Glóbulos rojos circulantes
Interferencia en el suministro de oxígeno a la hemoglobina a través de la alteración del hemo
La función principal de los glóbulos rojos es llevar oxígeno al tejido y eliminar el dióxido de carbono. La unión de oxígeno en el pulmón y su liberación según sea necesario a nivel tisular depende de una serie cuidadosamente equilibrada de reacciones fisicoquímicas. El resultado es una curva de disociación compleja que sirve en un individuo sano para saturar al máximo los glóbulos rojos con oxígeno en condiciones atmosféricas estándar y liberar este oxígeno a los tejidos según el nivel de oxígeno, el pH y otros indicadores de la actividad metabólica. El suministro de oxígeno también depende del caudal de glóbulos rojos oxigenados, una función de la viscosidad y de la integridad vascular. Dentro del rango del hematocrito normal (el volumen de glóbulos rojos concentrados), el equilibrio es tal que cualquier disminución en el recuento sanguíneo se compensa con la disminución de la viscosidad, lo que permite un flujo mejorado. Por lo general, no se observa una disminución en el suministro de oxígeno hasta el punto de que alguien es sintomático hasta que el hematocrito desciende al 30% o menos; por el contrario, un aumento del hematocrito por encima del rango normal, como se observa en la policitemia, puede disminuir el suministro de oxígeno debido a los efectos del aumento de la viscosidad en el flujo sanguíneo. Una excepción es la deficiencia de hierro, en la que aparecen síntomas de debilidad y cansancio, principalmente debido a la falta de hierro más que a la anemia asociada (Beutler, Larsh y Gurney 1960).
El monóxido de carbono es un gas ubicuo que puede tener efectos graves, posiblemente mortales, sobre la capacidad de la hemoglobina para transportar oxígeno. El monóxido de carbono se analiza en detalle en la sección de productos químicos de este Enciclopedia.
Compuestos productores de metahemoglobina. La metahemoglobina es otra forma de hemoglobina que es incapaz de transportar oxígeno a los tejidos. En la hemoglobina, el átomo de hierro en el centro de la porción hemo de la molécula debe estar en su estado ferroso químicamente reducido para poder participar en el transporte de oxígeno. Una cierta cantidad de hierro en la hemoglobina se oxida continuamente a su estado férrico. Por lo tanto, aproximadamente el 0.5% de la hemoglobina total en la sangre es metahemoglobina, que es la forma de hemoglobina químicamente oxidada que no puede transportar oxígeno. Una enzima dependiente de NADH, la metahemoglobina reductasa, reduce el hierro férrico a hemoglobina ferrosa.
Una serie de productos químicos en el lugar de trabajo pueden inducir niveles de metahemoglobina que son clínicamente significativos, como por ejemplo en las industrias que utilizan tintes de anilina. Otras sustancias químicas que se han encontrado frecuentemente como causantes de metahemoglobinemia en el lugar de trabajo son los nitrobencenos, otros nitratos y nitritos orgánicos e inorgánicos, hidrazinas y una variedad de quinonas (Kiese 1974). Algunos de estos productos químicos se enumeran en la Tabla 1 y se analizan con más detalle en la sección de productos químicos de este Enciclopedia. La cianosis, la confusión y otros signos de hipoxia son los síntomas habituales de la metahemoglobinemia. Las personas que están expuestas de forma crónica a tales sustancias químicas pueden tener los labios azulados cuando los niveles de metahemoglobina son aproximadamente del 10 % o más. Es posible que no tengan otros efectos manifiestos. La sangre tiene un color marrón chocolate característico con metahemoglobinemia. El tratamiento consiste en evitar una mayor exposición. Pueden presentarse síntomas significativos, generalmente a niveles de metahemoglobina superiores al 40%. La terapia con azul de metileno o ácido ascórbico puede acelerar la reducción del nivel de metahemoglobina. Las personas con deficiencia de glucosa-6-fosfato deshidrogenasa pueden tener hemólisis acelerada cuando se tratan con azul de metileno (ver más abajo para la discusión de la deficiencia de glucosa-6-fosfato deshidrogenasa).
Hay trastornos hereditarios que conducen a una metahemoglobinemia persistente, ya sea debido a la heterocigosis por una hemoglobina anormal o a la homocigosidad por la deficiencia de la metahemoglobina reductasa dependiente de NADH de los glóbulos rojos. Las personas que son heterocigotas para esta deficiencia enzimática no podrán disminuir los niveles elevados de metahemoglobina causados por la exposición a sustancias químicas tan rápidamente como las personas con niveles normales de enzimas.
Además de oxidar el componente de hierro de la hemoglobina, muchas de las sustancias químicas que causan la metahemoglobinemia, o sus metabolitos, también son agentes oxidantes relativamente inespecíficos, que en niveles altos pueden causar una anemia hemolítica con cuerpos de Heinz. Este proceso se caracteriza por la desnaturalización oxidativa de la hemoglobina, lo que conduce a la formación de inclusiones punteadas de glóbulos rojos unidas a la membrana conocidas como cuerpos de Heinz, que pueden identificarse con tinciones especiales. También se produce daño oxidativo en la membrana de los glóbulos rojos. Si bien esto puede conducir a una hemólisis significativa, los compuestos enumerados en la Tabla 1 producen sus efectos adversos principalmente a través de la formación de metahemoglobina, que puede poner en peligro la vida, más que a través de la hemólisis, que suele ser un proceso limitado.
En esencia, están involucradas dos vías diferentes de defensa de los glóbulos rojos: (1) la metahemoglobina reductasa dependiente de NADH necesaria para reducir la metahemoglobina a hemoglobina normal; y (2) el proceso dependiente de NADPH a través de la derivación de monofosfato de hexosa (HMP), que conduce al mantenimiento del glutatión reducido como un medio para defenderse de las especies oxidantes capaces de producir anemia hemolítica con cuerpos de Heinz (figura 1). La hemólisis con cuerpos de Heinz puede verse exacerbada por el tratamiento de pacientes metahemoglobinémicos con azul de metileno porque requiere NADPH para sus efectos reductores de la metahemoglobina. La hemólisis también será una parte más prominente del cuadro clínico en individuos con (1) deficiencias en una de las enzimas de la vía de defensa oxidante NADPH, o (2) una hemoglobina inestable hereditaria. Excepto por la deficiencia de glucosa-6-fosfato deshidrogenasa (G6PD), que se describe más adelante en este capítulo, estos son trastornos relativamente raros.
Figura 1. Enzimas de glóbulos rojos de defensa oxidante y reacciones relacionadas
GSH + GSH + (O) ←-Glutatión peroxidasa-→ GSSG + H2O
GSSG + 2NADPH ←-Glutatión peroxidasa-→ 2GSH + 2NADP
Glucosa-6-Fosfato + NADP ←-G6PD-→ 6-Fosfogluconato + NADPH
Fe+++·Hemoglobina (Metahemoglobina) + NADH ←-Metahemoglobina reductasa-→ Fe++·Hemoglobina
Otra forma de alteración de la hemoglobina producida por agentes oxidantes es una especie desnaturalizada conocida como sulfahemoglobina. Este producto irreversible puede detectarse en la sangre de individuos con metahemoglobinemia significativa producida por químicos oxidantes. Sulfahemoglobina es el nombre que también se le da, y más apropiadamente, a un producto específico que se forma durante la intoxicación por sulfuro de hidrógeno.
Agentes hemolíticos: Hay una variedad de agentes hemolíticos en el lugar de trabajo. Para muchos, la toxicidad que preocupa es la metahemoglobinemia. Otros agentes hemolíticos incluyen naftaleno y sus derivados. Además, ciertos metales, como el cobre y los organometales, como el tributilestaño, acortarán la supervivencia de los glóbulos rojos, al menos en modelos animales. La hemólisis leve también puede ocurrir durante el esfuerzo físico traumático (hemoglobinuria de marzo); una observación más moderna es el recuento elevado de glóbulos blancos con el esfuerzo prolongado (leucocitosis del corredor). El más importante de los metales que afecta la formación de glóbulos rojos y la supervivencia de los trabajadores es el plomo, que se describe en detalle en la sección de productos químicos de este Enciclopedia.
Arsina: El glóbulo rojo normal sobrevive en la circulación durante 120 días. El acortamiento de esta supervivencia puede provocar anemia si no se compensa con un aumento en la producción de glóbulos rojos por parte de la médula ósea. Hay esencialmente dos tipos de hemólisis: (1) hemólisis intravascular, en la que hay una liberación inmediata de hemoglobina dentro de la circulación; y (2) hemólisis extravascular, en la que los glóbulos rojos se destruyen dentro del bazo o el hígado.
Una de las hemolisinas intravasculares más potentes es el gas arsina (AsH3). La inhalación de una cantidad relativamente pequeña de este agente conduce a la inflamación y, finalmente, al estallido de glóbulos rojos dentro de la circulación. Puede ser difícil detectar la relación causal entre la exposición a la arsina en el lugar de trabajo y un episodio hemolítico agudo (Fowler y Wiessberg 1974). Esto se debe en parte a que con frecuencia hay un retraso entre la exposición y la aparición de los síntomas, pero principalmente porque la fuente de exposición a menudo no es evidente. El gas arsina se fabrica y utiliza comercialmente, a menudo ahora en la industria electrónica. Sin embargo, la mayoría de los informes publicados de episodios hemolíticos agudos han sido por la liberación inesperada de gas arsina como un subproducto no deseado de un proceso industrial, por ejemplo, si se agrega ácido a un recipiente hecho de metal contaminado con arsénico. Cualquier proceso que reduzca químicamente el arsénico, como la acidificación, puede conducir a la liberación de gas arsina. Como el arsénico puede ser un contaminante de muchos metales y materiales orgánicos, como el carbón, la exposición a la arsina a menudo puede ser inesperada. La estibina, el hidruro de antimonio, parece producir un efecto hemolítico similar al de la arsina.
La muerte puede ocurrir directamente debido a la pérdida completa de glóbulos rojos. (Se ha notificado un hematocrito de cero.) Sin embargo, una preocupación importante con niveles de arsina inferiores a los que producen hemólisis completa es la insuficiencia renal aguda debida a la liberación masiva de hemoglobina en la circulación. A niveles mucho más altos, la arsina puede producir edema pulmonar agudo y posiblemente efectos renales directos. La hipotensión puede acompañar al episodio agudo. Por lo general, hay un retraso de al menos unas pocas horas entre la inhalación de arsina y la aparición de los síntomas. Además de la orina roja debido a la hemoglobinuria, el paciente se quejará con frecuencia de dolor abdominal y náuseas, síntomas que ocurren de forma concomitante con la hemólisis intravascular aguda por varias causas (Neilsen 1969).
El tratamiento está dirigido al mantenimiento de la perfusión renal y la transfusión de sangre normal. Dado que los glóbulos rojos circulantes afectados por la arsina parecen estar condenados en cierta medida a la hemólisis intravascular, una exanguinotransfusión en la que los glóbulos rojos expuestos a la arsina se reemplazan por células no expuestas parece ser la terapia óptima. Al igual que en la hemorragia grave que pone en peligro la vida, es importante que los glóbulos rojos de reemplazo tengan niveles adecuados de ácido 2,3-difosfoglicérico (DPG) para poder suministrar oxígeno al tejido.
Otros trastornos hematológicos
Los glóbulos blancos
Hay una variedad de fármacos, como la propiltiourea (PTU), que se sabe que afectan la producción o la supervivencia de los leucocitos polimorfonucleares circulantes de forma relativamente selectiva. Por el contrario, las toxinas no específicas de la médula ósea también afectan a los precursores de los glóbulos rojos y las plaquetas. Los trabajadores que participen en la preparación o administración de tales medicamentos deben considerarse en riesgo. Hay un informe de granulocitopenia completa en un trabajador intoxicado con dinitrofenol. La alteración en el número y la función de los linfocitos, y particularmente en la distribución de subtipos, está recibiendo más atención como un posible mecanismo sutil de efectos debido a una variedad de químicos en el lugar de trabajo o en el ambiente general, particularmente hidrocarburos clorados, dioxinas y compuestos relacionados. Se requiere la validación de las implicaciones para la salud de dichos cambios.
Coagulación
De manera similar a la leucopenia, existen muchos medicamentos que disminuyen selectivamente la producción o supervivencia de las plaquetas circulantes, lo que podría ser un problema para los trabajadores involucrados en la preparación o administración de tales agentes. De lo contrario, solo hay informes dispersos de trombocitopenia en trabajadores. Un estudio implica al diisocianato de tolueno (TDI) como causa de la púrpura trombocitopénica. Las anormalidades en los diversos factores sanguíneos involucrados en la coagulación generalmente no se notan como consecuencia del trabajo. Las personas con anomalías de la coagulación preexistentes, como la hemofilia, suelen tener dificultades para incorporarse al mundo laboral. Sin embargo, aunque es razonable una exclusión cuidadosamente considerada de unos pocos trabajos seleccionados, tales personas suelen ser capaces de funcionar normalmente en el trabajo.
Cribado y vigilancia hematológica en el lugar de trabajo
Marcadores de susceptibilidad
Debido en parte a la facilidad para obtener muestras, se sabe más sobre las variaciones heredadas en los componentes de la sangre humana que sobre las de cualquier otro órgano. Amplios estudios provocados por el reconocimiento de las anemias familiares han llevado a un conocimiento fundamental sobre las implicaciones estructurales y funcionales de las alteraciones genéticas. De pertinencia para la salud ocupacional son aquellas variaciones heredadas que podrían conducir a una mayor susceptibilidad a los peligros en el lugar de trabajo. Hay una serie de tales variaciones comprobables que se han considerado o se han utilizado para la selección de trabajadores. El rápido aumento en el conocimiento sobre la genética humana hace que sea una certeza que tendremos una mejor comprensión de la base heredada de variación en la respuesta humana, y seremos más capaces de predecir el grado de susceptibilidad individual a través de pruebas de laboratorio.
Antes de discutir el valor potencial de los marcadores de susceptibilidad actualmente disponibles, se deben enfatizar las principales consideraciones éticas en el uso de dichas pruebas en los trabajadores. Se ha cuestionado si dichas pruebas favorecen la exclusión de los trabajadores de un sitio en lugar de centrarse en mejorar el lugar de trabajo en beneficio de los trabajadores. Como mínimo, antes de embarcarse en el uso de un marcador de susceptibilidad en un lugar de trabajo, los objetivos de las pruebas y las consecuencias de los hallazgos deben quedar claros para todas las partes.
Los dos marcadores de susceptibilidad hematológica para los que se han realizado cribados con mayor frecuencia son el rasgo drepanocítico y la deficiencia de G6PD. El primero tiene, como máximo, un valor marginal en situaciones excepcionales, y el segundo no tiene valor alguno en la mayoría de las situaciones por las que se ha defendido (Goldstein, Amoruso y Witz 1985).
La enfermedad de células falciformes, en la que existe homocigosidad para la hemoglobina S (HbS), es un trastorno bastante común entre las personas de ascendencia africana. Es una enfermedad relativamente grave que a menudo, pero no siempre, impide el ingreso a la fuerza laboral. El gen HbS se puede heredar con otros genes, como HbC, lo que puede reducir la gravedad de sus efectos. El defecto básico en las personas con enfermedad de células falciformes es la polimerización de HbS, lo que lleva a un microinfarto. El microinfarto puede ocurrir en episodios, conocidos como crisis de células falciformes, y puede precipitarse por factores externos, en particular los que conducen a la hipoxia y, en menor grado, a la deshidratación. Con una variación razonablemente amplia en el curso clínico y el bienestar de las personas con enfermedad de células falciformes, la evaluación del empleo debe centrarse en el historial del caso individual. Los trabajos que tienen la posibilidad de exposiciones hipóxicas, como aquellos que requieren viajes aéreos frecuentes o aquellos con probabilidad de deshidratación significativa, no son apropiados.
Mucho más común que la enfermedad de células falciformes es el rasgo de células falciformes, la condición heterocigótica en la que se hereda un gen para HbS y otro para HbA. Se ha informado que los individuos con este patrón genético sufren una crisis de células falciformes en condiciones extremas de hipoxia. Se ha considerado la posibilidad de excluir a las personas con rasgo drepanocítico de los lugares de trabajo donde la hipoxia es un riesgo común, probablemente limitado a los trabajos en aviones militares o submarinos, y tal vez en aviones comerciales. Sin embargo, se debe enfatizar que las personas con el rasgo drepanocítico se desempeñan muy bien en casi todas las demás situaciones. Por ejemplo, los atletas con rasgo drepanocítico no sufrieron efectos adversos al competir a la altitud de la Ciudad de México (2,200 m o 7,200 pies) durante los Juegos Olímpicos de verano de 1968. En consecuencia, con las pocas excepciones descritas anteriormente, no hay razón para considerar la exclusión o modificación de los horarios de trabajo para las personas con rasgo drepanocítico.
Otra variante genética común de un componente de glóbulos rojos es la A– forma de deficiencia de G6PD. Se hereda en el cromosoma X como un gen recesivo ligado al sexo y está presente en aproximadamente uno de cada siete hombres negros y una de cada 50 mujeres negras en los Estados Unidos. En África, el gen es particularmente frecuente en áreas de alto riesgo de malaria. Al igual que con el rasgo de células falciformes, la deficiencia de G6PD brinda una ventaja protectora contra la malaria. En circunstancias normales, las personas con esta forma de deficiencia de G6PD tienen recuentos e índices de glóbulos rojos dentro del rango normal. Sin embargo, debido a la incapacidad para regenerar el glutatión reducido, sus glóbulos rojos son susceptibles a la hemólisis tras la ingestión de fármacos oxidantes y en ciertos estados patológicos. Esta susceptibilidad a los agentes oxidantes ha llevado a la detección en el lugar de trabajo bajo la suposición errónea de que las personas con la A común– variante de la deficiencia de G6PD estará en riesgo por la inhalación de gases oxidantes. De hecho, sería necesario exponerse a niveles muchas veces superiores a los niveles en los que dichos gases causarían un edema pulmonar mortal antes de que los glóbulos rojos de las personas con deficiencia de G6PD recibieran suficiente estrés oxidativo como para ser motivo de preocupación (Goldstein, Amoruso y Witz 1985). . La deficiencia de G6PD aumentará la probabilidad de hemólisis manifiesta con cuerpos de Heinz en individuos expuestos a colorantes de anilina y otros agentes que provocan metahemoglobina (Tabla 1), pero en estos casos el problema clínico principal sigue siendo la metahemoglobinemia potencialmente mortal. Si bien el conocimiento del estado de G6PD puede ser útil en tales casos, principalmente para guiar la terapia, este conocimiento no debe usarse para excluir a los trabajadores del lugar de trabajo.
Hay muchas otras formas de deficiencia familiar de G6PD, todas mucho menos comunes que la A– variante (Beutler 1990). Algunas de estas variantes, particularmente en individuos de la cuenca del Mediterráneo y Asia Central, tienen niveles mucho más bajos de actividad de G6PD en sus glóbulos rojos. En consecuencia, el individuo afectado puede verse gravemente comprometido por una anemia hemolítica en curso. También se han informado deficiencias en otras enzimas activas en la defensa contra los oxidantes, así como hemoglobinas inestables que hacen que los glóbulos rojos sean más susceptibles al estrés oxidativo de la misma manera que en la deficiencia de G6PD.
Vigilancia
La vigilancia difiere sustancialmente de las pruebas clínicas tanto en la evaluación de pacientes enfermos como en la detección periódica de individuos presumiblemente sanos. En un programa de vigilancia diseñado apropiadamente, el objetivo es prevenir la enfermedad manifiesta detectando cambios tempranos sutiles mediante el uso de pruebas de laboratorio. Por lo tanto, un hallazgo levemente anormal debería desencadenar automáticamente una respuesta, o al menos una revisión exhaustiva, por parte de los médicos.
En la revisión inicial de los datos de vigilancia hematológica en una fuerza laboral potencialmente expuesta a una hematotoxina como el benceno, existen dos enfoques principales que son particularmente útiles para distinguir los falsos positivos. El primero es el grado de la diferencia de lo normal. A medida que el conteo se aleja más del rango normal, hay una caída rápida en la probabilidad de que represente solo una anomalía estadística. En segundo lugar, se debe aprovechar la totalidad de los datos de ese individuo, incluidos los valores normales, teniendo en cuenta la amplia gama de efectos que produce el benceno. Por ejemplo, existe una probabilidad mucho mayor de un efecto del benceno si un recuento de plaquetas levemente bajo se acompaña de un recuento de glóbulos blancos normal bajo, un recuento de glóbulos rojos normal bajo y un volumen corpuscular medio de glóbulos rojos normal alto. MCV). Por el contrario, la relevancia de este mismo recuento de plaquetas para la hematotoxicidad por benceno puede descartarse si los otros recuentos sanguíneos se encuentran en el extremo opuesto del espectro normal. Estas mismas dos consideraciones se pueden usar para juzgar si el individuo debe ser retirado de la fuerza laboral mientras espera más pruebas y si las pruebas adicionales deben consistir solo en un conteo sanguíneo completo repetido (CBC).
Si existe alguna duda sobre la causa del conteo bajo, se debe repetir el CBC completo. Si el recuento bajo se debe a la variabilidad del laboratorio o alguna variabilidad biológica a corto plazo dentro del individuo, es menos probable que el recuento sanguíneo vuelva a ser bajo. La comparación con el hemograma previo a la colocación u otros hemogramas disponibles debería ayudar a distinguir a los individuos que tienen una tendencia inherente a estar en el extremo inferior de la distribución. La detección de un trabajador individual con un efecto debido a una toxina hematológica debe considerarse un evento de salud centinela, lo que requiere una investigación cuidadosa de las condiciones de trabajo y de los compañeros de trabajo (Goldstein 1988).
El amplio rango en los valores de laboratorio normales para los recuentos sanguíneos puede presentar un desafío aún mayor, ya que puede haber un efecto sustancial mientras los recuentos aún se encuentran dentro del rango normal. Por ejemplo, es posible que un trabajador expuesto a benceno o radiación ionizante pueda tener una caída en el hematocrito de 50 a 40%, una caída en el recuento de glóbulos blancos de 10,000 a 5,000 por milímetro cúbico y una caída en el recuento de plaquetas de 350,000 150,000 a 50 XNUMX por milímetro cúbico, es decir, una disminución de más del XNUMX % en las plaquetas; sin embargo, todos estos valores están dentro del rango "normal" de los recuentos sanguíneos. En consecuencia, un programa de vigilancia que se centre únicamente en los recuentos sanguíneos "anormales" puede pasar por alto efectos significativos. Por lo tanto, los recuentos sanguíneos que disminuyen con el tiempo mientras se mantienen en el rango normal necesitan especial atención.
Otro problema desafiante en la vigilancia del lugar de trabajo es la detección de una ligera disminución en el recuento sanguíneo medio de toda una población expuesta; por ejemplo, una disminución en el recuento medio de glóbulos blancos de 7,500 a 7,000 por milímetro cúbico debido a una exposición generalizada al benceno o radiación ionizante. La detección y evaluación apropiada de cualquier observación de este tipo requiere una atención meticulosa a la estandarización de los procedimientos de prueba de laboratorio, la disponibilidad de un grupo de control apropiado y un análisis estadístico cuidadoso.