A menudo hay grandes diferencias entre los seres humanos en la intensidad de la respuesta a los productos químicos tóxicos y variaciones en la susceptibilidad de un individuo a lo largo de la vida. Estos pueden atribuirse a una variedad de factores capaces de influir en la tasa de absorción, la distribución en el cuerpo, la biotransformación y/o la tasa de excreción de una sustancia química en particular. Además de los factores hereditarios conocidos que se ha demostrado claramente que están vinculados con una mayor susceptibilidad a la toxicidad química en humanos (ver “Determinantes genéticos de la respuesta tóxica”), otros factores incluyen: características constitucionales relacionadas con la edad y el sexo; estados de enfermedad preexistentes o una reducción en la función del órgano (no hereditario, es decir, adquirido); hábitos alimentarios, tabaquismo, consumo de alcohol y uso de medicamentos; exposición concomitante a biotoxinas (diversos microorganismos) y factores físicos (radiación, humedad, temperaturas extremadamente bajas o altas o presiones barométricas particularmente relevantes para la presión parcial de un gas), así como ejercicio físico concomitante o situaciones de estrés psicológico; exposición ocupacional y/o ambiental previa a un producto químico en particular y, en particular, exposición concomitante a otros productos químicos, no necesariamente tóxicos (p. ej., metales esenciales). Las posibles contribuciones de los factores antes mencionados para aumentar o disminuir la susceptibilidad a los efectos adversos para la salud, así como los mecanismos de su acción, son específicos para un producto químico en particular. Por lo tanto, aquí solo se presentarán los factores más comunes, los mecanismos básicos y algunos ejemplos característicos, mientras que la información específica sobre cada producto químico en particular se puede encontrar en otra parte de este documento. Enciclopedia.

De acuerdo con la etapa en la que actúan estos factores (absorción, distribución, biotransformación o excreción de una sustancia química en particular), los mecanismos pueden clasificarse aproximadamente según dos consecuencias básicas de la interacción: (1) un cambio en la cantidad de la sustancia química en un órgano diana, es decir, en los sitios de su efecto en el organismo (interacciones toxicocinéticas), o (2) un cambio en la intensidad de una respuesta específica a la cantidad de la sustancia química en un órgano diana (interacciones toxicodinámicas) . Los mecanismos más comunes de cualquier tipo de interacción están relacionados con la competencia con otras sustancias químicas por unirse a los mismos compuestos involucrados en su transporte en el organismo (p. ej., proteínas séricas específicas) y/o por la misma vía de biotransformación (p. ej., enzimas específicas) dando como resultado un cambio en la velocidad o secuencia entre la reacción inicial y el efecto final adverso para la salud. Sin embargo, tanto las interacciones toxicocinéticas como las toxicodinámicas pueden influir en la susceptibilidad individual a una sustancia química en particular. La influencia de varios factores concomitantes puede resultar en: (a) efectos aditivos— la intensidad del efecto combinado es igual a la suma de los efectos producidos por cada factor por separado, (b) efectos sinérgicos—la intensidad del efecto combinado es superior a la suma de los efectos producidos por cada factor por separado, o c) efectos antagónicos—la intensidad del efecto combinado es menor que la suma de los efectos producidos por cada factor por separado.

La cantidad de una sustancia química tóxica en particular o un metabolito característico en el sitio o sitios de su efecto en el cuerpo humano puede evaluarse más o menos mediante el control biológico, es decir, eligiendo la muestra biológica correcta y el momento óptimo para el muestreo de la muestra, tomando en cuenta las semividas biológicas de una sustancia química particular tanto en el órgano crítico como en el compartimento biológico medido. Sin embargo, generalmente se carece de información confiable sobre otros posibles factores que podrían influir en la susceptibilidad individual en humanos y, en consecuencia, la mayor parte del conocimiento sobre la influencia de varios factores se basa en datos experimentales con animales.

Cabe destacar que, en algunos casos, existen diferencias relativamente grandes entre humanos y otros mamíferos en la intensidad de la respuesta a un nivel equivalente y/o la duración de la exposición a muchas sustancias químicas tóxicas; por ejemplo, los seres humanos parecen ser considerablemente más sensibles a los efectos adversos para la salud de varios metales tóxicos que las ratas (comúnmente utilizado en estudios experimentales con animales). Algunas de estas diferencias se pueden atribuir al hecho de que las rutas de transporte, distribución y biotransformación de varios químicos dependen en gran medida de cambios sutiles en el pH del tejido y el equilibrio redox en el organismo (al igual que las actividades de varias enzimas), y que el sistema redox del ser humano difiere considerablemente del de la rata.

Este es obviamente el caso de importantes antioxidantes como la vitamina C y el glutatión (GSH), que son esenciales para mantener el equilibrio redox y que tienen un papel protector contra los efectos adversos de los radicales libres derivados del oxígeno o xenobióticos que están involucrados en un variedad de condiciones patológicas (Kehrer 1993). Los seres humanos no pueden autosintetizar la vitamina C, al contrario que las ratas, y los niveles, así como la tasa de recambio de GSH eritrocitario en los seres humanos, son considerablemente más bajos que en las ratas. Los seres humanos también carecen de algunas de las enzimas antioxidantes protectoras, en comparación con la rata u otros mamíferos (p. ej., la GSH-peroxidasa se considera poco activa en el esperma humano). Estos ejemplos ilustran la vulnerabilidad potencialmente mayor al estrés oxidativo en humanos (particularmente en células sensibles, p. ej., aparentemente mayor vulnerabilidad del esperma humano a influencias tóxicas que la de la rata), lo que puede resultar en una respuesta diferente o una mayor susceptibilidad a la influencia de varios factores en humanos en comparación con otros mamíferos (Telišman 1995).

Influencia de la edad

En comparación con los adultos, los niños muy pequeños a menudo son más susceptibles a la toxicidad química debido a sus volúmenes de inhalación y tasa de absorción gastrointestinal relativamente mayores debido a la mayor permeabilidad del epitelio intestinal, y debido a los sistemas enzimáticos de desintoxicación inmaduros y una tasa de excreción relativamente menor de sustancias químicas tóxicas. . El sistema nervioso central parece ser particularmente susceptible en la etapa temprana de desarrollo con respecto a la neurotoxicidad de varios químicos, por ejemplo, plomo y metilmercurio. Por otro lado, los ancianos pueden ser susceptibles debido al historial de exposición química y al aumento de las reservas corporales de algunos xenobióticos, o al compromiso preexistente de la función de los órganos diana y/o enzimas relevantes que dan como resultado una tasa de desintoxicación y excreción más baja. Cada uno de estos factores puede contribuir al debilitamiento de las defensas del organismo: una disminución de la capacidad de reserva, lo que aumenta la susceptibilidad a la exposición posterior a otros peligros. Por ejemplo, las enzimas del citocromo P450 (que participan en las vías de biotransformación de casi todas las sustancias químicas tóxicas) pueden ser inducidas o tener una actividad reducida debido a la influencia de varios factores a lo largo de la vida (incluidos los hábitos dietéticos, el tabaquismo, el alcohol, el uso de medicamentos y exposición a xenobióticos ambientales).

Influencia del sexo

Se han descrito diferencias relacionadas con el género en la susceptibilidad para una gran cantidad de sustancias químicas tóxicas (aproximadamente 200), y tales diferencias se encuentran en muchas especies de mamíferos. Parece que los machos son generalmente más susceptibles a las toxinas renales y las hembras a las toxinas hepáticas. Las causas de la diferente respuesta entre hombres y mujeres se han relacionado con diferencias en una variedad de procesos fisiológicos (p. ej., las mujeres son capaces de excreción adicional de algunos químicos tóxicos a través de la pérdida de sangre menstrual, leche materna y/o transferencia al feto, pero experimentan estrés adicional durante el embarazo, el parto y la lactancia), actividades enzimáticas, mecanismos de reparación genética, factores hormonales o la presencia de depósitos de grasa relativamente más grandes en las mujeres, lo que resulta en una mayor acumulación de algunos químicos tóxicos lipofílicos, como solventes orgánicos y algunos medicamentos .

Influencia de los hábitos dietéticos

Los hábitos dietéticos tienen una influencia importante en la susceptibilidad a la toxicidad química, principalmente porque una nutrición adecuada es esencial para el funcionamiento del sistema de defensa química del cuerpo para mantener una buena salud. La ingesta adecuada de metales esenciales (incluidos los metaloides) y proteínas, especialmente los aminoácidos que contienen azufre, es necesaria para la biosíntesis de diversas enzimas desintoxicantes y el suministro de glicina y glutatión para las reacciones de conjugación con compuestos endógenos y exógenos. Los lípidos, especialmente los fosfolípidos, y los lipotropos (donantes de grupos metilo) son necesarios para la síntesis de membranas biológicas. Los carbohidratos proporcionan la energía necesaria para varios procesos de desintoxicación y proporcionan ácido glucurónico para la conjugación de sustancias químicas tóxicas y sus metabolitos. El selenio (un metaloide esencial), el glutatión y vitaminas como la vitamina C (soluble en agua), la vitamina E y la vitamina A (soluble en lípidos) tienen un papel importante como antioxidantes (p. ej., en el control de la peroxidación lipídica y el mantenimiento de la integridad de las membranas celulares) y eliminadores de radicales libres para la protección contra productos químicos tóxicos. Además, diversos constituyentes de la dieta (contenido de proteínas y fibra, minerales, fosfatos, ácido cítrico, etc.), así como la cantidad de alimentos consumidos, pueden influir en gran medida en la tasa de absorción gastrointestinal de muchas sustancias químicas tóxicas (p. ej., la tasa de absorción promedio de las sales de plomo tomadas con las comidas es de aproximadamente el ocho por ciento, en comparación con aproximadamente el 60% en sujetos en ayunas). Sin embargo, la dieta en sí misma puede ser una fuente adicional de exposición individual a varios químicos tóxicos (p. ej., ingestas diarias considerablemente mayores y acumulación de arsénico, mercurio, cadmio y/o plomo en sujetos que consumen mariscos contaminados).

Influencia del tabaquismo

El hábito de fumar puede influir en la susceptibilidad individual a muchos químicos tóxicos debido a la variedad de posibles interacciones que involucran la gran cantidad de compuestos presentes en el humo del cigarrillo (especialmente hidrocarburos aromáticos policíclicos, monóxido de carbono, benceno, nicotina, acroleína, algunos pesticidas, cadmio y , en menor medida, plomo y otros metales tóxicos, etc.), algunos de los cuales son capaces de acumularse en el cuerpo humano durante toda la vida, incluida la vida prenatal (p. ej., plomo y cadmio). Las interacciones se producen principalmente porque varias sustancias químicas tóxicas compiten por los mismos sitios de unión para el transporte y la distribución en el organismo y/o por la misma ruta de biotransformación que involucra enzimas particulares. Por ejemplo, varios componentes del humo del cigarrillo pueden inducir las enzimas del citocromo P450, mientras que otros pueden reducir su actividad y, por lo tanto, influir en las vías de biotransformación comunes de muchas otras sustancias químicas tóxicas, como los disolventes orgánicos y algunos medicamentos. Fumar cigarrillos en exceso durante un período prolongado puede reducir considerablemente los mecanismos de defensa del cuerpo al disminuir la capacidad de reserva para hacer frente a la influencia adversa de otros factores del estilo de vida.

Influencia del alcohol

El consumo de alcohol (etanol) puede influir en la susceptibilidad a muchas sustancias químicas tóxicas de varias formas. Puede influir en la tasa de absorción y distribución de ciertas sustancias químicas en el cuerpo; por ejemplo, aumentar la tasa de absorción gastrointestinal de plomo o disminuir la tasa de absorción pulmonar de vapor de mercurio al inhibir la oxidación, que es necesaria para la retención del vapor de mercurio inhalado. El etanol también puede influir en la susceptibilidad a diversas sustancias químicas a través de cambios a corto plazo en el pH del tejido y el aumento del potencial redox resultante del metabolismo del etanol, ya que tanto el etanol que se oxida a acetaldehído como el acetaldehído que se oxida a acetato producen un equivalente de nicotinamida adenina dinucleótido reducida (NADH) y hidrógeno (H⁺). Debido a que la afinidad de los metales y metaloides esenciales y tóxicos para unirse a varios compuestos y tejidos está influenciada por el pH y los cambios en el potencial redox (Telišman 1995), incluso una ingesta moderada de etanol puede tener una serie de consecuencias como: ( 1) redistribución del plomo acumulado a largo plazo en el organismo humano a favor de una fracción de plomo biológicamente activa, (2) reemplazo del zinc esencial por plomo en enzimas que contienen zinc, lo que afecta la actividad enzimática o la influencia de la movilización. plomo sobre la distribución de otros metales y metaloides esenciales en el organismo como calcio, hierro, cobre y selenio, (3) aumento de la excreción urinaria de zinc, etc. El efecto de los posibles eventos antes mencionados puede aumentar debido al hecho de que las bebidas alcohólicas pueden contener una cantidad apreciable de plomo proveniente de los recipientes o del procesamiento (Prpic-Majic et al. 1984; Telišman et al. 1984; 1993).

Otra razón común para los cambios en la susceptibilidad relacionados con el etanol es que muchas sustancias químicas tóxicas, por ejemplo, varios solventes orgánicos, comparten la misma ruta de biotransformación que involucra las enzimas del citocromo P450. Dependiendo de la intensidad de la exposición a los solventes orgánicos, así como de la cantidad y frecuencia de la ingestión de etanol (es decir, consumo agudo o crónico de alcohol), el etanol puede disminuir o aumentar las tasas de biotransformación de varios solventes orgánicos y, por lo tanto, influir en su toxicidad (Sato 1991) .

Influencia de los medicamentos

El uso común de varios medicamentos puede influir en la susceptibilidad a las sustancias químicas tóxicas, principalmente porque muchas drogas se unen a las proteínas séricas y, por lo tanto, influyen en el transporte, la distribución o la tasa de excreción de varias sustancias químicas tóxicas, o porque muchas drogas son capaces de inducir enzimas desintoxicantes relevantes o deprimir su actividad. (por ejemplo, las enzimas del citocromo P450), lo que afecta la toxicidad de los productos químicos con la misma ruta de biotransformación. La característica de cualquiera de los mecanismos es una mayor excreción urinaria de ácido tricloroacético (el metabolito de varios hidrocarburos clorados) cuando se usa salicilato, sulfonamida o fenilbutazona, y una mayor hepatonefrotoxicidad del tetracloruro de carbono cuando se usa fenobarbital. Además, algunos medicamentos contienen una cantidad considerable de una sustancia química potencialmente tóxica, por ejemplo, los antiácidos que contienen aluminio o los preparados que se utilizan para el tratamiento de la hiperfosfatemia que surge en la insuficiencia renal crónica.

Influencia de la exposición concomitante a otros productos químicos

Los cambios en la susceptibilidad a los efectos adversos para la salud debido a la interacción de varios productos químicos (es decir, posibles efectos aditivos, sinérgicos o antagónicos) se han estudiado casi exclusivamente en animales de experimentación, principalmente en ratas. Faltan estudios epidemiológicos y clínicos pertinentes. Esto es especialmente preocupante si se tiene en cuenta la intensidad relativamente mayor de la respuesta o la variedad de efectos adversos para la salud de varias sustancias químicas tóxicas en humanos en comparación con la rata y otros mamíferos. Aparte de los datos publicados en el campo de la farmacología, la mayoría de los datos están relacionados solo con combinaciones de dos productos químicos diferentes dentro de grupos específicos, como varios pesticidas, solventes orgánicos o metales y metaloides esenciales y/o tóxicos.

La exposición combinada a varios solventes orgánicos puede resultar en varios efectos aditivos, sinérgicos o antagónicos (dependiendo de la combinación de ciertos solventes orgánicos, su intensidad y duración de la exposición), principalmente debido a la capacidad de influir en la biotransformación de cada uno (Sato 1991).

Otro ejemplo característico son las interacciones de metales esenciales y/o tóxicos y metaloides, ya que estos están involucrados en la posible influencia de la edad (p. ej., una acumulación corporal de por vida de plomo y cadmio ambiental), sexo (p. ej., deficiencia de hierro común en mujeres ), hábitos dietéticos (p. ej., mayor ingesta dietética de metales y metaloides tóxicos y/o ingesta dietética deficiente de metales esenciales y metaloides), hábito de fumar y consumo de alcohol (p. ej., exposición adicional a cadmio, plomo y otros metales tóxicos), y uso de medicamentos (p. ej., una sola dosis de antiácido puede resultar en un aumento de 50 veces en la ingesta diaria promedio de aluminio a través de los alimentos). La posibilidad de varios efectos aditivos, sinérgicos o antagónicos de la exposición a varios metales y metaloides en humanos puede ilustrarse con ejemplos básicos relacionados con los principales elementos tóxicos (ver tabla 1), además de que pueden ocurrir más interacciones porque los elementos esenciales también pueden influir entre sí (p. ej., el bien conocido efecto antagónico del cobre sobre la tasa de absorción gastrointestinal así como sobre el metabolismo del zinc, y viceversa). La causa principal de todas estas interacciones es la competencia de varios metales y metaloides por el mismo sitio de unión (especialmente el grupo sulfhidrilo, -SH) en varias enzimas, metaloproteínas (especialmente metalotioneína) y tejidos (p. ej., membranas celulares y barreras de órganos). Estas interacciones pueden tener un papel relevante en el desarrollo de varias enfermedades crónicas que están mediadas por la acción de los radicales libres y el estrés oxidativo (Telišman 1995).

Tabla 1. Efectos básicos de posibles interacciones múltiples sobre los principales metales tóxicos y/o esenciales y mataloides en mamíferos

Nota: La mayoría de los datos están relacionados con estudios experimentales en ratas, mientras que los datos clínicos y epidemiológicos relevantes (particularmente con respecto a las relaciones cuantitativas de dosis-respuesta) generalmente faltan (Elsenhans et al. 1991; Fergusson 1990; Telišman et al. 1993).

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