El organismo humano representa un sistema biológico complejo en varios niveles de organización, desde el nivel celular-molecular hasta los tejidos y órganos. El organismo es un sistema abierto que intercambia materia y energía con el medio ambiente a través de numerosas reacciones bioquímicas en un equilibrio dinámico. El medio ambiente puede estar contaminado o contaminado con varios tóxicos.

La penetración de moléculas o iones de sustancias tóxicas del entorno laboral o de vida en un sistema biológico tan fuertemente coordinado puede perturbar de forma reversible o irreversible los procesos bioquímicos celulares normales, o incluso lesionar y destruir la célula (ver "Daño celular y muerte celular").

La penetración de un tóxico desde el ambiente hasta los sitios de su efecto tóxico dentro del organismo se puede dividir en tres fases:

1. La fase de exposición engloba todos los procesos que se producen entre diversos tóxicos y/o la influencia sobre ellos de factores ambientales (luz, temperatura, humedad, etc.). Pueden ocurrir transformaciones químicas, degradación, biodegradación (por microorganismos) así como desintegración de sustancias tóxicas.
2. La fase toxicocinética abarca la absorción de tóxicos en el organismo y todos los procesos que siguen al transporte por fluidos corporales, distribución y acumulación en tejidos y órganos, biotransformación en metabolitos y eliminación (excreción) de tóxicos y/o metabolitos del organismo.
3. La fase toxicodinámica se refiere a la interacción de sustancias tóxicas (moléculas, iones, coloides) con sitios de acción específicos sobre o dentro de las células (receptores), lo que finalmente produce un efecto tóxico.

Aquí centraremos nuestra atención exclusivamente en los procesos toxicocinéticos dentro del organismo humano después de la exposición a sustancias tóxicas en el medio ambiente.

Las moléculas o iones de los tóxicos presentes en el ambiente penetrarán en el organismo a través de la piel y las mucosas, o de las células epiteliales de las vías respiratorias y gastrointestinales, según el punto de entrada. Eso significa que las moléculas y los iones de los tóxicos deben penetrar a través de las membranas celulares de estos sistemas biológicos, así como a través de un intrincado sistema de endomembranas dentro de la célula.

Todos los procesos toxicocinéticos y toxicodinámicos ocurren a nivel molecular-celular. Numerosos factores influyen en estos procesos y estos se pueden dividir en dos grupos básicos:

• constitución química y propiedades fisicoquímicas de los tóxicos
• estructura de la célula, especialmente propiedades y función de las membranas alrededor de la célula y sus orgánulos interiores.

Propiedades fisicoquímicas de los tóxicos

En 1854, el toxicólogo ruso EV Pelikan inició estudios sobre la relación entre la estructura química de una sustancia y su actividad biológica: la relación estructura-actividad (SAR). La estructura química determina directamente las propiedades físico-químicas, algunas de las cuales son responsables de la actividad biológica.

Para definir la estructura química se pueden seleccionar numerosos parámetros como descriptores, que se pueden dividir en varios grupos:

1. Físico-químico:

• general: punto de fusión, punto de ebullición, presión de vapor, constante de disociación (pK_a)
• eléctrico—potencial de ionización, constante dieléctrica, momento dipolar, relación masa:carga, etc.
• química cuántica: carga atómica, energía de enlace, energía de resonancia, densidad de electrones, reactividad molecular, etc.

 2. estérico: volumen molecular, forma y área superficial, forma de la subestructura, reactividad molecular, etc.
 3. Estructural: número de enlaces número de anillos (en compuestos policíclicos), grado de ramificación, etc.

Para cada tóxico es necesario seleccionar un conjunto de descriptores relacionados con un mecanismo particular de actividad. Sin embargo, desde el punto de vista toxicocinético, dos parámetros son de importancia general para todos los tóxicos:

• El coeficiente de partición de Nernst (P) establece la solubilidad de las moléculas tóxicas en el sistema bifásico octanol (aceite)-agua, en correlación con su liposolubilidad o hidrosolubilidad. Este parámetro influirá mucho en la distribución y acumulación de moléculas tóxicas en el organismo.
• La constante de disociación (pK_a) define el grado de ionización (disociación electrolítica) de las moléculas de un tóxico en cationes y aniones cargados a un pH particular. Esta constante representa el pH al que se alcanza el 50% de ionización. Las moléculas pueden ser lipofílicas o hidrofílicas, pero los iones son solubles exclusivamente en el agua de los fluidos y tejidos corporales. Sabiendo pK_a es posible calcular el grado de ionización de una sustancia para cada pH mediante la ecuación de Henderson-Hasselbach.

En el caso de polvos y aerosoles inhalados, el tamaño, la forma, la superficie y la densidad de las partículas también influyen en su toxicocinética y toxicodinámica.

Estructura y Propiedades de las Membranas

La célula eucariota de los organismos humanos y animales está rodeada por una membrana citoplasmática que regula el transporte de sustancias y mantiene la homeostasis celular. Los orgánulos celulares (núcleo, mitocondrias) también poseen membranas. El citoplasma celular está compartimentado por intrincadas estructuras membranosas, el retículo endoplásmico y el complejo de Golgi (endomembranas). Todas estas membranas son estructuralmente similares, pero varían en el contenido de lípidos y proteínas.

El marco estructural de las membranas es una bicapa de moléculas lipídicas (fosfolípidos, esfingolípidos, colesterol). El esqueleto de una molécula de fosfolípido es el glicerol con dos de sus grupos -OH esterificados por ácidos grasos alifáticos de 16 a 18 átomos de carbono, y el tercer grupo esterificado por un grupo fosfato y un compuesto nitrogenado (colina, etanolamina, serina). En los esfingolípidos, la esfingosina es la base.

La molécula de lípido es anfipática porque consta de una "cabeza" hidrófila polar (amino alcohol, fosfato, glicerol) y una "cola" gemela no polar (ácidos grasos). La bicapa lipídica está dispuesta de manera que las cabezas hidrófilas constituyen la superficie exterior e interior de la membrana y las colas lipófilas se estiran hacia el interior de la membrana, que contiene agua, varios iones y moléculas.

Las proteínas y glicoproteínas se insertan en la bicapa lipídica (proteínas intrínsecas) o se unen a la superficie de la membrana (proteínas extrínsecas). Estas proteínas contribuyen a la integridad estructural de la membrana, pero también pueden funcionar como enzimas, transportadores, paredes de poros o receptores.

La membrana representa una estructura dinámica que se puede desintegrar y reconstruir con una proporción diferente de lípidos y proteínas, según las necesidades funcionales.

La regulación del transporte de sustancias dentro y fuera de la célula representa una de las funciones básicas de las membranas internas y externas.

Algunas moléculas lipofílicas pasan directamente a través de la bicapa lipídica. Las moléculas hidrofílicas y los iones se transportan a través de los poros. Las membranas responden a condiciones cambiantes abriendo o sellando ciertos poros de varios tamaños.

Los siguientes procesos y mecanismos están involucrados en el transporte de sustancias, incluidos los tóxicos, a través de las membranas:

• difusión a través de la bicapa lipídica
• difusión a través de los poros
• transporte por un portador (difusión facilitada).

Procesos activos:

• transporte activo por un transportista
• endocitosis (pinocitosis).

Difusión

Esto representa el movimiento de moléculas e iones a través de la bicapa lipídica o poros desde una región de alta concentración o alto potencial eléctrico a una región de baja concentración o potencial ("cuesta abajo"). La diferencia de concentración o carga eléctrica es la fuerza impulsora que influye en la intensidad del flujo en ambas direcciones. En el estado de equilibrio, la entrada será igual a la salida. La tasa de difusión sigue la ley de Ficke, que establece que es directamente proporcional a la superficie disponible de la membrana, la diferencia en el gradiente de concentración (carga) y el coeficiente de difusión característico, e inversamente proporcional al espesor de la membrana.

Las moléculas lipofílicas pequeñas pasan fácilmente a través de la capa lipídica de la membrana, según el coeficiente de partición de Nernst.

Las moléculas lipofílicas grandes, las moléculas solubles en agua y los iones utilizarán canales de poros acuosos para su paso. El tamaño y la estereoconfiguración influirán en el paso de las moléculas. Para los iones, además del tamaño, el tipo de carga será determinante. Las moléculas de proteína de las paredes de los poros pueden adquirir carga positiva o negativa. Los poros estrechos tienden a ser selectivos: los ligandos con carga negativa permitirán el paso solo de cationes, y los ligandos con carga positiva solo permitirán el paso de aniones. Con el aumento del diámetro de los poros, el flujo hidrodinámico es dominante, lo que permite el paso libre de iones y moléculas, de acuerdo con la ley de Poiseuille. Esta filtración es consecuencia del gradiente osmótico. En algunos casos, los iones pueden penetrar a través de moléculas complejas específicas:ionóforos—que pueden ser producidos por microorganismos con efectos antibióticos (nonactina, valinomicina, gramacidina, etc.).

Difusión facilitada o catalizada

Esto requiere la presencia de un transportador en la membrana, generalmente una molécula de proteína (permeasa). El transportador se une selectivamente a sustancias, asemejándose a un complejo sustrato-enzima. Moléculas similares (incluidos los tóxicos) pueden competir por el transportador específico hasta alcanzar su punto de saturación. Los tóxicos pueden competir por el transportador y cuando están irreversiblemente ligados a él, el transporte se bloquea. La tasa de transporte es característica para cada tipo de transportista. Si el transporte se realiza en ambas direcciones, se denomina intercambio de difusión.

Transporte activo

Para el transporte de algunas sustancias vitales para la célula, se utiliza un tipo especial de transportador, transportando contra el gradiente de concentración o potencial eléctrico ("cuesta arriba"). La portadora es muy estereoespecífica y puede saturarse.

Para el transporte cuesta arriba, se requiere energía. La energía necesaria se obtiene mediante la escisión catalítica de moléculas de ATP en ADP por la enzima adenosina trifosfatasa (ATP-asa).

Los tóxicos pueden interferir con este transporte por inhibición competitiva o no competitiva del transportador o por inhibición de la actividad ATP-asa.

Endocitosis

Endocitosis se define como un mecanismo de transporte en el que la membrana celular rodea el material plegándose para formar una vesícula que lo transporta a través de la célula. Cuando el material es líquido, el proceso se denomina pinocitosis. En algunos casos el material se une a un receptor y este complejo es transportado por una vesícula de membrana. Este tipo de transporte es utilizado especialmente por las células epiteliales del tracto gastrointestinal y las células del hígado y los riñones.

Absorción de sustancias tóxicas

Las personas están expuestas a numerosos tóxicos presentes en el entorno laboral y de vida, que pueden penetrar en el organismo humano a través de tres puertas principales de entrada:

• a través de las vías respiratorias por inhalación de aire contaminado
• a través del tracto gastrointestinal por ingestión de alimentos, agua y bebidas contaminadas
• a través de la piel por penetración dérmica, cutánea.

En el caso de la exposición en la industria, la inhalación representa la vía dominante de entrada de tóxicos, seguida de la penetración dérmica. En la agricultura, la exposición a plaguicidas a través de la absorción dérmica es casi igual a los casos de inhalación y penetración dérmica combinadas. La población general está expuesta principalmente por la ingestión de alimentos, agua y bebidas contaminados, luego por inhalación y con menos frecuencia por penetración dérmica.

Absorción a través del tracto respiratorio

La absorción en los pulmones representa la principal vía de absorción de numerosas sustancias tóxicas transportadas por el aire (gases, vapores, humos, nieblas, humos, polvos, aerosoles, etc.).

El tracto respiratorio (TR) representa un sistema ideal de intercambio de gases que posee una membrana con una superficie de 30 m² (caducidad) a 100m² (inspiración profunda), detrás de la cual se encuentra una red de unos 2,000 km de capilares. El sistema, desarrollado a través de la evolución, se acomoda en un espacio relativamente pequeño (cavidad torácica) protegido por costillas.

Anatómica y fisiológicamente el RT se puede dividir en tres compartimentos:

• la parte superior de RT, o nasofaríngea (NP), comenzando en las fosas nasales y extendiéndose a la faringe y laringe; esta parte sirve como un sistema de aire acondicionado
• el árbol traqueobronquial (TB), que abarca numerosos tubos de varios tamaños, que llevan aire a los pulmones
• el compartimento pulmonar (P), que consta de millones de alvéolos (sacos de aire) dispuestos en racimos en forma de uva.

Los tóxicos hidrofílicos son fácilmente absorbidos por el epitelio de la región nasofaríngea. Todo el epitelio de las regiones NP y TB está cubierto por una película de agua. Los tóxicos lipofílicos se absorben parcialmente en el NP y el TB, pero principalmente en los alvéolos por difusión a través de las membranas alvéolo-capilares. La tasa de absorción depende de la ventilación pulmonar, el gasto cardíaco (flujo de sangre a través de los pulmones), la solubilidad del tóxico en la sangre y su tasa metabólica.

En los alvéolos se lleva a cabo el intercambio gaseoso. La pared alveolar está formada por un epitelio, un marco intersticial de membrana basal, tejido conectivo y el endotelio capilar. La difusión de tóxicos es muy rápida a través de estas capas, que tienen un espesor de alrededor de 0.8 μm. En los alvéolos, el tóxico se transfiere de la fase de aire a la fase líquida (sangre). La velocidad de absorción (distribución del aire a la sangre) de un tóxico depende de su concentración en el aire alveolar y del coeficiente de partición de Nernst para la sangre (coeficiente de solubilidad).

En la sangre, el tóxico puede disolverse en la fase líquida mediante procesos físicos simples o unirse a las células sanguíneas y/o constituyentes del plasma según afinidad química o por adsorción. El contenido de agua de la sangre es del 75% y, por lo tanto, los gases y vapores hidrofílicos muestran una alta solubilidad en plasma (p. ej., alcoholes). Los tóxicos lipofílicos (p. ej., benceno) normalmente se unen a células o macromoléculas como la albúmina.

Desde el comienzo mismo de la exposición en los pulmones, ocurren dos procesos opuestos: absorción y desorción. El equilibrio entre estos procesos depende de la concentración del tóxico en el aire alveolar y la sangre. Al comienzo de la exposición, la concentración de tóxico en la sangre es 0 y la retención en la sangre es casi del 100%. Con la continuación de la exposición, se alcanza un equilibrio entre la absorción y la desorción. Los tóxicos hidrofílicos alcanzan rápidamente el equilibrio y la tasa de absorción depende de la ventilación pulmonar más que del flujo sanguíneo. Los tóxicos lipofílicos necesitan más tiempo para alcanzar el equilibrio, y aquí el flujo de sangre no saturada gobierna la tasa de absorción.

La deposición de partículas y aerosoles en la RT depende de factores físicos y fisiológicos, así como del tamaño de las partículas. En resumen, cuanto más pequeña sea la partícula, más profundamente penetrará en la RT.

La baja retención relativamente constante de partículas de polvo en los pulmones de personas muy expuestas (por ejemplo, mineros) sugiere la existencia de un sistema muy eficiente para la eliminación de partículas. En la parte superior del RT (traqueobronquial) un manto mucociliar realiza el aclaramiento. En la parte pulmonar actúan tres mecanismos diferentes: (1) manto mucociliar, (2) fagocitosis y (3) penetración directa de partículas a través de la pared alveolar.

Las primeras 17 de las 23 ramificaciones del árbol traqueobronquial poseen células epiteliales ciliadas. Con sus caricias estos cilios mueven constantemente un manto mucoso hacia la boca. Las partículas depositadas sobre este manto mucociliar serán deglutidas en la boca (ingestión). Un manto mucoso también cubre la superficie del epitelio alveolar, moviéndose hacia el manto mucociliar. Además, las células móviles especializadas (fagocitos) engullen partículas y microorganismos en los alvéolos y migran en dos direcciones posibles:

• hacia el manto mucociliar, que los transporta a la boca
• a través de los espacios intercelulares de la pared alveolar al sistema linfático de los pulmones; también las partículas pueden penetrar directamente por esta vía.

Absorción a través del tracto gastrointestinal

Los tóxicos pueden ingerirse en caso de ingestión accidental, ingesta de alimentos y bebidas contaminados o ingestión de partículas eliminadas del RT.

Todo el canal alimentario, desde el esófago hasta el ano, se construye básicamente de la misma manera. Una capa mucosa (epitelio) está sostenida por tejido conectivo y luego por una red de capilares y músculo liso. El epitelio superficial del estómago está muy arrugado para aumentar el área de superficie de absorción/secreción. El área intestinal contiene numerosas pequeñas proyecciones (vellosidades), que pueden absorber material “bombeando”. El área activa de absorción en los intestinos es de unos 100 m².

En el tracto gastrointestinal (GIT) todos los procesos de absorción son muy activos:

•  transporte transcelular por difusión a través de la capa lipídica y/o poros de las membranas celulares, así como filtración de poros
•  difusión paracelular a través de uniones entre células
•  difusión facilitada y transporte activo
•  endocitosis y el mecanismo de bombeo de las vellosidades.

Algunos iones de metales tóxicos utilizan sistemas de transporte especializados para elementos esenciales: el talio, el cobalto y el manganeso utilizan el sistema del hierro, mientras que el plomo parece utilizar el sistema del calcio.

Muchos factores influyen en la tasa de absorción de sustancias tóxicas en varias partes del TGI:

• propiedades fisicoquímicas de los tóxicos, especialmente el coeficiente de partición de Nernst y la constante de disociación; para las partículas, el tamaño de las partículas es importante: cuanto más pequeño es el tamaño, mayor es la solubilidad
• cantidad de alimento presente en el TGI (efecto diluyente)
• tiempo de residencia en cada parte del GIT (desde unos pocos minutos en la boca hasta una hora en el estómago y muchas horas en los intestinos)
• el área de absorción y la capacidad de absorción del epitelio
• pH local, que gobierna la absorción de sustancias tóxicas disociadas; en el pH ácido del estómago, los compuestos ácidos no disociados se absorberán más rápidamente
• peristaltismo (movimiento de los intestinos por los músculos) y flujo sanguíneo local
• las secreciones gástricas e intestinales transforman los tóxicos en productos más o menos solubles; la bilis es un agente emulsionante que produce complejos más solubles (hidrotrofia)
• exposición combinada a otros tóxicos, que pueden producir efectos sinérgicos o antagónicos en los procesos de absorción
• presencia de agentes complejantes/quelantes
• la acción de la microflora de la RT (alrededor de 1.5 kg), alrededor de 60 especies bacterianas diferentes que pueden realizar la biotransformación de tóxicos.

También es necesario mencionar la circulación enterohepática. Los tóxicos y/o metabolitos polares (glucurónidos y otros conjugados) se excretan con la bilis hacia el duodeno. Aquí, las enzimas de la microflora realizan la hidrólisis y los productos liberados pueden ser reabsorbidos y transportados por la vena porta al hígado. Este mecanismo es muy peligroso en el caso de sustancias hepatotóxicas, ya que permite su acumulación temporal en el hígado.

En el caso de tóxicos biotransformados en el hígado a metabolitos menos tóxicos o no tóxicos, la ingestión puede representar una puerta de entrada menos peligrosa. Después de la absorción en el GIT, estos tóxicos serán transportados por la vena porta al hígado, y allí pueden ser parcialmente detoxificados por biotransformación.

Absorción a través de la piel (dérmica, percutánea)

La piel (1.8 m² de superficie en un adulto humano) junto con las membranas mucosas de los orificios corporales, cubre la superficie del cuerpo. Representa una barrera contra los agentes físicos, químicos y biológicos, manteniendo la integridad y homeostasis del cuerpo y realizando muchas otras tareas fisiológicas.

Básicamente la piel consta de tres capas: epidermis, piel verdadera (dermis) y tejido subcutáneo (hipodermis). Desde el punto de vista toxicológico, la epidermis es aquí de gran interés. Está construido de muchas capas de células. Una superficie córnea de células muertas aplanadas (estrato córneo) es la capa superior, debajo de la cual se encuentra una capa continua de células vivas (estrato córneo compacto), seguida de una membrana lipídica típica, y luego por el estrato lúcido, el estrato gramulosum y el estrato mucoso La membrana lipídica representa una barrera protectora, pero en las partes pilosas de la piel, tanto los folículos pilosos como los canales de las glándulas sudoríparas penetran a través de ella. Por lo tanto, la absorción dérmica puede ocurrir por los siguientes mecanismos:

• absorción transepidérmica por difusión a través de la membrana lipídica (barrera), mayoritariamente por sustancias lipofílicas (disolventes orgánicos, pesticidas, etc.) y en pequeña medida por algunas sustancias hidrofílicas a través de los poros
• absorción transfolicular alrededor del tallo del cabello hacia el folículo piloso, sin pasar por la barrera de la membrana; esta absorción se produce sólo en las zonas pilosas de la piel
• Absorción a través de los conductos de las glándulas sudoríparas, que tienen un área transversal de aproximadamente 0.1 a 1% del área total de la piel (la absorción relativa está en esta proporción)
• absorción a través de la piel cuando se daña mecánicamente, térmicamente, químicamente o por enfermedades de la piel; aquí las capas de la piel, incluida la barrera lipídica, se rompen y se abre el camino para que entren sustancias tóxicas y agentes nocivos.

La tasa de absorción a través de la piel dependerá de muchos factores:

• concentración de tóxico, tipo de vehículo (medio), presencia de otras sustancias
• contenido de agua de la piel, pH, temperatura, flujo sanguíneo local, transpiración, superficie de piel contaminada, grosor de la piel
• características anatómicas y fisiológicas de la piel debidas al sexo, la edad, las variaciones individuales, las diferencias que se producen en las diversas etnias y razas, etc.

Transporte de Tóxicos por Sangre y Linfa

Después de la absorción por cualquiera de estas puertas de entrada, los tóxicos llegarán a la sangre, la linfa u otros fluidos corporales. La sangre representa el principal vehículo para el transporte de sustancias tóxicas y sus metabolitos.

La sangre es un órgano circulante fluido que transporta el oxígeno necesario y las sustancias vitales a las células y elimina los productos de desecho del metabolismo. La sangre también contiene componentes celulares, hormonas y otras moléculas involucradas en muchas funciones fisiológicas. La sangre fluye dentro de un sistema circulatorio de vasos sanguíneos relativamente bien cerrado y de alta presión, impulsada por la actividad del corazón. Debido a la alta presión, se produce una fuga de líquido. El sistema linfático representa el sistema de drenaje, en forma de una malla fina de pequeños capilares linfáticos de paredes delgadas que se ramifican a través de los tejidos y órganos blandos.

La sangre es una mezcla de una fase líquida (plasma, 55%) y células sanguíneas sólidas (45%). El plasma contiene proteínas (albúminas, globulinas, fibrinógeno), ácidos orgánicos (láctico, glutámico, cítrico) y muchas otras sustancias (lípidos, lipoproteínas, glicoproteínas, enzimas, sales, xenobióticos, etc.). Los elementos de las células sanguíneas incluyen eritrocitos (Er), leucocitos, reticulocitos, monocitos y plaquetas.

Los tóxicos se absorben como moléculas e iones. Algunos tóxicos al pH de la sangre forman partículas coloides como una tercera forma en este líquido. Las moléculas, iones y coloides de los tóxicos tienen varias posibilidades de transporte en la sangre:

•  estar unido física o químicamente a los elementos de la sangre, principalmente Er
•  para ser físicamente disuelto en plasma en un estado libre
•  para unirse a uno o más tipos de proteínas plasmáticas, formar complejos con los ácidos orgánicos o unirse a otras fracciones de plasma.

La mayoría de los tóxicos en la sangre existen parcialmente en estado libre en el plasma y parcialmente unidos a los eritrocitos y constituyentes del plasma. La distribución depende de la afinidad de los tóxicos por estos constituyentes. Todas las fracciones están en equilibrio dinámico.

Algunos tóxicos son transportados por los elementos de la sangre, principalmente por los eritrocitos, muy raramente por los leucocitos. Los tóxicos se pueden adsorber en la superficie de Er o se pueden unir a los ligandos del estroma. Si penetran en Er, pueden unirse al hemo (p. ej., monóxido de carbono y selenio) o a la globina (Sb¹¹¹, Poco²¹⁰). Algunos tóxicos transportados por Er son arsénico, cesio, torio, radón, plomo y sodio. El cromo hexavalente se une exclusivamente al Er y el cromo trivalente a las proteínas del plasma. Para el zinc, se produce competencia entre el Er y el plasma. Aproximadamente el 96% del plomo es transportado por Er. El mercurio orgánico se une principalmente a Er y el mercurio inorgánico se transporta principalmente a través de la albúmina plasmática. Er transporta pequeñas fracciones de berilio, cobre, telurio y uranio.

La mayoría de los tóxicos son transportados por plasma o proteínas plasmáticas. Muchos electrolitos están presentes como iones en equilibrio con moléculas no disociadas libres o unidas a las fracciones de plasma. Esta fracción iónica de sustancias tóxicas es muy difusible y penetra a través de las paredes de los capilares hacia los tejidos y órganos. Los gases y vapores se pueden disolver en el plasma.

Las proteínas plasmáticas poseen una superficie total de aproximadamente 600 a 800 km² ofrecido para la absorción de tóxicos. Las moléculas de albúmina poseen alrededor de 109 ligandos catiónicos y 120 aniónicos a disposición de los iones. Muchos iones son transportados parcialmente por la albúmina (p. ej., cobre, zinc y cadmio), al igual que compuestos como dinitro y ortocresoles, nitro y derivados halogenados de hidrocarburos aromáticos y fenoles.

Las moléculas de globulina (alfa y beta) transportan pequeñas moléculas de sustancias tóxicas, así como algunos iones metálicos (cobre, zinc y hierro) y partículas coloides. El fibrinógeno muestra afinidad por ciertas moléculas pequeñas. Muchos tipos de enlaces pueden estar involucrados en la unión de tóxicos a proteínas plasmáticas: fuerzas de Van der Waals, atracción de cargas, asociación entre grupos polares y no polares, puentes de hidrógeno, enlaces covalentes.

Las lipoproteínas plasmáticas transportan tóxicos lipofílicos como los PCB. Las otras fracciones de plasma también sirven como vehículo de transporte. La afinidad de los tóxicos por las proteínas plasmáticas sugiere su afinidad por las proteínas en los tejidos y órganos durante la distribución.

Los ácidos orgánicos (láctico, glutamínico, cítrico) forman complejos con algunos tóxicos. Las tierras alcalinas y las tierras raras, así como algunos elementos pesados ​​en forma de cationes, también forman complejos con oxiácidos y aminoácidos orgánicos. Todos estos complejos suelen ser difusibles y se distribuyen fácilmente en tejidos y órganos.

Los agentes quelantes fisiológicos del plasma, como la transferrina y la metalotioneína, compiten con los ácidos orgánicos y los aminoácidos por los cationes para formar quelatos estables.

Los iones libres difusibles, algunos complejos y algunas moléculas libres se eliminan fácilmente de la sangre a los tejidos y órganos. La fracción libre de iones y moléculas está en equilibrio dinámico con la fracción unida. La concentración de un tóxico en la sangre determinará la velocidad de su distribución en los tejidos y órganos, o su movilización desde ellos hacia la sangre.

Distribución de Tóxicos en el Organismo

El organismo humano se puede dividir en los siguientes compartimientos. (1) órganos internos, (2) piel y músculos, (3) tejido adiposo, (4) tejido conectivo y huesos. Esta clasificación se basa principalmente en el grado de perfusión vascular (sangre) en orden decreciente. Por ejemplo, los órganos internos (incluido el cerebro), que representan solo el 12 % del peso corporal total, reciben alrededor del 75 % del volumen total de sangre. Por otro lado, los tejidos conectivos y los huesos (15% del peso corporal total) reciben solo el uno por ciento del volumen total de sangre.

Los órganos internos bien perfundidos generalmente logran la mayor concentración de tóxicos en el menor tiempo, así como un equilibrio entre la sangre y este compartimento. La absorción de sustancias tóxicas por los tejidos menos perfundidos es mucho más lenta, pero la retención es mayor y la duración de la permanencia es mucho más prolongada (acumulación) debido a la baja perfusión.

Tres componentes son de gran importancia para la distribución intracelular de tóxicos: contenido de agua, lípidos y proteínas en las células de varios tejidos y órganos. El orden de compartimentos mencionado anteriormente también sigue de cerca un contenido decreciente de agua en sus celdas. Los tóxicos hidrofílicos se distribuirán más rápidamente a los fluidos corporales y las células con alto contenido de agua, y los tóxicos lipofílicos a las células con mayor contenido de lípidos (tejido graso).

El organismo posee algunas barreras que dificultan la penetración de algunos grupos de tóxicos, en su mayoría hidrofílicos, a ciertos órganos y tejidos, tales como:

• la barrera hematoencefálica (barrera cerebroespinal), que restringe la penetración de moléculas grandes y sustancias tóxicas hidrofílicas en el cerebro y el SNC; esta barrera consiste en una capa estrechamente unida de células endoteliales; por lo tanto, los tóxicos lipofílicos pueden penetrar a través de él.
• la barrera placentaria, que tiene un efecto similar sobre la penetración de sustancias tóxicas en el feto desde la sangre de la madre
• la barrera histo-hematológica en las paredes de los capilares, que es permeable para moléculas de tamaño pequeño e intermedio, y para algunas moléculas más grandes, así como para iones.

Como se señaló anteriormente, solo las formas libres de tóxicos en el plasma (moléculas, iones, coloides) están disponibles para penetrar a través de las paredes capilares que participan en la distribución. Esta fracción libre está en equilibrio dinámico con la fracción ligada. La concentración de sustancias tóxicas en la sangre se encuentra en un equilibrio dinámico con su concentración en los órganos y tejidos, lo que determina la retención (acumulación) o la movilización a partir de ellos.

La condición del organismo, el estado funcional de los órganos (especialmente la regulación neuro-humoral), el equilibrio hormonal y otros factores juegan un papel en la distribución.

La retención de sustancias tóxicas en un compartimento particular generalmente es temporal y puede ocurrir una redistribución a otros tejidos. La retención y la acumulación se basan en la diferencia entre las tasas de absorción y eliminación. La duración de la retención en un compartimento se expresa mediante la vida media biológica. Este es el intervalo de tiempo en el que el 50% del tóxico se elimina del tejido u órgano y se redistribuye, transloca o elimina del organismo.

Los procesos de biotransformación ocurren durante la distribución y retención en varios órganos y tejidos. La biotransformación produce metabolitos más polares, más hidrofílicos, que se eliminan más fácilmente. Una baja tasa de biotransformación de un tóxico lipofílico generalmente provocará su acumulación en un compartimento.

Los tóxicos se pueden dividir en cuatro grupos principales según su afinidad, retención predominante y acumulación en un compartimento particular:

1. Los tóxicos solubles en los fluidos corporales se distribuyen uniformemente según el contenido de agua de los compartimentos. Muchos cationes monovalentes (p. ej., litio, sodio, potasio, rubidio) y algunos aniones (p. ej., cloro, bromo) se distribuyen de acuerdo con este patrón.
2. Los tóxicos lipofílicos muestran una alta afinidad por los órganos ricos en lípidos (SNC) y tejidos (grasos, adiposos).
3. Los tóxicos que forman partículas coloides son luego atrapados por células especializadas del sistema reticuloendotelial (RES) de órganos y tejidos. Los cationes trivalentes y tetravalentes (lantano, cesio, hafnio) se distribuyen en los RES de tejidos y órganos.
4. Los tóxicos que muestran una alta afinidad por los huesos y el tejido conjuntivo (elementos osteotrópicos, buscadores de huesos) incluyen cationes divalentes (p. ej., calcio, bario, estroncio, radón, berilio, aluminio, cadmio, plomo).

Acumulación en tejidos ricos en lípidos

El “hombre estándar” de 70 kg de peso corporal contiene alrededor del 15 % del peso corporal en forma de tejido adiposo, que aumenta con la obesidad hasta el 50 %. Sin embargo, esta fracción lipídica no se distribuye uniformemente. El cerebro (SNC) es un órgano rico en lípidos y los nervios periféricos están envueltos con una vaina de mielina rica en lípidos y células de Schwann. Todos estos tejidos ofrecen posibilidades de acumulación de tóxicos lipofílicos.

En este compartimento se distribuirán numerosos tóxicos no electrolitos y no polares con un coeficiente de partición de Nernst adecuado, así como numerosos disolventes orgánicos (alcoholes, aldehídos, cetonas, etc.), hidrocarburos clorados (incluidos los insecticidas organoclorados como el DDT), algunos gases inertes (radón), etc.

El tejido adiposo acumulará tóxicos debido a su baja vascularización y menor tasa de biotransformación. Aquí la acumulación de sustancias tóxicas puede representar una especie de "neutralización" temporal debido a la falta de objetivos para el efecto tóxico. Sin embargo, el peligro potencial para el organismo siempre está presente debido a la posibilidad de movilización de sustancias tóxicas desde este compartimento hacia la circulación.

La deposición de tóxicos en el cerebro (SNC) o tejido rico en lípidos de la vaina de mielina del sistema nervioso periférico es muy peligrosa. Los neurotóxicos se depositan aquí directamente junto a sus objetivos. Los tóxicos retenidos en el tejido rico en lípidos de las glándulas endocrinas pueden producir alteraciones hormonales. A pesar de la barrera hematoencefálica, numerosos neurotóxicos de naturaleza lipofílica llegan al cerebro (SNC): anestésicos, disolventes orgánicos, pesticidas, tetraetilo de plomo, organomercuriales, etc.

Retención en el sistema reticuloendotelial

En cada tejido y órgano, un determinado porcentaje de células se especializa en la actividad fagocítica, absorbiendo microorganismos, partículas, partículas coloidales, etc. Este sistema se denomina sistema reticuloendotelial (RES), que comprende células fijas y células móviles (fagocitos). Estas células están presentes en forma no activa. Un aumento de los microbios y partículas mencionados anteriormente activará las células hasta un punto de saturación.

Los tóxicos en forma de coloides serán capturados por los RES de órganos y tejidos. La distribución depende del tamaño de partícula del coloide. Para partículas de mayor tamaño, se favorecerá la retención en el hígado. Con partículas coloides más pequeñas, se producirá una distribución más o menos uniforme entre el bazo, la médula ósea y el hígado. La eliminación de coloides del RES es muy lenta, aunque las partículas pequeñas se eliminan relativamente más rápido.

Acumulación en huesos

Alrededor de 60 elementos pueden identificarse como elementos osteotrópicos o buscadores de huesos.

Los elementos osteotrópicos se pueden dividir en tres grupos:

1. Elementos que representan o sustituyen a los constituyentes fisiológicos del hueso. Veinte de estos elementos están presentes en mayores cantidades. Los otros aparecen en pequeñas cantidades. En condiciones de exposición crónica, los metales tóxicos como el plomo, el aluminio y el mercurio también pueden entrar en la matriz mineral de las células óseas.
2. Las tierras alcalinas y otros elementos que forman cationes con un diámetro iónico similar al del calcio son intercambiables con él en el mineral óseo. Además, algunos aniones son intercambiables con aniones (fosfato, hidroxilo) del mineral óseo.
3. Los elementos que forman microcoloides (tierras raras) pueden adsorberse en la superficie del mineral óseo.

El esqueleto de un hombre estándar representa del 10 al 15% del peso corporal total, lo que representa un gran depósito de almacenamiento potencial para los tóxicos osteotrópicos. El hueso es un tejido altamente especializado que consiste en un 54% en volumen de minerales y un 38% de matriz orgánica. La matriz mineral del hueso es hidroxiapatita, Ca₁₀(PO₄)₆(OH)₂ , en el que la relación de Ca a P es de aproximadamente 1.5 a uno. El área superficial del mineral disponible para la adsorción es de unos 100 m² por gramo de hueso.

La actividad metabólica de los huesos del esqueleto se puede dividir en dos categorías:

• hueso metabólico activo, en el que los procesos de reabsorción y formación de hueso nuevo, o remodelación del hueso existente, son muy extensos
• hueso estable con una baja tasa de remodelación o crecimiento.

En el feto, el hueso metabólico del lactante y del niño pequeño (ver “esqueleto disponible”) representa casi el 100% del esqueleto. Con la edad este porcentaje de hueso metabólico disminuye. La incorporación de tóxicos durante la exposición aparece en el hueso metabólico y en compartimentos de rotación más lenta.

La incorporación de sustancias tóxicas al hueso se produce de dos formas:

1. Para los iones, se produce un intercambio de iones con cationes de calcio fisiológicamente presentes o aniones (fosfato, hidroxilo).
2. Para los tóxicos que forman partículas coloides, se produce la adsorción en la superficie del mineral.

Reacciones de intercambio iónico

El mineral óseo, la hidroxiapatita, representa un complejo sistema de intercambio iónico. Los cationes de calcio pueden intercambiarse por varios cationes. Los aniones presentes en el hueso también pueden ser intercambiados por aniones: fosfato con citratos y carbonatos, hidroxilo con flúor. Los iones que no son intercambiables pueden ser adsorbidos en la superficie del mineral. Cuando se incorporan iones tóxicos en el mineral, una nueva capa de mineral puede cubrir la superficie del mineral, enterrando el tóxico en la estructura ósea. El intercambio de iones es un proceso reversible, dependiendo de la concentración de iones, el pH y el volumen de líquido. Así, por ejemplo, un aumento de calcio en la dieta puede disminuir la deposición de iones tóxicos en la red de minerales. Se ha mencionado que con la edad disminuye el porcentaje de hueso metabólico, aunque continúa el intercambio iónico. Con el envejecimiento, se produce una reabsorción de minerales óseos, en la que en realidad disminuye la densidad ósea. En este punto, pueden liberarse sustancias tóxicas en los huesos (p. ej., plomo).

Alrededor del 30 % de los iones incorporados en los minerales óseos se unen débilmente y pueden intercambiarse, capturarse con agentes quelantes naturales y excretarse, con una vida media biológica de 15 días. El otro 70% está más firmemente ligado. La movilización y excreción de esta fracción muestra una vida media biológica de 2.5 años y más dependiendo del tipo de hueso (procesos de remodelación).

Los agentes quelantes (Ca-EDTA, penicilamina, BAL, etc.) pueden movilizar cantidades considerables de algunos metales pesados, y su excreción en la orina aumenta considerablemente.

adsorción de coloides

Las partículas coloides se adsorben como una película sobre la superficie del mineral (100 m² por g) por fuerzas de Van der Waals o quimisorción. Esta capa de coloides en las superficies minerales se cubre con la siguiente capa de minerales formados y los tóxicos están más enterrados en la estructura ósea. La tasa de movilización y eliminación depende de los procesos de remodelación.

Acumulación en cabello y uñas.

El cabello y las uñas contienen queratina, con grupos sulfhidrilos capaces de quelar cationes metálicos como el mercurio y el plomo.

Distribución del tóxico dentro de la célula.

Recientemente ha cobrado importancia la distribución de sustancias tóxicas, especialmente algunos metales pesados, dentro de las células de tejidos y órganos. Con técnicas de ultracentrifugación, se pueden separar varias fracciones de la célula para determinar su contenido de iones metálicos y otros tóxicos.

Los estudios en animales han revelado que después de la penetración en la célula, algunos iones metálicos se unen a una proteína específica, la metalotioneína. Esta proteína de bajo peso molecular está presente en las células del hígado, riñón y otros órganos y tejidos. Sus grupos sulfhidrilo pueden unir seis iones por molécula. La mayor presencia de iones metálicos induce la biosíntesis de esta proteína. Los iones de cadmio son el inductor más potente. La metalotioneína también sirve para mantener la homeostasis de los iones vitales de cobre y zinc. La metalotioneína puede unir zinc, cobre, cadmio, mercurio, bismuto, oro, cobalto y otros cationes.

Biotransformación y Eliminación de Tóxicos

Durante la retención en las células de varios tejidos y órganos, los tóxicos están expuestos a enzimas que pueden biotransformarlos (metabolizarlos), produciendo metabolitos. Existen muchas vías para la eliminación de tóxicos y/o metabolitos: por el aire exhalado por los pulmones, por la orina por los riñones, por la bilis por el TGI, por el sudor por la piel, por la saliva por las mucosas de la boca, por la leche por las glándulas mamarias, y por el cabello y las uñas a través del crecimiento normal y la renovación celular.

La eliminación de un tóxico absorbido depende de la puerta de entrada. En los pulmones el proceso de absorción/desorción comienza inmediatamente y los tóxicos son parcialmente eliminados por el aire exhalado. La eliminación de los tóxicos absorbidos por otras vías de entrada se prolonga y comienza después del transporte por la sangre, y finalmente se completa después de la distribución y la biotransformación. Durante la absorción existe un equilibrio entre las concentraciones de un tóxico en la sangre y en los tejidos y órganos. La excreción disminuye la concentración sanguínea del tóxico y puede inducir la movilización de un tóxico de los tejidos a la sangre.

Muchos factores pueden influir en la tasa de eliminación de sustancias tóxicas y sus metabolitos del cuerpo:

• propiedades fisicoquímicas de los tóxicos, especialmente el coeficiente de partición de Nernst (P), la constante de disociación (pK_a), polaridad, estructura molecular, forma y peso
• nivel de exposición y tiempo de eliminación posterior a la exposición
• portal de entrada
• distribución en los compartimentos del cuerpo, que difieren en la tasa de intercambio con la sangre y la perfusión sanguínea
• tasa de biotransformación de tóxicos lipofílicos a metabolitos más hidrofílicos
• estado de salud general del organismo y, en especial, de los órganos excretores (pulmones, riñones, TGI, piel, etc.)
• presencia de otros tóxicos que pueden interferir con la eliminación.

Aquí distinguimos dos grupos de compartimentos: (1) el sistema de cambio rápido— en estos compartimentos, la concentración tisular del tóxico es similar a la de la sangre; y (2) el sistema de intercambio lento, donde la concentración tisular del tóxico es más alta que en la sangre debido a la unión y la acumulación: el tejido adiposo, el esqueleto y los riñones pueden retener temporalmente algunos tóxicos, por ejemplo, arsénico y zinc.

Un tóxico puede ser excretado simultáneamente por dos o más rutas de excreción. Sin embargo, por lo general una ruta es dominante.

Los científicos están desarrollando modelos matemáticos que describen la excreción de un tóxico en particular. Estos modelos se basan en el movimiento de uno o ambos compartimentos (sistemas de intercambio), biotransformación, etc.

Eliminación por el aire exhalado a través de los pulmones

La eliminación a través de los pulmones (desorción) es típica de sustancias tóxicas con alta volatilidad (p. ej., disolventes orgánicos). Los gases y vapores con baja solubilidad en sangre se eliminarán rápidamente de esta forma, mientras que los tóxicos con alta solubilidad en sangre se eliminarán por otras vías.

Los disolventes orgánicos absorbidos por el TGI o la piel son excretados parcialmente por el aire espirado en cada paso de sangre por los pulmones, si tienen suficiente presión de vapor. La prueba de alcoholemia utilizada para los conductores ebrios sospechosos se basa en este hecho. La concentración de CO en el aire exhalado está en equilibrio con el contenido de CO-Hb en sangre. El gas radiactivo radón aparece en el aire exhalado debido a la descomposición del radio acumulado en el esqueleto.

La eliminación de un tóxico por el aire exhalado en relación con el período de tiempo posterior a la exposición suele expresarse mediante una curva de tres fases. La primera fase representa la eliminación del tóxico de la sangre, mostrando una vida media corta. La segunda fase, más lenta, representa la eliminación por intercambio de sangre con tejidos y órganos (sistema de intercambio rápido). La tercera fase, muy lenta, se debe al intercambio de sangre con tejido graso y esqueleto. Si no se acumula un tóxico en dichos compartimentos, la curva será bifásica. En algunos casos también es posible una curva de cuatro fases.

La determinación de gases y vapores en el aire exhalado en el período posterior a la exposición se utiliza a veces para evaluar la exposición de los trabajadores.

excreción renal

El riñón es un órgano especializado en la excreción de numerosos tóxicos hidrosolubles y metabolitos, manteniendo la homeostasis del organismo. Cada riñón posee alrededor de un millón de nefronas capaces de realizar la excreción. La excreción renal representa un evento muy complejo que abarca tres mecanismos diferentes:

• filtración glomerular por cápsula de Bowman
• transporte activo en el túbulo proximal
• transporte pasivo en el túbulo distal.

La excreción de un tóxico a través de los riñones a la orina depende del coeficiente de partición de Nernst, la constante de disociación y el pH de la orina, el tamaño y la forma molecular, la tasa de metabolismo a metabolitos más hidrofílicos, así como el estado de salud de los riñones.

La cinética de la excreción renal de una sustancia tóxica o su metabolito puede expresarse mediante una curva de excreción de dos, tres o cuatro fases, según la distribución de la sustancia tóxica particular en varios compartimentos corporales que difieren en la velocidad de intercambio con la sangre.

Saliva

Algunas drogas e iones metálicos pueden excretarse a través de la mucosa de la boca por medio de la saliva, por ejemplo, plomo ("línea de plomo"), mercurio, arsénico, cobre, así como bromuros, yoduros, alcohol etílico, alcaloides, etc. Luego, los tóxicos se tragan y llegan al TGI, donde pueden ser reabsorbidos o eliminados por las heces.

Sudar

Muchos no electrolitos pueden eliminarse parcialmente a través de la piel a través del sudor: alcohol etílico, acetona, fenoles, disulfuro de carbono e hidrocarburos clorados.

Leche

Muchos metales, solventes orgánicos y algunos pesticidas organoclorados (DDT) se secretan a través de la glándula mamaria en la leche materna. Esta vía puede representar un peligro para los lactantes.

Cabello

El análisis del cabello se puede utilizar como indicador de la homeostasis de algunas sustancias fisiológicas. También la exposición a algunos tóxicos, especialmente metales pesados, puede evaluarse mediante este tipo de bioensayo.

La eliminación de sustancias tóxicas del cuerpo puede incrementarse mediante:

• translocación mecánica a través de lavado gástrico, transfusión de sangre o diálisis
• crear condiciones fisiológicas que movilicen sustancias tóxicas mediante la dieta, cambio del equilibrio hormonal, mejora de la función renal mediante la aplicación de diuréticos
• administración de agentes complejantes (citratos, oxalatos, salicilatos, fosfatos) o agentes quelantes (Ca-EDTA, BAL, ATA, DMSA, penicilamina); este método está indicado sólo en personas bajo estricto control médico. La aplicación de agentes quelantes se usa a menudo para la eliminación de metales pesados ​​del cuerpo de los trabajadores expuestos en el curso de su tratamiento médico. Este método también se utiliza para evaluar la carga corporal total y el nivel de exposición anterior.

Determinaciones de exposición

La determinación de sustancias tóxicas y metabolitos en sangre, aire exhalado, orina, sudor, heces y cabello se utiliza cada vez más para evaluar la exposición humana (pruebas de exposición) y/o evaluar el grado de intoxicación. Por lo tanto, recientemente se han establecido límites de exposición biológica (Valores Biológicos MAC, Índices de Exposición Biológica—BEI). Estos bioensayos muestran la "exposición interna" del organismo, es decir, la exposición total del cuerpo en los entornos de trabajo y de vida por todas las puertas de entrada (consulte "Métodos de prueba de toxicología: biomarcadores").

Efectos combinados debido a la exposición múltiple

Las personas en el entorno de trabajo y/o vivienda suelen estar expuestas simultánea o consecutivamente a diversos agentes físicos y químicos. También es necesario tener en cuenta que algunas personas usan medicamentos, fuman, consumen alcohol y alimentos que contienen aditivos, etc. Eso significa que generalmente se está produciendo una exposición múltiple. Los agentes físicos y químicos pueden interactuar en cada paso de los procesos toxicocinéticos y/o toxicodinámicos, produciendo tres posibles efectos:

1. Independiente. Cada agente produce un efecto diferente debido a un mecanismo de acción diferente,
2. sinérgico. El efecto combinado es mayor que el de cada agente individual. Aquí diferenciamos dos tipos: (a) aditivos, donde el efecto combinado es igual a la suma de los efectos producidos por cada agente por separado y (b) potenciadores, donde el efecto combinado es mayor que el aditivo.
3. Antagonista. El efecto combinado es menor que el aditivo.

Sin embargo, los estudios sobre efectos combinados son raros. Este tipo de estudio es muy complejo debido a la combinación de varios factores y agentes.

Podemos concluir que cuando el organismo humano está expuesto a dos o más tóxicos simultánea o consecutivamente, es necesario considerar la posibilidad de algunos efectos combinados, que pueden aumentar o disminuir la velocidad de los procesos toxicocinéticos.

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