Si bien los principios y métodos de evaluación de riesgos de sustancias químicas no cancerígenas son similares en diferentes partes del mundo, llama la atención que los enfoques para la evaluación de riesgos de sustancias químicas cancerígenas varíen mucho. No solo existen marcadas diferencias entre países, sino que incluso dentro de un mismo país se aplican o defienden diferentes enfoques por parte de diversas agencias reguladoras, comités y científicos en el campo de la evaluación de riesgos. La evaluación de riesgos para los no carcinógenos es bastante consistente y está bastante bien establecida, en parte debido a la larga historia y una mejor comprensión de la naturaleza de los efectos tóxicos en comparación con los carcinógenos y un alto grado de consenso y confianza tanto por parte de los científicos como del público en general sobre los métodos utilizados. y su resultado.

Para los productos químicos no cancerígenos, se introdujeron factores de seguridad para compensar las incertidumbres en los datos toxicológicos (que se derivan principalmente de experimentos con animales) y en su aplicabilidad a poblaciones humanas grandes y heterogéneas. Al hacerlo, los límites recomendados o exigidos para las exposiciones humanas seguras se establecieron generalmente en una fracción (el enfoque del factor de seguridad o incertidumbre) de los niveles de exposición en animales que podrían documentarse claramente como el nivel sin efectos adversos observados (NOAEL) o el nivel más bajo. nivel de efectos adversos observados (LOAEL). Entonces se supuso que mientras la exposición humana no excediera los límites recomendados, las propiedades peligrosas de las sustancias químicas no se manifestarían. Para muchos tipos de productos químicos, esta práctica, en una forma algo refinada, continúa hasta el día de hoy en la evaluación del riesgo toxicológico.

A fines de la década de 1960 y principios de la de 1970, los organismos reguladores, comenzando en los Estados Unidos, se enfrentaron a un problema cada vez más importante para el cual muchos científicos consideraron que el enfoque del factor de seguridad era inapropiado e incluso peligroso. Este era el problema con los productos químicos que, bajo ciertas condiciones, habían demostrado aumentar el riesgo de cáncer en humanos o animales de experimentación. Estas sustancias se denominaron operativamente carcinógenos. Todavía hay debate y controversia sobre la definición de carcinógeno, y existe una amplia gama de opiniones sobre las técnicas para identificar y clasificar los carcinógenos y también sobre el proceso de inducción del cáncer por sustancias químicas.

La discusión inicial comenzó mucho antes, cuando los científicos en la década de 1940 descubrieron que los carcinógenos químicos causaban daños por un mecanismo biológico que era de un tipo totalmente diferente de los que producían otras formas de toxicidad. Estos científicos, utilizando principios de la biología de los cánceres inducidos por radiación, propusieron lo que se conoce como la hipótesis "sin umbral", que se consideró aplicable tanto a la radiación como a los productos químicos cancerígenos. Se planteó la hipótesis de que cualquier exposición a un carcinógeno que alcance su objetivo biológico crítico, especialmente el material genético, e interactúe con él, puede aumentar la probabilidad (el riesgo) de desarrollar cáncer.

Paralelamente al debate científico en curso sobre los umbrales, existía una creciente preocupación pública sobre el papel adverso de los carcinógenos químicos y la necesidad urgente de proteger a las personas de un conjunto de enfermedades denominadas colectivamente cáncer. El cáncer, con su carácter insidioso y su largo período de latencia, junto con los datos que mostraban que la incidencia de cáncer en la población general estaba aumentando, era considerado por el público en general y los políticos como un motivo de preocupación que justificaba una protección óptima. Los reguladores se enfrentaron al problema de situaciones en las que un gran número de personas, a veces casi toda la población, estaba o podía estar expuesta a niveles relativamente bajos de sustancias químicas (en productos de consumo y medicamentos, en el lugar de trabajo, así como en el aire, el agua , alimentos y suelos) que habían sido identificados como cancerígenos en humanos o animales de experimentación en condiciones de exposición relativamente intensa.

Esos funcionarios reguladores se enfrentaron a dos preguntas fundamentales que, en la mayoría de los casos, no podían responderse completamente utilizando los métodos científicos disponibles:

1.  ¿Qué riesgo existe para la salud humana en el rango de exposición a sustancias químicas por debajo del rango de exposición estrecho y relativamente intenso bajo el cual se podría medir directamente un riesgo de cáncer?
2.  ¿Qué se podía decir de los riesgos para la salud humana cuando los animales de experimentación eran los únicos sujetos en los que se había establecido el riesgo de desarrollar cáncer?

Los reguladores reconocieron la necesidad de suposiciones, a veces con base científica, pero a menudo sin evidencia experimental. Para lograr coherencia, se adaptaron definiciones y conjuntos específicos de supuestos que se aplicarían de forma genérica a todos los carcinógenos.

La carcinogénesis es un proceso de múltiples etapas

Varias líneas de evidencia respaldan la conclusión de que la carcinogénesis química es un proceso de múltiples etapas impulsado por daño genético y cambios epigenéticos, y esta teoría es ampliamente aceptada en la comunidad científica de todo el mundo (Barrett 1993). Aunque el proceso de carcinogénesis química a menudo se divide en tres etapas: inicio, promoción y progresión, se desconoce el número de cambios genéticos relevantes.

La iniciación implica la inducción de una célula irreversiblemente alterada y para los carcinógenos genotóxicos siempre se equipara con un evento mutacional. La mutagénesis como mecanismo de carcinogénesis ya fue planteada como hipótesis por Theodor Boveri en 1914, y posteriormente se ha demostrado que muchas de sus suposiciones y predicciones son ciertas. Debido a que los efectos mutagénicos irreversibles y autorreplicantes pueden ser causados ​​por la cantidad más pequeña de un carcinógeno que modifica el ADN, no se asume ningún umbral. La promoción es el proceso por el cual la célula iniciada se expande (clonalmente) mediante una serie de divisiones y forma lesiones (pre)neoplásicas. Existe un debate considerable sobre si durante esta fase de promoción las células iniciadas experimentan cambios genéticos adicionales.

Finalmente, en la etapa de progresión se obtiene la "inmortalidad" y se pueden desarrollar tumores malignos completos al influir en la angiogénesis, escapando a la reacción de los sistemas de control del huésped. Se caracteriza por un crecimiento invasivo y con frecuencia una diseminación metastásica del tumor. La progresión va acompañada de cambios genéticos adicionales debido a la inestabilidad de las células en proliferación y la selección.

Por lo tanto, hay tres mecanismos generales por los cuales una sustancia puede influir en el proceso carcinogénico de varios pasos. Un químico puede inducir una alteración genética relevante, promover o facilitar la expansión clonal de una célula iniciada o estimular la progresión a malignidad por cambios somáticos y/o genéticos.

Proceso de evaluación de riesgos

Riesgo se puede definir como la frecuencia prevista o real de ocurrencia de un efecto adverso en los seres humanos o el medio ambiente, a partir de una determinada exposición a un peligro. La evaluación de riesgos es un método para organizar sistemáticamente la información científica y sus incertidumbres adjuntas para la descripción y calificación de los riesgos para la salud asociados con sustancias, procesos, acciones o eventos peligrosos. Requiere la evaluación de la información relevante y la selección de los modelos que se utilizarán para hacer inferencias a partir de esa información. Además, requiere el reconocimiento explícito de las incertidumbres y el reconocimiento apropiado de que la interpretación alternativa de los datos disponibles puede ser científicamente plausible. La terminología actual utilizada en la evaluación de riesgos fue propuesta en 1984 por la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos. La evaluación cualitativa del riesgo se transformó en caracterización/identificación del peligro y la evaluación cuantitativa del riesgo se dividió en los componentes dosis-respuesta, evaluación de la exposición y caracterización del riesgo.

En la siguiente sección se discutirán brevemente estos componentes en vista de nuestro conocimiento actual del proceso de carcinogénesis (química). Quedará claro que la incertidumbre dominante en la evaluación del riesgo de carcinógenos es el patrón dosis-respuesta a niveles de dosis bajos característicos de la exposición ambiental.

Identificación de peligros

Este proceso identifica qué compuestos tienen el potencial de causar cáncer en humanos; en otras palabras, identifica sus propiedades genotóxicas intrínsecas. La combinación de información de varias fuentes y sobre diferentes propiedades sirve como base para la clasificación de compuestos cancerígenos. En general se utilizará la siguiente información:

• datos epidemiológicos (p. ej., cloruro de vinilo, arsénico, amianto)
• datos de carcinogenicidad en animales
• actividad genotóxica/formación de aductos de ADN
• mecanismos de accion
• actividad farmacocinética
• relaciones estructura-actividad.

La clasificación de productos químicos en grupos basada en la evaluación de la idoneidad de las pruebas de carcinogénesis en animales o en el hombre, si se dispone de datos epidemiológicos, es un proceso clave en la identificación de peligros. Los esquemas más conocidos para categorizar químicos cancerígenos son los de IARC (1987), EU (1991) y EPA (1986). En la tabla 1 se proporciona una descripción general de sus criterios de clasificación (p. ej., métodos de extrapolación de dosis baja).

Tabla 1. Comparación de procedimientos de extrapolaciones a dosis bajas

Una cuestión importante en la clasificación de los carcinógenos, que a veces tiene consecuencias de largo alcance para su regulación, es la distinción entre mecanismos de acción genotóxicos y no genotóxicos. La suposición predeterminada de la Agencia de Protección Ambiental de EE. UU. (EPA) para todas las sustancias que muestran actividad cancerígena en experimentos con animales es que no existe un umbral (o al menos no se puede demostrar), por lo que existe cierto riesgo con cualquier exposición. Esto se conoce comúnmente como la suposición sin umbral para los compuestos genotóxicos (que dañan el ADN). La UE y muchos de sus miembros, como el Reino Unido, los Países Bajos y Dinamarca, distinguen entre los carcinógenos que son genotóxicos y los que se cree que producen tumores por mecanismos no genotóxicos. Para los carcinógenos genotóxicos, se siguen procedimientos de estimación cuantitativa de la respuesta a la dosis que no asumen ningún umbral, aunque los procedimientos pueden diferir de los utilizados por la EPA. Para las sustancias no genotóxicas, se supone que existe un umbral y se utilizan procedimientos de respuesta a la dosis que asumen un umbral. En el último caso, la evaluación del riesgo generalmente se basa en un enfoque de factor de seguridad, similar al enfoque para los no cancerígenos.

Es importante tener en cuenta que estos diferentes esquemas se desarrollaron para abordar las evaluaciones de riesgos en diferentes contextos y escenarios. El esquema IARC no se elaboró ​​con fines normativos, aunque se ha utilizado como base para desarrollar directrices normativas. El esquema de la EPA fue diseñado para servir como un punto de decisión para ingresar a la evaluación cuantitativa del riesgo, mientras que el esquema de la UE se usa actualmente para asignar un símbolo de peligro (clasificación) y frases de riesgo a la etiqueta del producto químico. Una discusión más extensa sobre este tema se presenta en una revisión reciente (Moolenaar 1994) que cubre los procedimientos utilizados por ocho agencias gubernamentales y dos organizaciones independientes citadas con frecuencia, la Agencia Internacional para la Investigación del Cáncer (IARC) y la Conferencia Americana de Organizaciones Gubernamentales. Higienistas Industriales (ACGIH).

Los esquemas de clasificación generalmente no tienen en cuenta la amplia evidencia negativa que puede estar disponible. Además, en los últimos años ha surgido una mayor comprensión del mecanismo de acción de los carcinógenos. Se ha acumulado evidencia de que algunos mecanismos de carcinogenicidad son específicos de la especie y no son relevantes para el hombre. Los siguientes ejemplos ilustrarán este importante fenómeno. En primer lugar, se ha demostrado recientemente en estudios sobre la carcinogenicidad de las partículas diésel, que las ratas responden con tumores pulmonares a una gran carga del pulmón con partículas. Sin embargo, el cáncer de pulmón no se observa en los mineros del carbón con cargas pulmonares muy pesadas de partículas. En segundo lugar, está la afirmación de la no relevancia de los tumores renales en la rata macho sobre la base de que el elemento clave en la respuesta tumorogénica es la acumulación en el riñón de α-2 microglobulina, una proteína que no existe en humanos (Borghoff, Short y Swenberg 1990). También deben mencionarse a este respecto las alteraciones de la función tiroidea de roedores y la proliferación o mitogénesis de peroxisomas en el hígado de ratón.

Este conocimiento permite una interpretación más sofisticada de los resultados de un bioensayo de carcinogenicidad. Se alienta la investigación hacia una mejor comprensión de los mecanismos de acción de la carcinogenicidad porque puede conducir a una clasificación alterada y a la adición de una categoría en la que los productos químicos se clasifiquen como no carcinógenos para los seres humanos.

Asesoramiento de exposición

A menudo se piensa que la evaluación de la exposición es el componente de la evaluación del riesgo con la menor incertidumbre inherente debido a la capacidad de monitorear las exposiciones en algunos casos y la disponibilidad de modelos de exposición relativamente bien validados. Sin embargo, esto es solo parcialmente cierto, porque la mayoría de las evaluaciones de exposición no se realizan de manera que aprovechen al máximo la gama de información disponible. Por esa razón, hay mucho margen para mejorar las estimaciones de distribución de la exposición. Esto es válido tanto para las evaluaciones de exposición externas como internas. Especialmente para los carcinógenos, el uso de dosis de tejido objetivo en lugar de niveles de exposición externa en el modelado de relaciones dosis-respuesta conduciría a predicciones de riesgo más relevantes, aunque se involucran muchas suposiciones sobre valores predeterminados. Los modelos farmacocinéticos de base fisiológica (PBPK) para determinar la cantidad de metabolitos reactivos que alcanzan el tejido diana son potencialmente de gran valor para estimar estas dosis tisulares.

Caracterización de riesgo

Enfoques actuales

El nivel de dosis o nivel de exposición que causa un efecto en un estudio con animales y la dosis probable que causa un efecto similar en humanos es una consideración clave en la caracterización del riesgo. Esto incluye la evaluación de dosis-respuesta de dosis alta a baja y la extrapolación entre especies. La extrapolación presenta un problema lógico, a saber, que los datos se extrapolan en muchos órdenes de magnitud por debajo de los niveles de exposición experimental mediante modelos empíricos que no reflejan los mecanismos subyacentes de la carcinogenicidad. Esto viola un principio básico en el ajuste de modelos empíricos, a saber, no extrapolar fuera del rango de los datos observables. Por tanto, esta extrapolación empírica da lugar a grandes incertidumbres, tanto desde el punto de vista estadístico como biológico. En la actualidad, no se reconoce ningún procedimiento matemático único como el más apropiado para la extrapolación de dosis bajas en la carcinogénesis. Los modelos matemáticos que se han utilizado para describir la relación entre la dosis externa administrada, el tiempo y la incidencia del tumor se basan en suposiciones de distribución de tolerancia o mecanicistas y, a veces, en ambas. En la tabla 1995 se incluye un resumen de los modelos citados con más frecuencia (Kramer et al. 2).

Tabla 2. Modelos citados con frecuencia en la caracterización del riesgo carcinógeno

¹ Modelos de tiempo hasta el tumor.

Estos modelos de dosis-respuesta generalmente se aplican a los datos de incidencia de tumores correspondientes a solo un número limitado de dosis experimentales. Esto se debe al diseño estándar del bioensayo aplicado. En lugar de determinar la curva dosis-respuesta completa, un estudio de carcinogenicidad generalmente se limita a tres (o dos) dosis relativamente altas, utilizando la dosis máxima tolerada (DMT) como la dosis más alta. Estas altas dosis se usan para superar la baja sensibilidad estadística inherente (10 a 15% sobre el fondo) de tales bioensayos, que se debe al hecho de que (por razones prácticas y de otro tipo) se usa un número relativamente pequeño de animales. Debido a que no se dispone de datos para la región de dosis baja (es decir, no se pueden determinar experimentalmente), se requiere una extrapolación fuera del rango de observación. Para casi todos los conjuntos de datos, la mayoría de los modelos mencionados anteriormente se ajustan igualmente bien al rango de dosis observado, debido al número limitado de dosis y de animales. Sin embargo, en la región de dosis bajas, estos modelos divergen varios órdenes de magnitud, lo que introduce grandes incertidumbres en el riesgo estimado para estos bajos niveles de exposición.

Debido a que la forma real de la curva dosis-respuesta en el rango de dosis bajas no puede generarse experimentalmente, la comprensión mecanicista del proceso de carcinogenicidad es crucial para poder discriminar este aspecto entre los diversos modelos. Kramer et al. (1995) y Park y Hawkins (1993).

Otros enfoques

Además de la práctica actual de modelado matemático, recientemente se han propuesto varios enfoques alternativos.

Modelos biológicamente motivados

Actualmente, los modelos de base biológica, como los modelos de Moogavkar-Venzon-Knudson (MVK), son muy prometedores, pero actualmente no están lo suficientemente avanzados para su uso rutinario y requieren mucha más información específica que la que se obtiene actualmente en los bioensayos. Grandes estudios (4,000 ratas) como los realizados con N-nitrosoalquilaminas indican el tamaño del estudio que se requiere para la recogida de tales datos, aunque todavía no es posible extrapolarlos a dosis bajas. Hasta que estos modelos se desarrollen más, solo se pueden utilizar caso por caso.

Enfoque del factor de evaluación

El uso de modelos matemáticos para la extrapolación por debajo del rango de dosis experimental es en efecto equivalente a un enfoque de factor de seguridad con un factor de incertidumbre grande y mal definido. La alternativa más sencilla sería aplicar un factor de evaluación al "nivel sin efecto" aparente o al "nivel más bajo probado". El nivel utilizado para este factor de evaluación debe determinarse caso por caso considerando la naturaleza de la sustancia química y la población expuesta.

Dosis de referencia (DMO)

La base de este enfoque es un modelo matemático ajustado a los datos experimentales dentro del rango observable para estimar o interpolar una dosis correspondiente a un nivel de efecto definido, como un aumento del uno, cinco o diez por ciento en la incidencia de tumores (ED₀₁, E.D.₀₅, E.D.₁₀). Como un aumento del diez por ciento es el cambio más pequeño que se puede determinar estadísticamente en un bioensayo estándar, la DE₁₀ es apropiado para datos de cáncer. El uso de una BMD que esté dentro del rango observable del experimento evita los problemas asociados con la extrapolación de dosis. Las estimaciones de la DMO o su límite de confianza inferior reflejan las dosis a las que se produjeron cambios en la incidencia de tumores, pero son bastante insensibles al modelo matemático utilizado. Se puede usar una dosis de referencia en la evaluación de riesgos como una medida de la potencia del tumor y combinarla con factores de evaluación apropiados para establecer niveles aceptables para la exposición humana.

Umbral de regulación

Krewski et al. (1990) han revisado el concepto de un “umbral de regulación” para carcinógenos químicos. Con base en los datos obtenidos de la base de datos de potencia cancerígena (CPDB) para 585 experimentos, la dosis correspondiente a 10^-6 el riesgo se distribuyó aproximadamente de forma logarítmica normal alrededor de una mediana de 70 a 90 ng/kg/d. La exposición a niveles de dosis superiores a este rango se consideraría inaceptable. La dosis se estimó por extrapolación lineal a partir de la DT₅₀ (la toxicidad que induce la dosis es del 50% de los animales ensayados) y estaba dentro de un factor de cinco a diez de la cifra obtenida del modelo de etapas múltiples linealizado. Desafortunadamente, el DT₅₀ los valores estarán relacionados con el MTD, lo que nuevamente arroja dudas sobre la validez de la medición. Sin embargo, el DT₅₀ a menudo estará dentro o muy cerca del rango de datos experimentales.

Un enfoque como el uso de un umbral de regulación requeriría mucha más consideración de cuestiones biológicas, analíticas y matemáticas y una base de datos mucho más amplia antes de que pudiera ser considerado. Una mayor investigación sobre las potencias de varios carcinógenos puede arrojar más luz sobre esta área.

Objetivos y futuro de la evaluación del riesgo de carcinógenos

Mirando hacia atrás a las expectativas originales sobre la regulación de carcinógenos (ambientales), es decir, para lograr una reducción importante del cáncer, parece que los resultados actuales son decepcionantes. A lo largo de los años se hizo evidente que el número de casos de cáncer que se estimaba que producían los carcinógenos regulables era desconcertantemente pequeño. Teniendo en cuenta las altas expectativas que lanzaron los esfuerzos regulatorios en la década de 1970, no se ha logrado una reducción importante anticipada en la tasa de mortalidad por cáncer en términos de los efectos estimados de los carcinógenos ambientales, ni siquiera con procedimientos de evaluación cuantitativa ultraconservadores. La principal característica de los procedimientos de la EPA es que las extrapolaciones de dosis bajas se realizan de la misma manera para cada químico independientemente del mecanismo de formación del tumor en los estudios experimentales. Cabe señalar, sin embargo, que este enfoque contrasta marcadamente con los enfoques adoptados por otras agencias gubernamentales. Como se indicó anteriormente, la UE y varios gobiernos europeos (Dinamarca, Francia, Alemania, Italia, los Países Bajos, Suecia, Suiza y el Reino Unido) distinguen entre carcinógenos genotóxicos y no genotóxicos y abordan la estimación del riesgo de manera diferente para las dos categorías. En general, los carcinógenos no genotóxicos se tratan como tóxicos de umbral. No se determinan niveles de efecto y se utilizan factores de incertidumbre para proporcionar un amplio margen de seguridad. Determinar si una sustancia química debe considerarse o no como no genotóxica es un tema de debate científico y requiere un juicio experto claro.

La cuestión fundamental es: ¿Cuál es la causa del cáncer en humanos y cuál es el papel de los carcinógenos ambientales en esa causalidad? Los aspectos hereditarios del cáncer en humanos son mucho más importantes de lo que se había anticipado. La clave para un avance significativo en la evaluación del riesgo de carcinógenos es una mejor comprensión de las causas y los mecanismos del cáncer. El campo de la investigación del cáncer está entrando en un área muy emocionante. La investigación molecular puede alterar radicalmente la forma en que vemos el impacto de los carcinógenos ambientales y los enfoques para controlar y prevenir el cáncer, tanto para el público en general como para el lugar de trabajo. La evaluación del riesgo de los carcinógenos debe basarse en conceptos de los mecanismos de acción que, de hecho, están emergiendo. Uno de los aspectos importantes es el mecanismo del cáncer hereditario y la interacción de los carcinógenos con este proceso. Este conocimiento deberá incorporarse a la metodología sistemática y consistente que ya existe para la evaluación del riesgo de carcinógenos.

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