Los síndromes neurotóxicos, provocados por sustancias que afectan negativamente al tejido nervioso, constituyen uno de los diez principales trastornos ocupacionales en los Estados Unidos. Los efectos neurotóxicos constituyen la base para establecer criterios de límites de exposición para aproximadamente el 40% de los agentes considerados peligrosos por el Instituto Nacional de Seguridad y Salud Ocupacional (NIOSH) de los Estados Unidos.

Una neurotoxina es cualquier sustancia capaz de interferir con la función normal del tejido nervioso, causando un daño celular irreversible y/o dando como resultado la muerte celular. Dependiendo de sus propiedades particulares, una neurotoxina dada atacará sitios seleccionados o elementos celulares específicos del sistema nervioso. Esos compuestos, que son no polares, tienen una mayor solubilidad en lípidos y, por lo tanto, tienen un mayor acceso al tejido nervioso que los productos químicos altamente polares y menos solubles en lípidos. El tipo y tamaño de las células y los diversos sistemas de neurotransmisores afectados en diferentes regiones del cerebro, los mecanismos de desintoxicación protectores innatos, así como la integridad de las membranas celulares y los orgánulos intracelulares influyen en las respuestas neurotóxicas.

Las neuronas (la unidad celular funcional del sistema nervioso) tienen una alta tasa metabólica y corren el mayor riesgo de daño neurotóxico, seguidas por los oligodendrocitos, los astrocitos, la microglía y las células del endotelio capilar. Los cambios en la estructura de la membrana celular deterioran la excitabilidad e impiden la transmisión de impulsos. Los efectos tóxicos alteran la forma de las proteínas, el contenido de fluidos y la capacidad de intercambio iónico de las membranas, lo que provoca la inflamación de las neuronas, los astrocitos y el daño de las delicadas células que recubren los capilares sanguíneos. La alteración de los mecanismos de los neurotransmisores bloquea el acceso a los receptores postsinápticos, produce falsos efectos de los neurotransmisores y altera la síntesis, el almacenamiento, la liberación, la recaptación o la inactivación enzimática de los neurotransmisores naturales. Así, las manifestaciones clínicas de la neurotoxicidad están determinadas por una serie de factores diferentes: las características físicas de la sustancia neurotóxica, la dosis de exposición a la misma, la vulnerabilidad del blanco celular, la capacidad del organismo para metabolizar y excretar la toxina, y por la capacidades reparadoras de las estructuras y mecanismos afectados. La Tabla 1 enumera varias exposiciones químicas y sus síndromes neurotóxicos.

Tabla 1. Exposiciones químicas y síndromes neurotóxicos asociados

 ¹ (a), agudo; (c), crónico.

Fuente: Modificado de Feldman 1990, con permiso del editor.

Establecer un diagnóstico de un síndrome neurotóxico y diferenciarlo de enfermedades neurológicas de etiología no neurotóxica requiere una comprensión de la patogenia de los síntomas neurológicos y los signos y síntomas observados; una conciencia de que ciertas sustancias son capaces de afectar el tejido nervioso; documentación de la exposición; evidencia de presencia de neurotoxina y/o metabolitos en tejidos de un individuo afectado; y la delimitación cuidadosa de una relación de tiempo entre la exposición y la aparición de los síntomas con la subsiguiente disminución de los síntomas una vez finalizada la exposición.

La prueba de que una sustancia en particular ha alcanzado un nivel de dosis tóxica suele faltar después de que aparecen los síntomas. A menos que se realice una vigilancia ambiental continua, es necesario un alto índice de sospecha para reconocer los casos de lesión neurotoxicológica. Identificar síntomas atribuibles al sistema nervioso central y/o periférico puede ayudar al clínico a centrarse en ciertas sustancias, que tienen una mayor predilección por una u otra parte del sistema nervioso, como posibles culpables. Convulsiones, debilidad, temblor/espasmos, anorexia (pérdida de peso), alteración del equilibrio, depresión del sistema nervioso central, narcosis (estado de estupor o inconsciencia), alteración visual, alteración del sueño, ataxia (incapacidad para coordinar los movimientos voluntarios de los músculos), fatiga y los trastornos táctiles son síntomas comúnmente informados después de la exposición a ciertos químicos. Las constelaciones de síntomas forman síndromes asociados con la exposición a neurotóxicos.

Síndromes de comportamiento

En algunos trabajadores se han descrito trastornos con características predominantemente conductuales que van desde la psicosis aguda, la depresión y la apatía crónica. Es fundamental diferenciar el deterioro de la memoria asociado a otras enfermedades neurológicas, como la enfermedad de Alzheimer, la arterioesclerosis o la presencia de un tumor cerebral, de los déficits cognitivos asociados a la exposición a tóxicos de disolventes orgánicos, metales o insecticidas. Los trastornos transitorios de la conciencia o las crisis epilépticas con o sin afectación motora asociada deben identificarse como un diagnóstico primario independiente de los trastornos de la conciencia de apariencia similar relacionados con los efectos neurotóxicos. Los síndromes tóxicos subjetivos y conductuales como dolor de cabeza, vértigo, fatiga y cambio de personalidad se manifiestan como encefalopatía leve con embriaguez y pueden indicar la presencia de exposición a monóxido de carbono, dióxido de carbono, plomo, zinc, nitratos o solventes orgánicos mixtos. Las pruebas neuropsicológicas estandarizadas son necesarias para documentar elementos de deterioro cognitivo en pacientes con sospecha de encefalopatía tóxica, y estos deben diferenciarse de los síndromes demenciales causados ​​por otras patologías. Las pruebas específicas utilizadas en las baterías de pruebas diagnósticas deben incluir una amplia muestra de pruebas de función cognitiva que generarán predicciones sobre el funcionamiento y la vida diaria del paciente, así como pruebas que hayan demostrado previamente ser sensibles a los efectos de neurotoxinas conocidas. Estas baterías estandarizadas deben incluir pruebas que hayan sido validadas en pacientes con tipos específicos de daño cerebral y déficits estructurales, para separar claramente estas condiciones de los efectos neurotóxicos. Además, las pruebas deben incluir medidas de control interno para detectar la influencia de la motivación, la hipocondría, la depresión y las dificultades de aprendizaje, y deben contener un lenguaje que tenga en cuenta los efectos culturales y educativos.

Existe un continuo de deterioro del sistema nervioso central leve a grave que experimentan los pacientes expuestos a sustancias tóxicas:

• Síndrome afectivo orgánico (Efecto Tipo I), en el que predominan los trastornos leves del estado de ánimo como queja principal del paciente, con características más consistentes con las de los trastornos afectivos orgánicos de tipo depresivo. Este síndrome parece ser reversible después del cese de la exposición al agente agresor.
• Encefalopatía tóxica crónica leve, en el que, además de los trastornos del estado de ánimo, es más prominente el deterioro del sistema nervioso central. Los pacientes tienen evidencia de alteración de la memoria y la función psicomotora que puede confirmarse mediante pruebas neuropsicológicas. Además, se pueden observar características de discapacidad visoespacial y formación de conceptos abstractos. Las actividades de la vida diaria y el rendimiento laboral se ven afectados.
• Cambio sostenido de personalidad o estado de ánimo (Efecto Tipo IIA) or deterioro de la función intelectual (Tipo II) se puede ver En la encefalopatía crónica leve por sustancias tóxicas, el curso es insidioso. Las características pueden persistir después del cese de la exposición y desaparecer gradualmente, mientras que en algunos individuos se puede observar un deterioro funcional persistente. Si la exposición continúa, la encefalopatía puede progresar a una etapa más grave.
• In Encefalopatía tóxica crónica grave (Efecto de tipo III) se notan las demencias con la agravación global de la memoria y otros problemas cognitivos. Los efectos clínicos de la encefalopatía tóxica no son específicos de un agente determinado. La encefalopatía crónica asociada a tolueno, plomo y arsénico no es diferente de la de otras etiologías tóxicas. Sin embargo, la presencia de otros hallazgos asociados (trastornos visuales con alcohol metílico) puede ayudar a diferenciar los síndromes de acuerdo con etiologías químicas particulares.

Los trabajadores expuestos a disolventes durante largos períodos de tiempo pueden presentar alteraciones permanentes del funcionamiento del sistema nervioso central. Dado que se ha informado un exceso de síntomas subjetivos, que incluyen dolor de cabeza, fatiga, problemas de memoria, pérdida de apetito y dolores de pecho difusos, a menudo es difícil confirmar este efecto en cualquier caso individual. Un estudio epidemiológico que comparó a pintores de casas expuestos a solventes con trabajadores industriales no expuestos mostró, por ejemplo, que los pintores tenían puntajes promedio significativamente más bajos en las pruebas psicológicas que miden la capacidad intelectual y la coordinación psicomotora que los sujetos de referencia. Los pintores también tuvieron un desempeño significativamente más bajo de lo esperado en las pruebas de memoria y tiempo de reacción. También fueron evidentes las diferencias entre los trabajadores expuestos durante varios años al combustible para aviones y los trabajadores no expuestos, en pruebas que requerían mucha atención y alta velocidad motora sensorial. También se han informado alteraciones en el rendimiento psicológico y cambios de personalidad entre los pintores de automóviles. Estos incluían memoria visual y verbal, reducción de la reactividad emocional y bajo rendimiento en las pruebas de inteligencia verbal.

Más recientemente, un controvertido síndrome neurotóxico, sensibilidad química múltiple, ha sido descrito. Dichos pacientes desarrollan una variedad de características que involucran múltiples sistemas de órganos cuando están expuestos incluso a niveles bajos de varias sustancias químicas que se encuentran en el lugar de trabajo y el medio ambiente. Los trastornos del estado de ánimo se caracterizan por depresión, fatiga, irritabilidad y falta de concentración. Estos síntomas reaparecen con la exposición a estímulos predecibles, provocados por sustancias químicas de diversas clases estructurales y toxicológicas, ya niveles mucho más bajos que los que provocan respuestas adversas en la población general. Muchos de los síntomas de la sensibilidad química múltiple son compartidos por personas que muestran solo una forma leve de alteración del estado de ánimo, dolor de cabeza, fatiga, irritabilidad y olvido cuando están en un edificio con mala ventilación y con la liberación de gases de sustancias volátiles de materiales de construcción sintéticos. y alfombras. Los síntomas desaparecen cuando salen de estos ambientes.

Alteraciones de la conciencia, convulsiones y coma.

Cuando el cerebro se ve privado de oxígeno, por ejemplo, en presencia de monóxido de carbono, dióxido de carbono, metano o agentes que bloquean la respiración de los tejidos, como el ácido cianhídrico, o aquellos que causan una impregnación masiva del nervio, como ciertos solventes orgánicos, las alteraciones de la conciencia puede resultar. La pérdida del conocimiento puede estar precedida por convulsiones en trabajadores expuestos a sustancias anticolinesterásicas como los insecticidas organofosforados. Las convulsiones también pueden ocurrir con la encefalopatía por plomo asociada con la inflamación del cerebro. Las manifestaciones de toxicidad aguda posteriores al envenenamiento por organofosforados tienen manifestaciones en el sistema nervioso autónomo que preceden a la aparición de mareos, dolor de cabeza, visión borrosa, miosis, dolor torácico, aumento de las secreciones bronquiales y convulsiones. Estos efectos parasimpáticos se explican por la acción inhibidora de estas sustancias tóxicas sobre la actividad de la colinesterasa.

Trastornos del movimiento

Se han observado lentitud de movimiento, aumento del tono muscular y anomalías posturales en trabajadores expuestos a manganeso, monóxido de carbono, disulfuro de carbono y la toxicidad de un subproducto de meperidina, 1-metil-4-fenil-1,2,3,6 -tetrahidropiridina (MPTP). A veces, los individuos pueden parecer tener la enfermedad de Parkinson. Parkinsonismo secundario a exposición a sustancias tóxicas tiene características de otros trastornos nerviosos como corea y atetosis. En estos casos no se observa el típico temblor de "pastillas rodantes" y, por lo general, los casos no responden bien al fármaco levodopa. La discinesia (deterioro del poder del movimiento voluntario) puede ser un síntoma común del envenenamiento por bromometano. Pueden observarse movimientos espasmódicos de los dedos, la cara, los músculos peribucales y el cuello, así como espasmos en las extremidades. El temblor es común después del envenenamiento por mercurio. Se observa un temblor más obvio asociado con ataxia (falta de coordinación de la acción muscular) en individuos después de la inhalación de tolueno.

opsoclono Es un movimiento ocular anormal que es espasmódico en todas las direcciones. Esto se observa a menudo en la encefalitis del tronco encefálico, pero también puede ser una característica posterior a la exposición a la clordecona. La anormalidad consiste en ráfagas irregulares de sacudidas simultáneas repentinas, involuntarias y rápidas de ambos ojos de manera conjugada, posiblemente multidireccional en individuos gravemente afectados.

Dolor de cabeza

Las quejas comunes de dolor de cabeza después de la exposición a varios vapores metálicos como el zinc y otros vapores de solventes pueden deberse a la vasodilatación (ensanchamiento de los vasos sanguíneos), así como al edema cerebral (hinchazón). La experiencia del dolor es común a estas condiciones, así como a las condiciones de monóxido de carbono, hipoxia (bajo nivel de oxígeno) o dióxido de carbono. Se cree que el “síndrome del edificio enfermo” causa dolores de cabeza debido al exceso de dióxido de carbono presente en un área mal ventilada.

La neuropatía periférica

Las fibras nerviosas periféricas que cumplen funciones motoras comienzan en las neuronas motoras en el asta ventral de la médula espinal. Los axones motores se extienden periféricamente a los músculos que inervan. Una fibra nerviosa sensorial tiene su cuerpo celular nervioso en el ganglio de la raíz dorsal o en la sustancia gris dorsal de la médula espinal. Habiendo recibido información de la periferia detectada en los receptores distales, los impulsos nerviosos se conducen centralmente a los cuerpos de las células nerviosas donde se conectan con las vías de la médula espinal que transmiten información al tronco encefálico y los hemisferios cerebrales. Algunas fibras sensoriales tienen conexiones inmediatas con fibras motoras dentro de la médula espinal, proporcionando una base para la actividad refleja y respuestas motoras rápidas a sensaciones nocivas. Estas relaciones sensoriomotoras existen en todas las partes del cuerpo; los nervios craneales son los equivalentes de los nervios periféricos que surgen en las neuronas del tronco encefálico, en lugar de las de la médula espinal. Las fibras nerviosas sensoriales y motoras viajan juntas en haces y se conocen como nervios periféricos.

Los efectos tóxicos de las fibras nerviosas periféricas se pueden dividir en los que afectan principalmente a los axones (axonopatías), los que están implicados en la pérdida sensoriomotora distal y los que afectan principalmente a la vaina de mielina y las células de Schwann. Las axonopatías son evidentes en etapas tempranas en las extremidades inferiores, donde los axones son más largos y están más alejados del cuerpo de la célula nerviosa. La desmielinización aleatoria ocurre en segmentos entre los nódulos de Ranvier. Si ocurre suficiente daño axonal, se produce una desmielinización secundaria; mientras se conserven los axones, puede ocurrir la regeneración de las células de Schwann y la remielinización. Un patrón que se observa con frecuencia en las neuropatías tóxicas es la axonopatía distal con desmielinización segmentaria secundaria. La pérdida de mielina reduce la velocidad de conducción de los impulsos nerviosos. Por lo tanto, el inicio gradual de hormigueo intermitente y entumecimiento que progresa a falta de sensibilidad y sensaciones desagradables, debilidad muscular y atrofia resulta del daño a las fibras motoras y sensoriales. Los reflejos tendinosos reducidos o ausentes y los patrones anatómicamente consistentes de pérdida sensorial, que involucran las extremidades inferiores más que las superiores, son características de la neuropatía periférica.

Se pueden notar debilidades motoras en las extremidades distales y progresar a una marcha inestable e incapacidad para agarrar objetos. Las porciones distales de las extremidades están más afectadas, pero los casos graves también pueden producir debilidad o atrofia de los músculos proximales. Los grupos de músculos extensores están involucrados antes que los flexores. Los síntomas a veces pueden progresar durante algunas semanas, incluso después de la eliminación de la exposición. El deterioro de la función nerviosa puede persistir durante varias semanas después de la eliminación de la exposición.

Según el tipo y la gravedad de la neuropatía, es útil un examen electrofisiológico de los nervios periféricos para documentar el deterioro de la función. Se puede observar una disminución de la velocidad de conducción, amplitudes reducidas de los potenciales de acción sensoriales o motores, o latencias prolongadas. El enlentecimiento de las velocidades de conducción motora o sensorial generalmente se asocia con la desmielinización de las fibras nerviosas. La preservación de los valores normales de velocidad de conducción en presencia de atrofia muscular sugiere neuropatía axonal. Se producen excepciones cuando hay una pérdida progresiva de fibras nerviosas motoras y sensoriales en la neuropatía axonal que afecta a la velocidad de conducción máxima como resultado de la caída de las fibras nerviosas de mayor diámetro y conducción más rápida. Las fibras regeneradoras ocurren en etapas tempranas de recuperación en las axonopatías, en las que la conducción se enlentece, especialmente en los segmentos distales. El estudio electrofisiológico de pacientes con neuropatías tóxicas debe incluir mediciones de velocidad de conducción motora y sensorial en las extremidades superiores e inferiores. Se debe prestar especial atención a las características de conducción principalmente sensoriales del nervio sural en la pierna. Esto es de gran valor cuando se utiliza el nervio sural para la biopsia, proporcionando una correlación anatómica entre la histología de las fibras nerviosas objeto de burla y las características de conducción. Un estudio electrofisiológico diferencial de las capacidades de conducción de los segmentos proximales frente a los segmentos distales de un nervio es útil para identificar una axonopatía tóxica distal o para localizar un bloqueo neuropático de la conducción, probablemente debido a la desmielinización.

Comprender la fisiopatología de una polineuropatía neurotóxica sospechada tiene un gran valor. Por ejemplo, en pacientes con neuropatía causada por n-hexano y metilbutilcetona, las velocidades de conducción nerviosa motora se reducen, pero en algunos casos, los valores pueden caer dentro del rango normal si solo se estimulan y utilizan como resultado medido las fibras de activación más rápida. . Dado que los solventes de hexacarbono neurotóxicos causan degeneración axonal, surgen cambios secundarios en la mielina y explican la reducción general en la velocidad de conducción a pesar del valor dentro del rango normal producido por las fibras conductoras preservadas.

Las técnicas electrofisiológicas incluyen pruebas especiales además de los estudios de velocidad de conducción directa, amplitud y latencia. Los potenciales evocados somatosensoriales, los potenciales evocados auditivos y los potenciales evocados visuales son formas de estudiar las características de los sistemas de conducción sensorial, así como los nervios craneales específicos. El circuito aferente-eferente se puede probar usando pruebas de reflejo de parpadeo que involucran las respuestas del quinto nervio craneal al séptimo músculo craneal inervado; Los reflejos H implican vías reflejas motoras segmentarias. La estimulación por vibración selecciona las fibras más grandes de las fibras más pequeñas. Están disponibles técnicas electrónicas bien controladas para medir el umbral necesario para provocar una respuesta y luego determinar la velocidad de viaje de esa respuesta, así como la amplitud de la contracción muscular, o la amplitud y el patrón de un potencial de acción sensorial evocado. . Todos los resultados fisiológicos deben evaluarse a la luz del cuadro clínico y con una comprensión del proceso fisiopatológico subyacente.

Conclusión

La diferenciación de un síndrome neurotóxico de una enfermedad neurológica primaria plantea un desafío formidable para los médicos en el ámbito laboral. Obtener una buena anamnesis, mantener un alto grado de sospecha y un adecuado seguimiento de un individuo, así como de grupos de individuos, es necesario y gratificante. El reconocimiento temprano de enfermedades relacionadas con agentes tóxicos en su entorno o con una exposición ocupacional particular es fundamental, ya que un diagnóstico adecuado puede conducir a la eliminación temprana de los peligros de una exposición continua a una sustancia tóxica, evitando posibles daños neurológicos irreversibles. Además, el reconocimiento de los primeros casos afectados en un entorno particular puede generar cambios que protegerán a otros que aún no se han visto afectados.

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