La toxicología genética, por definición, es el estudio de cómo los agentes químicos o físicos afectan el intrincado proceso de la herencia. Los productos químicos genotóxicos se definen como compuestos que son capaces de modificar el material hereditario de las células vivas. La probabilidad de que una sustancia química en particular cause daño genético depende inevitablemente de varias variables, incluido el nivel de exposición del organismo a la sustancia química, la distribución y retención de la sustancia química una vez que ingresa al cuerpo, la eficiencia de los sistemas de activación metabólica y/o desintoxicación en tejidos diana y la reactividad de la sustancia química o sus metabolitos con macromoléculas críticas dentro de las células. La probabilidad de que el daño genético cause una enfermedad depende en última instancia de la naturaleza del daño, la capacidad de la célula para reparar o amplificar el daño genético, la oportunidad de expresar cualquier alteración que haya sido inducida y la capacidad del cuerpo para reconocer y suprimir la multiplicación de células aberrantes.

En los organismos superiores, la información hereditaria se organiza en cromosomas. Los cromosomas consisten en hebras estrechamente condensadas de ADN asociado a proteínas. Dentro de un solo cromosoma, cada molécula de ADN existe como un par de cadenas largas no ramificadas de subunidades de nucleótidos unidas por enlaces fosfodiéster que unen el carbono 5 de un resto de desoxirribosa con el carbono 3 del siguiente (figura 1). Además, una de las cuatro bases de nucleótidos diferentes (adenina, citosina, guanina o timina) está unida a cada subunidad de desoxirribosa como cuentas en un hilo. En tres dimensiones, cada par de hebras de ADN forma una doble hélice con todas las bases orientadas hacia el interior de la espiral. Dentro de la hélice, cada base está asociada con su base complementaria en la hebra de ADN opuesta; Los enlaces de hidrógeno dictan un fuerte emparejamiento no covalente de adenina con timina y guanina con citosina (figura 1). Dado que la secuencia de bases de nucleótidos es complementaria en toda la longitud de la molécula de ADN dúplex, ambas cadenas contienen esencialmente la misma información genética. De hecho, durante la replicación del ADN, cada hebra sirve como molde para la producción de una nueva hebra asociada.

Figura 1. La organización (a) primaria, (b) secundaria y (c) terciaria de la información hereditaria humana

Usando ARN y una serie de diferentes proteínas, la célula finalmente descifra la información codificada por la secuencia lineal de bases dentro de regiones específicas de ADN (genes) y produce proteínas que son esenciales para la supervivencia celular básica, así como para el crecimiento y la diferenciación normales. En esencia, los nucleótidos funcionan como un alfabeto biológico que se utiliza para codificar los aminoácidos, los componentes básicos de las proteínas.

Cuando se insertan nucleótidos incorrectos o se pierden nucleótidos, o cuando se agregan nucleótidos innecesarios durante la síntesis de ADN, el error se denomina mutación. Se ha estimado que ocurre menos de una mutación por cada 10⁹ nucleótidos incorporados durante la replicación normal de las células. Aunque las mutaciones no son necesariamente dañinas, las alteraciones que provocan la inactivación o la sobreexpresión de genes importantes pueden dar lugar a diversos trastornos, como cáncer, enfermedades hereditarias, anomalías del desarrollo, infertilidad y muerte embrionaria o perinatal. En muy raras ocasiones, una mutación puede conducir a una mayor supervivencia; tales ocurrencias son la base de la selección natural.

Aunque algunas sustancias químicas reaccionan directamente con el ADN, la mayoría requiere activación metabólica. En este último caso, los intermediarios electrofílicos, como los epóxidos o los iones de carbonio, son los responsables últimos de inducir lesiones en una variedad de sitios nucleofílicos dentro del material genético (figura 2). En otros casos, la genotoxicidad está mediada por subproductos de la interacción del compuesto con lípidos, proteínas u oxígeno intracelulares.

Figura 2. Bioactivación de: a) benzo(a)pireno; y b) N-nitrosodimetilamina

Debido a su relativa abundancia en las células, las proteínas son el objetivo más frecuente de la interacción tóxica. Sin embargo, la modificación del ADN es motivo de mayor preocupación debido al papel central de esta molécula en la regulación del crecimiento y la diferenciación a través de múltiples generaciones de células.

A nivel molecular, los compuestos electrofílicos tienden a atacar el oxígeno y el nitrógeno del ADN. Los sitios que son más propensos a la modificación se ilustran en la figura 3. Aunque los oxígenos dentro de los grupos fosfato en el esqueleto del ADN también son objetivos para la modificación química, se cree que el daño a las bases es biológicamente más relevante ya que estos grupos se consideran la información principal. elementos en la molécula de ADN.

Figura 3. Sitios primarios de daño en el ADN inducido químicamente

Los compuestos que contienen un resto electrofílico típicamente ejercen genotoxicidad al producir monoaductos en el ADN. De manera similar, los compuestos que contienen dos o más fracciones reactivas pueden reaccionar con dos centros nucleófilos diferentes y, por lo tanto, producir entrecruzamientos intramoleculares o intermoleculares en el material genético (figura 4). Los entrecruzamientos entre cadenas ADN-ADN y ADN-proteína pueden ser particularmente citotóxicos ya que pueden formar bloques completos para la replicación del ADN. Por razones obvias, la muerte de una célula elimina la posibilidad de que sea mutada o transformada neoplásicamente. Los agentes genotóxicos también pueden actuar induciendo rupturas en el esqueleto de fosfodiéster, o entre bases y azúcares (que producen sitios abásicos) en el ADN. Tales rupturas pueden ser el resultado directo de la reactividad química en el sitio dañado, o pueden ocurrir durante la reparación de uno de los tipos de lesiones de ADN antes mencionados.

Figura 4. Varios tipos de daño al complejo proteína-ADN

Durante los últimos treinta o cuarenta años, se han desarrollado una variedad de técnicas para monitorear el tipo de daño genético inducido por varios químicos. Dichos ensayos se describen en detalle en otras partes de este capítulo y Enciclopedia.

La replicación errónea de "microlesiones", como monoaductos, sitios abásicos o roturas de una sola hebra, puede dar como resultado, en última instancia, sustituciones de pares de bases de nucleótidos, o la inserción o eliminación de fragmentos cortos de polinucleótidos en el ADN cromosómico. Por el contrario, las "macrolesiones", como aductos voluminosos, enlaces cruzados o roturas de doble cadena, pueden desencadenar la ganancia, pérdida o reordenamiento de fragmentos de cromosomas relativamente grandes. En cualquier caso, las consecuencias pueden ser devastadoras para el organismo ya que cualquiera de estos eventos puede conducir a la muerte celular, pérdida de función o transformación maligna de las células. Se desconoce en gran medida exactamente cómo el daño del ADN causa cáncer. Actualmente se cree que el proceso puede implicar la activación inapropiada de protooncogenes como mi c y ras, y/o inactivación de genes supresores de tumores identificados recientemente, como p53. La expresión anormal de cualquier tipo de gen anula los mecanismos celulares normales para controlar la proliferación y/o diferenciación celular.

La preponderancia de la evidencia experimental indica que el desarrollo de cáncer luego de la exposición a compuestos electrofílicos es un evento relativamente raro. Esto puede explicarse, en parte, por la capacidad intrínseca de la célula para reconocer y reparar el ADN dañado o por la incapacidad de sobrevivir de las células con ADN dañado. Durante la reparación, la base dañada, el nucleótido o el tramo corto de nucleótidos que rodean el sitio dañado se eliminan y (usando la hebra opuesta como plantilla) se sintetiza una nueva pieza de ADN y se empalma en su lugar. Para que sea eficaz, la reparación del ADN debe ocurrir con gran precisión antes de la división celular, antes de las oportunidades para la propagación de la mutación.

Los estudios clínicos han demostrado que las personas con defectos hereditarios en la capacidad de reparar el ADN dañado con frecuencia desarrollan cáncer y/o anomalías del desarrollo a una edad temprana (tabla 1). Tales ejemplos proporcionan una fuerte evidencia que vincula la acumulación de daño en el ADN con la enfermedad humana. De manera similar, los agentes que promueven la proliferación celular (como el acetato de tetradecanoilforbol) a menudo aumentan la carcinogénesis. Para estos compuestos, la mayor probabilidad de transformación neoplásica puede ser una consecuencia directa de una disminución en el tiempo disponible para que la célula lleve a cabo una reparación adecuada del ADN.

Tabla 1. Trastornos hereditarios propensos al cáncer que parecen implicar defectos en la reparación del ADN

Las primeras teorías sobre cómo interactúan los productos químicos con el ADN se remontan a estudios realizados durante el desarrollo del gas mostaza para su uso en la guerra. La comprensión adicional surgió de los esfuerzos para identificar agentes anticancerígenos que detuvieran selectivamente la replicación de las células tumorales que se dividen rápidamente. El aumento de la preocupación pública por los peligros en nuestro medio ambiente ha impulsado investigaciones adicionales sobre los mecanismos y las consecuencias de la interacción química con el material genético. En el cuadro 2 se presentan ejemplos de varios tipos de productos químicos que ejercen genotoxicidad.

Tabla 2. Ejemplos de productos químicos que presentan genotoxicidad en células humanas

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