El estudio y la caracterización de sustancias químicas y otros agentes en cuanto a propiedades tóxicas a menudo se lleva a cabo sobre la base de órganos y sistemas de órganos específicos. En este capítulo, se han seleccionado dos objetivos para una discusión en profundidad: el sistema inmunitario y el gen. Estos ejemplos se eligieron para representar un sistema de órganos diana complejo y una diana molecular dentro de las células. Para una discusión más completa de la toxicología de los órganos diana, se remite al lector a los textos de toxicología estándar como Casarett y Doull, y Hayes. El Programa Internacional de Seguridad Química (IPCS) también ha publicado varios documentos de criterios sobre toxicología de órganos diana, por sistema de órganos.
Los estudios de toxicología de órganos diana suelen emprenderse sobre la base de información que indica el potencial de efectos tóxicos específicos de una sustancia, ya sea a partir de datos epidemiológicos o de estudios generales de toxicidad aguda o crónica, o sobre la base de preocupaciones especiales para proteger ciertas funciones de órganos, como como la reproducción o el desarrollo fetal. En algunos casos, las pruebas de toxicidad específica de órganos diana están expresamente exigidas por las autoridades legales, como las pruebas de neurotoxicidad bajo la ley de pesticidas de los EE. UU. Ley de Control de Sustancias (ver “Principios de identificación de peligros: El enfoque japonés”).
Como se discutió en "Órgano objetivo y efectos críticos", la identificación de un órgano crítico se basa en la detección del órgano o sistema de órganos que primero responde de manera adversa o a las dosis o exposiciones más bajas. Esta información luego se usa para diseñar investigaciones toxicológicas específicas o pruebas de toxicidad más definidas que están diseñadas para obtener indicaciones más sensibles de intoxicación en el órgano objetivo. Los estudios de toxicología de órganos diana también se pueden utilizar para determinar los mecanismos de acción, de uso en la evaluación de riesgos (consulte “El enfoque de los Estados Unidos para la evaluación de riesgos de sustancias tóxicas para la reproducción y agentes neurotóxicos”).
Métodos de estudios de toxicidad en órganos diana
Los órganos diana pueden estudiarse mediante la exposición de organismos intactos y un análisis detallado de la función y la histopatología en el órgano diana, o mediante la exposición in vitro de células, cortes de tejido u órganos completos mantenidos durante períodos cortos o largos en cultivo (consulte “Mecanismos de toxicología: Introducción y conceptos”). En algunos casos, los tejidos de sujetos humanos también pueden estar disponibles para estudios de toxicidad en órganos diana, y estos pueden brindar oportunidades para validar los supuestos de extrapolación entre especies. Sin embargo, debe tenerse en cuenta que dichos estudios no proporcionan información sobre la toxicocinética relativa.
En general, los estudios de toxicidad en órganos diana comparten las siguientes características comunes: examen histopatológico detallado del órgano diana, incluido el examen post mortem, el peso del tejido y el examen de tejidos fijados; estudios bioquímicos de vías críticas en el órgano diana, como importantes sistemas enzimáticos; estudios funcionales de la capacidad del órgano y los constituyentes celulares para realizar las funciones metabólicas y de otro tipo esperadas; y análisis de biomarcadores de exposición y efectos tempranos en células de órganos diana.
El conocimiento detallado de la fisiología, bioquímica y biología molecular de los órganos diana puede incorporarse en los estudios de órganos diana. Por ejemplo, debido a que la síntesis y secreción de proteínas de bajo peso molecular es un aspecto importante de la función renal, los estudios de nefrotoxicidad suelen prestar especial atención a estos parámetros (IPCS 1991). Debido a que la comunicación de célula a célula es un proceso fundamental de la función del sistema nervioso, los estudios de neurotoxicidad en órganos diana pueden incluir mediciones neuroquímicas y biofísicas detalladas de la síntesis, captación, almacenamiento, liberación y unión del receptor de neurotransmisores, así como mediciones electrofisiológicas de los cambios en la membrana. potencial asociado con estos eventos.
Se está poniendo un alto grado de énfasis en el desarrollo de métodos in vitro para la toxicidad de órganos diana, para reemplazar o reducir el uso de animales enteros. Se han logrado avances sustanciales en estos métodos para los tóxicos reproductivos (Heindel y Chapin 1993).
En resumen, los estudios de toxicidad en órganos diana se realizan generalmente como una prueba de orden superior para determinar la toxicidad. La selección de órganos objetivo específicos para una evaluación adicional depende de los resultados de las pruebas de nivel de detección, como las pruebas agudas o subcrónicas utilizadas por la OCDE y la Unión Europea; algunos órganos y sistemas de órganos diana pueden ser candidatos a priori para una investigación especial debido a la preocupación por prevenir ciertos tipos de efectos adversos para la salud.