Silbergeld, Ellen

Silbergeld, Ellen

Affiliation: Professeur, École de santé publique Johns Hopkins Bloomberg

Pays : États-Unis

Téléphone:  1 (410) 706-1736

Télécopieur :  1 (410) 706-8013

Courriel : esilberg@jhsph.edu

Site Web : http://faculty.jhsph.edu/default.cfm?faculty_id=648

Poste(s) antérieur(s) : Professeur, Scientifique principal, Environmental Defense Fund Washington, DC

L'Education: AB, 1967, Collège Vassar ; Doctorat, 1972, Johns Hopkins

Centres d'intérêt: Toxicologie environnementale; épidémiologie moléculaire

La neurotoxicité et la toxicité pour la reproduction sont des domaines importants pour l'évaluation des risques, car les systèmes nerveux et reproducteur sont très sensibles aux effets des xénobiotiques. De nombreux agents ont été identifiés comme toxiques pour ces systèmes chez l'homme (Barlow et Sullivan 1982; OTA 1990). De nombreux pesticides sont délibérément conçus pour perturber la reproduction et la fonction neurologique d'organismes cibles, tels que les insectes, en interférant avec la biochimie hormonale et la neurotransmission.

Il est difficile d'identifier les substances potentiellement toxiques pour ces systèmes pour trois raisons interdépendantes : premièrement, ce sont parmi les systèmes biologiques les plus complexes chez l'homme, et les modèles animaux de la fonction reproductive et neurologique sont généralement reconnus comme étant inadéquats pour représenter des événements aussi critiques que la cognition. ou le développement embryofœtal précoce ; deuxièmement, il n'y a pas de tests simples pour identifier les toxiques reproducteurs ou neurologiques potentiels; et troisièmement, ces systèmes contiennent plusieurs types de cellules et d'organes, de sorte qu'aucun ensemble unique de mécanismes de toxicité ne peut être utilisé pour déduire des relations dose-réponse ou prédire des relations structure-activité (SAR). De plus, on sait que la sensibilité des systèmes nerveux et reproducteur varie avec l'âge et que les expositions à des périodes critiques peuvent avoir des effets beaucoup plus graves qu'à d'autres moments.

Évaluation des risques de neurotoxicité

La neurotoxicité est un important problème de santé publique. Comme le montre le tableau 1, il y a eu plusieurs épisodes de neurotoxicité humaine impliquant des milliers de travailleurs et d'autres populations exposées par des rejets industriels, des aliments contaminés, de l'eau et d'autres vecteurs. Les expositions professionnelles aux neurotoxines comme le plomb, le mercure, les insecticides organophosphorés et les solvants chlorés sont répandues dans le monde entier (OTA 1990; Johnson 1978).

Tableau 1. Principaux incidents de neurotoxicité sélectionnés

Ans) Localisation Substance Commentaires
400 BC Rome Plomb Hippocrate reconnaît la toxicité du plomb dans l'industrie minière.
1930s États-Unis (sud-est) TOCP Le composé souvent ajouté aux huiles lubrifiantes contamine le « Ginger Jake », une boisson alcoolisée ; plus de 5,000 20,000 paralysés, 100,000 XNUMX à XNUMX XNUMX touchés.
1930s Europe Apiol (avec TOCP) Un médicament provoquant l'avortement contenant du TOCP provoque 60 cas de neuropathie.
1932 États-Unis (Californie) Thallium L'orge additionnée de sulfate de thallium, utilisé comme rodenticide, est volée et utilisée pour faire des tortillas ; 13 membres de la famille hospitalisés avec des symptômes neurologiques ; 6 décès.
1937 Afrique du Sud TOCP 60 Sud-Africains développent une paralysie après avoir utilisé de l'huile de cuisson contaminée.
1946 - Plomb tétraéthyle Plus de 25 personnes souffrent d'effets neurologiques après avoir nettoyé des réservoirs d'essence.
1950s Japon (Minimes) Mercury Des centaines de personnes ingèrent du poisson et des crustacés contaminés par du mercure provenant d'une usine chimique ; 121 empoisonnés, 46 morts, de nombreux nourrissons avec de graves lésions du système nerveux.
1950s France Organoétain La contamination de Stallinon par du triéthylétain entraîne plus de 100 décès.
1950s Maroc Manganèse 150 mineurs souffrent d'intoxication chronique au manganèse entraînant de graves troubles neurocomportementaux.
1950s-1970s États-Unis AETT Composant de parfums jugé neurotoxique; retiré du marché en 1978; effets sur la santé humaine inconnus.
1956 - Endrine 49 personnes tombent malades après avoir mangé des aliments de boulangerie préparés à partir de farine contaminée par l'insecticide endrine ; des convulsions se produisent dans certains cas.
1956 Turquie Argent L'hexachlorobenzène, un fongicide pour les graines de semence, conduit à l'empoisonnement de 3,000 4,000 à 10 XNUMX; taux de mortalité de XNUMX %.
1956-1977 Japon clioquinol Médicament utilisé pour traiter la diarrhée du voyageur provoquant une neuropathie; jusqu'à 10,000 XNUMX personnes touchées en deux décennies.
1959 Maroc TOCP L'huile de cuisson contaminée par de l'huile de graissage affecte quelque 10,000 XNUMX personnes.
1960 Irak Mercury Mercure utilisé comme fongicide pour traiter les graines de semence utilisées dans le pain ; plus de 1,000 XNUMX personnes touchées.
1964 Japon Mercury Le méthylmercure affecte 646 personnes.
1968 Japon PCB Les biphényles polychlorés se sont infiltrés dans l'huile de riz ; 1,665 XNUMX personnes concernées.
1969 Japon n-hexane 93 cas de neuropathie surviennent suite à une exposition au n-hexane, utilisé pour fabriquer des sandales en vinyle.
1971 États-Unis Hexachlorophène Après des années à baigner les nourrissons dans de l'hexachlorophène à 3 %, le désinfectant s'avère toxique pour le système nerveux et d'autres systèmes.
1971 Irak Mercury Le mercure utilisé comme fongicide pour traiter les graines de semence est utilisé dans le pain ; plus de 5,000 450 empoisonnements graves, XNUMX décès à l'hôpital, effets sur de nombreux nourrissons exposés avant la naissance non documentés.
1973 États-Unis (Ohio) MIBK Employés de l'usine de fabrication de tissus exposés au solvant ; plus de 80 travailleurs souffrent de neuropathie, 180 ont des séquelles moins graves.
1974-1975 États-Unis (Hopewell, Virginie) Chlordécone (Képone) Employés d'usines chimiques exposés à des insecticides ; plus de 20 souffrent de problèmes neurologiques graves, plus de 40 ont des problèmes moins graves.
1976 États-Unis (Texas) Leptophos (Phosvel) Au moins 9 employés souffrent de graves problèmes neurologiques suite à une exposition à un insecticide pendant le processus de fabrication.
1977 États-Unis (Californie) Dichloropropène (Telone II) 24 personnes hospitalisées après une exposition au pesticide Telone suite à un accident de la circulation.
1979-1980 États-Unis (Lancaster, Texas) BHMH (Lucel-7) Sept employés de l'usine de fabrication de baignoires en plastique éprouvent de graves problèmes neurologiques à la suite d'une exposition au BHMH.
1980s États-Unis MPTP Impureté dans la synthèse d'une drogue illicite provoquant des symptômes identiques à ceux de la maladie de Parkinson.
1981 Espagne Huile toxique contaminée 20,000 500 personnes empoisonnées par une substance toxique dans le pétrole, entraînant plus de XNUMX décès ; beaucoup souffrent de neuropathie sévère.
1985 États-Unis et au Canada Aldicarbe Plus de 1,000 XNUMX personnes en Californie et dans d'autres États de l'Ouest et en Colombie-Britannique souffrent de problèmes neuromusculaires et cardiaques suite à l'ingestion de melons contaminés par le pesticide aldicarbe.
1987 Canada Acide domoïque L'ingestion de moules contaminées par l'acide domoïque provoque 129 maladies et 2 décès ; les symptômes comprennent la perte de mémoire, la désorientation et les convulsions.

Source : OTA 1990.

Les produits chimiques peuvent affecter le système nerveux par des actions sur l'une des nombreuses cibles cellulaires ou processus biochimiques au sein du système nerveux central ou périphérique. Les effets toxiques sur d'autres organes peuvent également affecter le système nerveux, comme dans l'exemple de l'encéphalopathie hépatique. Les manifestations de la neurotoxicité comprennent des effets sur l'apprentissage (y compris la mémoire, la cognition et la performance intellectuelle), les processus somatosensoriels (y compris la sensation et la réception proprio), la fonction motrice (y compris l'équilibre, la marche et le contrôle précis des mouvements), l'affect (y compris l'état de la personnalité et l'émotivité) et l'autonomie fonction (contrôle nerveux de la fonction endocrinienne et des systèmes d'organes internes). Les effets toxiques des produits chimiques sur le système nerveux varient souvent en sensibilité et en expression avec l'âge : au cours du développement, le système nerveux central peut être particulièrement sensible aux attaques toxiques en raison du processus prolongé de différenciation cellulaire, de migration et de contact de cellule à cellule. qui a lieu chez l'homme (OTA 1990). De plus, les dommages cytotoxiques au système nerveux peuvent être irréversibles car les neurones ne sont pas remplacés après l'embryogenèse. Alors que le système nerveux central (SNC) est quelque peu protégé du contact avec les composés absorbés par un système de cellules étroitement liées (la barrière hémato-encéphalique, composée de cellules endothéliales capillaires qui tapissent le système vasculaire du cerveau), les produits chimiques toxiques peuvent accéder à le SNC par trois mécanismes : les solvants et les composés lipophiles peuvent traverser les membranes cellulaires ; certains composés peuvent se fixer à des protéines de transport endogènes qui servent à fournir des nutriments et des biomolécules au SNC ; si elles sont inhalées, les petites protéines peuvent être directement captées par le nerf olfactif et transportées vers le cerveau.

Autorités de régulation américaines

L'autorité légale de réglementation des substances neurotoxiques est attribuée à quatre agences aux États-Unis : la Food and Drug Administration (FDA), l'Environmental Protection Agency (EPA), l'Occupational Safety and Health Administration (OSHA) et la Consumer Product Safety Commission. (CSPC). Alors que l'OSHA réglemente généralement les expositions professionnelles aux produits chimiques neurotoxiques (et autres), l'EPA a le pouvoir de réglementer les expositions professionnelles et non professionnelles aux pesticides en vertu de la loi fédérale sur les insecticides, les fongicides et les rodenticides (FIFRA). L'EPA réglemente également les nouveaux produits chimiques avant leur fabrication et leur commercialisation, ce qui oblige l'agence à tenir compte des risques professionnels et non professionnels.

Identification des dangers

Les agents qui affectent négativement la physiologie, la biochimie ou l'intégrité structurelle du système nerveux ou la fonction du système nerveux exprimée par le comportement sont définis comme des dangers neurotoxiques (EPA 1993). La détermination de la neurotoxicité inhérente est un processus difficile, en raison de la complexité du système nerveux et des multiples expressions de la neurotoxicité. Certains effets peuvent être d'apparition tardive, comme la neurotoxicité retardée de certains insecticides organophosphorés. La prudence et le jugement sont nécessaires pour déterminer le risque neurotoxique, y compris la prise en compte des conditions d'exposition, de la dose, de la durée et du moment.

L'identification des dangers est généralement basée sur des études toxicologiques d'organismes intacts, dans lesquelles les fonctions comportementales, cognitives, motrices et somatosensorielles sont évaluées à l'aide d'une gamme d'outils d'investigation, notamment la biochimie, l'électrophysiologie et la morphologie (Tilson et Cabe 1978 ; Spencer et Schaumberg 1980). L'importance d'une observation attentive du comportement de l'organisme entier ne saurait être surestimée. L'identification des dangers nécessite également une évaluation de la toxicité à différents stades de développement, y compris au début de la vie (intra-utérin et néonatal précoce) et à la sénescence. Chez l'homme, l'identification de la neurotoxicité implique une évaluation clinique utilisant des méthodes d'évaluation neurologique de la fonction motrice, de la fluidité de la parole, des réflexes, de la fonction sensorielle, de l'électrophysiologie, des tests neuropsychologiques et, dans certains cas, des techniques avancées d'imagerie cérébrale et d'électroencéphalographie quantitative. L'OMS a développé et validé une batterie de tests neurocomportementaux (NCTB), qui contient des sondes de la fonction motrice, de la coordination œil-main, du temps de réaction, de la mémoire immédiate, de l'attention et de l'humeur. Cette batterie a été validée au niveau international par un processus coordonné (Johnson 1978).

L'identification des dangers à l'aide d'animaux dépend également de méthodes d'observation rigoureuses. L'US EPA a mis au point une batterie d'observations fonctionnelles en tant que test de premier niveau conçu pour détecter et quantifier les principaux effets neurotoxiques manifestes (Moser 1990). Cette approche est également intégrée dans les méthodes d'essai de toxicité subchronique et chronique de l'OCDE. Une batterie typique comprend les mesures suivantes : posture ; démarche; mobilité; éveil général et réactivité; présence ou absence de tremblements, convulsions, larmoiement, horripilation, salivation, miction excessive ou défécation, stéréotypie, cercles ou autres comportements bizarres. Les comportements induits incluent la réponse à la manipulation, au pincement de la queue ou aux clics ; équilibre, réflexe de redressement et force de préhension des membres postérieurs. Certains tests représentatifs et agents identifiés avec ces tests sont présentés dans le tableau 2.

Tableau 2. Exemples de tests spécialisés pour mesurer la neurotoxicité

Fonction Procédure Agents représentatifs
Neuromusculaire
Faiblesse Force de préhension ; endurance à la nage; suspension à tige ; fonction motrice discriminative; évasement des membres postérieurs n-Hexane, Méthylbutylcétone, Carbaryl
incoordination Rotorod, mesures de la marche 3-acétylpyridine, éthanol
Tremblement Échelle d'évaluation, analyse spectrale Chlordécone, Pyréthroïdes de type I, DDT
Myoclonies, spasmes Échelle d'évaluation, analyse spectrale DDT, pyréthroïdes de type II
Sensorielle
Auditif Conditionnement discriminant, modification des réflexes Toluène, triméthylétain
Toxicité visuelle Conditionnement discriminant Méthylmercure
Toxicité somatosensorielle Conditionnement discriminant L'acrylamide
Sensibilité à la douleur Conditionnement discriminant (btration); batterie d'observation fonctionnelle Parathion
Toxicité olfactive Conditionnement discriminant Bromure de méthyle de 3-méthylindole
Apprentissage, mémoire
Habituation Réflexe de sursaut Diisopropylfluorophosphate (DFP)
Conditionnement classique Membrane nictitante, aversion gustative conditionnée, évitement passif, conditionnement olfactif Aluminium, Carbaryl, Triméthylétain, IDPN, Triméthylétain (néonatal)
Conditionnement opérant ou instrumental Évitement unidirectionnel, évitement bidirectionnel, évitement du labyrinthe en Y, labyrinthe aquatique Biol, labyrinthe aquatique Morris, labyrinthe à bras radial, correspondance retardée avec l'échantillon, acquisition répétée, apprentissage de la discrimination visuelle Chlordécone, Plomb (néonatal), Hypervitaminose A, Styrène, DFP, Triméthylétain, DFP. Carbaryl, Plomb

Source : EPA 1993.

Ces tests peuvent être suivis d'évaluations plus complexes habituellement réservées aux études mécanistes plutôt qu'à l'identification des dangers. Les méthodes in vitro d'identification des risques de neurotoxicité sont limitées car elles ne fournissent pas d'indications d'effets sur des fonctions complexes, telles que l'apprentissage, mais elles peuvent être très utiles pour définir les sites cibles de toxicité et améliorer la précision des études dose-réponse des sites cibles (voir OMS 1986 et EPA 1993 pour des discussions approfondies sur les principes et les méthodes d'identification des neurotoxiques potentiels).

Évaluation dose-réponse

La relation entre la toxicité et la dose peut être basée sur des données humaines lorsqu'elles sont disponibles ou sur des tests sur des animaux, comme décrit ci-dessus. Aux États-Unis, une approche d'incertitude ou de facteur de sécurité est généralement utilisée pour les neurotoxiques. Ce processus consiste à déterminer une « dose sans effet nocif observé » (NOAEL) ou une « dose minimale avec effet nocif observé » (LOAEL), puis à diviser ce nombre par des facteurs d'incertitude ou de sécurité (généralement des multiples de 10) pour tenir compte de considérations telles que le caractère incomplet de données, sensibilité potentiellement plus élevée des humains et variabilité de la réponse humaine en raison de l'âge ou d'autres facteurs liés à l'hôte. Le nombre résultant est appelé dose de référence (RfD) ou concentration de référence (RfC). L'effet survenant à la dose la plus faible chez l'espèce animale et le sexe les plus sensibles est généralement utilisé pour déterminer la LOAEL ou la NOAEL. La conversion de la dose animale en exposition humaine est effectuée par des méthodes standard de dosimétrie inter-espèces, en tenant compte des différences de durée de vie et de durée d'exposition.

L'utilisation de l'approche du facteur d'incertitude suppose qu'il existe un seuil ou une dose en dessous duquel aucun effet indésirable n'est induit. Les seuils pour des neurotoxiques spécifiques peuvent être difficiles à déterminer expérimentalement; ils sont basés sur des hypothèses quant au mécanisme d'action qui peuvent ou non être valables pour tous les neurotoxiques (Silbergeld 1990).

Évaluation de l'exposition

A ce stade, les informations sont évaluées sur les sources, les voies, les doses et les durées d'exposition au neurotoxique pour les populations humaines, les sous-populations ou même les individus. Ces informations peuvent provenir de la surveillance des milieux environnementaux ou d'un échantillonnage humain, ou d'estimations basées sur des scénarios standard (tels que les conditions de travail et les descriptions de travail) ou des modèles de devenir et de dispersion dans l'environnement (voir EPA 1992 pour les lignes directrices générales sur les méthodes d'évaluation de l'exposition). Dans certains cas limités, des marqueurs biologiques peuvent être utilisés pour valider les inférences et les estimations de l'exposition ; cependant, il existe relativement peu de biomarqueurs utilisables de neurotoxiques.

Caractérisation des risques

La combinaison de l'identification des dangers, de la dose-réponse et de l'évaluation de l'exposition est utilisée pour développer la caractérisation des risques. Ce processus implique des hypothèses quant à l'extrapolation des doses élevées aux faibles, l'extrapolation des animaux aux humains, et la pertinence des hypothèses de seuil et l'utilisation de facteurs d'incertitude.

Toxicologie de la reproduction—Méthodes d'évaluation des risques

Les dangers pour la reproduction peuvent affecter de multiples paramètres fonctionnels et cibles cellulaires chez l'homme, avec des conséquences pour la santé de l'individu affecté et des générations futures. Les risques reproductifs peuvent affecter le développement du système reproducteur chez les mâles ou les femelles, les comportements reproducteurs, la fonction hormonale, l'hypothalamus et l'hypophyse, les gonades et les cellules germinales, la fertilité, la grossesse et la durée de la fonction reproductrice (OTA 1985). De plus, les produits chimiques mutagènes peuvent également affecter la fonction de reproduction en endommageant l'intégrité des cellules germinales (Dixon 1985).

La nature et l'étendue des effets néfastes des expositions chimiques sur la fonction de reproduction des populations humaines sont largement inconnues. Relativement peu d'informations de surveillance sont disponibles sur des paramètres tels que la fertilité des hommes ou des femmes, l'âge de la ménopause chez les femmes ou la numération des spermatozoïdes chez les hommes. Cependant, les hommes et les femmes sont employés dans des industries où des risques pour la reproduction peuvent survenir (OTA 1985).

Cette section ne récapitule pas les éléments communs à l'évaluation des risques de neurotoxicité et de toxicité pour la reproduction, mais se concentre sur les questions spécifiques à l'évaluation des risques de toxicité pour la reproduction. Comme pour les neurotoxiques, le pouvoir de réglementer les produits chimiques pour la toxicité reproductive est placé par la loi dans l'EPA, l'OSHA, la FDA et le CPSC. Parmi ces agences, seule l'EPA dispose d'un ensemble de lignes directrices pour l'évaluation des risques de toxicité pour la reproduction. De plus, l'État de Californie a mis au point des méthodes d'évaluation des risques de toxicité pour la reproduction en réponse à une loi de l'État, la Proposition 65 (Pease et al. 1991).

Les toxiques pour la reproduction, comme les neurotoxiques, peuvent agir en affectant un certain nombre d'organes cibles ou de sites moléculaires d'action. Leur évaluation présente une complexité supplémentaire en raison de la nécessité d'évaluer trois organismes distincts séparément et ensemble, le mâle, la femelle et la progéniture (Mattison et Thomford 1989). Bien qu'un point final important de la fonction reproductive soit la génération d'un enfant en bonne santé, la biologie reproductive joue également un rôle dans la santé des organismes en développement et matures, quelle que soit leur implication dans la procréation. Par exemple, la perte de la fonction ovulatoire par l'épuisement naturel ou l'ablation chirurgicale des ovocytes a des effets substantiels sur la santé des femmes, impliquant des modifications de la pression artérielle, du métabolisme des lipides et de la physiologie osseuse. Les changements dans la biochimie hormonale peuvent affecter la susceptibilité au cancer.

Identification des dangers

L'identification d'un danger pour la reproduction peut se faire sur la base de données humaines ou animales. En général, les données humaines sont relativement rares, en raison de la nécessité d'une surveillance attentive pour détecter les altérations de la fonction de reproduction, telles que le nombre ou la qualité des spermatozoïdes, la fréquence ovulatoire et la durée du cycle, ou l'âge à la puberté. La détection des risques reproductifs par la collecte d'informations sur les taux de fécondité ou de données sur l'issue des grossesses peut être faussée par la suppression intentionnelle de la fécondité exercée par de nombreux couples par le biais de mesures de planification familiale. Une surveillance attentive de populations sélectionnées indique que les taux d'échec de la reproduction (fausse couche) peuvent être très élevés lorsque les biomarqueurs de la grossesse précoce sont évalués (Sweeney et al. 1988).

Les protocoles de test utilisant des animaux de laboratoire sont largement utilisés pour identifier les toxiques pour la reproduction. Dans la plupart de ces conceptions, telles que développées aux États-Unis par la FDA et l'EPA et à l'échelle internationale par le programme de lignes directrices sur les tests de l'OCDE, les effets des agents suspects sont détectés en termes de fertilité après une exposition masculine et/ou féminine ; observation des comportements sexuels liés à l'accouplement; et examen histopathologique des gonades et des glandes sexuelles accessoires, telles que les glandes mammaires (EPA 1994). Souvent, les études de toxicité pour la reproduction impliquent une administration continue d'animaux pendant une ou plusieurs générations afin de détecter les effets sur le processus de reproduction intégré ainsi que d'étudier les effets sur des organes de reproduction spécifiques. Les études multigénérationnelles sont recommandées car elles permettent de détecter les effets pouvant être induits par l'exposition au cours du développement de l'appareil reproducteur in utero. Un protocole de test spécial, le Reproductive Assessment by Continuous Breeding (RACB), a été développé aux États-Unis par le National Toxicology Program. Ce test fournit des données sur les changements dans l'espacement temporel des grossesses (reflétant la fonction ovulatoire), ainsi que sur le nombre et la taille des portées sur toute la période de test. Lorsqu'il est étendu à la durée de vie de la femelle, il peut fournir des informations sur l'échec de la reproduction précoce. Des mesures de sperme peuvent être ajoutées au RACB pour détecter les changements dans la fonction de reproduction masculine. Un test spécial pour détecter la perte avant ou après l'implantation est le test létal dominant, conçu pour détecter les effets mutagènes dans la spermatogenèse masculine.

Des tests in vitro ont également été mis au point pour dépister la toxicité reproductive (et développementale) (Heindel et Chapin 1993). Ces tests sont généralement utilisés pour compléter les résultats des tests in vivo en fournissant plus d'informations sur le site cible et le mécanisme des effets observés.

Le tableau 3 montre les trois types de critères d'effet dans l'évaluation de la toxicité pour la reproduction—médiés par le couple, spécifiques aux femelles et spécifiques aux mâles. Les critères d'évaluation médiés par le couple comprennent ceux détectables dans les études multigénérationnelles et sur un seul organisme. Ils comprennent généralement l'évaluation de la progéniture ainsi. Il convient de noter que la mesure de la fertilité chez les rongeurs est généralement insensible, par rapport à une telle mesure chez l'homme, et que des effets néfastes sur la fonction de reproduction peuvent très bien se produire à des doses plus faibles que celles qui affectent significativement la fertilité (EPA 1994). Les critères d'évaluation spécifiques aux hommes peuvent inclure des tests de létalité dominante ainsi qu'une évaluation histopathologique des organes et du sperme, la mesure des hormones et des marqueurs du développement sexuel. La fonction des spermatozoïdes peut également être évaluée par des méthodes de fécondation in vitro pour détecter les propriétés de pénétration et de capacitation des cellules germinales ; ces tests sont précieux car ils sont directement comparables aux évaluations in vitro menées dans les cliniques de fertilité humaine, mais ils ne fournissent pas en eux-mêmes des informations sur la dose-réponse. Les critères d'évaluation spécifiques aux femelles comprennent, en plus de l'histopathologie des organes et des mesures hormonales, l'évaluation des séquelles de la reproduction, y compris la lactation et la croissance de la progéniture.

Tableau 3. Critères d'évaluation en toxicologie de la reproduction

  Critères d'évaluation médiés par le couple
Études multigénérationnelles Autres paramètres de reproduction
Taux d'accouplement, temps jusqu'à l'accouplement (temps jusqu'à la grossesse1)
Taux de grossesse1
Taux de livraison1
Durée de gestation1
Taille de la portée (totale et vivante)
Nombre de descendants vivants et morts (taux de mortalité fœtale1)
Sexe de la progéniture1
Poids à la naissance1
Poids postnatal1
Survie de la progéniture1
Malformations externes et variations1
Reproduction de la progéniture1
Taux d'ovulation

Taux de fécondation
Perte préimplantatoire
Numéro d'implantation
Perte post-implantation1
Malformations internes et variations1
Développement structurel et fonctionnel postnatal1
  Critères d'évaluation spécifiques aux hommes
Poids des organes

Examen visuel et histopathologie

Évaluation du sperme1

Niveaux hormonaux1

Du développement
Testicules, épididymes, vésicules séminales, prostate, hypophyse
Testicules, épididymes, vésicules séminales, prostate, hypophyse
Nombre (nombre) et qualité (morphologie, motilité) des spermatozoïdes
Hormone lutéinisante, hormone folliculo-stimulante, testostérone, œstrogène, prolactine
Descente testiculaire1, séparation préputiale, production de sperme1, distance ano-génitale, normalité des organes génitaux externes1
  Critères d'évaluation spécifiques aux femmes
Poids
Poids des organes
Examen visuel et histopathologie

Oestrus (menstruel1) normalité du cycle
Niveaux hormonaux1
Allaitement 1
Carrière


Sénescence (ménopause1)

Ovaire, utérus, vagin, hypophyse
Ovaire, utérus, vagin, hypophyse, oviducte, glande mammaire
Cytologie du frottis vaginal
LH, FSH, œstrogène, progestérone, prolactine
Croissance de la progéniture
Normalité des organes génitaux externes1, ouverture vaginale, cytologie du frottis vaginal, apparition d'un comportement d'oestrus (menstruation1)
Cytologie du frottis vaginal, histologie ovarienne

1 Critères d'évaluation pouvant être obtenus de manière relativement non invasive chez l'homme.

Source : EPA 1994.

Aux États-Unis, l'identification des dangers se termine par une évaluation qualitative des données sur la toxicité par laquelle les produits chimiques sont jugés avoir des preuves suffisantes ou insuffisantes de danger (EPA 1994). Les preuves « suffisantes » comprennent les données épidémiologiques fournissant des preuves convaincantes d'une relation causale (ou de son absence), basées sur des études de cas-témoins ou de cohorte, ou des séries de cas bien étayées. Des données animales suffisantes peuvent être associées à des données humaines limitées pour étayer la conclusion d'un danger pour la reproduction : pour être suffisantes, les études expérimentales doivent généralement utiliser les directives d'essai sur deux générations de l'EPA et doivent inclure un minimum de données démontrant un effet néfaste sur la reproduction. dans une étude appropriée et bien menée sur une espèce d'essai. Des données humaines limitées peuvent ou non être disponibles ; il n'est pas nécessaire aux fins de l'identification des dangers. Pour exclure un danger potentiel pour la reproduction, les données animales doivent inclure un éventail adéquat de critères d'évaluation provenant de plus d'une étude ne montrant aucun effet néfaste sur la reproduction à des doses minimalement toxiques pour l'animal (EPA 1994).

Évaluation dose-réponse

Comme pour l'évaluation des neurotoxiques, la démonstration des effets liés à la dose est une partie importante de l'évaluation des risques pour les substances toxiques pour la reproduction. Deux difficultés particulières dans les analyses dose-réponse surviennent en raison de la toxicocinétique compliquée pendant la grossesse et de l'importance de distinguer la toxicité reproductive spécifique de la toxicité générale pour l'organisme. Les animaux affaiblis ou les animaux présentant une toxicité non spécifique importante (comme une perte de poids) peuvent ne pas ovuler ou s'accoupler. La toxicité maternelle peut affecter la viabilité de la grossesse ou le soutien à la lactation. Ces effets, bien qu'étant des preuves de toxicité, ne sont pas spécifiques à la reproduction (Kimmel et al. 1986). L'évaluation de la réponse à la dose pour un critère d'effet spécifique, comme la fertilité, doit être effectuée dans le contexte d'une évaluation globale de la reproduction et du développement. Les relations dose-réponse pour différents effets peuvent différer considérablement, mais interférer avec la détection. Par exemple, les agents qui réduisent la taille de la portée peuvent n'avoir aucun effet sur le poids de la portée en raison de la concurrence réduite pour la nutrition intra-utérine.

Évaluation de l'exposition

Un élément important de l'évaluation de l'exposition pour l'évaluation des risques pour la reproduction concerne les informations sur le moment et la durée des expositions. Les mesures d'exposition cumulative peuvent être insuffisamment précises, selon le processus biologique qui est affecté. On sait que les expositions à différents stades de développement chez les mâles et les femelles peuvent entraîner des résultats différents chez les humains et les animaux de laboratoire (Gray et al. 1988). La nature temporelle de la spermatogenèse et de l'ovulation affecte également les résultats. Les effets sur la spermatogenèse peuvent être réversibles si les expositions cessent; cependant, la toxicité des ovocytes n'est pas réversible puisque les femelles ont un ensemble fixe de cellules germinales sur lesquelles puiser pour l'ovulation (Mattison et Thomford 1989).

Caractérisation des risques

Comme pour les neurotoxiques, l'existence d'un seuil est généralement supposée pour les toxiques pour la reproduction. Cependant, les actions des composés mutagènes sur les cellules germinales peuvent être considérées comme une exception à cette hypothèse générale. Pour les autres paramètres, une RfD ou RfC est calculée comme pour les neurotoxiques en déterminant la NOAEL ou la LOAEL et en appliquant des facteurs d'incertitude appropriés. L'effet utilisé pour déterminer la NOAEL ou la LOAEL est le critère d'effet nocif sur la reproduction le plus sensible de l'espèce de mammifère la plus appropriée ou la plus sensible (EPA 1994). Les facteurs d'incertitude comprennent la prise en compte des variations interspécifiques et intraspécifiques, la capacité à définir une vraie NOAEL et la sensibilité du paramètre détecté.

Les caractérisations des risques doivent également être axées sur des sous-populations spécifiques à risque, en précisant éventuellement les hommes et les femmes, le statut de la grossesse et l'âge. Les personnes particulièrement sensibles, telles que les femmes allaitantes, les femmes avec un nombre réduit d'ovocytes ou les hommes avec un nombre réduit de spermatozoïdes, et les adolescents prépubères peuvent également être pris en compte.

 

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La toxicologie joue un rôle majeur dans l'élaboration des réglementations et autres politiques de santé au travail. Afin de prévenir les accidents du travail et les maladies professionnelles, les décisions sont de plus en plus fondées sur des informations pouvant être obtenues avant ou en l'absence des types d'expositions humaines qui fourniraient des informations définitives sur les risques, telles que des études épidémiologiques. De plus, les études toxicologiques, telles que décrites dans ce chapitre, peuvent fournir des informations précises sur la dose et la réponse dans les conditions contrôlées de la recherche en laboratoire ; ces informations sont souvent difficiles à obtenir dans le cadre d'expositions professionnelles non contrôlées. Cependant, ces informations doivent être soigneusement évaluées afin d'estimer la probabilité d'effets nocifs chez l'homme, la nature de ces effets nocifs et la relation quantitative entre les expositions et les effets.

Une attention considérable a été accordée dans de nombreux pays, depuis les années 1980, à l'élaboration de méthodes objectives d'utilisation des informations toxicologiques dans la prise de décision réglementaire. Les méthodes formelles, souvent appelées évaluation des risques, ont été proposés et utilisés dans ces pays par des entités gouvernementales et non gouvernementales. L'évaluation des risques a été diversement définie; fondamentalement, il s'agit d'un processus d'évaluation qui intègre des informations sur la toxicologie, l'épidémiologie et l'exposition pour identifier et estimer la probabilité d'effets indésirables associés à l'exposition à des substances ou conditions dangereuses. L'évaluation des risques peut être de nature qualitative, indiquant la nature d'un effet nocif et une estimation générale de la probabilité, ou elle peut être quantitative, avec des estimations du nombre de personnes affectées à des niveaux d'exposition spécifiques. Dans de nombreux systèmes réglementaires, l'évaluation des risques se déroule en quatre étapes : identification des dangers, la description de la nature de l'effet toxique ; évaluation dose-réponse, une analyse semi-quantitative ou quantitative de la relation entre l'exposition (ou la dose) et la gravité ou la probabilité de l'effet toxique ; évaluation de l'exposition, l'évaluation des informations sur la gamme d'expositions susceptibles de se produire pour les populations en général ou pour des sous-groupes au sein des populations ; caractérisation des risques, la compilation de toutes les informations ci-dessus dans une expression de l'ampleur du risque susceptible de se produire dans des conditions d'exposition spécifiées (voir CNRC 1983 pour un énoncé de ces principes).

Dans cette section, trois approches d'évaluation des risques sont présentées à titre d'illustration. Il est impossible de fournir un recueil complet des méthodes d'évaluation des risques utilisées dans le monde, et ces sélections ne doivent pas être considérées comme prescriptives. Il convient de noter qu'il existe une tendance à l'harmonisation des méthodes d'évaluation des risques, en partie en réponse aux dispositions des récents accords du GATT. Deux processus d'harmonisation internationale des méthodes d'évaluation des risques sont actuellement en cours, à travers le Programme international sur la sécurité chimique (IPCS) et l'Organisation de coopération et de développement économiques (OCDE). Ces organisations tiennent également à jour des informations sur les approches nationales de l'évaluation des risques.

 

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Dimanche, Janvier 16 2011 18: 56

Structurer les relations d'activité

L'analyse des relations structure-activité (SAR) consiste à utiliser des informations sur la structure moléculaire des produits chimiques pour prédire des caractéristiques importantes liées à la persistance, à la distribution, à l'absorption et à l'absorption et à la toxicité. Le SAR est une méthode alternative d'identification des produits chimiques potentiellement dangereux, qui promet d'aider les industries et les gouvernements à hiérarchiser les substances pour une évaluation plus approfondie ou pour la prise de décision à un stade précoce pour de nouveaux produits chimiques. La toxicologie est une entreprise de plus en plus coûteuse et gourmande en ressources. Les préoccupations croissantes concernant le potentiel des produits chimiques à causer des effets néfastes sur les populations humaines exposées ont incité les organismes de réglementation et de santé à élargir la gamme et la sensibilité des tests pour détecter les risques toxicologiques. Dans le même temps, les charges réelles et perçues de la réglementation sur l'industrie ont suscité des inquiétudes quant à l'aspect pratique des méthodes d'essais de toxicité et de l'analyse des données. À l'heure actuelle, la détermination de la cancérogénicité chimique dépend de tests sur la durée de vie d'au moins deux espèces, des deux sexes, à plusieurs doses, avec une analyse histopathologique minutieuse de plusieurs organes, ainsi que la détection de changements prénéoplasiques dans les cellules et les organes cibles. Aux États-Unis, on estime que le test biologique du cancer coûte plus de 3 millions de dollars (dollars de 1995).

Même avec des ressources financières illimitées, la charge de tester les quelque 70,000 1984 produits chimiques existants produits dans le monde aujourd'hui dépasserait les ressources disponibles des toxicologues qualifiés. Des siècles seraient nécessaires pour réaliser ne serait-ce qu'une évaluation de premier niveau de ces produits chimiques (NRC 1993). Dans de nombreux pays, les préoccupations éthiques concernant l'utilisation d'animaux dans les tests de toxicité ont augmenté, ce qui exerce des pressions supplémentaires sur l'utilisation des méthodes standard de test de toxicité. Le SAR a été largement utilisé dans l'industrie pharmaceutique pour identifier les molécules ayant un potentiel d'utilisation bénéfique dans le traitement (Hansch et Zhang 1979). Dans la politique de santé environnementale et professionnelle, le SAR est utilisé pour prédire la dispersion des composés dans l'environnement physico-chimique et pour sélectionner de nouveaux produits chimiques pour une évaluation plus approfondie de la toxicité potentielle. En vertu de la Toxic Substances Control Act (TSCA) des États-Unis, l'EPA utilise depuis 5 une approche SAR comme « premier crible » des nouveaux produits chimiques dans le processus de notification avant fabrication (PMN) ; L'Australie utilise une approche similaire dans le cadre de sa procédure de notification des nouveaux produits chimiques (NICNAS). Aux États-Unis, l'analyse SAR est une base importante pour déterminer qu'il existe une base raisonnable pour conclure que la fabrication, le traitement, la distribution, l'utilisation ou l'élimination de la substance présentera un risque déraisonnable de préjudice pour la santé humaine ou l'environnement, comme l'exige la section 6(f) de la TSCA. Sur la base de cette découverte, l'EPA peut alors exiger des tests réels de la substance en vertu de la section XNUMX de la TSCA.

Justification du SAR

La justification scientifique du SAR est basée sur l'hypothèse que la structure moléculaire d'un produit chimique prédira des aspects importants de son comportement dans les systèmes physico-chimiques et biologiques (Hansch et Leo 1979).

Processus SAR

Le processus d'examen SAR comprend l'identification de la structure chimique, y compris les formulations empiriques ainsi que le composé pur ; identification de substances structurellement analogues ; rechercher des bases de données et de la littérature pour obtenir des informations sur les analogues structuraux ; et l'analyse de la toxicité et d'autres données sur les analogues structuraux. Dans de rares cas, les informations sur la structure du composé à elles seules peuvent être suffisantes pour étayer certaines analyses SAR, basées sur des mécanismes de toxicité bien compris. Plusieurs bases de données sur le SAR ont été compilées, ainsi que des méthodes informatiques pour la prédiction de la structure moléculaire.

Avec ces informations, les paramètres suivants peuvent être estimés avec SAR :

  • paramètres physico-chimiques : point d'ébullition, pression de vapeur, solubilité dans l'eau, coefficient de partage octanol/eau
  • paramètres du devenir biologique/environnemental : biodégradation, sorption dans le sol, photodégradation, pharmacocinétique
  • paramètres de toxicité : toxicité pour les organismes aquatiques, absorption, toxicité aiguë pour les mammifères (test limite ou LD50), irritation cutanée, pulmonaire et oculaire, sensibilisation, toxicité subchronique, mutagénicité.

 

Il convient de noter qu'il n'existe pas de méthodes SAR pour des paramètres de santé aussi importants que la cancérogénicité, la toxicité pour le développement, la toxicité pour la reproduction, la neurotoxicité, l'immunotoxicité ou d'autres effets sur les organes cibles. Cela est dû à trois facteurs : l'absence d'une grande base de données sur laquelle tester les hypothèses SAR, le manque de connaissances sur les déterminants structurels de l'action toxique et la multiplicité des cellules cibles et des mécanismes impliqués dans ces paramètres (voir "The United States approche d'évaluation des risques des substances toxiques pour la reproduction et des agents neurotoxiques »). Quelques tentatives limitées d'utilisation du SAR pour prédire la pharmacocinétique en utilisant des informations sur les coefficients de partage et la solubilité (Johanson et Naslund 1988). Un SAR quantitatif plus étendu a été réalisé pour prédire le métabolisme dépendant du P450 d'une gamme de composés et la liaison des molécules de type dioxine et PCB au récepteur cytosolique de la « dioxine » (Hansch et Zhang 1993).

Il a été démontré que le DAS a une prévisibilité variable pour certains des paramètres énumérés ci-dessus, comme indiqué dans le tableau 1. Ce tableau présente les données de deux comparaisons de l'activité prévue avec les résultats réels obtenus par des mesures empiriques ou des tests de toxicité. Le SAR, tel qu'il a été mené par des experts de l'US EPA, a obtenu de moins bons résultats pour prédire les propriétés physico-chimiques que pour prédire l'activité biologique, y compris la biodégradation. Pour les paramètres de toxicité, le SAR a obtenu les meilleurs résultats pour prédire la mutagénicité. Ashby et Tennant (1991) dans une étude plus approfondie ont également trouvé une bonne prévisibilité de la génotoxicité à court terme dans leur analyse des produits chimiques NTP. Ces résultats ne sont pas surprenants, compte tenu des connaissances actuelles sur les mécanismes moléculaires de la génotoxicité (voir « Toxicologie génétique ») et le rôle de l'électrophilie dans la liaison à l'ADN. En revanche, le SAR avait tendance à sous-estimer la toxicité systémique et subchronique chez les mammifères et à surestimer la toxicité aiguë pour les organismes aquatiques.

Tableau 1. Comparaison des données SAR et des tests : analyses OCDE/NTP

Endpoint Une entente (%) Désaccord (%) Numéro
Point d'ébullition 50 50 30
Pression de vapeur 63 37 113
Solubilité dans l'eau 68 32 133
Coefficient de partage 61 39 82
Biodégradation 93 7 107
Toxicité pour les poissons 77 22 130
Toxicité de la daphnie 67 33 127
Toxicité aiguë pour les mammifères (DL50 ) 80 201 142
Irritation de la peau 82 18 144
Irritation de l'oeil 78 22 144
Sensibilisation cutanée 84 16 144
Toxicité subchronique 57 32 143
Mutagénicité2 88 12 139
Mutagénicité3 82-944 1-10 301
Cancérogénicité3 : Essai biologique de deux ans 72-954 - 301

Source : Données de l'OCDE, communication personnelle C. Auer, US EPA. Seuls les paramètres pour lesquels des prédictions de DAS comparables et des données de test réelles étaient disponibles ont été utilisés dans cette analyse. Les données du NTP proviennent d'Ashby et Tennant 1991.

1 L'incapacité du SAR à prédire la toxicité aiguë de 12 % des produits chimiques testés était préoccupante.

2 Données OCDE, basées sur la concordance du test d'Ames avec le DAS

3 Données du NTP, basées sur des analyses de genetox comparées aux prévisions de DAS pour plusieurs classes de « produits chimiques structurellement alertants ».

4 La concordance varie selon la classe; la concordance la plus élevée était avec les composés amino/nitro aromatiques; le plus bas avec des structures « diverses ».

Pour d'autres paramètres toxiques, comme indiqué ci-dessus, le DAS a une utilité moins démontrable. Les prévisions de toxicité pour les mammifères sont compliquées par le manque de SAR pour la toxicocinétique des molécules complexes. Néanmoins, certaines tentatives ont été faites pour proposer des principes SAR pour des critères complexes de toxicité pour les mammifères (par exemple, voir Bernstein (1984) pour une analyse SAR des substances potentiellement toxiques pour la reproduction mâle). Dans la plupart des cas, la base de données est trop petite pour permettre des tests rigoureux des prédictions basées sur la structure.

À ce stade, on peut conclure que le SAR peut être utile principalement pour hiérarchiser l'investissement dans les ressources d'essais de toxicité ou pour soulever rapidement des préoccupations concernant un danger potentiel. Ce n'est qu'en cas de mutagénicité qu'il est probable que l'analyse SAR en elle-même puisse être utilisée avec fiabilité pour éclairer d'autres décisions. Pour aucun effet, il est probable que le DAS puisse fournir le type d'informations quantitatives requises à des fins d'évaluation des risques, comme indiqué ailleurs dans ce chapitre et Encyclopédie.

 

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Dimanche, Janvier 16 2011 18: 43

Toxicologie des organes cibles

L'étude et la caractérisation des produits chimiques et autres agents pour leurs propriétés toxiques sont souvent entreprises sur la base d'organes et de systèmes d'organes spécifiques. Dans ce chapitre, deux cibles ont été sélectionnées pour une discussion approfondie : le système immunitaire et le gène. Ces exemples ont été choisis pour représenter un système d'organe cible complexe et une cible moléculaire dans les cellules. Pour une discussion plus complète de la toxicologie des organes cibles, le lecteur est renvoyé aux textes de toxicologie standard tels que Casarett et Doull, et Hayes. Le Programme international sur la sécurité chimique (IPCS) a également publié plusieurs documents de référence sur la toxicologie des organes cibles, par système d'organes.

Les études de toxicologie des organes cibles sont généralement entreprises sur la base d'informations indiquant le potentiel d'effets toxiques spécifiques d'une substance, soit à partir de données épidémiologiques, soit à partir d'études générales de toxicité aiguë ou chronique, soit sur la base de préoccupations particulières visant à protéger certaines fonctions d'organes, telles que que la reproduction ou le développement fœtal. Dans certains cas, des tests de toxicité pour des organes cibles spécifiques sont expressément mandatés par des autorités statutaires, tels que les tests de neurotoxicité en vertu de la loi américaine sur les pesticides (voir « L'approche des États-Unis pour l'évaluation des risques des toxiques pour la reproduction et des agents neurotoxiques », et les tests de mutagénicité en vertu de la loi japonaise sur les produits chimiques). Loi sur le contrôle des substances (voir « Principes d'identification des dangers : l'approche japonaise »).

Comme indiqué dans la section « Organe cible et effets critiques », l'identification d'un organe critique est basée sur la détection de l'organe ou du système d'organes qui réagit le premier négativement ou aux doses ou expositions les plus faibles. Ces informations sont ensuite utilisées pour concevoir des investigations toxicologiques spécifiques ou des tests de toxicité plus définis qui sont conçus pour élucider des indications plus sensibles d'intoxication dans l'organe cible. Les études de toxicologie des organes cibles peuvent également être utilisées pour déterminer les mécanismes d'action, utiles dans l'évaluation des risques (voir « L'approche des États-Unis pour l'évaluation des risques des toxiques pour la reproduction et des agents neurotoxiques »).

Méthodes d'études de toxicité pour les organes cibles

Les organes cibles peuvent être étudiés par exposition d'organismes intacts et analyse détaillée de la fonction et de l'histopathologie dans l'organe cible, ou par exposition in vitro de cellules, de tranches de tissus ou d'organes entiers maintenus pendant des périodes de courte ou de longue durée en culture (voir "Mécanismes de toxicologie : Introduction et concepts »). Dans certains cas, des tissus de sujets humains peuvent également être disponibles pour des études de toxicité sur des organes cibles, et ceux-ci peuvent fournir des opportunités pour valider les hypothèses d'extrapolation inter-espèces. Cependant, il faut garder à l'esprit que de telles études ne fournissent pas d'informations sur la toxicocinétique relative.

En général, les études de toxicité pour les organes cibles partagent les caractéristiques communes suivantes : examen histopathologique détaillé de l'organe cible, y compris examen post mortem, poids des tissus et examen des tissus fixés ; études biochimiques des voies critiques dans l'organe cible, telles que les systèmes enzymatiques importants ; des études fonctionnelles de la capacité de l'organe et des constituants cellulaires à remplir les fonctions métaboliques et autres attendues ; et l'analyse des biomarqueurs d'exposition et des effets précoces dans les cellules des organes cibles.

Une connaissance détaillée de la physiologie, de la biochimie et de la biologie moléculaire des organes cibles peut être intégrée aux études sur les organes cibles. Par exemple, étant donné que la synthèse et la sécrétion de protéines de faible poids moléculaire constituent un aspect important de la fonction rénale, les études de néphrotoxicité accordent souvent une attention particulière à ces paramètres (IPCS 1991). Étant donné que la communication de cellule à cellule est un processus fondamental du fonctionnement du système nerveux, les études d'organes cibles sur la neurotoxicité peuvent inclure des mesures neurochimiques et biophysiques détaillées de la synthèse, de l'absorption, du stockage, de la libération et de la liaison aux récepteurs des neurotransmetteurs, ainsi que des mesures électrophysiologiques des modifications de la membrane. potentiel associé à ces événements.

Un degré élevé d'accent est mis sur le développement de méthodes in vitro pour la toxicité des organes cibles, pour remplacer ou réduire l'utilisation d'animaux entiers. Des progrès substantiels dans ces méthodes ont été réalisés pour les substances toxiques pour la reproduction (Heindel et Chapin 1993).

En résumé, les études de toxicité pour les organes cibles sont généralement entreprises comme test d'ordre supérieur pour déterminer la toxicité. La sélection d'organes cibles spécifiques pour une évaluation plus approfondie dépend des résultats des tests de dépistage, tels que les tests aigus ou subchroniques utilisés par l'OCDE et l'Union européenne ; certains organes et systèmes d'organes cibles peuvent être candidats a priori à une enquête spéciale en raison du souci de prévenir certains types d'effets néfastes sur la santé.

 

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Mardi, Avril 12 2011 09: 43

Introduction

La toxicologie est l'étude des poisons ou, plus largement, l'identification et la quantification des effets néfastes associés à l'exposition à des agents physiques, des substances chimiques et d'autres conditions. En tant que telle, la toxicologie s'appuie sur la plupart des sciences biologiques fondamentales, les disciplines médicales, l'épidémiologie et certains domaines de la chimie et de la physique pour l'information, les conceptions et les méthodes de recherche. La toxicologie va de la recherche fondamentale sur le mécanisme d'action des agents toxiques à l'élaboration et à l'interprétation de tests standards caractérisant les propriétés toxiques des agents. La toxicologie fournit des informations importantes à la fois pour la médecine et l'épidémiologie pour comprendre l'étiologie et fournir des informations sur la plausibilité des associations observées entre les expositions, y compris les professions, et la maladie. La toxicologie peut être divisée en disciplines standard, telles que la toxicologie clinique, médico-légale, d'investigation et réglementaire; la toxicologie peut être considérée par système ou processus d'organe cible, comme l'immunotoxicologie ou la toxicologie génétique; la toxicologie peut être présentée en termes fonctionnels, comme la recherche, les essais et l'évaluation des risques.

C'est un défi de proposer une présentation complète de la toxicologie dans ce Encyclopédie. Ce chapitre ne présente pas un recueil d'informations sur la toxicologie ou les effets indésirables d'agents spécifiques. Ces dernières informations sont mieux obtenues à partir de bases de données continuellement mises à jour, comme décrit dans la dernière section de ce chapitre. De plus, le chapitre ne tente pas de placer la toxicologie dans des sous-disciplines spécifiques, telles que la toxicologie médico-légale. C'est la prémisse du chapitre que les informations fournies sont pertinentes pour tous les types d'efforts toxicologiques et pour l'utilisation de la toxicologie dans diverses spécialités et domaines médicaux. Dans ce chapitre, les sujets sont basés principalement sur une orientation pratique et une intégration avec l'intention et le but de la Encyclopédie dans son ensemble. Les sujets sont également sélectionnés pour faciliter les références croisées dans le Encyclopédie.

Dans la société moderne, la toxicologie est devenue un élément important de la santé environnementale et professionnelle. En effet, de nombreuses organisations, gouvernementales et non gouvernementales, utilisent des informations issues de la toxicologie pour évaluer et réglementer les risques sur le lieu de travail et dans l'environnement non professionnel. Dans le cadre des stratégies de prévention, la toxicologie est inestimable, car elle est la source d'informations sur les dangers potentiels en l'absence d'expositions humaines généralisées. Les méthodes toxicologiques sont également largement utilisées par l'industrie dans le développement de produits, pour fournir des informations utiles à la conception de molécules spécifiques ou de formulations de produits.

Le chapitre commence par cinq articles sur les principes généraux de la toxicologie, qui sont importants pour l'examen de la plupart des sujets dans le domaine. Les premiers principes généraux portent sur la compréhension des relations entre exposition externe et dose interne. Dans la terminologie moderne, «l'exposition» fait référence aux concentrations ou à la quantité d'une substance présentée à des individus ou à des populations - des quantités trouvées dans des volumes spécifiques d'air ou d'eau, ou dans des masses de sol. La « dose » fait référence à la concentration ou à la quantité d'une substance à l'intérieur d'une personne ou d'un organisme exposé. En santé au travail, les normes et les lignes directrices sont souvent établies en termes d'exposition ou de limites admissibles sur les concentrations dans des situations spécifiques, comme dans l'air sur le lieu de travail. Ces limites d'exposition sont fondées sur des hypothèses ou des informations sur les relations entre l'exposition et la dose ; cependant, les informations sur la dose interne ne sont souvent pas disponibles. Ainsi, dans de nombreuses études sur la santé au travail, des associations ne peuvent être établies qu'entre l'exposition et la réponse ou l'effet. Dans quelques cas, des normes ont été fixées en fonction de la dose (par exemple, les niveaux admissibles de plomb dans le sang ou de mercure dans l'urine). Bien que ces mesures soient plus directement corrélées à la toxicité, il est toujours nécessaire de rétrocalculer les niveaux d'exposition associés à ces niveaux à des fins de contrôle des risques.

Le prochain article concerne les facteurs et événements qui déterminent les relations entre exposition, dose et réponse. Les premiers facteurs concernent l'absorption, l'absorption et la distribution - les processus qui déterminent le transport réel des substances dans le corps depuis l'environnement externe à travers les portes d'entrée telles que la peau, les poumons et les intestins. Ces processus sont à l'interface entre l'homme et son environnement. Les seconds facteurs, du métabolisme, concernent la compréhension de la façon dont le corps gère les substances absorbées. Certaines substances sont transformées par des processus cellulaires du métabolisme, qui peuvent soit augmenter soit diminuer leur activité biologique.

Les concepts d'organe cible et d'effet critique ont été développés pour faciliter l'interprétation des données toxicologiques. Selon la dose, la durée et la voie d'exposition, ainsi que des facteurs liés à l'hôte tels que l'âge, de nombreux agents toxiques peuvent induire un certain nombre d'effets dans les organes et les organismes. Un rôle important de la toxicologie est d'identifier l'effet ou les ensembles d'effets importants afin de prévenir une maladie irréversible ou débilitante. Une partie importante de cette tâche est l'identification de l'organe le premier ou le plus affecté par un agent toxique ; cet organe est défini comme « organe cible ». Au sein de l'organe cible, il est important d'identifier l'événement ou les événements importants qui signalent une intoxication ou un dommage, afin de s'assurer que l'organe a été affecté au-delà de la plage de variation normale. C'est ce qu'on appelle « l'effet critique » ; il peut représenter le premier événement d'une progression d'étapes physiopathologiques (comme l'excrétion de protéines de petit poids moléculaire comme effet critique de la néphrotoxicité), ou il peut représenter le premier effet potentiellement irréversible d'un processus pathologique (comme la formation d'un adduit à l'ADN dans la carcinogenèse). Ces concepts sont importants en santé au travail parce qu'ils définissent les types de toxicité et de maladie clinique associés à des expositions spécifiques et, dans la plupart des cas, la réduction de l'exposition a pour objectif la prévention des effets critiques sur les organes cibles, plutôt que tous les effets dans tous les organes. organe.

Les deux articles suivants concernent des facteurs importants de l'hôte qui affectent de nombreux types de réponses à de nombreux types d'agents toxiques. Ce sont : les déterminants génétiques ou les facteurs de susceptibilité/résistance héréditaires ; et l'âge, le sexe et d'autres facteurs tels que le régime alimentaire ou la coexistence de maladies infectieuses. Ces facteurs peuvent également affecter l'exposition et la dose, en modifiant l'absorption, l'absorption, la distribution et le métabolisme. Étant donné que les populations actives dans le monde varient en fonction de bon nombre de ces facteurs, il est essentiel que les spécialistes de la santé au travail et les décideurs politiques comprennent la manière dont ces facteurs peuvent contribuer aux variabilités de réponse entre les populations et les individus au sein des populations. Dans les sociétés aux populations hétérogènes, ces considérations sont particulièrement importantes. La variabilité des populations humaines doit être prise en compte lors de l'évaluation des risques d'exposition professionnelle et pour tirer des conclusions rationnelles de l'étude d'organismes non humains dans le cadre de recherches ou d'essais toxicologiques.

La section fournit ensuite deux aperçus généraux sur la toxicologie au niveau mécaniste. Mécaniquement, les toxicologues modernes considèrent que tous les effets toxiques manifestent leurs premières actions au niveau cellulaire ; ainsi, les réponses cellulaires représentent les premières indications des rencontres du corps avec un agent toxique. On suppose en outre que ces réponses représentent un éventail d'événements, allant de la blessure au décès. Les lésions cellulaires font référence à des processus spécifiques utilisés par les cellules, la plus petite unité d'organisation biologique au sein des organes, pour répondre au défi. Ces réponses impliquent des changements dans la fonction des processus au sein de la cellule, y compris la membrane et sa capacité à absorber, libérer ou exclure des substances ; la synthèse dirigée de protéines à partir d'acides aminés ; et le renouvellement des composants cellulaires. Ces réponses peuvent être communes à toutes les cellules lésées, ou elles peuvent être spécifiques à certains types de cellules au sein de certains systèmes d'organes. La mort cellulaire est la destruction de cellules au sein d'un système organique, à la suite d'une lésion cellulaire irréversible ou non compensée. Les agents toxiques peuvent provoquer la mort cellulaire aiguë en raison de certaines actions telles que l'empoisonnement du transfert d'oxygène, ou la mort cellulaire peut être la conséquence d'une intoxication chronique. La mort cellulaire peut être suivie d'un remplacement dans certains systèmes d'organes, mais pas dans tous, mais dans certaines conditions, la prolifération cellulaire induite par la mort cellulaire peut être considérée comme une réponse toxique. Même en l'absence de mort cellulaire, des lésions cellulaires répétées peuvent induire un stress dans les organes qui compromet leur fonction et affecte leur progéniture.

Le chapitre est ensuite divisé en sujets plus spécifiques, qui sont regroupés dans les catégories suivantes : mécanisme, méthodes d'essai, réglementation et évaluation des risques. Les articles sur les mécanismes se concentrent principalement sur les systèmes cibles plutôt que sur les organes. Cela reflète la pratique de la toxicologie et de la médecine modernes, qui étudient les systèmes d'organes plutôt que les organes isolés. Ainsi, par exemple, la discussion sur la toxicologie génétique n'est pas centrée sur les effets toxiques d'agents dans un organe spécifique, mais plutôt sur le matériel génétique en tant que cible d'une action toxique. De même, l'article sur l'immunotoxicologie aborde les différents organes et cellules du système immunitaire comme cibles d'agents toxiques. Les articles sur les méthodes sont conçus pour être hautement opérationnels ; ils décrivent les méthodes actuellement utilisées dans de nombreux pays pour l'identification des dangers, c'est-à-dire l'élaboration d'informations relatives aux propriétés biologiques des agents.

Le chapitre se poursuit avec cinq articles sur l'application de la toxicologie dans la réglementation et l'élaboration des politiques, de l'identification des dangers à l'évaluation des risques. La pratique actuelle dans plusieurs pays, ainsi qu'au CIRC, est présentée. Ces articles doivent permettre au lecteur de comprendre comment les informations dérivées des tests de toxicologie sont intégrées aux inférences de base et mécanistes pour dériver des informations quantitatives utilisées dans l'établissement des niveaux d'exposition et d'autres approches de contrôle des risques sur le lieu de travail et dans l'environnement général.

Un résumé des bases de données toxicologiques disponibles, auxquelles les lecteurs de cette encyclopédie peuvent se référer pour des informations détaillées sur des agents toxiques spécifiques et des expositions, se trouve dans le Volume III (voir « Bases de données toxicologiques » dans le chapitre Manipulation sûre des produits chimiques, qui fournit des informations sur nombre de ces bases de données, leurs sources d'information, leurs méthodes d'évaluation et d'interprétation, et leurs moyens d'accès). Ces bases de données, ainsi que les Encyclopédie, donner au spécialiste de la santé au travail, au travailleur et à l'employeur la possibilité d'obtenir et d'utiliser des informations à jour sur la toxicologie et l'évaluation des agents toxiques par les organismes nationaux et internationaux.

Ce chapitre se concentre sur les aspects de la toxicologie pertinents pour la sécurité et la santé au travail. Pour cette raison, la toxicologie clinique et la toxicologie médico-légale ne sont pas spécifiquement abordées en tant que sous-disciplines du domaine. Bon nombre des mêmes principes et approches décrits ici sont utilisés dans ces sous-disciplines ainsi qu'en santé environnementale. Elles s'appliquent également à l'évaluation des impacts des agents toxiques sur les populations non humaines, préoccupation majeure des politiques environnementales de nombreux pays. Une tentative résolue a été faite pour recueillir les points de vue et les expériences d'experts et de praticiens de tous les secteurs et de nombreux pays ; cependant, le lecteur peut noter un certain parti pris envers les scientifiques universitaires du monde développé. Bien que l'éditeur et les contributeurs pensent que les principes et la pratique de la toxicologie sont internationaux, les problèmes de préjugés culturels et d'étroitesse de l'expérience peuvent bien être évidents dans ce chapitre. L'éditeur du chapitre espère que les lecteurs de ce Encyclopédie aidera à assurer la perspective la plus large possible alors que cette référence importante continue d'être mise à jour et élargie.

 

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