La identificación de riesgos cancerígenos para el ser humano ha sido el objetivo de la Monografías de la IARC sobre la evaluación de los riesgos cancerígenos para los seres humanos desde 1971. Hasta la fecha, se han publicado o están en prensa 69 volúmenes de monografías, con evaluaciones de carcinogenicidad de 836 agentes o circunstancias de exposición (ver Apéndice).
Estas evaluaciones cualitativas del riesgo carcinogénico para los seres humanos son equivalentes a la fase de identificación de peligros en el esquema ahora generalmente aceptado de evaluación de riesgos, que implica la identificación del peligro, la evaluación de la respuesta a la dosis (incluida la extrapolación fuera de los límites de las observaciones), la evaluación de la exposición y la caracterización del riesgo. .
El objetivo de la Monografías de la IARC programa ha consistido en publicar evaluaciones cualitativas críticas sobre la carcinogenicidad en seres humanos de agentes (productos químicos, grupos de productos químicos, mezclas complejas, factores físicos o biológicos) o circunstancias de exposición (exposiciones ocupacionales, hábitos culturales) a través de la cooperación internacional en forma de grupos de trabajo de expertos . Los grupos de trabajo preparan monografías sobre una serie de agentes o exposiciones individuales y cada volumen se publica y distribuye ampliamente. Cada monografía consta de una breve descripción de las propiedades físicas y químicas del agente; métodos para su análisis; una descripción de cómo se produce, cuánto se produce y cómo se usa; datos sobre ocurrencia y exposición humana; resúmenes de informes de casos y estudios epidemiológicos de cáncer en humanos; resúmenes de pruebas experimentales de carcinogenicidad; una breve descripción de otros datos biológicos relevantes, como toxicidad y efectos genéticos, que puedan indicar su posible mecanismo de acción; y una evaluación de su carcinogenicidad. La primera parte de este esquema general se ajusta adecuadamente cuando se trata de agentes distintos de los químicos o mezclas químicas.
Los principios rectores para evaluar los carcinógenos han sido elaborados por varios grupos ad hoc de expertos y se establecen en el Preámbulo del Monografías (CIIC 1994a).
Herramientas para la identificación cualitativa del riesgo carcinogénico (peligro)
Las asociaciones se establecen examinando los datos disponibles de estudios de humanos expuestos, los resultados de bioensayos en animales de experimentación y estudios de exposición, metabolismo, toxicidad y efectos genéticos tanto en humanos como en animales.
Estudios de cáncer en humanos.
Tres tipos de estudios epidemiológicos contribuyen a la evaluación de la carcinogenicidad: estudios de cohortes, estudios de casos y controles y estudios de correlación (o ecológicos). También se pueden revisar los informes de casos de cáncer.
Los estudios de cohortes y de casos y controles relacionan las exposiciones individuales en estudio con la aparición de cáncer en los individuos y proporcionan una estimación del riesgo relativo (proporción de la incidencia en los expuestos a la incidencia en los no expuestos) como principal medida de asociación.
En los estudios de correlación, la unidad de investigación suele ser poblaciones enteras (p. ej., áreas geográficas particulares) y la frecuencia del cáncer se relaciona con una medida resumida de la exposición de la población al agente. Debido a que la exposición individual no está documentada, es más difícil inferir una relación causal a partir de tales estudios que a partir de estudios de cohortes y de casos y controles. Los informes de casos generalmente surgen de la sospecha, basada en la experiencia clínica, de que la concurrencia de dos eventos, es decir, una exposición particular y la ocurrencia de un cáncer, ha ocurrido con bastante más frecuencia de lo que se esperaría por casualidad. Las incertidumbres que rodean la interpretación de los informes de casos y los estudios de correlación los hacen inadecuados, excepto en casos raros, para formar la única base para inferir una relación causal.
En la interpretación de estudios epidemiológicos, es necesario tener en cuenta los posibles roles de sesgo y confusión. Por sesgo se entiende la operación de factores en el diseño o ejecución del estudio que conducen erróneamente a una asociación más fuerte o más débil de la que en realidad existe entre la enfermedad y un agente. Por confusión se entiende una situación en la que la relación con la enfermedad parece más fuerte o más débil de lo que realmente es como resultado de una asociación entre el factor causal aparente y otro factor que está asociado con un aumento o una disminución en la incidencia de la enfermedad. la enfermedad.
En la evaluación de los estudios epidemiológicos, es más probable que una asociación fuerte (es decir, un riesgo relativo grande) indique causalidad que una asociación débil, aunque se reconoce que los riesgos relativos de pequeña magnitud no implican falta de causalidad y pueden ser importantes si la enfermedad es común. Las asociaciones que se replican en varios estudios del mismo diseño o que utilizan diferentes enfoques epidemiológicos o bajo diferentes circunstancias de exposición tienen más probabilidades de representar una relación causal que las observaciones aisladas de estudios únicos. Se considera que un aumento en el riesgo de cáncer con cantidades crecientes de exposición es una fuerte indicación de causalidad, aunque la ausencia de una respuesta graduada no es necesariamente evidencia en contra de una relación causal. La demostración de una disminución del riesgo después del cese o la reducción de la exposición en individuos o en poblaciones enteras también respalda una interpretación causal de los hallazgos.
Cuando varios estudios epidemiológicos muestran poca o ninguna indicación de una asociación entre una exposición y el cáncer, se puede juzgar que, en conjunto, muestran evidencia que sugiere falta de carcinogenicidad. La posibilidad de que el sesgo, la confusión o la clasificación errónea de la exposición o el resultado puedan explicar los resultados observados debe considerarse y excluirse con certeza razonable. La evidencia que sugiere la falta de carcinogenicidad obtenida de varios estudios epidemiológicos puede aplicarse solo a los tipos de cáncer, niveles de dosis e intervalos entre la primera exposición y la observación de la enfermedad que se estudiaron. Para algunos cánceres humanos, el período entre la primera exposición y el desarrollo de la enfermedad clínica rara vez es inferior a 20 años; los períodos de latencia sustancialmente más cortos que 30 años no pueden proporcionar evidencia que sugiera falta de carcinogenicidad.
La evidencia relevante para la carcinogenicidad de estudios en humanos se clasifica en una de las siguientes categorías:
Evidencia suficiente de carcinogenicidad. Se ha establecido una relación causal entre la exposición al agente, mezcla o circunstancia de exposición y el cáncer humano. Es decir, se ha observado una relación positiva entre la exposición y el cáncer en estudios en los que el azar, el sesgo y la confusión se pudieron descartar con una confianza razonable.
Evidencia limitada de carcinogenicidad. Se ha observado una asociación positiva entre la exposición al agente, la mezcla o las circunstancias de exposición y el cáncer, para lo cual se considera creíble una interpretación causal, pero no se puede descartar con una confianza razonable el azar, el sesgo o la confusión.
Pruebas inadecuadas de carcinogenicidad. Los estudios disponibles son de calidad, consistencia o poder estadístico insuficientes para permitir una conclusión sobre la presencia o ausencia de una asociación causal, o no hay datos disponibles sobre el cáncer en humanos.
Evidencia que sugiere falta de carcinogenicidad. Hay varios estudios adecuados que cubren la gama completa de niveles de exposición que se sabe que enfrentan los seres humanos, que son mutuamente consistentes en no mostrar una asociación positiva entre la exposición al agente y el cáncer estudiado en cualquier nivel de exposición observado. Una conclusión de “evidencia que sugiere falta de carcinogenicidad” se limita inevitablemente a los sitios de cáncer, condiciones y niveles de exposición y duración de la observación cubiertos por los estudios disponibles.
La aplicabilidad de una evaluación de la carcinogenicidad de una mezcla, proceso, ocupación o industria sobre la base de pruebas de estudios epidemiológicos depende del tiempo y el lugar. Se debe buscar la exposición, el proceso o la actividad específicos que se consideren más probables como responsables de cualquier exceso de riesgo y enfocar la evaluación de la manera más restringida posible. El largo período de latencia del cáncer humano complica la interpretación de los estudios epidemiológicos. Otra complicación es el hecho de que los seres humanos están expuestos simultáneamente a una variedad de productos químicos, que pueden interactuar para aumentar o disminuir el riesgo de neoplasia.
Estudios de carcinogenicidad en animales de experimentación
Hace unos 50 años se introdujeron estudios en los que animales de experimentación (por lo general, ratones y ratas) se exponen a carcinógenos potenciales y se examinan en busca de evidencia de cáncer con el objetivo de introducir un enfoque científico para el estudio de la carcinogénesis química y evitar algunas de las desventajas de utilizando únicamente datos epidemiológicos en humanos. En el Monografías de la IARC Se resumen todos los estudios disponibles y publicados sobre carcinogenicidad en animales, y el grado de evidencia de carcinogenicidad se clasifica en una de las siguientes categorías:
Evidencia suficiente de carcinogenicidad. Se ha establecido una relación causal entre el agente o la mezcla y una mayor incidencia de neoplasias malignas o de una combinación apropiada de neoplasias benignas y malignas en dos o más especies de animales o en dos o más estudios independientes en una especie realizados en momentos diferentes. o en diferentes laboratorios o bajo diferentes protocolos. Excepcionalmente, se podría considerar que un solo estudio en una especie proporciona evidencia suficiente de carcinogenicidad cuando las neoplasias malignas ocurren en un grado inusual con respecto a la incidencia, el sitio, el tipo de tumor o la edad de aparición.
Evidencia limitada de carcinogenicidad. Los datos sugieren un efecto carcinogénico pero están limitados para hacer una evaluación definitiva porque, por ejemplo, (a) la evidencia de carcinogenicidad está restringida a un solo experimento; o (b) hay algunas preguntas sin resolver con respecto a la idoneidad del diseño, la realización o la interpretación del estudio; o (c) el agente o mezcla aumenta la incidencia solo de neoplasias benignas o lesiones de potencial neoplásico incierto, o de ciertas neoplasias que pueden ocurrir espontáneamente en altas incidencias en ciertas cepas.
Pruebas inadecuadas de carcinogenicidad. Los estudios no pueden interpretarse como que muestran la presencia o ausencia de un efecto cancerígeno debido a limitaciones cualitativas o cuantitativas importantes, o porque no hay datos disponibles sobre el cáncer en animales de experimentación.
Evidencia que sugiere falta de carcinogenicidad. Se dispone de estudios adecuados con al menos dos especies que muestran que, dentro de los límites de las pruebas utilizadas, el agente o la mezcla no son cancerígenos. Una conclusión de evidencia que sugiere la falta de carcinogenicidad se limita inevitablemente a las especies, los sitios del tumor y los niveles de exposición estudiados.
Otros datos relevantes para una evaluación de la carcinogenicidad
Los datos sobre efectos biológicos en humanos que son de particular relevancia incluyen consideraciones toxicológicas, cinéticas y metabólicas y evidencia de unión al ADN, persistencia de lesiones en el ADN o daño genético en humanos expuestos. La información toxicológica, como la de citotoxicidad y regeneración, la unión al receptor y los efectos hormonales e inmunológicos, y los datos sobre la cinética y el metabolismo en animales de experimentación se resumen cuando se consideran relevantes para el posible mecanismo de acción carcinogénica del agente. Los resultados de las pruebas de efectos genéticos y relacionados se resumen para mamíferos completos, incluido el hombre, células de mamíferos cultivadas y sistemas no mamíferos. Las relaciones estructura-actividad se mencionan cuando son relevantes.
Para el agente, mezcla o circunstancia de exposición que se está evaluando, los datos disponibles sobre puntos finales u otros fenómenos relevantes para los mecanismos de carcinogénesis de estudios en humanos, animales de experimentación y sistemas de prueba de tejidos y células se resumen dentro de una o más de las siguientes dimensiones descriptivas :
- evidencia de genotoxicidad (es decir, cambios estructurales a nivel del gen): por ejemplo, consideraciones estructura-actividad, formación de aductos, mutagenicidad (efecto sobre genes específicos), mutación cromosómica o aneuploidía
- evidencia de efectos sobre la expresión de genes relevantes (es decir, cambios funcionales a nivel intracelular): por ejemplo, alteraciones en la estructura o cantidad del producto de un protooncogén o gen supresor de tumores, alteraciones en la activación metabólica, inactivación o ADN reparar
- evidencia de efectos relevantes en el comportamiento celular (es decir, cambios morfológicos o de comportamiento a nivel celular o tisular): por ejemplo, inducción de mitogénesis, proliferación celular compensatoria, preneoplasia e hiperplasia, supervivencia de células premalignas o malignas (inmortalización, inmunosupresión), efectos sobre el potencial metastásico
- evidencia de las relaciones de dosis y tiempo de efectos cancerígenos e interacciones entre agentes: por ejemplo, etapa temprana versus tardía, como se infiere de estudios epidemiológicos; iniciación, promoción, progresión o conversión maligna, tal como se define en los experimentos de carcinogenicidad en animales; toxicocinética.
Estas dimensiones no son mutuamente excluyentes y un agente puede estar dentro de más de una. Así, por ejemplo, la acción de un agente sobre la expresión de genes relevantes podría resumirse tanto en la primera como en la segunda dimensión, incluso si se supiera con certeza razonable que esos efectos resultan de la genotoxicidad.
Evaluaciones generales
Finalmente, el cuerpo de evidencia se considera como un todo, con el fin de llegar a una evaluación global de la carcinogenicidad para los humanos de un agente, mezcla o circunstancia de exposición. Se puede hacer una evaluación para un grupo de productos químicos cuando los datos de respaldo indican que otros compuestos relacionados para los cuales no hay evidencia directa de la capacidad de inducir cáncer en humanos o en animales también pueden ser cancerígenos, una declaración que describe el fundamento de esta conclusión es agregado a la descripción de la evaluación.
El agente, mezcla o circunstancia de exposición se describe de acuerdo con la redacción de una de las siguientes categorías, y se da el grupo designado. La categorización de un agente, mezcla o circunstancia de exposición es una cuestión de juicio científico, que refleja la solidez de la evidencia derivada de estudios en humanos y en animales de experimentación y de otros datos relevantes.
Grupo 1
El agente (mezcla) es cancerígeno para los seres humanos. La circunstancia de exposición implica exposiciones que son cancerígenas para los seres humanos.
Esta categoría se utiliza cuando existe suficiente evidencia de carcinogenicidad en humanos. Excepcionalmente, un agente (mezcla) puede colocarse en esta categoría cuando la evidencia en humanos es menos que suficiente pero hay suficiente evidencia de carcinogenicidad en animales de experimentación y fuerte evidencia en humanos expuestos de que el agente (mezcla) actúa a través de un mecanismo relevante de carcinogenicidad. .
Grupo 2
Esta categoría incluye agentes, mezclas y circunstancias de exposición para los que, en un extremo, el grado de evidencia de carcinogenicidad en humanos es casi suficiente, así como aquellos para los que, en el otro extremo, no hay datos en humanos pero para los que no hay evidencia de carcinogenicidad en animales de experimentación. Los agentes, las mezclas y las circunstancias de exposición se asignan al grupo 2A (probablemente cancerígeno para los humanos) o al grupo 2B (posiblemente cancerígeno para los humanos) sobre la base de evidencia epidemiológica y experimental de carcinogenicidad y otros datos relevantes.
Grupo 2A. El agente (mezcla) es probablemente cancerígeno para los seres humanos. La circunstancia de exposición implica exposiciones que probablemente sean cancerígenas para los seres humanos. Esta categoría se utiliza cuando existe evidencia limitada de carcinogenicidad en humanos y suficiente evidencia de carcinogenicidad en animales de experimentación. En algunos casos, un agente (mezcla) puede clasificarse en esta categoría cuando hay evidencia inadecuada de carcinogenicidad en humanos y suficiente evidencia de carcinogenicidad en animales de experimentación y fuerte evidencia de que la carcinogénesis está mediada por un mecanismo que también opera en humanos. Excepcionalmente, un agente, una mezcla o una circunstancia de exposición pueden clasificarse en esta categoría únicamente sobre la base de pruebas limitadas de carcinogenicidad en humanos.
Grupo 2B. El agente (mezcla) es posiblemente cancerígeno para los seres humanos. La circunstancia de exposición implica exposiciones que posiblemente sean cancerígenas para los seres humanos. Esta categoría se utiliza para agentes, mezclas y circunstancias de exposición para los cuales existe evidencia limitada de carcinogenicidad en humanos y evidencia menos que suficiente de carcinogenicidad en animales de experimentación. También se puede usar cuando no hay evidencia adecuada de carcinogenicidad en humanos pero hay suficiente evidencia de carcinogenicidad en animales de experimentación. En algunos casos, un agente, una mezcla o una circunstancia de exposición para los que no hay pruebas suficientes de carcinogenicidad en humanos pero pruebas limitadas de carcinogenicidad en animales de experimentación, junto con pruebas de apoyo de otros datos pertinentes, pueden incluirse en este grupo.
Grupo 3
El agente (mezcla o circunstancia de exposición) no es clasificable en cuanto a su carcinogenicidad en humanos. Esta categoría se usa más comúnmente para agentes, mezclas y circunstancias de exposición para los cuales la evidencia de carcinogenicidad es inadecuada en humanos e inadecuada o limitada en animales de experimentación.
Excepcionalmente, los agentes (mezclas) para los cuales la evidencia de carcinogenicidad en humanos es inadecuada pero suficiente en animales de experimentación pueden incluirse en esta categoría cuando hay evidencia fuerte de que el mecanismo de carcinogenicidad en animales de experimentación no opera en humanos.
Grupo 4
El agente (mezcla) probablemente no es cancerígeno para los humanos. Esta categoría se usa para agentes o mezclas para los cuales hay evidencia que sugiere falta de carcinogenicidad en humanos y en animales de experimentación. En algunos casos, los agentes o mezclas para los que no hay evidencia adecuada de carcinogenicidad en humanos pero evidencia que sugiere falta de carcinogenicidad en animales de experimentación, consistente y fuertemente respaldada por una amplia gama de otros datos relevantes, pueden clasificarse en este grupo.
Los sistemas de clasificación hechos por humanos no son lo suficientemente perfectos para abarcar todas las entidades complejas de la biología. Sin embargo, son útiles como principios rectores y pueden modificarse a medida que se establezcan con mayor firmeza nuevos conocimientos sobre la carcinogénesis. En la categorización de un agente, mezcla o circunstancia de exposición, es fundamental apoyarse en juicios científicos formulados por el grupo de expertos.
Resultados hasta la fecha
Hasta la fecha, 69 volúmenes de Monografías de la IARC han sido publicados o están en prensa, en los que se han realizado evaluaciones de carcinogenicidad en humanos para 836 agentes o circunstancias de exposición. Setenta y cuatro agentes o exposiciones han sido evaluados como cancerígenos para humanos (Grupo 1), 56 como probablemente cancerígenos para humanos (Grupo 2A), 225 como posiblemente cancerígenos para humanos (Grupo 2B) y uno como probablemente no cancerígeno para humanos (Grupo 4 ). Para 480 agentes o exposiciones, los datos epidemiológicos y experimentales disponibles no permitieron una evaluación de su carcinogenicidad en humanos (Grupo 3).
Importancia de los datos mecanísticos
El Preámbulo revisado, que apareció por primera vez en el volumen 54 del Monografías IARC, permite la posibilidad de que un agente para el cual la evidencia epidemiológica de cáncer es menos que suficiente pueda colocarse en el Grupo 1 cuando hay suficiente evidencia de carcinogenicidad en animales de experimentación y fuerte evidencia en humanos expuestos de que el agente actúa a través de un mecanismo relevante de carcinogenicidad. Por el contrario, un agente para el cual no hay evidencia adecuada de carcinogenicidad en humanos junto con evidencia suficiente en animales de experimentación y evidencia fuerte de que el mecanismo de carcinogénesis no opera en humanos puede ubicarse en el Grupo 3 en lugar del Grupo 2B normalmente asignado—posiblemente cancerígeno a los humanos—categoría.
El uso de tales datos sobre mecanismos se ha discutido en tres ocasiones recientes:
Si bien en general se acepta que la radiación solar es cancerígena para los humanos (Grupo 1), los estudios epidemiológicos sobre el cáncer en humanos para la radiación UVA y UVB de las lámparas solares solo proporcionan evidencia limitada de carcinogenicidad. Se han observado sustituciones especiales de bases en tándem (GCTTT) en genes de supresión de tumores p53 en tumores de células escamosas en sitios expuestos al sol en humanos. Aunque la UVR puede inducir transiciones similares en algunos sistemas experimentales y las UVB, UVA y UVC son cancerígenas en animales de experimentación, los datos mecánicos disponibles no se consideraron lo suficientemente sólidos como para permitir que el grupo de trabajo clasificara las UVB, UVA y UVC por encima del Grupo 2A (IARC 1992). ). En un estudio publicado después de la reunión (Kress et al. 1992), se demostraron transiciones CCTTT en p53 en tumores de piel inducidos por UVB en ratones, lo que podría sugerir que los UVB también deberían clasificarse como cancerígenos para los humanos (Grupo 1).
El segundo caso en el que se consideró la posibilidad de encuadrar un agente en el Grupo 1 en ausencia de evidencia epidemiológica suficiente fue el 4,4´-metileno-bis(2-cloroanilina) (MOCA). MOCA es cancerígeno en perros y roedores y es ampliamente genotóxico. Se une al ADN a través de la reacción con N-hidroxi MOCA y los mismos aductos que se forman en los tejidos diana para la carcinogenicidad en animales se han encontrado en células uroteliales de un pequeño número de humanos expuestos. Después de largas discusiones sobre la posibilidad de una mejora, el grupo de trabajo finalmente hizo una evaluación general del Grupo 2A, probablemente cancerígeno para los humanos (IARC 1993).
Durante una evaluación reciente del óxido de etileno (IARC 1994b), los estudios epidemiológicos disponibles proporcionaron evidencia limitada de carcinogenicidad en humanos, y los estudios en animales de experimentación proporcionaron evidencia suficiente de carcinogenicidad. Teniendo en cuenta los demás datos pertinentes de que (1) el óxido de etileno induce un aumento sensible, persistente y relacionado con la dosis en la frecuencia de aberraciones cromosómicas e intercambios de cromátidas hermanas en linfocitos periféricos y micronúcleos en células de médula ósea de trabajadores expuestos; (2) se ha asociado con malignidades del sistema linfático y hematopoyético tanto en humanos como en animales de experimentación; (3) induce un aumento relacionado con la dosis en la frecuencia de aductos de hemoglobina en humanos expuestos y aumentos relacionados con la dosis en el número de aductos tanto en ADN como en hemoglobina en roedores expuestos; (4) induce mutaciones genéticas y translocaciones hereditarias en células germinales de roedores expuestos; y (5) es un poderoso mutágeno y clastógeno en todos los niveles filogenéticos; el óxido de etileno se clasificó como cancerígeno para los humanos (Grupo 1).
En el caso en que el Preámbulo permita la posibilidad de que un agente para el que exista suficiente evidencia de carcinogenicidad en animales pueda ubicarse en el Grupo 3 (en lugar del Grupo 2B, en el que normalmente se clasificaría) cuando exista una fuerte evidencia de que el mecanismo de carcinogenicidad en animales no opera en humanos, esta posibilidad aún no ha sido utilizada por ningún grupo de trabajo. Tal posibilidad podría haberse previsto en el caso de d-limoneno si hubiera suficiente evidencia de su carcinogenicidad en animales, ya que hay datos que sugieren que α2-La producción de microglobulina en riñón de rata macho está relacionada con los tumores renales observados.
Entre los muchos productos químicos designados como prioritarios por un grupo de trabajo ad-hoc en diciembre de 1993, aparecieron algunos mecanismos de acción intrínsecos comunes postulados o se identificaron ciertas clases de agentes en función de sus propiedades biológicas. El grupo de trabajo recomendó que antes de realizar evaluaciones sobre agentes tales como proliferadores de peroxisomas, fibras, polvos y agentes tirostáticos dentro del Monografías programa, se deben convocar grupos especiales ad-hoc para discutir el último estado del arte sobre sus mecanismos de acción particulares.