o rápida que regula la acetilación y la inactivación de ciertas aminas aromáticas que se sabe que causan cáncer de vejiga. Los biomarcadores de susceptibilidad pueden incluir no solo genes que regulan la activación de xenobióticos, sino también protooncogenes y oncogenes supresores. El control del crecimiento de las células tumorales implica varios sistemas complejos que interactúan. Estos incluyen un equilibrio de oncogenes positivos (proto) y oncogenes negativos (supresores). Los protooncogenes controlan el crecimiento y desarrollo celular normal, mientras que los oncogenes supresores controlan la división y diferenciación celular normal. Otros genes pueden contribuir a condiciones preexistentes, como la propensión a la insuficiencia renal provocada por condiciones subyacentes, como la poliquistosis renal.
Un biomarcador de exposición puede ser el propio xenobiótico, el metabolito metabólico o marcadores como los aductos de ADN. En algunos casos, el biomarcador puede unirse a una proteína. Los biomarcadores de exposición también pueden ser biomarcadores de efecto, si el efecto es transitorio. Si un biomarcador de efecto persiste, puede convertirse en un biomarcador de enfermedad. Los biomarcadores de efecto útiles tienen una alta asociación con un tóxico y son indicativos de exposición. Para la detección de enfermedades, la expresión del biomarcador en una secuencia cercana al inicio de la enfermedad tendrá la mayor especificidad. La sensibilidad y la especificidad esperadas de un biomarcador dependen del riesgo frente al beneficio de la intervención. Por ejemplo, un biomarcador como la actina F, un marcador de diferenciación de proteínas del citoesqueleto, que aparece alterado en la carcinogénesis temprana, puede tener poca especificidad para la detección de estados precancerosos porque no todos los individuos con un marcador anormal progresarán a la enfermedad. Sin embargo, puede ser útil para seleccionar individuos y monitorearlos mientras se someten a quimioprevención, siempre que la terapia no sea tóxica. Comprender el marco de tiempo y el vínculo funcional entre los biomarcadores individuales es extremadamente importante para la evaluación del riesgo individual y para comprender los mecanismos de carcinogénesis y nefrotoxicidad.
Biomarcadores de nefrotoxicidad
Los biomarcadores de nefrotoxicidad pueden estar relacionados con la etiología de la insuficiencia renal (es decir, prerrenal, renal o posrenal) y los mecanismos implicados en la patogenia del proceso. Este proceso incluye daño celular y reparación. La lesión tóxica puede afectar las células, los glomérulos, el intersticio o los túbulos con la liberación de los biomarcadores correspondientes. Los xenobióticos pueden afectar a más de un compartimento o pueden causar cambios en los biomarcadores debido a la interdependencia de las células dentro del compartimento. Los cambios inflamatorios, los procesos autoinmunes y los procesos inmunológicos promueven aún más la liberación de biomarcadores. Los xenobióticos pueden tener como objetivo un compartimento en algunas circunstancias y otro en diferentes condiciones. Un ejemplo es el mercurio, que es, de forma aguda, nefrotóxico para el túbulo proximal, mientras que de forma crónica afecta a las arteriolas. La respuesta a la lesión se puede dividir en varias categorías principales que incluyen hipertrofia, proliferación, degeneración (necrosis y apoptosis, o muerte celular programada) y alteraciones de la membrana.
La mayoría de los factores de susceptibilidad están relacionados con la enfermedad renal no asociada a xenobióticos. Sin embargo, el 10% de los casos de insuficiencia renal se atribuyen a exposiciones ambientales a compuestos tóxicos o a la inducción iatrogénica por diversos compuestos, como antibióticos, o procedimientos como la administración de contraste de rayos X de riñón a un diabético. En el lugar de trabajo, la identificación de la insuficiencia renal subclínica antes de un posible estrés nefrotóxico adicional tiene una utilidad práctica potencial. Si se sospecha que un compuesto es xenobiótico y produce un efecto específicamente en la vía causal de la enfermedad, existe la posibilidad de una intervención para revertir el efecto. Por lo tanto, los biomarcadores de efecto eliminan muchos de los problemas de calcular la exposición y definir la susceptibilidad individual. El análisis estadístico de los biomarcadores de efecto en relación con los biomarcadores de susceptibilidad y exposición debería mejorar la especificidad de los marcadores. Cuanto más específico sea el biomarcador de efecto, menor será el requisito de un tamaño de muestra grande para identificar científicamente las toxinas potenciales.
Los biomarcadores de efecto son la clase más importante de marcadores y relacionan la exposición con la susceptibilidad y la enfermedad. Anteriormente hemos abordado la combinación de biomarcadores celulares y solubles para diferenciar entre la hematuria que se origina en el tracto superior o en el tracto inferior. En la Tabla 4 se muestra una lista de biomarcadores solubles potencialmente relacionados con la nefrotoxicidad celular. Hasta la fecha, ninguno de ellos solo o como paneles de múltiples biomarcadores detecta la toxicidad subclínica con la sensibilidad adecuada. Algunos problemas con el uso de biomarcadores solubles son la falta de especificidad, la inestabilidad enzimática, el efecto de dilución de la orina, las variaciones en la función renal y las interacciones de proteínas no específicas que pueden enturbiar la especificidad del análisis.
Tabla 4. Biomarcadores potenciales relacionados con la lesión celular
Factores inmunológicos: -Anticuerpos humorales y fragmentos de anticuerpos; componentes de la cascada del complemento y factores de coagulación -Linfocitos celulares, fagocitos mononucleares y otros efectores derivados de la médula (esinófilos, basófilos, neutrófilos y plaquetas) Linfoquinas Antígenos mayores de histocompatibilidad Factores de crecimiento y citocinas: factor de crecimiento derivado de plaquetas, factor de crecimiento epidérmico, factor de crecimiento transformante (TGF), factor de necrosis tumoral, interleucina-1, etc. Mediadores lipídicos: prostaglandinas Endotelina |
Componentes de la matriz extracelular: -Colágenos -Procolágeno -Laminina -Fibronectina Especies reactivas de oxígeno y nitrógeno Factores de transcripción y protooncogenes: c-myc, c-fos, c-jun, c-Haras, c-Ki-ras y Egr-1 Proteínas de choque térmico |
Fuente: Finn, Hemstreet et al. en el Consejo Nacional de Investigación 1995.
Un factor de crecimiento soluble con aplicación clínica potencial es el factor de crecimiento epidérmico urinario (EGF), que puede ser excretado por el riñón y también está alterado en pacientes con carcinoma de células transicionales de la vejiga. Se ha investigado la cuantificación de las enzimas urinarias, pero su utilidad se ha visto limitada por la incapacidad para determinar el origen de la enzima y la falta de reproducibilidad del ensayo. El uso de enzimas urinarias y su aceptación generalizada ha sido lento debido a los criterios restrictivos mencionados anteriormente. Las enzimas evaluadas incluyen alaminopeptidasa, NAG y fosfatasa alcalina intestinal. NAG es quizás el marcador más ampliamente aceptado para monitorear la lesión de las células del túbulo proximal debido a su localización en el segmento S3 del túbulo. Debido a que se desconoce la célula de origen precisa y la causa patológica de la actividad enzimática urinaria, la interpretación de los resultados es difícil. Además, los fármacos, los procedimientos de diagnóstico y las enfermedades coexistentes, como el infarto de miocardio, pueden enturbiar la interpretación.
Un enfoque alternativo es usar biomarcadores de anticuerpos monoclonales para identificar y cuantificar las células tubulares en la orina de varias áreas del segmento de la nefrona. La utilidad de este enfoque dependerá del mantenimiento de la integridad de la célula para la cuantificación. Esto requiere una fijación y una manipulación de la muestra adecuadas. Ahora hay disponibles anticuerpos monoclonales que se dirigen a células del túbulo específicas y distinguen, por ejemplo, las células del túbulo proximal de las células del túbulo distal o las células del túbulo contorneado. La microscopía de transmisión no puede resolver de manera efectiva las diferencias entre los leucocitos y varios tipos de células tubulares en contraste con la microscopía electrónica que ha sido efectiva para detectar el rechazo de trasplantes. Técnicas como el análisis cuantitativo de imágenes de fluorescencia de alta velocidad de células tubulares teñidas con anticuerpos monoclonales deberían resolver este problema. En un futuro próximo, debería ser posible detectar la nefrotoxicidad subclínica con un alto grado de certeza a medida que se produce la exposición.
Biomarcadores de enfermedad maligna
Los cánceres sólidos surgen en muchos casos de un campo de células alteradas bioquímicamente que pueden o no estar alteradas histológica o citológicamente. Tecnologías como el análisis cuantitativo de imágenes de fluorescencia capaces de detectar biomarcadores asociados con condiciones premalignas con certeza brindan el horizonte para la quimioprevención dirigida. Las alteraciones bioquímicas pueden ocurrir en un proceso variado u ordenado. Fenotípicamente, estos cambios se expresan mediante una progresión morfológica gradual de atipia a displasia y finalmente a malignidad manifiesta. conocimiento de la “rol funcional” de un biomarcador y “cuando en la secuencia de tumorigénesis se expresa” ayuda a definir su utilidad para identificar enfermedades premalignas, realizar un diagnóstico temprano y desarrollar un panel de biomarcadores para predecir la recurrencia y la progresión del tumor. Un paradigma para la evaluación de biomarcadores está evolucionando y requiere la identificación de perfiles de biomarcadores únicos y múltiples.
El cáncer de vejiga parece desarrollarse a lo largo de dos vías separadas: una vía de bajo grado aparentemente asociada con alteraciones en el cromosoma 9 y una segunda vía asociada con el gen supresor P-53 alterado genéticamente en el cromosoma 17. Claramente, múltiples factores genéticos están relacionados con el desarrollo del cáncer. y definir los factores genéticos en cada individuo es una tarea difícil, particularmente cuando la vía genética debe estar vinculada a una complejidad de exposiciones quizás múltiples. En estudios epidemiológicos, las exposiciones durante intervalos prolongados han sido difíciles de reconstruir. Se están identificando baterías de marcadores fenotípicos y genotípicos para definir individuos en riesgo en cohortes ocupacionales. Un perfil de biomarcadores fenotípicos y su relación con el cáncer de vejiga se muestra en la Figura 3, que ilustra que la actina G, una proteína precursora de la proteína actina F del citoesqueleto, es un marcador de diferenciación temprana y puede estar seguida por alteraciones secuenciales de otros intermediarios. marcadores de punto final como M344, DD23 y ploidía de ADN. Quedan por determinarse los paneles de biomarcadores más fuertes para detectar enfermedades premalignas y cáncer manifiesto, y para el pronóstico. A medida que se definen los criterios bioquímicos sensibles a las máquinas, puede ser posible detectar el riesgo de enfermedad en puntos prescritos en el continuo de la enfermedad.
Figura 3. Cuatro biomarcadores, G-actina, P-300, DD23 y ADN, en relación con la progresión tumoral y la respuesta al tratamiento quirúrgico y quimioprevención.
Diagnóstico y manejo de la enfermedad renal-urinaria relacionada con el trabajo
Enfermedad renal preexistente
Los cambios en los sistemas de atención de la salud en todo el mundo ponen de relieve los problemas de asegurabilidad y protección de los trabajadores frente a una exposición adicional. La enfermedad renal preexistente significativa se manifiesta por un aumento de la creatinina sérica, glucosuria (azúcar en la orina), proteinuria, hematuria y orina diluida. Es necesario descartar inmediatamente causas sistémicas subyacentes como diabetes e hipertensión y, dependiendo de la edad del paciente, investigar otras etiologías congénitas como quistes múltiples en el riñón. Así, el análisis de orina, tanto tira reactiva como microscópico, para la detección de alteraciones bioquímicas y celulares, es de utilidad para el médico del trabajo. Las pruebas de creatinina sérica y aclaramiento de creatinina están indicadas si una hematuria, piuria o proteinuria significativas sugieren una patología subyacente.
Múltiples factores son importantes para evaluar el riesgo de progresión de la enfermedad crónica o insuficiencia renal aguda. La primera es la limitación inherente o adquirida del riñón para resistir la exposición a xenobióticos. La respuesta del riñón al nefrotóxico, como un aumento en la cantidad de tóxico absorbido o alteraciones en el metabolismo renal, puede estar influenciada por una condición preexistente. De particular importancia es una disminución en la función desintoxicante en los muy jóvenes o muy viejos. En un estudio, la susceptibilidad a la exposición ocupacional se correlacionó altamente con antecedentes familiares de enfermedad renal, lo que significa la importancia de la predisposición hereditaria. Las condiciones subyacentes, como la diabetes y la hipertensión, aumentan la susceptibilidad. Las condiciones raras, como el lupus eritematoso y la vasculitis, pueden ser factores de susceptibilidad adicionales. En la mayoría de los casos, el aumento de la susceptibilidad es multifactorial y frecuentemente implica una batería de agresiones que ocurren solas o simultáneamente. Por lo tanto, el médico del trabajo debe conocer los antecedentes familiares de enfermedad renal del paciente y las condiciones preexistentes que afectan la función renal, así como cualquier enfermedad vascular o cardíaca, particularmente en trabajadores de edad avanzada.
Fallo renal agudo
La insuficiencia renal aguda puede deberse a causas prerrenales, renales o posrrenales. La condición generalmente es causada por un insulto agudo que resulta en una pérdida rápida y progresiva de la función renal. Cuando se elimina el nefrotóxico o el factor causal desencadenante, se recupera progresivamente la función renal con una disminución gradual de la creatinina sérica y una mejor capacidad de concentración renal. En la Tabla 5 se muestra una lista de causas ocupacionales de insuficiencia renal aguda. La insuficiencia renal aguda por exposición a dosis altas de xenobióticos ha sido útil para señalar posibles causas etiológicas que también pueden contribuir a formas más crónicas de enfermedad renal progresiva. La insuficiencia renal aguda por obstrucción del tracto de salida causada por enfermedad benigna o malignidad es relativamente rara, pero las causas quirúrgicas pueden contribuir con mayor frecuencia. La ecografía de las vías superiores delimita el problema de la obstrucción, cualquiera que sea el factor contribuyente. La insuficiencia renal asociada con drogas o tóxicos ocupacionales da como resultado una tasa de mortalidad de aproximadamente 37%; el resto de los individuos afectados mejoran en varios grados.
Tabla 5. Principales causas de insuficiencia renal aguda de origen laboral
isquemia renal | necrosis tubular | Hemoglobinuria, mioglobinuria |
Choque traumático Choque anafiláctico Intoxicación aguda por monóxido de carbono Golpe de calor |
Mercurio Chromium Arsénico Ácido oxálico tartratos Etilenglicol Tetracloruro de carbono tetracloroetano |
Arsina Síndrome de aplastamiento Golpeado por un rayo |
Fuente: Crepet 1983.
La insuficiencia renal aguda puede atribuirse a una variedad de causas prerrenales que tienen como tema subyacente la isquemia renal resultante de una perfusión renal disminuida prolongada. La insuficiencia cardíaca y la obstrucción de la arteria renal son dos ejemplos. La necrosis tubular puede ser causada por un número cada vez mayor de nefrotóxicos presentes en el lugar de trabajo. Los herbicidas y pesticidas han sido implicados en una serie de estudios. En un informe reciente, el envenenamiento por cicuta resultó en la deposición de miosina y actina a partir de la descomposición de las células musculares en los túbulos y una disminución aguda de la función renal. El endosulfán, un insecticida, y el acetato de trifenilestaño (TPTA), un organoestaño, se clasificaron inicialmente como neurotoxinas, pero recientemente se informó que están asociados con la necrosis tubular. Los informes anecdóticos de casos adicionales ponen en perspectiva la necesidad de encontrar biomarcadores para identificar sustancias tóxicas subclínicas más sutiles que quizás aún no hayan resultado en exposiciones tóxicas a dosis altas.
Los signos y síntomas de insuficiencia renal aguda son: falta de diuresis (anuria); oliguria (disminución de la producción de orina); disminución de la capacidad de concentración renal; y/o un aumento del potasio sérico que puede detener el corazón en un estado relajado (paro diastólico). El tratamiento implica el apoyo clínico y, siempre que sea posible, la eliminación de la exposición al tóxico. El aumento del potasio sérico o la retención excesiva de líquidos son los dos indicadores principales para la hemodiálisis o la diálisis peritoneal, y la elección depende de la estabilidad cardiovascular del paciente y del acceso vascular para la hemodiálisis. El nefrólogo, médico especialista renal, es clave en la estrategia de manejo de estos pacientes que también pueden requerir la atención de un especialista en cirugía urológica.
El tratamiento a largo plazo de los pacientes después de la insuficiencia renal depende en gran medida del grado de recuperación y rehabilitación y del estado general de salud del paciente. Es deseable volver al trabajo limitado y evitar las condiciones que estresarán la condición subyacente. Los pacientes con hematuria persistente o piuria requieren un control cuidadoso, posiblemente con biomarcadores, durante los 2 años posteriores a la recuperación.
enfermedad renal cronica
La enfermedad renal crónica o en etapa terminal es con mayor frecuencia el resultado de un proceso subclínico crónico y en curso que involucra una multiplicidad de factores, la mayoría de los cuales son poco conocidos. La glomerulonefritis, las causas cardiovasculares y la hipertensión son los principales factores contribuyentes. Otros factores incluyen la diabetes y los nefrotóxicos. Los pacientes presentan elevaciones progresivas del nitrógeno ureico sérico en sangre, creatinina, potasio sérico y oliguria (disminución de la diuresis). Se necesitan biomarcadores mejorados o paneles de biomarcadores para identificar con mayor precisión la nefrotoxicidad subclínica. Para el médico ocupacional, los métodos de evaluación deben ser no invasivos, altamente específicos y reproducibles. Ningún biomarcador único ha cumplido hasta ahora estos criterios para ser práctico a gran escala clínica.
La enfermedad renal crónica puede resultar de una variedad de nefrotóxicos, cuya patogenia se comprende mejor para algunos que para otros. En la Tabla 6 se muestra una lista de nefrotóxicos y sitios de toxicidad. Como se mencionó, las toxinas pueden tener como objetivo los glomérulos, los segmentos de los túbulos o las células intersticiales. Los síntomas de la exposición a xenobióticos pueden incluir hematuria, piuria, glucosuria, aminoácidos en la orina, micción frecuente y disminución de la diuresis. No se han definido los mecanismos precisos del daño renal para muchos nefrotóxicos, pero la identificación de biomarcadores específicos de nefrotoxicidad debería ayudar a abordar este problema. Aunque la prevención de la vasoconstricción proporciona cierta protección al riñón, la lesión tubular persiste en la mayoría de los casos. Como ejemplo, la toxicidad del plomo es principalmente de origen vascular, mientras que el cromo en dosis bajas afecta las células del túbulo proximal. Estos compuestos parecen afectar la maquinaria metabólica de la célula. Se han implicado múltiples formas de mercurio en la nefrotoxicidad elemental aguda. El cadmio, a diferencia del mercurio y como muchos otros nefrotóxicos ocupacionales, se dirige primero a las células del túbulo proximal.
Tabla 6. Segmentos de la nefrona afectados por tóxicos seleccionados
Túbulo proximal Antibióticos -Cefalosporinas Los aminoglucósidos Antineoplásticos -Nitrosoureas -Cisplatino y análogos Agentes de contraste radiográfico hidrocarburos halogenados -Clorotrifluoroetileno -Hexafluoropropeno -Hexaclorobutadieno -tricloroetileno -Cloroformo -Tetracloruro de carbono Ácido maleico Citrinina Metales -Mercurio -Nitrato de uranilo -Cadmio -Cromo |
Glomérulo Complejos inmunes antibióticos aminoglucósidos Aminonucleósido de puromicina Adriamicina La penicilamina Túbulo distal/conducto colector -Litio -Tetraciclinas -Anfotericina -Fluoruro -metoxiflurano
Papila -Aspirina -fenacetina -Paracetamol -Agentes antiinflamatorios no esteroideos -2-bromoetilamina |
Fuente: Tarloff y Goldstein 1994.
Cancer de RIÑON
Epidemiología
Históricamente, el cáncer de riñón se ha utilizado para referirse a todas las neoplasias malignas del sistema renal (carcinoma de células renales [RCC], ICD-9 189.0; pelvis renal, ICD-9 189.1; y uréter, ICD-9 189.2) o solo RCC. Esta categorización ha llevado a cierta confusión en los estudios epidemiológicos, lo que ha dado lugar a la necesidad de analizar los datos informados previamente. El RCC comprende del 75 al 80% del total, siendo el resto principalmente carcinomas de células de transición de la pelvis renal y el uréter. La separación de estos dos tipos de cáncer es adecuada ya que la patogenia del CCR y del carcinoma de células de transición es bastante diferente, y los factores de riesgo epidemiológicos son distintos, al igual que los signos y síntomas de las dos enfermedades. Esta sección se centra en RCC.
El principal factor de riesgo identificado para el cáncer de riñón es el tabaquismo, seguido de factores de riesgo ocupacionales y ambientales sospechados pero mal definidos. Se estima que la eliminación del tabaquismo disminuiría la incidencia de cáncer de riñón en un 30 a 40% en los países industrializados, pero los determinantes ocupacionales del CCR no están bien establecidos. Se ha estimado que el riesgo atribuible de la población debido a exposiciones ocupacionales está entre cero, según la carcinogénesis reconocida, y el 21 %, según un estudio multicéntrico de casos y controles en múltiples sitios en el área de Montreal de Canadá. Los primeros biomarcadores de efecto en asociación con los biomarcadores de exposición deberían ayudar a aclarar factores de riesgo importantes. En estudios epidemiológicos se ha encontrado que varias ocupaciones e industrias conllevan un mayor riesgo de cáncer renal. Sin embargo, con la posible excepción de los agentes utilizados en la limpieza en seco y las exposiciones en la refinación de petróleo, la evidencia disponible no es consistente. El análisis estadístico de los datos de exposición epidemiológica en relación con los biomarcadores de susceptibilidad y efecto aclarará causas etiológicas adicionales.
Varios estudios epidemiológicos han asociado industrias, ocupaciones y exposiciones ocupacionales específicas con mayores riesgos de carcinoma de células renales. El patrón que emerge de estos estudios no es completamente consistente. La refinación de petróleo, la imprenta, la limpieza en seco y la conducción de camiones son ejemplos de trabajos asociados con un riesgo excesivo de cáncer de riñón. Los agricultores generalmente muestran un menor riesgo de RCC, pero un estudio danés vinculó la exposición a largo plazo a insecticidas y herbicidas con un exceso de riesgo de RCC de casi cuatro veces. Este hallazgo requiere confirmación en datos independientes, incluida la especificación de la posible naturaleza causal de la asociación. Otros productos sospechosos de estar asociados con RCC incluyen: varios derivados de hidrocarburos y solventes; productos de la refinación del petróleo; productos derivados del petróleo, alquitrán y brea; escape de gasolina; combustible para aviones; emisiones de motores a reacción y diesel; compuestos de arsénico; cadmio; compuestos de cromo (VI); compuestos inorgánicos de plomo; y asbesto. Los estudios epidemiológicos han asociado la exposición ocupacional al vapor de gasolina con el riesgo de cáncer de riñón, algunos en forma de respuesta a la dosis, un fenómeno observado en la rata macho por exposición al vapor de gasolina sin plomo. Estos hallazgos ganan algo de peso potencial, dada la exposición humana generalizada a los vapores de gasolina en las estaciones de servicio minoristas y el reciente aumento en la incidencia de cáncer de riñón. La gasolina es una mezcla compleja de hidrocarburos y aditivos, incluido el benceno, que es un carcinógeno humano conocido.
El riesgo de cáncer de riñón no está consistentemente relacionado con la clase social, aunque un mayor riesgo ocasionalmente se ha asociado con un estatus socioeconómico más alto. Sin embargo, en algunas poblaciones se observó un gradiente inverso y en otras aún no surgió un patrón claro. Posiblemente estas variaciones pueden estar relacionadas con el estilo de vida. Los estudios con personas migrantes muestran una modificación en el riesgo de CCR hacia el nivel de la población del país de acogida, lo que sugiere que los factores ambientales son importantes en el desarrollo de esta malignidad.
A excepción del nefroblastoma (tumor de Wilms), que es un cáncer infantil, el cáncer de riñón suele aparecer después de los 40 años. Se estima que en 127,000 ocurrieron a nivel mundial 1.7 1985 nuevos casos de cáncer de riñón (incluidos el CCR y el carcinoma de células de transición (TCC) de la pelvis renal y el uréter), lo que corresponde al 1985 % de la incidencia mundial total de cáncer. La incidencia del cáncer de riñón varía entre las poblaciones . Se han informado tasas altas tanto para hombres como para mujeres en América del Norte, Europa, Australia y Nueva Zelanda; tasas bajas en Melanesia, África central y oriental y Asia sudoriental y oriental. La incidencia del cáncer de riñón ha ido en aumento en la mayoría de los países occidentales, pero se ha estancado en unos pocos. La incidencia de cáncer de riñón estandarizada por edad en XNUMX fue más alta en América del Norte y Europa occidental, septentrional y oriental, y más baja en África, Asia (excepto en hombres japoneses) y el Pacífico. El cáncer de riñón es más frecuente en hombres que en mujeres y se encuentra entre los diez cánceres más frecuentes en varios países.
El carcinoma de células de transición (CCT) de la pelvis renal se asocia con agentes etiológicos similares al cáncer de vejiga, que incluyen infección crónica, cálculos y analgésicos que contienen fenacetina. La nefropatía balcánica, una nefropatía lentamente progresiva, crónica y mortal que prevalece en los países balcánicos, se asocia con altas tasas de tumores de la pelvis renal y el uréter. Se desconocen las causas de la nefropatía de los Balcanes. La exposición excesiva a la ocratoxina A, que se considera posiblemente cancerígena para los seres humanos, se ha asociado con el desarrollo de la nefropatía de los Balcanes, pero no se puede excluir el papel de otros agentes nefrotóxicos. La ocratoxina A es una toxina producida por hongos que se pueden encontrar en muchos alimentos, en particular cereales y productos derivados del cerdo.
Detección y diagnóstico del cáncer de riñón
El patrón de signos y síntomas del CCR varía entre los pacientes, incluso hasta la etapa en que aparece la metástasis. Debido a la ubicación de los riñones y la movilidad de los órganos contiguos a la masa en expansión, estos tumores suelen ser muy grandes en el momento de la detección clínica. Aunque la hematuria es el síntoma principal del CCR, el sangrado ocurre tarde en comparación con los tumores de células de transición debido a la ubicación intrarrenal del CCR. El CCR ha sido considerado el “sueño del médico” pero la “maldición del cirujano” debido a la interesante constelación de síntomas relacionados con los síndromes paraneoplásicos. Se han notificado sustancias que aumentan el recuento de glóbulos rojos, calcio y factores que imitan la función anormal de las glándulas suprarrenales, y se han observado masa abdominal, pérdida de peso, fatiga, dolor, anemia, función hepática anormal e hipertensión. Los médicos solicitan una tomografía axial computarizada (TAC) del abdomen y una ecografía cada vez con mayor frecuencia, por lo que se estima que el 20 % de los CCR se diagnostican por casualidad como resultado de la evaluación de otros problemas médicos.
La evaluación clínica de un caso de RCC consiste en un examen físico para identificar una masa en el flanco, que ocurre en el 10% de los pacientes. Una radiografía de riñón con contraste puede delinear una masa renal y la naturaleza sólida o quística generalmente se aclara mediante ecografía o tomografía computarizada. Los tumores son muy vascularizados y tienen un aspecto característico cuando se inyecta en la arteria material de contraste radiopaco. La arteriografía se realiza para embolizar el tumor si es muy grande o para definir el suministro de sangre arterial si se prevé una nefrectomía parcial. La aspiración con aguja fina se puede utilizar para tomar muestras de RCC sospechoso.
Los tumores RCC localizados se extirpan quirúrgicamente con ganglios linfáticos regionales y, quirúrgicamente, es importante la ligadura temprana de la arteria y la vena. Sintomáticamente, el paciente puede mejorar al extirpar tumores grandes o sangrantes que han hecho metástasis, pero esto no mejora la supervivencia. Para los tumores metastásicos, el control del dolor localizado puede lograrse con radioterapia, pero el tratamiento de elección para la enfermedad metastásica son los modificadores de la respuesta biológica (interleucina-2 o α-interferón), aunque ocasionalmente la quimioterapia se usa sola o en combinación con otras terapias.
Marcadores como el gen del cáncer en el cromosoma 3 observado en familias con cáncer y en la enfermedad de von Hippel-Lindau pueden servir como biomarcadores de susceptibilidad. Aunque se han informado antígenos marcadores tumorales para el RCC, actualmente no hay forma de detectarlos de manera confiable en la orina o la sangre con sensibilidad y especificidad adecuadas. La baja prevalencia de esta enfermedad en la población general requiere una prueba de alta especificidad y sensibilidad para la detección temprana de la enfermedad. Las cohortes ocupacionales en riesgo podrían potencialmente ser examinadas con ultrasonido. La evaluación de este tumor sigue siendo un desafío para el científico básico, el epidemiólogo molecular y el médico por igual.
Cáncer de vejiga
Epidemiología
Más del 90% de los cánceres de vejiga en Europa y América del Norte son carcinomas de células de transición (TCC). El carcinoma de células escamosas y el adenocarcinoma representan el 5 y el 1%, respectivamente, del cáncer de vejiga en estas regiones. La distribución de tipos histopatológicos en el cáncer de vejiga es sorprendentemente diferente en regiones como el Medio Oriente y África, donde el cáncer de vejiga está asociado con la infección por esquistosomas. Por ejemplo, en Egipto, donde la esquistosomiasis es endémica y el cáncer de vejiga es el principal problema oncogénico, el tipo más común es el carcinoma de células escamosas, pero la incidencia de CCT está aumentando con el aumento de la prevalencia del tabaquismo. La discusión que sigue se centra en TCC.
El cáncer de vejiga sigue siendo una enfermedad de gran importancia. Representaba alrededor del 3.5% de todas las neoplasias malignas del mundo en 1980. En 1985, se estimó que el cáncer de vejiga ocupaba el puesto 11 en frecuencia a escala mundial, siendo el octavo cáncer más frecuente entre los hombres, con un total esperado de 243,000 casos nuevos. Hay una incidencia máxima en la séptima década de la vida y, en todo el mundo, la proporción entre hombres y mujeres es de alrededor de tres a uno. La incidencia ha ido en aumento en casi todas las poblaciones de Europa, especialmente en los hombres. En Dinamarca, donde las tasas de incidencia anual se encuentran entre las más altas del mundo, 45 por 100,000 12 en hombres y 100,000 por 8 9 en mujeres, la tendencia reciente ha sido un aumento adicional de 5 a XNUMX % cada XNUMX años. En Asia, las altísimas tasas entre los chinos de Hong Kong han disminuido constantemente, pero en ambos sexos la incidencia de cáncer de vejiga sigue siendo mucho más alta que en otras partes de Asia y más del doble que entre los chinos de Shanghái o Singapur. Las tasas de cáncer de vejiga entre los chinos en Hawái también son altas.
El tabaquismo es el factor etiológico individual más importante en el cáncer de vejiga, y las exposiciones ocupacionales ocupan el segundo lugar. Se ha estimado que el tabaco es responsable de un tercio de todos los casos de cáncer de vejiga fuera de las regiones donde prevalece la infección por esquistosomas. El número de casos de cáncer de vejiga atribuidos en 1985 al tabaquismo se ha estimado en más de 75,000 en todo el mundo y puede representar el 50% del cáncer de vejiga en las poblaciones occidentales. El hecho de que todas las personas que fuman cantidades similares no desarrollen cáncer de vejiga al mismo ritmo sugiere que los factores genéticos son importantes para controlar la susceptibilidad. Dos aminas aromáticas, 4-aminobifenilo y 2-naftilamina, son carcinógenos asociados con el tabaquismo; estos se encuentran en concentraciones más altas en el “tabaco negro” (curado al aire) que en la “mezcla de tabaco” (curado al aire caliente). El humo pasivo aumenta los aductos en la sangre y la relación dosis-respuesta de la formación de aductos se ha correlacionado con un mayor riesgo de cáncer de vejiga. Se han observado niveles más altos de formación de aductos en fumadores de cigarrillos que son acetiladores lentos en comparación con acetiladores rápidos, lo que sugiere que el estado de acetilación heredado genéticamente puede ser un biomarcador importante de susceptibilidad. La menor incidencia de cáncer de vejiga en razas negras en comparación con las razas blancas puede atribuirse a la conjugación de intermediarios metabólicos cancerígenos por sulfotransferasas que producen electrófilos. Los sulfatos fenólicos desintoxicados pueden proteger el urotelio. Se ha informado que la actividad de la sulfotransferasa hepática para las N-hidroxiarilaminas es mayor en los negros que en los blancos. Esto puede resultar en una disminución en la cantidad de N-hidroximetabolitos libres para funcionar como carcinógenos.
El cáncer de vejiga ocupacional es uno de los primeros cánceres ocupacionales conocidos y mejor documentados. El primer caso identificado de cáncer de vejiga ocupacional apareció unos 20 años después del inicio de la industria de tintes sintéticos en Alemania. Numerosas otras ocupaciones han sido identificadas en los últimos 25 años como riesgos laborales de cáncer de vejiga. Las exposiciones ocupacionales pueden contribuir hasta en un 20% de los cánceres de vejiga. Los trabajadores ocupacionalmente expuestos incluyen aquellos que trabajan con brea de hulla, gasificación de carbón y producción de caucho, aluminio, auramina y magenta, así como también aquellos que trabajan como peluqueros y barberos. Se ha demostrado que las aminas aromáticas causan cáncer de vejiga en los trabajadores de muchos países. Entre esta clase de productos químicos destacan la 2-naftilamina, la bencidina, el 4-nitrobifenilo y la 3,3r´-diclorobencidina. Otras dos aminas aromáticas, la 4,4´-metilendianilina (MDA) y la 4,4´-metilen-bis-2-cloroanilina (MOCA) se encuentran entre los carcinógenos de la vejiga más utilizados. Otros carcinógenos asociados con exposiciones industriales son en gran parte indeterminados; sin embargo, las aminas aromáticas están frecuentemente presentes en el lugar de trabajo.
Detección y diagnóstico del cáncer de vejiga
La detección del cáncer de vejiga continúa recibiendo atención en la búsqueda para diagnosticar el cáncer de vejiga antes de que se vuelva sintomático y, presumiblemente, menos susceptible de tratamiento curativo. La citología de orina miccional y el análisis de orina para hematuria se han considerado pruebas de detección candidatas. Una pregunta fundamental para la detección es cómo identificar los grupos de alto riesgo y luego a las personas dentro de estos grupos. Los estudios epidemiológicos identifican grupos en riesgo, mientras que los biomarcadores identifican potencialmente a individuos dentro de grupos. En general, la detección ocupacional del cáncer de vejiga con pruebas de hematuria y citología de Papanicolaou ha sido ineficaz.
La detección mejorada del cáncer de vejiga puede ser posible mediante la prueba de hemastick de 14 días descrita por Messing y colaboradores. Se observó una prueba positiva al menos una vez en el 84 % de 31 pacientes con cáncer de vejiga al menos 2 meses antes del diagnóstico cistoscópico de la enfermedad. Esta prueba tiene una tasa de falsos positivos del 16 al 20% y la mitad de estos pacientes no tienen enfermedad urológica. El bajo costo puede hacer de esta una prueba útil en una pantalla de dos niveles en combinación con biomarcadores y citología (Waples y Messing 1992).
En un estudio reciente, el anticuerpo monoclonal DD23 mediante análisis cuantitativo de imágenes de fluorescencia detectó cáncer de vejiga en células uroepiteliales exfoliadas. Se logró una sensibilidad del 85 % y una especificidad del 95 % en una mezcla de carcinomas de células de transición de bajo y alto grado, incluidos los tumores TaT1. El antígeno asociado al tumor M344 junto con la ploidía del ADN tenía una sensibilidad cercana al 90 %.
Estudios recientes indican que combinar biomarcadores con pruebas de hematuria puede ser el mejor enfoque. En la Tabla 1 se resume una lista de las aplicaciones de la citología urinaria de fluorescencia cuantitativa en combinación con biomarcadores. Los cambios celulares tempranos genéticos, bioquímicos y morfológicos asociados con condiciones premalignas respaldan el concepto de que las personas en riesgo pueden identificarse años antes del desarrollo de una enfermedad manifiesta. malignidad. Los biomarcadores de susceptibilidad en combinación con biomarcadores de efecto prometen detectar individuos en riesgo con una precisión aún mayor. Estos avances son posibles gracias a las nuevas tecnologías capaces de cuantificar los cambios moleculares fenotípicos y genotípicos a nivel de una sola célula, identificando así a los individuos en riesgo. La evaluación del riesgo individual facilita el control estratificado y rentable de grupos seleccionados para la quimioprevención dirigida.
Tabla 1. Aplicaciones de la citología urinaria
Detección de CIS1 y cáncer de vejiga
Seguimiento de la terapia quirúrgica:
Monitoreo de la vejiga después de TURBT2
Monitoreo del tracto urinario superior
Monitoreo de remanente uretral
Monitoreo de la derivación urinaria
Monitoreo de la terapia intravesical
Selección de la terapia intravesical
Supervisión del efecto de la terapia con láser
Evaluación de pacientes con hematuria
Establecer la necesidad de una cistoscopia
Detección de poblaciones de alto riesgo:
Grupos de exposición ocupacional
Grupos de abuso de drogas en riesgo de cáncer de vejiga
Criterios de decisión para:
Cistectomía
Resección ureteral segmentaria versus nefroureterectomía
Otras indicaciones:
Detección de fístula vesicoentérica
Tumores extraurológicos que invaden el tracto urinario
Definición de agentes quimiopreventivos eficaces
Vigilancia de la quimioterapia eficaz
1 CIS, carcinoma in situ.
2 TURBT, resección transuretral por tumor vesical.
Fuente: Hemstreet et al. 1996.
Los signos y síntomas del cáncer de vejiga son similares a los de la infección del tracto urinario y pueden incluir dolor al orinar, evacuación frecuente y sangre y pus en la orina. Debido a que los síntomas de una infección del tracto urinario pueden presagiar un tumor de vejiga, particularmente cuando se asocian con hematuria macroscópica en pacientes mayores, se necesita la confirmación de la presencia de bacterias y una gran conciencia por parte del médico examinador. Cualquier paciente tratado por una infección del tracto urinario que no se resuelve de inmediato debe ser derivado a un especialista en urología para una evaluación adicional.
La evaluación diagnóstica del cáncer de vejiga primero requiere una pielografía intravenosa (PIV) para excluir una enfermedad del tracto superior en la pelvis renal o los uréteres. La confirmación del cáncer de vejiga requiere observar la vejiga con una luz (cistoscopio) con múltiples biopsias realizadas con un instrumento iluminado a través de la uretra para determinar si el tumor es no invasivo (es decir, papilar o CIS) o invasivo. Las biopsias aleatorias de la vejiga y la uretra prostática ayudan a definir la cancerización del campo y los cambios del efecto de campo. Los pacientes con enfermedad no invasiva requieren una estrecha vigilancia, ya que corren el riesgo de recurrencias posteriores, aunque la progresión de estadio y grado es poco común. Los pacientes que presentan cáncer de vejiga que ya es de alto grado o invasivo en la lámina propia tienen un riesgo igualmente alto de recurrencia, pero la progresión de la etapa es mucho más probable. Por lo tanto, suelen recibir instilación intravesical de agentes inmuno o quimioterapéuticos después de la resección transuretral. Los pacientes con tumores que invaden la capa muscular propia o más allá tienen muchas más probabilidades de tener metástasis y rara vez pueden tratarse con medios conservadores. Sin embargo, incluso cuando se trata con cistectomía total (la terapia estándar para el cáncer de vejiga que invade los músculos), entre el 20 y el 60 % finalmente sucumben a la enfermedad, casi siempre debido a la metástasis. Cuando la metástasis regional o distal está presente en el momento del diagnóstico, las tasas de supervivencia a 5 años caen al 35 y 9%, respectivamente, a pesar del tratamiento agresivo. La quimioterapia sistémica para el cáncer de vejiga metastásico está mejorando con tasas de respuesta completa informadas del 30 %. Estudios recientes sugieren que la quimioterapia antes de la cistectomía puede mejorar la supervivencia en pacientes seleccionados.
La estadificación del cáncer de vejiga predice el potencial biológico de progresión, metástasis o recurrencia en el 70% de los casos. La estadificación del cáncer de vejiga generalmente requiere una tomografía computarizada para descartar metástasis en el hígado, una gammagrafía ósea con radioisótopos para excluir la diseminación al hueso y una radiografía de tórax o una tomografía computarizada para excluir la metástasis pulmonar. Continúa la búsqueda de biomarcadores en el tumor y el campo del cáncer de vejiga que predecirán qué tumores harán metástasis o reaparecerán. La accesibilidad de las células vesicales exfoliadas en muestras anuladas es prometedora para el uso de biomarcadores para monitorear la recurrencia y para la prevención del cáncer.
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