Los metales tóxicos y los compuestos organometálicos como el aluminio, el antimonio, el arsénico inorgánico, el berilio, el cadmio, el cromo, el cobalto, el plomo, el alquilo de plomo, el mercurio metálico y sus sales, los compuestos orgánicos de mercurio, el níquel, el selenio y el vanadio se han reconocido desde hace algún tiempo como presentando riesgos potenciales para la salud de las personas expuestas. En algunos casos, se han estudiado estudios epidemiológicos sobre las relaciones entre la dosis interna y el efecto/respuesta resultante en trabajadores ocupacionalmente expuestos, lo que ha permitido proponer valores límite biológicos basados ​​en la salud (ver tabla 1).

Tabla 1. Metales: valores de referencia y valores límite biológicos propuestos por la Conferencia Estadounidense de Higienistas Industriales Gubernamentales (ACGIH), Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) y Lauwerys and Hoet (L y H)

* Los valores de orina son por gramo de creatinina.
** EKA = Equivalentes de exposición para materiales cancerígenos.
¹ Tomado con algunas modificaciones de Lauwerys y Hoet 1993.
² De ACGIH 1996-97.
³ De DFG 1996.
⁴ Concentraciones máximas permisibles tentativas (TMPC) tomadas de Lauwerys y Hoet 1993.

Un problema al buscar medidas precisas y exactas de metales en materiales biológicos es que las sustancias metálicas de interés a menudo están presentes en los medios en niveles muy bajos. Cuando el control biológico consiste en la toma de muestras y análisis de orina, como suele ser el caso, se suele realizar sobre muestras “spot”; por lo tanto, suele ser recomendable la corrección de los resultados para la dilución de la orina. La expresión de los resultados por gramo de creatinina es el método de estandarización más utilizado. Los análisis realizados en muestras de orina demasiado diluidas o demasiado concentradas no son fiables y deben repetirse.

Aluminio

En la industria, los trabajadores pueden estar expuestos a compuestos inorgánicos de aluminio por inhalación y posiblemente también por ingestión de polvo que contiene aluminio. El aluminio se absorbe poco por vía oral, pero su absorción aumenta con la ingesta simultánea de citratos. Se desconoce la velocidad de absorción del aluminio depositado en el pulmón; la biodisponibilidad probablemente depende de las características fisicoquímicas de la partícula. La orina es la principal vía de excreción del aluminio absorbido. La concentración de aluminio en suero y en orina está determinada tanto por la intensidad de una exposición reciente como por la carga corporal de aluminio. En personas no expuestas ocupacionalmente, la concentración de aluminio en suero suele estar por debajo de 1 μg/100 ml y en la orina rara vez supera los 30 μg/g de creatinina. En sujetos con función renal normal, la excreción urinaria de aluminio es un indicador más sensible de exposición al aluminio que su concentración en suero/plasma.

Los datos sobre soldadores sugieren que la cinética de la excreción de aluminio en la orina implica un mecanismo de dos pasos, el primero de los cuales tiene una vida media biológica de unas ocho horas. En trabajadores que han estado expuestos durante varios años, efectivamente se produce cierta acumulación del metal en el cuerpo y las concentraciones de aluminio en el suero y en la orina también están influenciadas por la carga corporal de aluminio. El aluminio se almacena en varios compartimentos del cuerpo y se excreta de estos compartimentos a diferentes velocidades durante muchos años. También se ha encontrado una alta acumulación de aluminio en el cuerpo (hueso, hígado, cerebro) en pacientes que sufren insuficiencia renal. Los pacientes que se someten a diálisis tienen riesgo de toxicidad ósea y/o encefalopatía cuando su concentración sérica de aluminio supera de forma crónica los 20 μg/100 ml, pero es posible detectar signos de toxicidad incluso a concentraciones más bajas. La Comisión de las Comunidades Europeas ha recomendado que, para prevenir la toxicidad por aluminio, la concentración de aluminio en plasma nunca debe exceder los 20 μg/100 ml; un nivel superior a 10 μg/100 ml debe conducir a una mayor frecuencia de control y vigilancia de la salud, y una concentración superior a 6 μg/100 ml debe considerarse como prueba de una acumulación excesiva de la carga corporal de aluminio.

Antimonio

El antimonio inorgánico puede ingresar al organismo por ingestión o inhalación, pero se desconoce la tasa de absorción. Los compuestos pentavalentes absorbidos se excretan principalmente con la orina y los compuestos trivalentes a través de las heces. La retención de algunos compuestos de antimonio es posible después de una exposición prolongada. Las concentraciones normales de antimonio en suero y orina probablemente estén por debajo de 0.1 μg/100 ml y 1 μg/g de creatinina, respectivamente.

Un estudio preliminar sobre trabajadores expuestos al antimonio pentavalente indica que una exposición promedio ponderada en el tiempo a 0.5 mg/m³ conduciría a un aumento en la concentración de antimonio urinario de 35 μg/g de creatinina durante el turno.

Arsénico inorgánico

El arsénico inorgánico puede ingresar al organismo a través del tracto gastrointestinal y respiratorio. El arsénico absorbido se elimina principalmente a través del riñón, ya sea sin cambios o después de la metilación. El arsénico inorgánico también se excreta en la bilis como un complejo de glutatión.

Después de una única exposición oral a una dosis baja de arseniato, el 25 y el 45 % de la dosis administrada se excreta en la orina en uno y cuatro días, respectivamente.

Después de la exposición al arsénico inorgánico trivalente o pentavalente, la excreción urinaria consiste en 10 a 20 % de arsénico inorgánico, 10 a 20 % de ácido monometilarsónico y 60 a 80 % de ácido cacodílico. Después de la exposición ocupacional al arsénico inorgánico, la proporción de especies de arsénico en la orina depende del momento del muestreo.

Los organoarsenicales presentes en los organismos marinos también se absorben fácilmente por el tracto gastrointestinal, pero se excretan en su mayor parte sin cambios.

Los efectos tóxicos a largo plazo del arsénico (incluidos los efectos tóxicos sobre los genes) resultan principalmente de la exposición al arsénico inorgánico. Por lo tanto, el monitoreo biológico tiene como objetivo evaluar la exposición a compuestos inorgánicos de arsénico. Para ello, la determinación específica de arsénico inorgánico (As_i), ácido monometilarsónico (MMA) y ácido cacodílico (DMA) en la orina es el método de elección. Sin embargo, dado que el consumo de mariscos aún puede influir en la tasa de excreción de DMA, los trabajadores que se someten a la prueba deben abstenerse de comer mariscos durante las 48 horas anteriores a la recolección de orina.

En personas expuestas no ocupacionalmente al arsénico inorgánico y que no han consumido recientemente un organismo marino, la suma de estas tres especies de arsénico no suele exceder los 10 μg/g de creatinina urinaria. Se pueden encontrar valores más altos en áreas geográficas donde el agua potable contiene cantidades significativas de arsénico.

Se ha estimado que, en ausencia de consumo de mariscos, una exposición promedio ponderada en el tiempo a 50 y 200 μg/m³ arsénico inorgánico conduce a concentraciones urinarias medias de la suma de los metabolitos (As_i, MMA, DMA) en muestras de orina posteriores al turno de 54 y 88 μg/g de creatinina, respectivamente.

En el caso de exposición a compuestos inorgánicos de arsénico menos solubles (p. ej., arseniuro de galio), la determinación de arsénico en la orina reflejará la cantidad absorbida pero no la dosis total entregada al cuerpo (pulmón, tracto gastrointestinal).

El arsénico en el cabello es un buen indicador de la cantidad de arsénico inorgánico absorbido durante el período de crecimiento del cabello. El arsénico orgánico de origen marino no parece ser absorbido por el cabello en la misma medida que el arsénico inorgánico. La determinación de la concentración de arsénico a lo largo del cabello puede proporcionar información valiosa sobre el tiempo de exposición y la duración del período de exposición. Sin embargo, no se recomienda la determinación de arsénico en el cabello cuando el aire ambiente está contaminado por arsénico, ya que no será posible distinguir entre el arsénico endógeno y el arsénico depositado externamente en el cabello. Los niveles de arsénico en el cabello suelen estar por debajo de 1 mg/kg. El arsénico en las uñas tiene el mismo significado que el arsénico en el cabello.

Al igual que con los niveles de orina, los niveles de arsénico en la sangre pueden reflejar la cantidad de arsénico recientemente absorbida, pero aún no se ha evaluado la relación entre la intensidad de la exposición al arsénico y su concentración en la sangre.

Berilio

La inhalación es la ruta principal de absorción de berilio para las personas expuestas ocupacionalmente. La exposición a largo plazo puede resultar en el almacenamiento de cantidades apreciables de berilio en los tejidos pulmonares y en el esqueleto, el sitio final de almacenamiento. La eliminación del berilio absorbido ocurre principalmente a través de la orina y solo en un grado menor en las heces.

Los niveles de berilio se pueden determinar en sangre y orina, pero en la actualidad estos análisis solo se pueden utilizar como pruebas cualitativas para confirmar la exposición al metal, ya que se desconoce hasta qué punto las concentraciones de berilio en sangre y orina pueden estar influenciadas por recientes exposición y por la cantidad ya almacenada en el cuerpo. Además, es difícil interpretar los limitados datos publicados sobre la excreción de berilio en trabajadores expuestos, porque normalmente la exposición externa no se ha caracterizado adecuadamente y los métodos analíticos tienen diferentes sensibilidades y precisión. Los niveles urinarios y séricos normales de berilio probablemente estén por debajo
2 μg/g de creatinina y 0.03 μg/100 ml, respectivamente.

Sin embargo, el hallazgo de una concentración normal de berilio en la orina no es evidencia suficiente para excluir la posibilidad de una exposición anterior al berilio. De hecho, no siempre se ha encontrado un aumento de la excreción urinaria de berilio en los trabajadores, aunque hayan estado expuestos al berilio en el pasado y, en consecuencia, hayan desarrollado granulomatosis pulmonar, una enfermedad caracterizada por múltiples granulomas, es decir, nódulos de tejido inflamatorio, que se encuentran en los pulmones.

Cadmio

En el ámbito laboral, la absorción de cadmio se produce principalmente por inhalación. Sin embargo, la absorción gastrointestinal puede contribuir significativamente a la dosis interna de cadmio. Una característica importante del cadmio es su larga vida media biológica en el cuerpo, excediendo
10 años. En los tejidos, el cadmio se une principalmente a la metalotioneína. En la sangre, se une principalmente a los glóbulos rojos. En vista de la propiedad del cadmio de acumularse, cualquier programa de monitoreo biológico de grupos de población expuestos crónicamente al cadmio debe intentar evaluar tanto la exposición actual como la integrada.

Mediante activación neutrónica, actualmente es posible realizar in vivo mediciones de las cantidades de cadmio acumuladas en los principales sitios de almacenamiento, los riñones y el hígado. Sin embargo, estas técnicas no se utilizan de forma rutinaria. Hasta ahora, en la vigilancia de la salud de los trabajadores de la industria o en estudios a gran escala en la población general, la exposición al cadmio se ha evaluado normalmente de forma indirecta midiendo el metal en orina y sangre.

La cinética detallada de la acción del cadmio en humanos aún no está completamente dilucidada, pero con fines prácticos se pueden formular las siguientes conclusiones con respecto a la importancia del cadmio en la sangre y la orina. En trabajadores recién expuestos, los niveles de cadmio en sangre aumentan progresivamente y después de cuatro a seis meses alcanzan una concentración correspondiente a la intensidad de la exposición. En personas con exposición continua a cadmio durante un período prolongado, la concentración de cadmio en la sangre refleja principalmente la ingesta promedio durante los últimos meses. La influencia relativa de la carga de cadmio en el cuerpo sobre el nivel de cadmio en la sangre puede ser más importante en personas que han acumulado una gran cantidad de cadmio y no han estado expuestas. Después del cese de la exposición, el nivel de cadmio en la sangre disminuye relativamente rápido, con una semivida inicial de dos a tres meses. Sin embargo, dependiendo de la carga corporal, el nivel puede permanecer más alto que en los sujetos de control. Varios estudios en humanos y animales han indicado que el nivel de cadmio en la orina se puede interpretar de la siguiente manera: en ausencia de una sobreexposición aguda al cadmio, y siempre que no se exceda la capacidad de almacenamiento de la corteza renal o que no haya nefropatía inducida por cadmio. aún no se ha producido, el nivel de cadmio en la orina aumenta progresivamente con la cantidad de cadmio almacenada en los riñones. En tales condiciones, que prevalecen principalmente en la población general y en trabajadores moderadamente expuestos al cadmio, existe una correlación significativa entre el cadmio urinario y el cadmio en los riñones. Si la exposición al cadmio ha sido excesiva, los sitios de unión de cadmio en el organismo se saturan progresivamente y, a pesar de la exposición continua, la concentración de cadmio en la corteza renal se estabiliza.

A partir de esta etapa, el cadmio absorbido no puede retenerse más en ese órgano y se excreta rápidamente en la orina. Luego, en esta etapa, la concentración de cadmio urinario está influenciada tanto por la carga corporal como por la ingesta reciente. Si la exposición continúa, algunos sujetos pueden desarrollar daño renal, lo que da lugar a un mayor aumento de cadmio urinario como resultado de la liberación de cadmio almacenado en el riñón y la reabsorción deprimida del cadmio circulante. Sin embargo, después de un episodio de exposición aguda, los niveles de cadmio en la orina pueden aumentar rápida y brevemente sin reflejar un aumento en la carga corporal.

Estudios recientes indican que la metalotioneína en la orina tiene el mismo significado biológico. Se han observado buenas correlaciones entre la concentración urinaria de metalotioneína y la de cadmio, independientemente de la intensidad de la exposición y del estado de la función renal.

Los niveles normales de cadmio en sangre y en orina suelen estar por debajo de 0.5 μg/100 ml y
2 μg/g de creatinina, respectivamente. Son más altos en fumadores que en no fumadores. En trabajadores expuestos crónicamente a cadmio, el riesgo de insuficiencia renal es insignificante cuando los niveles de cadmio en orina nunca superan los 10 μg/g de creatinina. Debe evitarse una acumulación de cadmio en el cuerpo que daría lugar a una excreción urinaria superior a este nivel. Sin embargo, algunos datos sugieren que ciertos marcadores renales (cuya importancia para la salud aún se desconoce) pueden volverse anormales para valores de cadmio en orina entre 3 y 5 μg/g de creatinina, por lo que parece razonable proponer un valor límite biológico más bajo de 5 μg/g de creatinina. . Para la sangre, se ha propuesto un límite biológico de 0.5 μg/100 ml para la exposición a largo plazo. Es posible, sin embargo, que en el caso de la población general expuesta al cadmio a través de los alimentos o el tabaco o en los ancianos, que normalmente sufren una disminución de la función renal, el nivel crítico en la corteza renal sea menor.

Cromo

La toxicidad del cromo se atribuye principalmente a sus compuestos hexavalentes. La absorción de compuestos hexavalentes es relativamente mayor que la absorción de compuestos trivalentes. La eliminación se produce principalmente a través de la orina.

En personas expuestas al cromo de forma no ocupacional, la concentración de cromo en suero y en orina no suele exceder los 0.05 μg/100 ml y los 2 μg/g de creatinina, respectivamente. La exposición reciente a sales de cromo hexavalente solubles (p. ej., en electrochapadores y soldadores de acero inoxidable) puede evaluarse monitoreando el nivel de cromo en la orina al final del turno laboral. Estudios realizados por varios autores sugieren la siguiente relación: una exposición TWA de 0.025 o 0.05 mg/m³ el cromo hexavalente se asocia a una concentración media al final del período de exposición de 15 ó 30 μg/g de creatinina, respectivamente. Esta relación es válida sólo sobre una base de grupo. Después de la exposición a 0.025 mg/m³ cromo hexavalente, el valor del límite inferior de confianza del 95 % es de aproximadamente 5 μg/g de creatinina. Otro estudio entre soldadores de acero inoxidable encontró que una concentración de cromo en orina del orden de 40 μg/l corresponde a una exposición promedio de 0.1 mg/m³ trióxido de cromo

El cromo hexavalente atraviesa fácilmente las membranas celulares, pero una vez dentro de la célula, se reduce a cromo trivalente. La concentración de cromo en los eritrocitos podría ser un indicador de la intensidad de la exposición al cromo hexavalente durante la vida de los glóbulos rojos, pero esto no se aplica al cromo trivalente.

Queda por evaluar en qué medida es útil monitorear el cromo en la orina para estimar el riesgo para la salud.

Cobalt

Una vez absorbido, por inhalación y en cierta medida por vía oral, el cobalto (con una vida media biológica de unos pocos días) se elimina principalmente por la orina. La exposición a compuestos de cobalto solubles conduce a un aumento de la concentración de cobalto en la sangre y la orina.

Las concentraciones de cobalto en la sangre y en la orina están influenciadas principalmente por una exposición reciente. En sujetos no expuestos ocupacionalmente, el cobalto urinario suele estar por debajo de 2 μg/g de creatinina y el cobalto sérico/plasmático por debajo de 0.05 μg/100 ml.

Para exposiciones TWA de 0.1 mg/m³ y 0.05 mg/m³, se han notificado niveles medios en orina que oscilan entre 30 y 75 μg/l y entre 30 y 40 μg/l, respectivamente (utilizando muestras al final del turno). El tiempo de muestreo es importante ya que hay un aumento progresivo en los niveles urinarios de cobalto durante la semana laboral.

En trabajadores expuestos a óxidos de cobalto, sales de cobalto o polvo de metal de cobalto en una refinería, un TWA de 0.05 mg/m³ se ha encontrado que conduce a una concentración promedio de cobalto de 33 y 46 μg/g de creatinina en la orina recolectada al final del turno el lunes y el viernes, respectivamente.

Lidera

El plomo inorgánico, una toxina acumulativa absorbida por los pulmones y el tracto gastrointestinal, es claramente el metal que se ha estudiado más extensamente; por lo tanto, de todos los contaminantes metálicos, la confiabilidad de los métodos para evaluar la exposición reciente o la carga corporal por métodos biológicos es mayor para el plomo.

En una situación de exposición constante, se considera que el plomo en la sangre entera es el mejor indicador de la concentración de plomo en los tejidos blandos y, por lo tanto, de la exposición reciente. Sin embargo, el aumento de los niveles de plomo en la sangre (Pb-B) se vuelve progresivamente menor a medida que aumentan los niveles de exposición al plomo. Cuando la exposición ocupacional ha sido prolongada, el cese de la exposición no está necesariamente asociado con un retorno de Pb-B a un valor anterior a la exposición (de fondo) debido a la liberación continua de plomo de los depósitos de tejidos. Los niveles normales de plomo en sangre y orina generalmente están por debajo de 20 μg/100 ml y 50 μg/g de creatinina, respectivamente. Estos niveles pueden estar influenciados por los hábitos dietéticos y el lugar de residencia de los sujetos. La OMS ha propuesto 40 μg/100 ml como la concentración de plomo en sangre individual máxima tolerable para trabajadores varones adultos y 30 μg/100 ml para mujeres en edad fértil. En los niños, las concentraciones más bajas de plomo en la sangre se han asociado con efectos adversos en el sistema nervioso central. El nivel de plomo en la orina aumenta exponencialmente con el aumento de Pb-B y, en una situación de estado estable, es principalmente un reflejo de una exposición reciente.

La cantidad de plomo excretado en la orina después de la administración de un agente quelante (p. ej., CaEDTA) refleja la reserva de plomo movilizable. En sujetos de control, la cantidad de plomo excretado en la orina dentro de las 24 horas posteriores a la administración intravenosa de un gramo de EDTA generalmente no excede los 600 μg. Parece que bajo una exposición constante, los valores de plomo quelable reflejan principalmente la acumulación de plomo en la sangre y los tejidos blandos, con solo una pequeña fracción derivada de los huesos.

Se ha desarrollado una técnica de fluorescencia de rayos X para medir la concentración de plomo en los huesos (falanges, tibia, calcáneo, vértebras), pero actualmente el límite de detección de la técnica restringe su uso a personas ocupacionalmente expuestas.

Se ha propuesto la determinación de plomo en el cabello como método para evaluar la reserva de plomo movilizable. Sin embargo, en entornos laborales, es difícil distinguir entre el plomo incorporado de forma endógena en el cabello y el que simplemente se adsorbe en su superficie.

La determinación de la concentración de plomo en la dentina circunpulpar de los dientes temporales (dientes de leche) se ha utilizado para estimar la exposición al plomo durante la primera infancia.

Los parámetros que reflejan la interferencia del plomo con los procesos biológicos también se pueden utilizar para evaluar la intensidad de la exposición al plomo. Los parámetros biológicos que se utilizan actualmente son coproporfirina en orina (COPRO-U), ácido delta-aminolevulínico en orina (ALA-U), protoporfirina eritrocitaria (EP o protoporfirina de zinc), ácido delta-aminolevulínico deshidratasa (ALA-D), y pirimidina-5'-nucleotidasa (P5N) en glóbulos rojos. En situaciones de estado estacionario, los cambios en estos parámetros se correlacionan positivamente (COPRO-U, ALA-U, EP) o negativamente (ALA-D, P5N) con los niveles de plomo en sangre. La excreción urinaria de COPRO (principalmente el isómero III) y ALA empieza a aumentar cuando la concentración de plomo en sangre alcanza un valor de unos 40 μg/100 ml. La protoporfirina eritrocitaria comienza a aumentar significativamente a niveles de plomo en sangre de alrededor de 35 μg/100 ml en hombres y 25 μg/100 ml en mujeres. Después de la terminación de la exposición ocupacional al plomo, la protoporfirina eritrocitaria permanece elevada fuera de proporción con los niveles actuales de plomo en la sangre. En este caso, el nivel de EP se correlaciona mejor con la cantidad de plomo quelable excretado en la orina que con el plomo en la sangre.

La deficiencia leve de hierro también causará una concentración elevada de protoporfirina en los glóbulos rojos. Las enzimas de los glóbulos rojos, ALA-D y P5N, son muy sensibles a la acción inhibitoria del plomo. Dentro del rango de niveles de plomo en sangre de 10 a 40 μg/100 ml, existe una estrecha correlación negativa entre la actividad de las enzimas y el plomo en sangre.

Plomo de alquilo

En algunos países, el tetraetilo de plomo y el tetrametilo de plomo se utilizan como agentes antidetonantes en los combustibles para automóviles. El plomo en la sangre no es un buen indicador de exposición al tetraalquilplomo, mientras que el plomo en la orina parece ser útil para evaluar el riesgo de sobreexposición.

Magnesio

En el entorno laboral, el manganeso ingresa al cuerpo principalmente a través de los pulmones; la absorción a través del tracto gastrointestinal es baja y probablemente depende de un mecanismo homeostático. La eliminación de manganeso ocurre a través de la bilis, y solo se excretan pequeñas cantidades con la orina.

Las concentraciones normales de manganeso en orina, sangre y suero o plasma suelen ser inferiores a 3 μg/g de creatinina, 1 μg/100 ml y 0.1 μg/100 ml, respectivamente.

Parece que, de forma individual, ni el manganeso en la sangre ni el manganeso en la orina están correlacionados con los parámetros de exposición externa.

Aparentemente no existe una relación directa entre la concentración de manganeso en el material biológico y la gravedad de la intoxicación crónica por manganeso. Es posible que, después de la exposición ocupacional al manganeso, los efectos adversos tempranos en el sistema nervioso central ya se detecten en niveles biológicos cercanos a los valores normales.

Mercurio Metálico y sus Sales Inorgánicas

La inhalación representa la principal vía de absorción del mercurio metálico. La absorción gastrointestinal de mercurio metálico es insignificante. Las sales de mercurio inorgánico pueden absorberse a través de los pulmones (inhalación de aerosol de mercurio inorgánico) así como a través del tracto gastrointestinal. Es posible la absorción cutánea del mercurio metálico y sus sales inorgánicas.

La vida media biológica del mercurio es del orden de dos meses en el riñón, pero es mucho más prolongada en el sistema nervioso central.

El mercurio inorgánico se excreta principalmente con las heces y la orina. Pequeñas cantidades se excretan a través de las glándulas salivales, lagrimales y sudoríparas. El mercurio también se puede detectar en el aire espirado durante las pocas horas posteriores a la exposición al vapor de mercurio. En condiciones de exposición crónica, existe, al menos de forma grupal, una relación entre la intensidad de la exposición reciente al vapor de mercurio y la concentración de mercurio en la sangre o la orina. Las primeras investigaciones, durante las cuales se usaron muestras estáticas para monitorear el aire general del lugar de trabajo, mostraron que una concentración promedio de mercurio-aire, Hg-aire, de 100 μg/m³ corresponde a niveles promedio de mercurio en sangre (Hg–B) y en orina (Hg–U) de 6 μg Hg/100 ml y de 200 a 260 μg/l, respectivamente. Observaciones más recientes, en particular las que evalúan la contribución del microambiente externo cercano a las vías respiratorias de los trabajadores, indican que el aire (μg/m³)/orina (μg/g creatinina)/sangre (μg/100ml) la relación de mercurio es de aproximadamente 1/1.2/0.045. Varios estudios epidemiológicos en trabajadores expuestos al vapor de mercurio han demostrado que para la exposición a largo plazo, los niveles de efecto crítico de Hg-U y Hg-B son de aproximadamente 50 μg/g de creatinina y 2 μg/100 ml, respectivamente.

Sin embargo, algunos estudios recientes parecen indicar que ya se pueden observar signos de efectos adversos sobre el sistema nervioso central o el riñón con un nivel de mercurio en orina por debajo de 50 μg/g de creatinina.

Los niveles normales en orina y sangre generalmente están por debajo de 5 μg/g de creatinina y 1 μg/100 ml, respectivamente. Estos valores pueden verse influenciados por el consumo de pescado y la cantidad de empastes de amalgama de mercurio en los dientes.

Compuestos orgánicos de mercurio

Los compuestos orgánicos de mercurio se absorben fácilmente por todas las vías. En la sangre, se encuentran principalmente en los glóbulos rojos (alrededor del 90%). Sin embargo, debe distinguirse entre los compuestos alquílicos de cadena corta (principalmente metilmercurio), que son muy estables y resistentes a la biotransformación, y los derivados arilo o alcoxialquilo, que liberan mercurio inorgánico. in vivo. Para estos últimos compuestos, la concentración de mercurio en la sangre, así como en la orina, es probablemente indicativa de la intensidad de la exposición.

En condiciones de estado estacionario, el mercurio en la sangre total y en el cabello se correlaciona con la carga corporal de metilmercurio y con el riesgo de signos de intoxicación por metilmercurio. En personas expuestas crónicamente a alquilmercurio, los primeros signos de intoxicación (parestesia, alteraciones sensoriales) pueden ocurrir cuando el nivel de mercurio en la sangre y en el cabello supera los 20 μg/100 ml y 50 μg/g, respectivamente.

Níquel

El níquel no es una toxina acumulativa y casi toda la cantidad absorbida se excreta principalmente por la orina, con una vida media biológica de 17 a 39 horas. En sujetos no expuestos ocupacionalmente, las concentraciones de níquel en orina y plasma suelen estar por debajo de 2 μg/g de creatinina y 0.05 μg/100 ml, respectivamente.

Las concentraciones de níquel en plasma y en orina son buenos indicadores de exposición reciente al níquel metálico y sus compuestos solubles (p. ej., durante la galvanoplastia de níquel o la producción de baterías de níquel). Los valores dentro de los rangos normales generalmente indican una exposición no significativa y los valores elevados son indicativos de sobreexposición.

Para los trabajadores expuestos a compuestos solubles de níquel, se ha propuesto provisionalmente un valor límite biológico de 30 μg/g de creatinina (al final del turno) para el níquel en la orina.

En los trabajadores expuestos a compuestos de níquel poco solubles o insolubles, los niveles elevados en los fluidos corporales generalmente indican una absorción significativa o una liberación progresiva de la cantidad almacenada en los pulmones; sin embargo, cantidades significativas de níquel pueden depositarse en el tracto respiratorio (cavidades nasales, pulmones) sin una elevación significativa de su concentración en plasma u orina. Por lo tanto, los valores "normales" deben interpretarse con cautela y no necesariamente indican ausencia de riesgo para la salud.

Selenio

El selenio es un oligoelemento esencial. Los compuestos de selenio solubles parecen absorberse fácilmente a través de los pulmones y el tracto gastrointestinal. El selenio se excreta principalmente en la orina, pero cuando la exposición es muy alta, también puede excretarse en el aire exhalado como vapor de dimetilselenuro. Las concentraciones normales de selenio en suero y orina dependen de la ingesta diaria, que puede variar considerablemente en diferentes partes del mundo, pero generalmente está por debajo de 15 μg/100 ml y 25 μg/g de creatinina, respectivamente. La concentración de selenio en la orina es principalmente un reflejo de una exposición reciente. Aún no se ha establecido la relación entre la intensidad de la exposición y la concentración de selenio en la orina.

Parece que la concentración en plasma (o suero) y orina refleja principalmente una exposición a corto plazo, mientras que el contenido de selenio de los eritrocitos refleja una exposición a más largo plazo.

La medición del selenio en la sangre o la orina brinda cierta información sobre el estado del selenio. Actualmente se usa más para detectar una deficiencia que una sobreexposición. Dado que los datos disponibles sobre el riesgo para la salud de la exposición a largo plazo al selenio y la relación entre el riesgo potencial para la salud y los niveles en medios biológicos son demasiado limitados, no se puede proponer un valor de umbral biológico.

Vanadio

En la industria, el vanadio se absorbe principalmente por vía pulmonar. La absorción oral parece baja (menos del 1%). El vanadio se excreta en la orina con una vida media biológica de aproximadamente 20 a 40 horas y, en menor grado, en las heces. El vanadio urinario parece ser un buen indicador de exposición reciente, pero la relación entre la absorción y los niveles de vanadio en la orina aún no se ha establecido suficientemente. Se ha sugerido que la diferencia entre las concentraciones de vanadio en orina antes y después del turno permite evaluar la exposición durante la jornada laboral, mientras que el vanadio en orina dos días después del cese de la exposición (lunes por la mañana) reflejaría la acumulación del metal en el cuerpo. . En personas no expuestas ocupacionalmente, la concentración de vanadio en la orina suele ser inferior a 1 μg/g de creatinina. Se ha propuesto un valor límite biológico tentativo de 50 μg/g de creatinina (al final del turno) para el vanadio en la orina.

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Introducción

Los disolventes orgánicos son volátiles y generalmente solubles en la grasa corporal (lipófilos), aunque algunos de ellos, por ejemplo, el metanol y la acetona, también son solubles en agua (hidrofílicos). Se han empleado ampliamente no solo en la industria sino también en productos de consumo, como pinturas, tintas, diluyentes, desengrasantes, agentes de limpieza en seco, quitamanchas, repelentes, etc. Si bien es posible aplicar el monitoreo biológico para detectar efectos en la salud, por ejemplo, efectos en el hígado y el riñón, para fines de vigilancia de la salud de los trabajadores expuestos ocupacionalmente a solventes orgánicos, es mejor utilizar el monitoreo biológico en su lugar para “ monitoreo de la exposición” para proteger la salud de los trabajadores de la toxicidad de estos solventes, porque este es un enfoque lo suficientemente sensible como para dar advertencias mucho antes de que ocurran efectos en la salud. La detección de la alta sensibilidad de los trabajadores a la toxicidad de los disolventes también puede contribuir a la protección de su salud.

Resumen de toxicocinética

Los solventes orgánicos son generalmente volátiles en condiciones estándar, aunque la volatilidad varía de un solvente a otro. Por lo tanto, la ruta principal de exposición en entornos industriales es a través de la inhalación. La tasa de absorción a través de la pared alveolar de los pulmones es mucho más alta que a través de la pared del tracto digestivo, y una tasa de absorción pulmonar de alrededor del 50% se considera típica para muchos solventes comunes como el tolueno. Algunos solventes, por ejemplo, el disulfuro de carbono y la N,N-dimetilformamida en estado líquido, pueden penetrar la piel humana intacta en cantidades lo suficientemente grandes como para ser tóxicas.

Cuando estos disolventes son absorbidos, una parte se exhala en el aliento sin biotransformación alguna, pero la mayor parte se distribuye en órganos y tejidos ricos en lípidos como consecuencia de su lipofilia. La biotransformación tiene lugar principalmente en el hígado (y también en otros órganos en menor medida), y la molécula de solvente se vuelve más hidrófila, generalmente por un proceso de oxidación seguido de conjugación, para ser excretado a través del riñón en la orina como metabolitos. ). Una pequeña porción puede eliminarse sin cambios en la orina.

Por lo tanto, tres materiales biológicos, orina, sangre y aliento exhalado, están disponibles para monitorear la exposición a solventes desde un punto de vista práctico. Otro factor importante en la selección de materiales biológicos para monitorear la exposición es la velocidad de desaparición de la sustancia absorbida, para lo cual la vida media biológica, o el tiempo necesario para que una sustancia disminuya a la mitad de su concentración original, es un parámetro cuantitativo. Por ejemplo, los solventes desaparecerán del aliento exhalado mucho más rápido que los metabolitos correspondientes de la orina, lo que significa que tienen una vida media mucho más corta. Dentro de los metabolitos urinarios, la vida media biológica varía según la rapidez con la que se metaboliza el compuesto original, por lo que el tiempo de muestreo en relación con la exposición suele ser de importancia crítica (ver más abajo). Una tercera consideración al elegir un material biológico es la especificidad de la sustancia química objetivo que se va a analizar en relación con la exposición. Por ejemplo, el ácido hipúrico es un marcador de exposición al tolueno utilizado desde hace mucho tiempo, pero no solo lo forma el cuerpo de forma natural, sino que también puede derivarse de fuentes no ocupacionales, como algunos aditivos alimentarios, y ya no se considera un indicador fiable. marcador cuando la exposición al tolueno es baja (menos de 50 cm³/m³). En términos generales, los metabolitos urinarios se han utilizado más ampliamente como indicadores de exposición a diversos disolventes orgánicos. El solvente en la sangre se analiza como una medida cualitativa de la exposición porque generalmente permanece en la sangre por menos tiempo y refleja más la exposición aguda, mientras que el solvente en el aliento exhalado es difícil de usar para estimar la exposición promedio porque la concentración en el aliento disminuye. rápidamente después del cese de la exposición. El solvente en orina es un candidato prometedor como medida de exposición, pero necesita más validación.

Pruebas de exposición biológica para solventes orgánicos

Al aplicar el monitoreo biológico para la exposición a solventes, el tiempo de muestreo es importante, como se indicó anteriormente. La Tabla 1 muestra los tiempos de muestreo recomendados para solventes comunes en el monitoreo de la exposición ocupacional diaria. Cuando se va a analizar el disolvente en sí, se debe prestar atención para evitar posibles pérdidas (p. ej., evaporación en el aire de la habitación) así como contaminación (p. ej., disolución del aire de la habitación en la muestra) durante el proceso de manipulación de la muestra. En caso de que las muestras deban transportarse a un laboratorio distante o almacenarse antes del análisis, se debe tener cuidado para evitar pérdidas. Se recomienda la congelación para los metabolitos, mientras que la refrigeración (pero no la congelación) en un recipiente hermético sin espacio de aire (o más preferiblemente, en un vial con espacio de cabeza) se recomienda para el análisis del solvente mismo. En el análisis químico, el control de calidad es esencial para obtener resultados fiables (para obtener más información, consulte el artículo “Garantía de calidad” en este capítulo). Al informar los resultados, se debe respetar la ética (ver capítulo Cuestiones éticas en otra parte del Enciclopedia).

Tabla 1. Algunos ejemplos de sustancias químicas objetivo para el monitoreo biológico y el tiempo de muestreo

¹ Fin del turno de trabajo a menos que se indique lo contrario: los días de la semana indican los días de muestreo preferidos.
² Tres isómeros, ya sea por separado o en cualquier combinación.

Fuente: Resumido de OMS 1996.

Se establecen varios procedimientos analíticos para muchos disolventes. Los métodos varían según el producto químico objetivo, pero la mayoría de los métodos desarrollados recientemente utilizan cromatografía de gases (GC) o cromatografía líquida de alta resolución (HPLC) para la separación. Se recomienda el uso de un muestreador automático y un procesador de datos para un buen control de calidad en el análisis químico. Cuando se va a analizar un disolvente en sangre o en orina, la aplicación de la técnica headspace en GC (headspace GC) es muy conveniente, especialmente cuando el disolvente es lo suficientemente volátil. La Tabla 2 describe algunos ejemplos de los métodos establecidos para solventes comunes.

Tabla 2. Algunos ejemplos de métodos analíticos para el seguimiento biológico de la exposición a disolventes orgánicos

Fuente: Resumido de OMS 1996.

Evaluación

Se puede establecer una relación lineal de los indicadores de exposición (enumerados en la tabla 2) con la intensidad de la exposición a los solventes correspondientes ya sea a través de una encuesta de trabajadores ocupacionalmente expuestos a solventes, o por exposición experimental de voluntarios humanos. Así, la ACGIH (1994) y la DFG (1994), por ejemplo, han establecido el índice de exposición biológica (BEI) y el valor de tolerancia biológica (BAT), respectivamente, como los valores en las muestras biológicas equivalentes a la exposición ocupacional. límite de exposición para sustancias químicas transportadas por el aire, es decir, valor límite umbral (TLV) y concentración máxima en el lugar de trabajo (MAK), respectivamente. Sin embargo, se sabe que el nivel de la sustancia química objetivo en muestras obtenidas de personas no expuestas puede variar, reflejando, por ejemplo, las costumbres locales (p. ej., alimentos) y que pueden existir diferencias étnicas en el metabolismo de los solventes. Por lo tanto, es deseable establecer valores límite a través del estudio de la población local de interés.

Al evaluar los resultados, se deben excluir cuidadosamente la exposición no ocupacional al solvente (p. ej., mediante el uso de productos de consumo que contienen solventes o la inhalación intencional) y la exposición a sustancias químicas que generan los mismos metabolitos (p. ej., algunos aditivos alimentarios). En caso de que exista una gran diferencia entre la intensidad de la exposición al vapor y los resultados del control biológico, la diferencia puede indicar la posibilidad de absorción por la piel. Fumar cigarrillos suprimirá el metabolismo de algunos disolventes (p. ej., tolueno), mientras que la ingesta aguda de etanol puede suprimir el metabolismo del metanol de manera competitiva.

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El monitoreo biológico humano utiliza muestras de fluidos corporales u otro material biológico fácilmente obtenible para la medición de la exposición a sustancias específicas o no específicas y/o sus metabolitos o para la medición de los efectos biológicos de esta exposición. El monitoreo biológico permite estimar la exposición individual total a través de diferentes vías de exposición (pulmones, piel, tracto gastrointestinal) y diferentes fuentes de exposición (aire, dieta, estilo de vida u ocupación). También se sabe que en situaciones de exposición complejas, que se encuentran con mucha frecuencia en los lugares de trabajo, diferentes agentes de exposición pueden interactuar entre sí, ya sea aumentando o inhibiendo los efectos de los compuestos individuales. Y dado que los individuos difieren en su constitución genética, exhiben variabilidad en su respuesta a las exposiciones químicas. Por lo tanto, puede ser más razonable buscar efectos tempranos directamente en los individuos o grupos expuestos que intentar predecir los peligros potenciales de los patrones de exposición complejos a partir de datos pertenecientes a compuestos individuales. Esta es una ventaja del biomonitoreo genético para efectos tempranos, un enfoque que emplea técnicas que se enfocan en daño citogenético, mutaciones puntuales o aductos de ADN en tejido humano sustituto (consulte el artículo “Principios generales” en este capítulo).

¿Qué es la genotoxicidad?

La genotoxicidad de los agentes químicos es un carácter químico intrínseco, basado en el potencial electrofílico del agente para unirse con sitios nucleófilos en las macromoléculas celulares como el ácido desoxirribonucleico, el ADN, el portador de la información hereditaria. La genotoxicidad es, por tanto, la toxicidad que se manifiesta en el material genético de las células.

La definición de genotoxicidad, como se analiza en un informe de consenso (IARC 1992), es amplia e incluye efectos directos e indirectos en el ADN: (1) la inducción de mutaciones (genéticas, cromosómicas, genómicas, recombinantes) que a nivel molecular son similares a eventos que se sabe que están involucrados en la carcinogénesis, (2) eventos sustitutos indirectos asociados con mutagénesis (p. ej., síntesis de ADN no programada (UDS) e intercambio de cromátidas hermanas (SCE), o (3) daño en el ADN (p. ej., la formación de aductos ), lo que eventualmente puede conducir a mutaciones.

Genotoxicidad, mutagenicidad y carcinogenicidad

Las mutaciones son cambios hereditarios permanentes en las líneas celulares, ya sea horizontalmente en las células somáticas o verticalmente en las células germinales (sexuales) del cuerpo. Es decir, las mutaciones pueden afectar al propio organismo a través de cambios en las células del cuerpo, o pueden transmitirse a otras generaciones a través de la alteración de las células sexuales. Por lo tanto, la genotoxicidad precede a la mutagenicidad, aunque la mayor parte de la genotoxicidad se repara y nunca se expresa como mutaciones. Las mutaciones somáticas se inducen a nivel celular y en el caso de que conduzcan a la muerte celular oa neoplasias malignas, pueden manifestarse como diversos trastornos de los tejidos o del propio organismo. Se cree que las mutaciones somáticas están relacionadas con los efectos del envejecimiento o con la inducción de placas ateroscleróticas (consulte la figura 1 y el capítulo sobre Cáncer).

Figura 1. Vista esquemática del paradigma científico en toxicología genética y efectos en la salud humana

Las mutaciones en la línea de células germinales pueden transferirse al cigoto, el óvulo fertilizado, y expresarse en la generación de descendientes (ver también el capítulo Sistema reproductivo). Los trastornos mutacionales más importantes que se encuentran en el recién nacido son inducidos por mala segregación de cromosomas durante la gametogénesis (el desarrollo de las células germinales) y dan como resultado síndromes cromosómicos graves (p. ej., trisomía 21 o síndrome de Down y monosomía X o síndrome de Turner).

El paradigma de la genotoxicología de la exposición a los efectos anticipados puede simplificarse como se muestra en la figura 1.

La relación entre la genotoxicidad y la carcinogenicidad está bien respaldada por varios hechos de investigación indirecta, como se muestra en la figura 2. 

Figura 2. Las interrelaciones de genotoxicidad y carcinogenicidad    

Esta correlación proporciona la base para aplicar biomarcadores de genotoxicidad que se utilizarán en el seguimiento humano como indicadores del riesgo de cáncer.

Toxicidad genética en la identificación de peligros

El papel de los cambios genéticos en la carcinogénesis subraya la importancia de las pruebas de toxicidad genética en la identificación de carcinógenos potenciales. Se han desarrollado varios métodos de prueba a corto plazo que pueden detectar algunos de los puntos finales de genotoxicidad supuestamente relevantes en la carcinogénesis.

Se han realizado varios estudios extensos para comparar la carcinogenicidad de los productos químicos con los resultados obtenidos al examinarlos en pruebas a corto plazo. La conclusión general ha sido que, dado que ninguna prueba validada por sí sola puede proporcionar información sobre todos los criterios de valoración genéticos mencionados anteriormente; es necesario probar cada producto químico en más de un ensayo. Además, el valor de las pruebas a corto plazo de toxicidad genética para la predicción de la carcinogenicidad química se ha discutido y revisado repetidamente. Sobre la base de dichas revisiones, un grupo de trabajo de la Agencia Internacional para la Investigación del Cáncer (IARC, por sus siglas en inglés) concluyó que la mayoría de los carcinógenos humanos dan resultados positivos en las pruebas a corto plazo que se usan de forma rutinaria, como la Salmonella, ensayo y los ensayos de aberraciones cromosómicas (tabla 1). Sin embargo, debe tenerse en cuenta que los carcinógenos epigenéticos, como los compuestos hormonalmente activos que pueden aumentar la actividad genotóxica sin ser genotóxicos en sí mismos, no pueden detectarse mediante pruebas a corto plazo, que miden solo la actividad genotóxica intrínseca de una sustancia.

Tabla 1. Genotoxicidad de las sustancias químicas evaluadas en los Suplementos 6 y 7 de las Monografías de la IARC (1986)

Biomonitoreo Genético

El monitoreo genético utiliza métodos de toxicología genética para el monitoreo biológico de los efectos genéticos o la evaluación de la exposición genotóxica en un grupo de personas con exposición definida en un lugar de trabajo o a través del medio ambiente o el estilo de vida. Por lo tanto, el monitoreo genético tiene el potencial para la identificación temprana de exposiciones genotóxicas en un grupo de personas y permite la identificación de poblaciones de alto riesgo y, por lo tanto, prioridades para la intervención. Se justifica el uso de biomarcadores predictivos en una población expuesta para ahorrar tiempo (en comparación con las técnicas epidemiológicas) y para prevenir efectos finales innecesarios, a saber, el cáncer (figura 3).

Figura 3. La predictibilidad de los biomarcadores permite tomar acciones preventivas para disminuir los riesgos para la salud en las poblaciones humanas

Los métodos utilizados actualmente para el biomonitoreo de la exposición genotóxica y los efectos biológicos tempranos se enumeran en la tabla 2. Las muestras utilizadas para el biomonitoreo deben cumplir varios criterios, incluida la necesidad de que sean fácilmente obtenibles y comparables con el tejido objetivo.

Tabla 2. Biomarcadores en el seguimiento genético de la exposición a genotoxicidad y las muestras de células/tejidos más utilizadas

Los tipos de daño en el ADN molecularmente reconocible incluyen la formación de aductos de ADN y la reorganización de la secuencia de ADN. Estos tipos de daños pueden detectarse mediante mediciones de aductos de ADN utilizando diversas técnicas, por ejemplo, el posmarcaje con 32P o la detección de anticuerpos monoclonales contra aductos de ADN. La medición de las roturas de las cadenas de ADN se lleva a cabo convencionalmente mediante elución alcalina o ensayos de desenrollado. Las mutaciones pueden detectarse secuenciando el ADN de un gen específico, por ejemplo, el gen HPRT.

Han aparecido varios informes metodológicos que discuten las técnicas de la tabla 2 en detalle (CEC 1987; IARC 1987, 1992, 1993).

La genotoxicidad también se puede controlar indirectamente mediante la medición de aductos de proteínas, es decir, en la hemoglobina en lugar del ADN, o mediante el control de la actividad de reparación del ADN. Como estrategia de medición, la actividad de monitoreo puede ser única o continua. En todos los casos, los resultados deben aplicarse al desarrollo de condiciones de trabajo seguras.

Biomonitoreo Citogenético

Una justificación teórica y empírica vincula el cáncer con el daño cromosómico. Los eventos mutacionales que alteran la actividad o la expresión de los genes del factor de crecimiento son pasos clave en la carcinogénesis. Muchos tipos de cáncer se han asociado con aberraciones cromosómicas específicas o inespecíficas. En varias enfermedades humanas hereditarias, la inestabilidad cromosómica se asocia con una mayor susceptibilidad al cáncer.

La vigilancia citogenética de personas expuestas a sustancias químicas cancerígenas y/o mutagénicas oa radiaciones puede revelar efectos sobre el material genético de las personas en cuestión. Los estudios de aberraciones cromosómicas de personas expuestas a radiaciones ionizantes se han aplicado a la dosimetría biológica durante décadas, pero hasta ahora solo se dispone de resultados positivos bien documentados para un número limitado de carcinógenos químicos.

El daño cromosómico microscópicamente reconocible incluye tanto aberraciones cromosómicas estructurales (CA), en las que se ha producido un cambio importante en la morfología (forma) de un cromosoma, como por intercambios de cromátidas hermanas (SCE). SCE es el intercambio simétrico de materiales cromosómicos entre dos cromátidas hermanas. Los micronúcleos (MN) pueden surgir de fragmentos cromosómicos acéntricos o de cromosomas completos rezagados. Estos tipos de cambios se ilustran en la figura 4.

Figura 4. Cromosomas de linfocitos humanos en metafase, que revelan una mutación cromosómica inducida (flecha que apunta a un fragmento acéntrico)

Los linfocitos de sangre periférica en humanos son células adecuadas para usarse en estudios de vigilancia debido a su fácil acceso y porque pueden integrar la exposición durante una vida útil relativamente larga. La exposición a una variedad de mutágenos químicos puede resultar en una mayor frecuencia de CA y/o SCE en los linfocitos sanguíneos de las personas expuestas. Además, la extensión del daño se correlaciona aproximadamente con la exposición, aunque esto se ha demostrado solo con unos pocos productos químicos.

Cuando las pruebas citogenéticas en linfocitos de sangre periférica muestran que el material genético ha sido dañado, los resultados pueden usarse para estimar el riesgo solo a nivel de la población. Una mayor frecuencia de CA en una población debe considerarse una indicación de un mayor riesgo de cáncer, pero las pruebas citogenéticas, como tales, no permiten predecir el riesgo individual de cáncer.

La importancia para la salud del daño genético somático visto a través de la estrecha ventana de una muestra de linfocitos de sangre periférica tiene poca o ninguna importancia para la salud de un individuo, ya que la mayoría de los linfocitos portadores de daño genético mueren y son reemplazados.

Problemas y su Control en Estudios de Biomonitoreo Humano

Es necesario un diseño de estudio riguroso en la aplicación de cualquier método de biomonitoreo humano, ya que muchos factores interindividuales que no están relacionados con la(s) exposición(es) química(s) específica(s) de interés pueden afectar las respuestas biológicas estudiadas. Dado que los estudios de biomonitoreo humano son tediosos y difíciles en muchos aspectos, es muy importante una cuidadosa planificación previa. Al realizar estudios citogenéticos en humanos, la confirmación experimental del potencial de daño cromosómico del (de los) agente(s) de exposición debe ser siempre un requisito previo experimental.

En los estudios de biomonitoreo citogenético, se han documentado dos tipos principales de variaciones. El primero incluye factores técnicos asociados con las discrepancias en la lectura de portaobjetos y con las condiciones de cultivo, específicamente con el tipo de medio, la temperatura y la concentración de sustancias químicas (como la bromodesoxiuridina o la citocalasina-B). Además, los tiempos de muestreo pueden alterar los rendimientos de aberraciones cromosómicas, y posiblemente también los hallazgos de la incidencia de SCE, a través de cambios en las subpoblaciones de linfocitos T y B. En los análisis de micronúcleos, las diferencias metodológicas (por ejemplo, el uso de células binucleadas inducidas por citocalasina-B) afectan claramente los resultados de la puntuación.

Las lesiones inducidas en el ADN de los linfocitos por exposición química que dan lugar a la formación de aberraciones cromosómicas estructurales, intercambio de cromátidas hermanas y micronúcleos deben persistir. in vivo hasta que se extraiga la sangre y luego in vitro hasta que el linfocito cultivado comience la síntesis de ADN. Por lo tanto, es importante puntuar las células directamente después de la primera división (en el caso de aberraciones cromosómicas o micronúcleos) o después de la segunda división (intercambios de cromátidas hermanas) para obtener la mejor estimación del daño inducido.

La puntuación constituye un elemento extremadamente importante en el biomonitoreo citogenético. Los portaobjetos deben ser aleatorizados y codificados para evitar, en la medida de lo posible, el sesgo del anotador. Deben mantenerse criterios de calificación, control de calidad y análisis e informes estadísticos estandarizados. La segunda categoría de variabilidad se debe a condiciones asociadas a los sujetos, como edad, sexo, medicación e infecciones. Las variaciones individuales también pueden ser causadas por la susceptibilidad genética a los agentes ambientales.

Es fundamental obtener un grupo de control simultáneo que coincida lo más posible en factores internos como el sexo y la edad, así como en factores como el tabaquismo, las infecciones virales y las vacunas, el consumo de alcohol y drogas y la exposición a rayos X. . Además, es necesario obtener estimaciones cualitativas (categoría de trabajo, años de exposición) y cuantitativas (p. ej., muestras de aire de la zona de respiración para análisis químico y metabolitos específicos, si es posible) o la exposición a los agentes genotóxicos putativos en el lugar de trabajo. Debe prestarse especial atención al adecuado tratamiento estadístico de los resultados.

Relevancia del biomonitoreo genético para la evaluación del riesgo de cáncer

El número de agentes que se ha demostrado repetidamente que inducen cambios citogenéticos en humanos todavía es relativamente limitado, pero la mayoría de los carcinógenos conocidos inducen daño en los cromosomas de los linfocitos.

La extensión del daño es una función del nivel de exposición, como se ha demostrado que es el caso, por ejemplo, con cloruro de vinilo, benceno, óxido de etileno y agentes anticancerígenos alquilantes. Incluso si los criterios de valoración citogenéticos no son muy sensibles o específicos en lo que respecta a la detección de exposiciones que ocurren en los entornos laborales actuales, los resultados positivos de tales pruebas a menudo han impulsado la implementación de controles higiénicos incluso en ausencia de evidencia directa que relacione el daño cromosómico somático con resultados adversos para la salud.

La mayor parte de la experiencia con la aplicación del biomonitoreo citogenético se deriva de situaciones ocupacionales de “alta exposición”. Muy pocas exposiciones han sido confirmadas por varios estudios independientes, y la mayoría de estos se han realizado mediante el biomonitoreo de aberraciones cromosómicas. La base de datos de la Agencia Internacional para la Investigación del Cáncer enumera en sus volúmenes actualizados 43–50 de las Monografías de la IARC un total de 14 carcinógenos ocupacionales en los grupos 1, 2A o 2B, para los cuales hay datos citogenéticos humanos positivos disponibles que en la mayoría de los casos son apoyado por la citogenética animal correspondiente (tabla 3). Esta base de datos limitada sugiere que existe una tendencia a que los productos químicos cancerígenos sean clastogénicos, y que la clastogenicidad tiende a asociarse con carcinógenos humanos conocidos. Claramente, sin embargo, no todos los carcinógenos inducen daño citogenético en humanos o animales de experimentación. in vivo. Los casos en los que los datos en animales son positivos y los hallazgos en humanos son negativos pueden representar diferencias en los niveles de exposición. Además, las exposiciones humanas complejas y a largo plazo en el trabajo pueden no ser comparables con los experimentos con animales a corto plazo.

Tabla 3. Carcinógenos humanos probados, probables y posibles para los cuales existe exposición ocupacional y para los cuales se han medido puntos finales citogenéticos tanto en humanos como en animales de experimentación

¹ CA, aberración cromosómica; SCE, intercambio de cromátidas hermanas; MN, micronúcleos.
(–) = relación negativa para un estudio; – = relación negativa;
(+) = relación positiva para un estudio; + = relación positiva;
? = no concluyente; área en blanco = no estudiado

Fuente: IARC, 1987; actualizado a través de los volúmenes 43–50 de las monografías de IARC.

Los estudios de genotoxicidad en humanos expuestos incluyen varios puntos finales distintos de los puntos finales cromosómicos, como daño en el ADN, actividad de reparación del ADN y aductos en el ADN y en las proteínas. Algunos de estos puntos finales pueden ser más relevantes que otros para la predicción del riesgo carcinogénico. Los cambios genéticos estables (p. ej., reordenamientos cromosómicos, deleciones y mutaciones puntuales) son muy relevantes, ya que se sabe que estos tipos de daño están relacionados con la carcinogénesis. La importancia de los aductos de ADN depende de su identificación química y de la evidencia de que resultan de la exposición. Algunos criterios de valoración, como SCE, UDS, SSB, rotura de cadenas de ADN, son posibles indicadores y/o marcadores de eventos genéticos; sin embargo, su valor se reduce en ausencia de una comprensión mecánica de su capacidad para conducir a eventos genéticos. Claramente, el marcador genético más relevante en humanos sería la inducción de una mutación específica que se ha asociado directamente con el cáncer en roedores expuestos al agente en estudio (figura 5).

Figura 5. Relevancia de los diferentes efectos del biomonitoreo genético para el riesgo potencial de cáncer

Consideraciones éticas para el biomonitoreo genético

Los rápidos avances en las técnicas de genética molecular, la mayor velocidad de secuenciación del genoma humano y la identificación del papel de los genes supresores de tumores y los protooncogenes en la carcinogénesis humana plantean cuestiones éticas en la interpretación, comunicación y uso de este tipo de informacion personal. La rápida mejora de las técnicas para el análisis de genes humanos pronto permitirá la identificación de aún más genes de susceptibilidad heredados en individuos sanos y asintomáticos (Oficina de Evaluación de Tecnología de EE. UU. 1990), prestándose para ser utilizados en la detección genética.

Muchas cuestiones de interés social y ético surgirán si la aplicación del cribado genético pronto se convierte en una realidad. En la actualidad, se sospechan aproximadamente 50 rasgos genéticos del metabolismo, polimorfismos enzimáticos y reparación del ADN para sensibilidades de enfermedades específicas, y se dispone de una prueba de ADN de diagnóstico para unas 300 enfermedades genéticas. ¿Debería realizarse algún examen genético en el lugar de trabajo? ¿Quién debe decidir quién se someterá a las pruebas y cómo se utilizará la información en las decisiones de empleo? ¿Quién tendrá acceso a la información obtenida del cribado genético y cómo se comunicarán los resultados a la(s) persona(s) involucrada(s)? Muchas de estas preguntas están fuertemente vinculadas a las normas sociales y los valores éticos predominantes. El objetivo principal debe ser la prevención de la enfermedad y del sufrimiento humano, pero debe respetarse la propia voluntad y las premisas éticas del individuo. Algunas de las preguntas éticas relevantes que deben responderse mucho antes del comienzo de cualquier estudio de biomonitoreo en el lugar de trabajo se dan en la tabla 4 y también se analizan en el capítulo Cuestiones éticas.

Tabla 4. Algunos principios éticos relacionados con la necesidad de saber en los estudios de biomonitoreo genético ocupacional

Se debe dedicar tiempo y esfuerzo a la fase de planificación de cualquier estudio de biomonitoreo genético, y todas las partes necesarias (los empleados, los empleadores y el personal médico del lugar de trabajo colaborador) deben estar bien informados antes del estudio y los resultados deben darse a conocer a todos. también después del estudio. Con el cuidado adecuado y resultados confiables, el biomonitoreo genético puede ayudar a garantizar lugares de trabajo más seguros y mejorar la salud de los trabajadores.

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Introducción

La exposición humana a los plaguicidas tiene características diferentes según se produzca durante la producción o el uso industrial (tabla 1). La formulación de productos comerciales (mediante la mezcla de ingredientes activos con otros coformulantes) tiene algunas características de exposición en común con el uso de plaguicidas en la agricultura. De hecho, dado que la formulación normalmente la realizan pequeñas industrias que fabrican muchos productos diferentes en operaciones sucesivas, los trabajadores están expuestos a cada uno de varios pesticidas durante un corto período de tiempo. En salud pública y agricultura, la regla general es el uso de una variedad de compuestos, aunque en algunas aplicaciones específicas (por ejemplo, programas de defoliación del algodón o control de la malaria) se puede usar un solo producto.

Tabla 1. Comparación de las características de exposición durante la producción y uso de plaguicidas

Fuente: OMS 1982a, modificado.

La medición de indicadores biológicos de exposición es particularmente útil para usuarios de pesticidas donde las técnicas convencionales de evaluación de exposición a través del monitoreo del aire ambiental son escasamente aplicables. La mayoría de los plaguicidas son sustancias liposolubles que penetran en la piel. La ocurrencia de absorción percutánea (piel) hace que el uso de indicadores biológicos sea muy importante para evaluar el nivel de exposición en estas circunstancias.

Insecticidas Organofosforados

Indicadores biológicos de efecto:

Las colinesterasas son las enzimas diana responsables de la toxicidad de los organofosforados (OP) para las especies de insectos y mamíferos. Existen dos tipos principales de colinesterasas en el organismo humano: la acetilcolinesterasa (ACHE) y la colinesterasa plasmática (PCHE). OP causa efectos tóxicos en humanos a través de la inhibición de la acetilcolinesterasa sináptica en el sistema nervioso. La acetilcolinesterasa también está presente en los glóbulos rojos, donde se desconoce su función. La colinesterasa plasmática es un término genérico que cubre un grupo no homogéneo de enzimas presentes en las células gliales, el plasma, el hígado y algunos otros órganos. La PCHE es inhibida por los OP, pero su inhibición no produce alteraciones funcionales conocidas.

La inhibición de la actividad de ACHE y PCHE en sangre está altamente correlacionada con la intensidad y duración de la exposición a OP. El ACHE en sangre, al ser el mismo objetivo molecular que el responsable de la toxicidad aguda de OP en el sistema nervioso, es un indicador más específico que el PCHE. Sin embargo, la sensibilidad de ACHE y PCHE en sangre a la inhibición de OP varía entre los compuestos OP individuales: a la misma concentración en sangre, algunos inhiben más ACHE y otros más PCHE.

Existe una correlación razonable entre la actividad de ACHE en sangre y los signos clínicos de toxicidad aguda (tabla 2). La correlación tiende a ser mejor a medida que la tasa de inhibición es más rápida. Cuando la inhibición ocurre lentamente, como sucede con las exposiciones crónicas de bajo nivel, la correlación con la enfermedad puede ser baja o totalmente inexistente. Cabe señalar que la inhibición de ACHE en sangre no es predictiva de efectos crónicos o retardados.

Tabla 2. Gravedad y pronóstico de la toxicidad aguda de OP a diferentes niveles de inhibición de ACHE

Se han observado variaciones de las actividades de ACHE y PCHE en personas sanas y en condiciones fisiopatológicas específicas (tabla 3). Por lo tanto, la sensibilidad de estas pruebas en el control de la exposición a OP se puede aumentar adoptando como referencia los valores individuales previos a la exposición. Las actividades de colinesterasa después de la exposición se comparan luego con los valores de referencia individuales. Se deben utilizar los valores de referencia de la actividad de colinesterasa de la población solo cuando no se conocen los niveles de colinesterasa previos a la exposición (tabla 4).

Tabla 3. Variaciones de las actividades ACHE y PCHE en personas sanas y en condiciones fisiopatológicas seleccionadas

¹ Fuente: Augustinsson 1955 y Gage 1967.

Tabla 4. Actividades de colinesterasa de personas sanas sin exposición a OP medidas con métodos seleccionados

* resultado medio, ± desviación estándar.
Fuente: ¹ Leyes 1991.    ² Alcini et al. 1988.

Preferiblemente, la muestra de sangre debe tomarse dentro de las dos horas posteriores a la exposición. Se prefiere la venopunción a la extracción de sangre capilar de un dedo o del lóbulo de la oreja porque el punto de muestreo puede estar contaminado con el pesticida que reside en la piel de los sujetos expuestos. Se recomiendan tres muestras secuenciales para establecer una línea de base normal para cada trabajador antes de la exposición (OMS 1982b).

Varios métodos analíticos están disponibles para la determinación de ACHE y PCHE en sangre. Según la OMS, el método espectrofotométrico de Ellman (Ellman et al. 1961) debería servir como método de referencia.

Indicadores biológicos de exposición.

La determinación en orina de metabolitos que se derivan de la fracción fosfato de alquilo de la molécula OP o de los residuos generados por la hidrólisis del enlace P-X (figura 1) se ha utilizado para monitorear la exposición OP.

Figura 1. Hidrólisis de insecticidas OP

Metabolitos de fosfato de alquilo.

Los metabolitos de fosfato de alquilo detectables en la orina y el principal compuesto original del que pueden originarse se enumeran en la tabla 5. Los fosfatos de alquilo urinarios son indicadores sensibles de exposición a compuestos OP: la excreción de estos metabolitos en la orina suele ser detectable a un nivel de exposición de que no se puede detectar la inhibición de la colinesterasa plasmática o eritrocitaria. La excreción urinaria de fosfatos de alquilo se ha medido para diferentes condiciones de exposición y para varios compuestos OP (tabla 6). La existencia de una relación entre las dosis externas de OP y las concentraciones urinarias de fosfato de alquilo se ha establecido en algunos estudios. En algunos estudios también se ha demostrado una relación significativa entre la actividad de la colinesterasa y los niveles de fosfatos de alquilo en la orina.

Tabla 5. Fosfatos de alquilo detectables en orina como metabolitos de plaguicidas OP

Tabla 6. Ejemplos de niveles de fosfatos de alquilo en orina medidos en diversas condiciones de exposición a OP

¹ Para abreviaturas ver tabla 27.12 [BMO12TE].
² Dillon y Ho 1987.
³ Richter 1993.
⁴ van Sittert y Dumas 1990.

 Los fosfatos de alquilo generalmente se excretan en la orina en poco tiempo. Las muestras recolectadas poco después del final de la jornada laboral son adecuadas para la determinación de metabolitos.

La medición de fosfatos de alquilo en la orina requiere un método analítico bastante sofisticado, basado en la derivatización de los compuestos y la detección por cromatografía gas-líquido (Shafik et al. 1973a; Reid y Watts 1981).

Residuos hidrolíticos.

p-Nitrofenol (PNP) es el metabolito fenólico de paratión, metilparatión y etil paratión, EPN. La medición de PNP en la orina (Cranmer 1970) se ha utilizado ampliamente y ha demostrado ser exitosa para evaluar la exposición al paratión. La PNP urinaria se correlaciona bien con la dosis absorbida de paratión. Con niveles urinarios de PNP de hasta 2 mg/l, la absorción de paratión no causa síntomas y se observa poca o ninguna reducción de las actividades de la colinesterasa. La excreción de PNP ocurre rápidamente y los niveles urinarios de PNP se vuelven insignificantes 48 horas después de la exposición. Por lo tanto, las muestras de orina deben recolectarse poco después de la exposición.

Carbamatos

Indicadores biológicos de efecto.

Los pesticidas de carbamato incluyen insecticidas, fungicidas y herbicidas. La toxicidad de los carbamatos insecticidas se debe a la inhibición de ACHE sináptica, mientras que otros mecanismos de toxicidad están involucrados para los carbamatos herbicidas y fungicidas. Por lo tanto, solo la exposición a insecticidas carbamatos puede monitorearse a través del ensayo de la actividad de la colinesterasa en glóbulos rojos (ACHE) o plasma (PCHE). ACHE suele ser más sensible a los inhibidores de carbamato que PCHE. Generalmente se han observado síntomas colinérgicos en trabajadores expuestos a carbamatos con una actividad de ACHE en sangre inferior al 70% del nivel inicial individual (WHO 1982a).

La inhibición de las colinesterasas por carbamatos es rápidamente reversible. Por lo tanto, se pueden obtener resultados negativos falsos si transcurre demasiado tiempo entre la exposición y el muestreo biológico o entre el muestreo y el análisis. Para evitar tales problemas, se recomienda recolectar y analizar muestras de sangre dentro de las cuatro horas posteriores a la exposición. Se debe dar preferencia a los métodos analíticos que permitan la determinación de la actividad de la colinesterasa inmediatamente después del muestreo de sangre, como se discutió para los organofosforados.

Indicadores biológicos de exposición.

La medición de la excreción urinaria de metabolitos de carbamato como método para controlar la exposición humana hasta ahora se ha aplicado solo a unos pocos compuestos y en estudios limitados. La Tabla 7 resume los datos relevantes. Dado que los carbamatos se excretan rápidamente en la orina, las muestras recolectadas poco después del final de la exposición son adecuadas para la determinación de metabolitos. Los métodos analíticos para las mediciones de metabolitos de carbamato en la orina han sido informados por Dawson et al. (1964); DeBernardinis y Wargin (1982) y Verberk et al. (1990).

Tabla 7. Niveles de metabolitos de carbamato urinarios medidos en estudios de campo

¹ Ocasionalmente se han informado intoxicaciones sistémicas.
² 2-dimetilamino-4-hidroxi-5,6-dimetilpirimidina.
³ 2-metilamino-4-hidroxi-5,6-dimetilpirimidina.
x = desviación estándar.

ditiocarbamatos

Indicadores biológicos de exposición.

Los ditiocarbamatos (DTC) son fungicidas ampliamente utilizados, agrupados químicamente en tres clases: tiurams, dimetilditiocarbamatos y etileno-bis-ditiocarbamatos.

Disulfuro de carbono (CS₂) y su metabolito principal, el ácido 2-tiotiazolidina-4-carboxílico (TTCA), son metabolitos comunes a casi todos los DTC. Se ha observado un aumento significativo en las concentraciones urinarias de estos compuestos para diferentes condiciones de exposición y para varios pesticidas DTC. La tiourea de etileno (ETU) es un metabolito urinario importante de los bis-ditiocarbamatos de etileno. También puede estar presente como impureza en formulaciones comerciales. Dado que se ha determinado que ETU es un teratógeno y carcinógeno en ratas y en otras especies y se ha asociado con toxicidad tiroidea, se ha aplicado ampliamente para controlar la exposición al etileno-bis-ditiocarbamato. ETU no es específico del compuesto, ya que puede derivar de maneb, mancozeb o zineb.

Se ha propuesto la medición de los metales presentes en el DTC como un enfoque alternativo para monitorear la exposición al DTC. Se ha observado un aumento de la excreción urinaria de manganeso en trabajadores expuestos a mancozeb (tabla 8).

Tabla 8. Niveles de metabolitos de ditiocarbamato en orina medidos en estudios de campo

* Resultado medio según Maroni et al. 1992.
¹ TTCA = ácido 2-tiotiazolidina-4-carbonílico.
² ETU = etilentiourea.

 CS₂, TTCA y manganeso se encuentran comúnmente en la orina de sujetos no expuestos. Por lo tanto, se recomienda la medición de los niveles urinarios de estos compuestos antes de la exposición. Las muestras de orina deben recogerse por la mañana después del cese de la exposición. Métodos analíticos para las medidas de CS₂, TTCA y ETU han sido reportados por Maroni et al. (1992).

Piretroides sintéticos

Indicadores biológicos de exposición.

Los piretroides sintéticos son insecticidas similares a las piretrinas naturales. Se han identificado metabolitos urinarios adecuados para su aplicación en el control biológico de la exposición a través de estudios con voluntarios humanos. El metabolito ácido ácido 3-(2,2'-dicloro-vinil)-2,2'-dimetil-ciclopropano carboxílico (Cl₂CA) es excretado tanto por sujetos que recibieron dosis orales de permetrina y cipermetrina como por el análogo de bromo (Br₂CA) por sujetos tratados con deltametrina. En los voluntarios tratados con cipermetrina, también se ha identificado un metabolito fenoxi, ácido 4-hidroxi-fenoxibenzoico (4-HPBA). Estas pruebas, sin embargo, no se han aplicado con frecuencia para monitorear exposiciones ocupacionales debido a las complejas técnicas analíticas requeridas (Eadsforth, Bragt y van Sittert 1988; Kolmodin-Hedman, Swensson y Akerblom 1982). En aplicadores expuestos a cipermetrina, los niveles urinarios de Cl₂Se ha encontrado que el CA oscila entre 0.05 y 0.18 mg/l, mientras que en formuladores expuestos a a-cipermetrina, se ha encontrado que los niveles urinarios de 4-HPBA son inferiores a 0.02 mg/l.

Se recomienda un período de recolección de orina de 24 horas que comienza después del final de la exposición para las determinaciones de metabolitos.

Organoclorados

Indicadores biológicos de exposición.

Los insecticidas organoclorados (OC) se utilizaron ampliamente en las décadas de 1950 y 1960. Posteriormente, el uso de muchos de estos compuestos se suspendió en muchos países debido a su persistencia y la consiguiente contaminación del medio ambiente.

El monitoreo biológico de la exposición a OC se puede realizar mediante la determinación de pesticidas intactos o sus metabolitos en sangre o suero (Dale, Curley y Cueto 1966; Barquet, Morgade y Pfaffenberger 1981). Después de la absorción, el aldrín se metaboliza rápidamente a dieldrín y puede medirse como dieldrín en la sangre. Endrin tiene una vida media muy corta en la sangre. Por lo tanto, la concentración de endrina en sangre es útil solo para determinar los niveles de exposición recientes. La determinación del metabolito urinario anti-12-hidroxi-endrina también ha demostrado ser útil para controlar la exposición a la endrina (van Sittert y Tordoir 1987).

Se han demostrado correlaciones significativas entre la concentración de indicadores biológicos y la aparición de efectos tóxicos para algunos compuestos de OC. Los casos de toxicidad debido a la exposición al aldrín y al dieldrín se han relacionado con niveles de dieldrín en sangre superiores a 200 μg/l. Se ha indicado una concentración de lindano en sangre de 20 μg/l como el nivel crítico superior en lo que respecta a los signos y síntomas neurológicos. No se han notificado efectos adversos agudos en trabajadores con concentraciones de endrina en sangre inferiores a 50 μg/l. Se ha demostrado la ausencia de efectos adversos tempranos (inducción de enzimas microsomales hepáticas) en exposiciones repetidas a endrina en concentraciones urinarias de anti-12-hidroxi-endrina por debajo de 130 μg/g de creatinina y en exposiciones repetidas a DDT en concentraciones séricas de DDT o DDE por debajo de 250 µg/l.

El OC se puede encontrar en bajas concentraciones en la sangre o la orina de la población general. Ejemplos de valores observados son los siguientes: concentraciones en sangre de lindano hasta 1 μg/l, dieldrín hasta 10 μg/l, DDT o DDE hasta 100 μg/l y anti-12-hidroxi-endrín hasta 1 μg/g creatinina Por lo tanto, se recomienda una evaluación de referencia antes de la exposición.

Para sujetos expuestos, las muestras de sangre deben tomarse inmediatamente después del final de una sola exposición. Para condiciones de exposición a largo plazo, el tiempo de recolección de la muestra de sangre no es crítico. Las muestras puntuales de orina para la determinación de metabolitos urinarios deben recolectarse al final de la exposición.

Triazinas

Indicadores biológicos de exposición.

La medición de la excreción urinaria de metabolitos triazínicos y el compuesto original no modificado se ha aplicado a sujetos expuestos a atrazina en estudios limitados. La Figura 2 muestra los perfiles de excreción urinaria de los metabolitos de atrazina de un trabajador industrial con exposición dérmica a atrazina que oscila entre 174 y 275 μmol/turno de trabajo (Catenacci et al. 1993). Dado que otras clorotriazinas (simazina, propazina, terbutilazina) siguen la misma ruta de biotransformación de la atrazina, se pueden determinar los niveles de metabolitos triazínicos desalquilados para monitorear la exposición a todos los herbicidas de clorotriazina. 

Figura 2. Perfiles de excreción urinaria de metabolitos de atrazina

La determinación de compuestos no modificados en orina puede ser útil como confirmación cualitativa de la naturaleza del compuesto que ha generado la exposición. Se recomienda un período de recolección de orina de 24 horas iniciado al comienzo de la exposición para la determinación de metabolitos.

Recientemente, mediante el uso de un ensayo inmunoabsorbente ligado a enzimas (prueba ELISA), se identificó un conjugado de ácido mercaptúrico de atrazina como su principal metabolito urinario en trabajadores expuestos. Este compuesto se ha encontrado en concentraciones al menos 10 veces superiores a las de cualquier producto desalquilado. Se ha observado una relación entre la exposición dérmica y por inhalación acumulada y la cantidad total de ácido mercaptúrico conjugado excretado durante un período de 10 días (Lucas et al. 1993).

Derivados de cumarina

Indicadores biológicos de efecto.

Los rodenticidas de cumarina inhiben la actividad de las enzimas del ciclo de la vitamina K en el hígado de los mamíferos, incluidos los humanos (figura 3), lo que provoca una reducción relacionada con la dosis de la síntesis de factores de coagulación dependientes de la vitamina K, a saber, el factor II (protrombina). , VII, IX y X. Los efectos anticoagulantes aparecen cuando los niveles plasmáticos de factores de coagulación han caído por debajo de aproximadamente el 20% de lo normal.

Figura 3. Ciclo de la vitamina K

Estos antagonistas de la vitamina K se han agrupado en compuestos denominados de “primera generación” (p. ej., warfarina) y de “segunda generación” (p. ej., brodifacoum, difenacoum), este último caracterizado por una vida media biológica muy larga (100 a 200 días). ).

La determinación del tiempo de protrombina se usa ampliamente para monitorear la exposición a las cumarinas. Sin embargo, esta prueba es sensible solo a una disminución del factor de coagulación de aproximadamente el 20 % de los niveles plasmáticos normales. La prueba no es adecuada para la detección de los primeros efectos de la exposición. Para ello, se recomienda la determinación de la concentración de protrombina en plasma.

En el futuro, estas pruebas podrían ser reemplazadas por la determinación de precursores de factores de coagulación (PIVKA), que son sustancias detectables en sangre solo en caso de bloqueo del ciclo de la vitamina K por cumarinas.

En condiciones de exposición prolongada, el momento de la extracción de sangre no es crítico. En casos de sobreexposición aguda, se debe realizar un seguimiento biológico durante al menos cinco días después del evento, en vista de la latencia del efecto anticoagulante. Para aumentar la sensibilidad de estas pruebas, se recomienda la medición de los valores de referencia antes de la exposición.

Indicadores biológicos de exposición.

La medición de cumarinas no modificadas en sangre se ha propuesto como prueba para controlar la exposición humana. Sin embargo, la experiencia en la aplicación de estos índices es muy limitada principalmente porque las técnicas analíticas son mucho más complejas (y menos estandarizadas) en comparación con las requeridas para monitorear los efectos sobre el sistema de coagulación (Chalermchaikit, Felice y Murphy 1993).

Herbicidas fenoxi

Indicadores biológicos de exposición.

Los herbicidas fenoxi apenas se biotransforman en los mamíferos. En humanos, más del 95 % de una dosis de ácido 2,4-diclorofenoxiacético (2,4-D) se excreta sin cambios en la orina en cinco días, y el ácido 2,4,5-triclorofenoxiacético (2,4,5-T) y el ácido 4-cloro-2-metilfenoxiacético (MCPA) también se excretan en su mayoría sin cambios a través de la orina unos pocos días después de la absorción oral. La medición de compuestos inalterados en la orina se ha aplicado para monitorear la exposición ocupacional a estos herbicidas. En estudios de campo, se ha encontrado que los niveles urinarios de trabajadores expuestos oscilan entre 0.10 y 8 μg/l para 2,4-D, entre 0.05 y 4.5 μg/l para 2,4,5-T y por debajo de 0.1 μg/l a 15 μg/l para MCPA. Se recomienda un período de recolección de orina de 24 horas a partir del final de la exposición para la determinación de compuestos inalterados. Draper (1982) ha publicado métodos analíticos para medir herbicidas fenoxi en la orina.

Compuestos de amonio cuaternario

Indicadores biológicos de exposición.

El diquat y el paraquat son herbicidas escasamente biotransformados por el organismo humano. Debido a su alta solubilidad en agua, se excretan fácilmente sin cambios en la orina. Con frecuencia se han observado concentraciones en orina por debajo del límite analítico de detección (0.01 μg/l) en trabajadores expuestos al paraquat; mientras que en países tropicales se han medido concentraciones de hasta 0.73 μg/l después de un manejo inadecuado del paraquat. Se han notificado concentraciones de dicuat en orina inferiores al límite de detección analítico (0.047 μg/l) en sujetos con exposiciones dérmicas de 0.17 a 1.82 μg/h y exposiciones por inhalación inferiores a 0.01 μg/h. Idealmente, se debe utilizar para el análisis un muestreo de orina de 24 horas recolectado al final de la exposición. Cuando esto no sea práctico, se puede utilizar una muestra puntual al final de la jornada laboral.

La determinación de los niveles de paraquat en suero es útil con fines pronósticos en caso de intoxicación aguda: es probable que sobrevivan los pacientes con niveles de paraquat en suero de hasta 0.1 μg/l veinticuatro horas después de la ingestión.

Summers (1980) revisó los métodos analíticos para la determinación de paraquat y diquat.

Pesticidas misceláneos

4,6-dinitro-o-cresol (DNOC).

El DNOC es un herbicida introducido en 1925, pero el uso de este compuesto ha ido disminuyendo progresivamente debido a su alta toxicidad para plantas y humanos. Dado que las concentraciones de DNOC en sangre se correlacionan hasta cierto punto con la gravedad de los efectos adversos para la salud, se ha propuesto la medida de DNOC inalterado en sangre para controlar las exposiciones ocupacionales y para evaluar el curso clínico de los envenenamientos.

Pentaclorofenol.

El pentaclorofenol (PCP) es un biocida de amplio espectro con acción pesticida contra malezas, insectos y hongos. Se han recomendado mediciones de PCP sin cambios en sangre o orina como índices adecuados para monitorear las exposiciones ocupacionales (Colosio et al. 1993), porque estos parámetros están significativamente correlacionados con la carga corporal de PCP. En trabajadores con exposición prolongada a PCP, el momento de la recolección de sangre no es crítico, mientras que las muestras de orina deben recolectarse a la mañana siguiente de la exposición.

Shafik et al. (1973b) han descrito un método de residuos múltiples para la medición de plaguicidas halogenados y nitrofenólicos.

Otras pruebas propuestas para el control biológico de la exposición a pesticidas se enumeran en la tabla 9.

Tabla 9. Otros índices propuestos en la literatura para el monitoreo biológico de la exposición a plaguicidas

Conclusiones

Se han aplicado indicadores biológicos para monitorear la exposición a pesticidas en varios estudios experimentales y de campo.

Algunas pruebas, como las de colinesterasa en sangre o pesticidas no modificados seleccionados en orina o sangre, han sido validadas por una amplia experiencia. Se han propuesto límites de exposición biológicos para estas pruebas (tabla 10). Otras pruebas, en particular las de metabolitos sanguíneos o urinarios, adolecen de mayores limitaciones por dificultades analíticas o por limitaciones en la interpretación de los resultados.

Tabla 10. Valores límite biológicos recomendados (a partir de 1996)

¹ Los índices de exposición biológica (BEI) son recomendados por la Conferencia Americana de Higienistas Industriales Gubernamentales (ACGIH 1995).
² Los valores de tolerancia biológica (BAT) son recomendados por la Comisión Alemana para la Investigación de los Peligros para la Salud de los Compuestos Químicos en el Área de Trabajo (DFG 1992).
³ Los límites biológicos basados ​​en la salud (HBBL) son recomendados por un grupo de estudio de la OMS (OMS 1982a).
⁴ Los valores límite biológicos (BLV) son propuestos por un Grupo de Estudio del Comité Científico sobre Pesticidas de la Comisión Internacional de Salud Ocupacional (Tordoir et al. 1994). Se requiere una evaluación de las condiciones de trabajo si se excede este valor.

Este campo está en rápido desarrollo y, dada la enorme importancia del uso de indicadores biológicos para evaluar la exposición a estas sustancias, se desarrollarán y validarán continuamente nuevas pruebas.

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