La toxicidad reproductiva masculina y femenina son temas de creciente interés en la consideración de los riesgos para la salud ocupacional. Toxicidad reproductiva ha sido definida como la ocurrencia de efectos adversos en el sistema reproductivo que pueden resultar de la exposición a agentes ambientales. La toxicidad puede expresarse como alteraciones en los órganos reproductores y/o el sistema endocrino relacionado. Las manifestaciones de tal toxicidad pueden incluir:

• alteraciones en el comportamiento sexual
• fertilidad reducida
• resultados adversos del embarazo
• modificaciones de otras funciones que dependen de la integridad del sistema reproductivo.

Los mecanismos subyacentes a la toxicidad para la reproducción son complejos. Se han probado más sustancias xenobióticas y se ha demostrado que son tóxicas para el proceso reproductivo masculino que para el femenino. Sin embargo, no se sabe si esto se debe a las diferencias subyacentes en la toxicidad oa la mayor facilidad para estudiar los espermatozoides que los ovocitos.

Toxicidad para el desarrollo

La toxicidad para el desarrollo se ha definido como la aparición de efectos adversos en el organismo en desarrollo que pueden resultar de la exposición antes de la concepción (cualquiera de los padres), durante el desarrollo prenatal o después del nacimiento hasta el momento de la maduración sexual. Los efectos adversos del desarrollo pueden detectarse en cualquier momento de la vida del organismo. Las principales manifestaciones de la toxicidad del desarrollo incluyen:

• muerte del organismo en desarrollo
• anormalidad estructural
• crecimiento alterado
• deficiencia funcional.

En la siguiente discusión, toxicidad del desarrollo se utilizará como un término que incluye todo para referirse a las exposiciones a la madre, el padre o el producto de la concepción que conducen a un desarrollo anormal. El termino teratogénesis se utilizará para referirse más específicamente a las exposiciones del concepto que producen una malformación estructural. Nuestra discusión no incluirá los efectos de las exposiciones postnatales en el desarrollo.

Mutagénesis

Además de la toxicidad reproductiva, la exposición a cualquiera de los padres antes de la concepción tiene el potencial de resultar en defectos de desarrollo a través de mutagénesis, cambios en el material genético que se transmite de padres a hijos. Dichos cambios pueden ocurrir a nivel de genes individuales oa nivel cromosómico. Los cambios en los genes individuales pueden dar como resultado la transmisión de mensajes genéticos alterados, mientras que los cambios a nivel cromosómico pueden dar como resultado la transmisión de anomalías en el número o la estructura de los cromosomas.

Es interesante que algunas de las pruebas más sólidas del papel de las exposiciones previas a la concepción en las anomalías del desarrollo provienen de estudios de exposiciones paternas. Por ejemplo, el síndrome de Prader-Willi, un defecto congénito caracterizado por hipotonicidad en el período neonatal y, posteriormente, obesidad marcada y problemas de conducta, se ha asociado con exposiciones ocupacionales paternas a hidrocarburos. Otros estudios han mostrado asociaciones entre exposiciones paternas previas a la concepción a agentes físicos y malformaciones congénitas y cánceres infantiles. Por ejemplo, la exposición ocupacional paterna a la radiación ionizante se ha asociado con un mayor riesgo de defectos del tubo neural y un mayor riesgo de leucemia infantil, y varios estudios han sugerido asociaciones entre la exposición ocupacional paterna a campos electromagnéticos antes de la concepción y los tumores cerebrales infantiles (Gold y Sever 1994). ). Al evaluar los riesgos reproductivos y de desarrollo de las exposiciones en el lugar de trabajo, se debe prestar mayor atención a los posibles efectos entre los hombres.

Es muy probable que algunos defectos de etiología desconocida involucren un componente genético que puede estar relacionado con la exposición de los padres. Debido a las asociaciones demostradas entre la edad del padre y las tasas de mutación, es lógico creer que otros factores y exposiciones paternos pueden estar asociados con mutaciones genéticas. La asociación bien establecida entre la edad materna y la no disyunción cromosómica, que da como resultado anomalías en el número cromosómico, sugiere un papel significativo de las exposiciones maternas en las anomalías cromosómicas.

A medida que aumenta nuestra comprensión del genoma humano, es probable que podamos rastrear más defectos de desarrollo hasta cambios mutagénicos en el ADN de genes individuales o cambios estructurales en porciones de cromosomas.

teratogénesis

Los efectos adversos sobre el desarrollo humano de la exposición del producto de la concepción a agentes químicos exógenos han sido reconocidos desde el descubrimiento de la teratogenicidad de la talidomida en 1961. Wilson (1973) ha desarrollado seis "principios generales de teratología" que son relevantes para esta discusión. Estos principios son:

1. Las manifestaciones finales del desarrollo anormal son la muerte, la malformación, el retraso del crecimiento y el trastorno funcional.
2. La susceptibilidad del producto de la concepción a los agentes teratogénicos varía según la etapa de desarrollo en el momento de la exposición.
3. Los agentes teratogénicos actúan de maneras específicas (mecanismos) sobre células y tejidos en desarrollo al iniciar la embriogénesis anormal (patogénesis).
4. Las manifestaciones de desarrollo anormal aumentan en grado desde el nivel sin efecto hasta el nivel totalmente letal a medida que aumenta la dosis.
5. El acceso de las influencias ambientales adversas a los tejidos en desarrollo depende de la naturaleza del agente.
6. La susceptibilidad a un teratógeno depende del genotipo del embrión y de la forma en que el genotipo interactúa con los factores ambientales.

Los primeros cuatro de estos principios se discutirán con mayor detalle, al igual que la combinación de los principios 1, 2 y 4 (resultado, tiempo de exposición y dosis).

Espectro de resultados adversos asociados con la exposición

Hay un espectro de resultados adversos potencialmente asociados con la exposición. Estudios ocupacionales que se enfocan en un solo resultado de riesgo pasando por alto otros efectos reproductivos importantes.

La Figura 1 enumera algunos ejemplos de resultados de desarrollo potencialmente asociados con la exposición a teratógenos ocupacionales. Los resultados de algunos estudios ocupacionales han sugerido que las malformaciones congénitas y los abortos espontáneos están asociados con las mismas exposiciones, por ejemplo, gases anestésicos y solventes orgánicos.

El aborto espontáneo es un resultado importante a considerar porque puede resultar de diferentes mecanismos a través de varios procesos patogénicos. Un aborto espontáneo puede ser el resultado de toxicidad para el embrión o el feto, alteraciones cromosómicas, efectos de un solo gen o anomalías morfológicas. Es importante tratar de diferenciar entre conceptos cariotípicamente normales y anormales en estudios de abortos espontáneos.

Figura 1. Anormalidades del desarrollo y resultados reproductivos potencialmente asociados con exposiciones ocupacionales.

Momento de la exposición

El segundo principio de Wilson relaciona la susceptibilidad al desarrollo anormal con el tiempo de exposición, es decir, la edad gestacional del concepto. Este principio ha sido bien establecido para la inducción de malformaciones estructurales y los períodos sensibles para la organogénesis son conocidos para muchas estructuras. Teniendo en cuenta una gama ampliada de resultados, el período sensible durante el cual se puede inducir cualquier efecto debe extenderse a lo largo de la gestación.

Al evaluar la toxicidad del desarrollo ocupacional, la exposición debe determinarse y clasificarse para el período crítico apropiado, es decir, la(s) edad(es) gestacional(es), para cada resultado. Por ejemplo, es probable que los abortos espontáneos y las malformaciones congénitas estén relacionados con la exposición en el primer y segundo trimestre, mientras que el bajo peso al nacer y los trastornos funcionales como los trastornos convulsivos y el retraso mental tienen más probabilidades de estar relacionados con la exposición en el segundo y tercer trimestre.

Mecanismos teratogénicos

El tercer principio es la importancia de considerar los mecanismos potenciales que podrían iniciar la embriogénesis anormal. Se han sugerido varios mecanismos diferentes que podrían conducir a la teratogénesis (Wilson 1977). Éstas incluyen:

• cambios mutacionales en las secuencias de ADN
• anomalías cromosómicas que conducen a cambios estructurales o cuantitativos en el ADN
• alteración o inhibición del metabolismo intracelular, por ejemplo, bloqueos metabólicos y falta de coenzimas, precursores o sustratos para la biosíntesis
• interrupción de la síntesis de ADN o ARN
• interferencia con la mitosis
• interferencia con la diferenciación celular
• fracaso de las interacciones célula a célula
• fracaso de las migraciones celulares
• muerte celular por efectos citotóxicos directos
• efectos sobre la permeabilidad de la membrana celular y los cambios osmolares
• disrupción física de células o tejidos.

Al considerar los mecanismos, los investigadores pueden desarrollar agrupaciones de resultados biológicamente significativas. Esto también puede proporcionar información sobre posibles teratógenos; por ejemplo, las relaciones entre carcinogénesis, mutagénesis y teratogénesis se han discutido durante algún tiempo. Desde la perspectiva de evaluar los riesgos reproductivos ocupacionales, esto es de particular importancia por dos razones distintas: (1) las sustancias que son cancerígenas o mutagénicas tienen una mayor probabilidad de ser teratogénicas, lo que sugiere que se debe prestar especial atención a los efectos reproductivos de tales sustancias y (2) los efectos sobre el ácido desoxirribonucleico (ADN), que producen mutaciones somáticas, se cree que son mecanismos tanto para la carcinogénesis como para la teratogénesis.

Dosis y Resultado

El cuarto principio relacionado con la teratogénesis es la relación entre el resultado y la dosis. Este principio está claramente establecido en muchos estudios con animales, y Selevan (1985) ha discutido su relevancia potencial para la situación humana, señalando la importancia de múltiples resultados reproductivos dentro de rangos de dosis específicos y sugiriendo que una relación dosis-respuesta podría reflejarse en un aumento tasa de un resultado particular con el aumento de la dosis y/o un cambio en el espectro de los resultados observados.

Con respecto a la teratogénesis y la dosis, existe una preocupación considerable acerca de los trastornos funcionales resultantes de los posibles efectos conductuales de la exposición prenatal a agentes ambientales. La teratología del comportamiento animal se está expandiendo rápidamente, pero la teratología ambiental del comportamiento humano se encuentra en una etapa relativamente temprana de desarrollo. En la actualidad, existen limitaciones críticas en la definición y determinación de los resultados conductuales apropiados para los estudios epidemiológicos. Además, es posible que las exposiciones de bajo nivel a los tóxicos del desarrollo sean importantes para algunos efectos funcionales.

Múltiples resultados y tiempo de exposición y dosis

De particular importancia con respecto a la identificación de los riesgos para el desarrollo en el lugar de trabajo son los conceptos de resultados múltiples y tiempo y dosis de exposición. Sobre la base de lo que sabemos sobre la biología del desarrollo, está claro que existen relaciones entre los resultados reproductivos, como el aborto espontáneo y el retraso del crecimiento intrauterino y las malformaciones congénitas. Además, se han demostrado efectos múltiples para muchos tóxicos del desarrollo (tabla 1).

Tabla 1. Ejemplos de exposiciones asociadas con múltiples puntos finales reproductivos adversos

Relevantes a esto son las cuestiones del tiempo de exposición y las relaciones dosis-respuesta. Durante mucho tiempo se ha reconocido que el período embrionario durante el cual ocurre la organogénesis (de dos a ocho semanas después de la concepción) es el momento de mayor sensibilidad a la inducción de malformaciones estructurales. El período fetal desde las ocho semanas hasta el término es el momento de la histogénesis, con un rápido aumento en el número de células y la diferenciación celular durante este tiempo. Es entonces cuando es más probable que se induzcan anomalías funcionales y retraso del crecimiento. Es posible que pueda haber relaciones entre la dosis y la respuesta durante este período en el que una dosis alta podría provocar un retraso del crecimiento y una dosis más baja podría provocar un trastorno funcional o conductual.

Toxicidad del desarrollo mediada por hombres

Aunque generalmente se considera que la toxicidad para el desarrollo es el resultado de la exposición de la hembra y el producto de la concepción, es decir, los efectos teratogénicos, cada vez hay más evidencia de estudios en animales y humanos sobre los efectos en el desarrollo mediados por machos. Los mecanismos propuestos para tales efectos incluyen la transmisión de sustancias químicas del padre al producto de la concepción a través del líquido seminal, la contaminación indirecta de la madre y el producto de la concepción por sustancias transportadas desde el lugar de trabajo al entorno doméstico a través de la contaminación personal y, como se señaló anteriormente, exposiciones paternas previas a la concepción. que resultan en cambios genéticos transmisibles (mutaciones).

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