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79. Industrie pharmaceutique

Éditeur de chapitre : Keith D. Tait


Table des matières

Tableaux et figures

Industrie pharmaceutique
Keith D.Tait

     Étude de cas : effets des œstrogènes synthétiques sur les travailleurs pharmaceutiques : un exemple aux États-Unis
     Dennis D. Zaebst

Tables

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1. Principales catégories d'agents pharmaceutiques
2. Solvants utilisés dans l'industrie pharmaceutique

Figures

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PHC010F1PHC010F2PHC010F3PHC010F4PHC010F5PHC010F6PHC010F8      PHC010F7   PHC040F1PHC040F2

Samedi, Février 26 2011 19: 59

Industrie pharmaceutique


Définitions

Ces termes sont fréquemment utilisés dans l'industrie pharmaceutique :

Biologiques sont des vaccins bactériens et viraux, des antigènes, des antitoxines et des produits analogues, des sérums, des plasmas et d'autres dérivés sanguins pour la protection ou le traitement thérapeutique des humains et des animaux.

En vrac sont des substances médicamenteuses actives utilisées pour fabriquer des produits sous forme posologique, transformer des aliments médicamenteux pour animaux ou composer des médicaments sur ordonnance.

Agents diagnostiques aider au diagnostic des maladies et des troubles chez les humains et les animaux. Les agents de diagnostic peuvent être des produits chimiques inorganiques pour examiner le tractus gastro-intestinal, des produits chimiques organiques pour visualiser le système circulatoire et le foie et des composés radioactifs pour mesurer la fonction du système organique.

Médicaments sont des substances ayant des propriétés pharmacologiques actives chez l'homme et l'animal. Les médicaments sont combinés avec d'autres matériaux, tels que des produits pharmaceutiques de première nécessité, pour produire un médicament.

Produits pharmaceutiques éthiques sont des agents biologiques et chimiques destinés à prévenir, diagnostiquer ou traiter des maladies et des troubles chez l'homme ou l'animal. Ces produits sont délivrés sur ordonnance ou sur approbation d'un professionnel de la santé, de la pharmacie ou du vétérinaire.

Excipients sont des ingrédients inertes qui sont combinés avec des substances médicamenteuses pour créer un produit sous forme posologique. Les excipients peuvent affecter le taux d'absorption, de dissolution, de métabolisme et de distribution chez l'homme ou l'animal.

Produits pharmaceutiques en vente libre sont des produits pharmaceutiques vendus dans un magasin de détail ou une pharmacie qui ne nécessitent pas d'ordonnance ou l'approbation d'un professionnel de la santé, de la pharmacie ou vétérinaire.

Pharmacies est l'art et la science de préparer et de distribuer des médicaments pour prévenir, diagnostiquer ou traiter des maladies ou des troubles chez les humains et les animaux.

Pharmacokinetics est l'étude des processus métaboliques liés à l'absorption, la distribution, la biotransformation et l'élimination d'un médicament chez l'homme ou l'animal.

Pharmacodynamique est l'étude de l'action d'un médicament en relation avec sa structure chimique, son site d'action et les conséquences biochimiques et physiologiques chez l'homme et l'animal.


 

L'industrie pharmaceutique est une composante importante des systèmes de soins de santé à travers le monde ; il est composé de nombreuses organisations publiques et privées qui découvrent, développent, fabriquent et commercialisent des médicaments pour la santé humaine et animale (Gennaro 1990). L'industrie pharmaceutique repose principalement sur la recherche scientifique et le développement (R&D) de médicaments qui préviennent ou traitent des maladies et des troubles. Les substances médicamenteuses présentent un large éventail d'activités pharmacologiques et de propriétés toxicologiques (Hardman, Gilman et Limbird 1996; Reynolds 1989). Les avancées scientifiques et technologiques modernes accélèrent la découverte et le développement de produits pharmaceutiques innovants avec une activité thérapeutique améliorée et des effets secondaires réduits. Les biologistes moléculaires, les chimistes médicinaux et les pharmaciens améliorent les avantages des médicaments grâce à une puissance et une spécificité accrues. Ces avancées créent de nouvelles préoccupations pour la protection de la santé et de la sécurité des travailleurs au sein de l'industrie pharmaceutique (Agius 1989 ; Naumann et al. 1996 ; Sargent et Kirk 1988 ; Teichman, Fallon et Brandt-Rauf 1988).

De nombreux facteurs scientifiques, sociaux et économiques dynamiques affectent l'industrie pharmaceutique. Certaines sociétés pharmaceutiques opèrent à la fois sur les marchés nationaux et multinationaux. Par conséquent, leurs activités sont assujetties à la législation, à la réglementation et aux politiques relatives au développement et à l'approbation des médicaments, à la fabrication et au contrôle de la qualité, au marketing et aux ventes (Spilker 1994). Les scientifiques universitaires, gouvernementaux et industriels, les médecins et les pharmaciens en exercice, ainsi que le public, influencent l'industrie pharmaceutique. Les fournisseurs de soins de santé (p. ex. médecins, dentistes, infirmières, pharmaciens et vétérinaires) dans les hôpitaux, les cliniques, les pharmacies et les cabinets privés peuvent prescrire des médicaments ou recommander la façon dont ils doivent être délivrés. Les réglementations gouvernementales et les politiques de soins de santé sur les produits pharmaceutiques sont influencées par le public, les groupes de défense et les intérêts privés. Ces facteurs complexes interagissent pour influencer la découverte et le développement, la fabrication, la commercialisation et les ventes de médicaments.

L'industrie pharmaceutique est largement guidée par la découverte et le développement scientifiques, en conjonction avec l'expérience toxicologique et clinique (voir figure 1). Des différences majeures existent entre les grandes organisations qui s'engagent dans un large éventail de découverte et de développement de médicaments, de fabrication et de contrôle de la qualité, de marketing et de vente et les petites organisations qui se concentrent sur un aspect spécifique. La plupart des sociétés pharmaceutiques multinationales sont impliquées dans toutes ces activités ; cependant, ils peuvent se spécialiser dans un aspect en fonction des facteurs du marché local. Des organisations universitaires, publiques et privées effectuent des recherches scientifiques pour découvrir et développer de nouveaux médicaments. L'industrie de la biotechnologie devient un contributeur majeur à la recherche pharmaceutique innovante (Swarbick et Boylan 1996). Souvent, des accords de collaboration entre des organismes de recherche et de grandes sociétés pharmaceutiques sont conclus pour explorer le potentiel de nouvelles substances médicamenteuses.

Figure 1. Développement de médicaments dans l'industrie pharmaceutique

PHC010F1

De nombreux pays ont des protections juridiques spécifiques pour les médicaments brevetés et les procédés de fabrication, connus sous le nom de droits de propriété intellectuelle. Dans les cas où les protections légales sont limitées ou inexistantes, certaines entreprises se spécialisent dans la fabrication et la commercialisation de médicaments génériques (Medical Economics Co. 1995). L'industrie pharmaceutique nécessite d'importants investissements en capital en raison des dépenses élevées associées à la R&D, à l'approbation réglementaire, à la fabrication, à l'assurance et au contrôle de la qualité, au marketing et aux ventes (Spilker 1994). De nombreux pays ont des réglementations gouvernementales détaillées affectant le développement et l'approbation des médicaments destinés à la vente commerciale. Ces pays ont des exigences strictes en matière de bonnes pratiques de fabrication pour assurer l'intégrité des opérations de fabrication de médicaments et la qualité, la sécurité et l'efficacité des produits pharmaceutiques (Gennaro 1990).

Le commerce international et national, ainsi que les politiques et pratiques fiscales et financières, influent sur le fonctionnement de l'industrie pharmaceutique dans un pays (Swarbick et Boylan, 1996). Des différences importantes existent entre les pays développés et les pays en développement en ce qui concerne leurs besoins en substances pharmaceutiques. Dans les pays en développement, où la malnutrition et les maladies infectieuses sont répandues, les suppléments nutritionnels, les vitamines et les médicaments anti-infectieux sont les plus nécessaires. Dans les pays développés, où les maladies associées au vieillissement et des affections spécifiques sont des préoccupations de santé primaires, les médicaments cardiovasculaires, du système nerveux central, gastro-intestinaux, anti-infectieux, antidiabétiques et chimiothérapeutiques sont les plus demandés.

Les médicaments destinés à la santé humaine et animale partagent des activités de R&D et des processus de fabrication similaires ; cependant, ils ont des avantages thérapeutiques uniques et des mécanismes pour leur approbation, leur distribution, leur commercialisation et leurs ventes (Swarbick et Boylan 1996). Les vétérinaires administrent des médicaments pour contrôler les maladies infectieuses et les organismes parasites chez les animaux d'élevage et de compagnie. Les vaccins et les médicaments anti-infectieux et antiparasitaires sont couramment utilisés à cette fin. Les suppléments nutritionnels, les antibiotiques et les hormones sont largement utilisés par l'agriculture moderne pour favoriser la croissance et la santé des animaux de ferme. La R&D des produits pharmaceutiques pour la santé humaine et animale est souvent alliée, en raison des besoins simultanés de contrôle des agents infectieux et des maladies.

Produits chimiques industriels dangereux et substances liées aux médicaments

De nombreux agents biologiques et chimiques différents sont découverts, développés et utilisés dans l'industrie pharmaceutique (Hardman, Gilman et Limbird 1996 ; Reynolds 1989). Certains procédés de fabrication dans les industries pharmaceutiques, biochimiques et chimiques organiques synthétiques sont similaires; cependant, la plus grande diversité, la plus petite échelle et les applications spécifiques de l'industrie pharmaceutique sont uniques. Étant donné que l'objectif principal est de produire des substances médicinales ayant une activité pharmacologique, de nombreux agents de la R&D et de la fabrication pharmaceutiques sont dangereux pour les travailleurs. Des mesures de contrôle appropriées doivent être mises en œuvre pour protéger les travailleurs des produits chimiques industriels et des substances médicamenteuses lors de nombreuses opérations de R&D, de fabrication et de contrôle de la qualité (OIT 1983 ; Naumann et al. 1996 ; Teichman, Fallon et Brandt-Rauf 1988).

L'industrie pharmaceutique utilise des agents biologiques (par exemple, des bactéries et des virus) dans de nombreuses applications spéciales, telles que la production de vaccins, les processus de fermentation, la dérivation de produits à base de sang et la biotechnologie. Les agents biologiques ne sont pas couverts par ce profil en raison de leurs applications pharmaceutiques uniques, mais d'autres références sont facilement disponibles (Swarbick et Boylan 1996). Les agents chimiques peuvent être classés en tant que produits chimiques industriels et substances liées à la drogue (Gennaro 1990). Il peut s'agir de matières premières, d'intermédiaires ou de produits finis. Des situations particulières surviennent lorsque des produits chimiques industriels ou des substances médicamenteuses sont utilisés dans la R&D en laboratoire, les essais d'assurance et de contrôle de la qualité, l'ingénierie et la maintenance, ou lorsqu'ils sont créés en tant que sous-produits ou déchets.

Produits chimiques industriels

Les produits chimiques industriels sont utilisés dans la recherche et le développement de substances médicamenteuses actives et dans la fabrication de substances en vrac et de produits pharmaceutiques finis. Les produits chimiques organiques et inorganiques sont des matières premières servant de réactifs, de réactifs, de catalyseurs et de solvants. L'utilisation de produits chimiques industriels est déterminée par le processus de fabrication et les opérations spécifiques. Bon nombre de ces matériaux peuvent être dangereux pour les travailleurs. Étant donné que l'exposition des travailleurs aux produits chimiques industriels peut être dangereuse, des limites d'exposition professionnelle, telles que des valeurs limites d'exposition (VLE), ont été établies par des organisations gouvernementales, techniques et professionnelles (ACGIH 1995).

Substances liées à la drogue

Les substances pharmacologiquement actives peuvent être classées en produits naturels et en drogues synthétiques. Les produits naturels sont dérivés de sources végétales et animales, tandis que les drogues synthétiques sont produites par des technologies microbiologiques et chimiques. Les antibiotiques, les hormones stéroïdes et peptidiques, les vitamines, les enzymes, les prostaglandines et les phéromones sont des produits naturels importants. La recherche scientifique se concentre de plus en plus sur les drogues synthétiques en raison des avancées scientifiques récentes en biologie moléculaire, en biochimie, en pharmacologie et en informatique. Le tableau 1 liste les principaux agents pharmaceutiques.

Tableau 1. Principales catégories d'agents pharmaceutiques

Nerveux central
combustion propre

Rénal et
cardiovasculaire
combustion propre

Gastrointestinal
combustion propre

Anti-infectieux
et
organes cibles

Système immunitaire

Chimiothérapie

Sang et
hématopoïétique
organes

Système endocrinien

Analgésiques
-Acétaminophène
-Salicylates

Anesthésiques
-Général et local

Anticonvulsivants
-Barbitués
-Benzodiazépine

Migraine
les préparatifs
-Bêta-adrénergique
agents bloquants
-Récepteur de la sérotonine
antagonistes

Narcotiques
-Opiacés

Psychothérapie
-Agents anxiolytiques
-Antidépresseurs

Sédatifs et
hypnotiques

-Barbitués
-Benzodiazépine

Antidiabétiques
-Biguanides
-Glycosidase
Inhibiteurs
-Insulines
-Sulphotryforés

Agents cardioprotecteurs
-Adrénergique
bloqueurs
-Stimulants
-Angiotensine
Inhibiteurs
-Antiarythmiques
-Canal calcique
bloqueurs
-Diurétiques
-Vasodilatateurs
-Vasodépresseurs

Agents gastro-intestinaux
-Antiacides
-Antiflatulents
-Antidiarrhéiques
-Antiémétiques
-Antispasmodiques
-Laxatifs
-Prostaglandines

Systémique
anti-infectieux

-Thérapies du SIDA
- Amebicides
-Anthelminthiques
- Antibiotiques
-Antifongiques
-Antipaludéens
-Sulfamides
-Céphalosporines,
pénicillines,
tétracyclines, etc.

Agents respiratoires
-Antitussifs
-Bronchodilatateurs
-Décongestionnants
-Expectorants

Agents de la peau et des muqueuses
-Acné
les préparatifs
-Allerganes
-Anti-infectieux
-Préparations pour brûlures
-Émollients

Agents des voies urinaires
-Anti-inflectifs
-Antispasmodiques

Préparations vaginales
-Antifongiques

Analgésiques
-Non stéroïdien
des propriétés anti-inflammatoire
agents·(AINS)

Dentisterie Biologique
réponse
modificateurs

-Alpha protéinase
Inhibiteurs
-Antitoxines
-Sérums immunitaires
-Toxoïdes
-Vaccins

Thérapie antifibrosante

Immunodilatateurs et immuno-
suppressifs


Prise en charge de la sclérose en plaques

Antinéoplasiques
-Thérapie d'appoint
-Agents alkylants
- Antibiotiques
-Antimétabolites
-Les hormones
-Immuno-
modulateurs

Modificateurs de sang
-Anticoagulants
-Antiplaquettaire
agents
-Colonie

stimulant
facteurs
-Hémantiniques
-Hémostatiques
-Fractions plasmatiques

Vasodilatateurs
-Cérébral·
vasodilatateurs

Diagnostics
-corticale surrénalienne
stéroïdes
-Glucocorticoïdes
-Gondotropines
-Hypothalamique
dysfonctionnement
-La fonction thyroïdienne
tester

Hormones
-Corticale surrénalienne
inhibiteurs stéroïdiens
-Anabolique
stéroïdes
-Androgènes -Oestrogènes
-Gonadotrophines
-Hormone de croissance
-Progestérone
-Somatostatine

Prostaglandines

 

Les substances médicamenteuses actives et les matériaux inertes sont combinés au cours de la fabrication pharmaceutique pour produire des formes posologiques de médicaments (p. ex. comprimés, gélules, liquides, poudres, crèmes et pommades) (Gennaro 1990). Les médicaments peuvent être classés en fonction de leur procédé de fabrication et de leurs avantages thérapeutiques (EPA 1995). Les médicaments sont administrés à des fins médicales par des moyens (p. ex., voie orale, injection, peau) et des dosages strictement prescrits, tandis que les travailleurs peuvent être exposés à des substances médicamenteuses en respirant par inadvertance des poussières ou des vapeurs en suspension dans l'air ou en avalant accidentellement des aliments ou des boissons contaminés. Les limites d'exposition professionnelle (LEP) sont élaborées par des toxicologues et des hygiénistes du travail pour fournir des conseils sur la limitation de l'exposition des travailleurs aux substances médicamenteuses (Naumann et al. 1996; Sargent et Kirk 1988).

Nécessités pharmaceutiques (par exemple, des liants, des charges, des agents aromatisants et gonflants, des conservateurs et des antioxydants) sont mélangés avec des substances médicamenteuses actives, fournissant les propriétés physiques et pharmacologiques souhaitées dans les produits sous forme posologique (Gennaro 1990). De nombreuses nécessités pharmaceutiques ont une valeur thérapeutique nulle ou limitée et sont relativement sans danger pour les travailleurs pendant les opérations de développement et de fabrication de médicaments. Ces matériaux sont des antioxydants et des conservateurs, des colorants, des aromatisants et des diluants, des émulsifiants et des agents de suspension, des bases de pommade, des solvants pharmaceutiques et des excipients.

Opérations pharmaceutiques, risques associés et mesures de contrôle sur le lieu de travail

Les opérations de fabrication pharmaceutique peuvent être classées comme production de base de substances médicamenteuses en vrac et fabrication pharmaceutique de produits sous forme posologique. La figure 2 illustre le processus de fabrication.

Figure 2. Processus de fabrication dans l'industrie pharmaceutique

PHC010F2

La production de base de substances médicamenteuses en vrac peut faire appel à trois grands types de procédés : la fermentation, la synthèse chimique organique et la synthèse biologique et biologique. extraction naturelle (Théodore et McGuinn 1992). Ces opérations de fabrication peuvent être discontinues, continues ou une combinaison de ces processus. Les antibiotiques, les stéroïdes et les vitamines sont produits par fermentation, tandis que de nombreuses nouvelles substances médicamenteuses sont produites par synthèse organique. Historiquement, la plupart des substances médicamenteuses provenaient de sources naturelles comme les plantes, les animaux, les champignons et d'autres organismes. Les médicaments naturels sont pharmacologiquement divers et difficiles à produire commercialement en raison de leur chimie complexe et de leur puissance limitée.

Fermentation

La fermentation est un processus biochimique utilisant des micro-organismes sélectionnés et des technologies microbiologiques pour produire un produit chimique. Les processus de fermentation discontinus impliquent trois étapes de base : inoculation et préparation des graines, fermentation, récupération de produit or seul (Théodore et McGuinn 1992). Un diagramme schématique d'un processus de fermentation est donné à la figure 3. La préparation de l'inoculum commence par un échantillon de spores d'une souche microbienne. La souche est sélectivement cultivée, purifiée et cultivée à l'aide d'une batterie de techniques microbiologiques pour produire le produit souhaité. Les spores de la souche microbienne sont activées avec de l'eau et des nutriments dans des conditions chaudes. Les cellules de la culture sont cultivées à travers une série de plaques de gélose, de tubes à essai et de flacons dans des conditions environnementales contrôlées pour créer une suspension dense.

Figure 3. Schéma d'un processus de fermentation

PHC010F3

Les cellules sont transférées dans un réservoir de semences pour plus de croissance. Le réservoir de semences est un petit récipient de fermentation conçu pour optimiser la croissance de l'inoculum. Les cellules du réservoir de semences sont chargées dans une production stérilisée à la vapeur fermenteur. Des nutriments stérilisés et de l'eau purifiée sont ajoutés au récipient pour commencer la fermentation. Pendant la fermentation aérobie, le contenu du fermenteur est chauffé, agité et aéré par un tuyau perforé ou arroseur, en maintenant un débit d'air et une température optimaux. Une fois les réactions biochimiques terminées, le bouillon de fermentation est filtré pour éliminer les micro-organismes, ou mycélie. Le produit médicamenteux, qui peut être présent dans le filtrat ou dans le mycélium, est récupéré par diverses étapes, telles que l'extraction par solvant, la précipitation, l'échange d'ions et l'absorption.

Les solvants utilisés pour extraire le produit (tableau 2) peuvent généralement être récupérés ; cependant, de petites portions restent dans les eaux usées de procédé, selon leur solubilité et la conception de l'équipement de procédé. La précipitation est une méthode pour séparer le produit médicamenteux du bouillon aqueux. Le produit médicamenteux est filtré du bouillon et extrait des résidus solides. Le cuivre et le zinc sont des agents précipitants courants dans ce processus. L'échange d'ions ou l'adsorption élimine le produit du bouillon par réaction chimique avec des matériaux solides, tels que des résines ou du charbon actif. Le produit médicamenteux est récupéré de la phase solide par un solvant qui peut être récupéré par évaporation.

Tableau 2. Solvants utilisés dans l'industrie pharmaceutique

solvants

Processus

Acétone

C

F

B

Acétonitrile

C

F

B

Ammoniac (aqueux)

C

F

B

n-Acétate d'amyle

C

F

B

Alcool amylique

C

F

B

Aniline

C

   

Benzène

C

   

2-butanone (MEK)

C

   

n-Acétate de butyle

C

F

 

n-Alcool butylique

C

F

B

Chlorobenzène

C

   

Chloroforme

C

F

B

Chlorométhène

C

   

Cyclohexane

C

   

o-Dichlorobenzène (1,2-Dichlorobenzène)

C

   

1,2-Dichloroethane

C

 

B

Diéthylamine

C

 

B

L'éther diéthylique

C

 

B

N, N-Diméthylacétamide

C

   

Diméthylamine

C

   

N, N-diméthylaniline

C

   

N, N-diméthylformamide

C

F

B

Diméthylsulfoxyde

C

 

B

1,4-Dioxane

C

 

B

Ethanol

C

F

B

Acétate d'éthyle

C

F

B

Éthylène glycol

C

 

B

Formaldéhyde

C

F

B

Formamide

C

   

Furfural

C

   

n-Heptane

C

F

B

n-Hexane

C

F

B

Isobutyraldéhyde

C

   

Isopropanol

C

F

B

Acétate d'isopropyle

C

F

B

Éther isopropylique

C

 

B

Méthanol

C

F

B

Méthylamine

C

   

Méthylcellosolve

C

F

 

Le chlorure de méthylène

C

F

B

Formiate de méthyle

C

   

Méthyl isobutyl cétone (MIBK)

C

F

B

2-méthylpyridine

C

   

Naphta de pétrole

C

F

B

Phénol

C

F

B

Le polyéthylène glycol 600

C

   

n-Propanol

C

 

B

Pyridine

C

 

B

Tétrahydrofurane

C

   

Toluène

C

F

B

Trichlorofluorométhane

C

   

Triéthylamine

C

F

 

Xylènes

C

   

C = synthèse chimique, F = fermentation, B = extraction biologique ou naturelle.

Source : EPA 1995.

Santé et sécurité des travailleurs

Les risques pour la sécurité des travailleurs peuvent être posés par les pièces et équipements mobiles de la machine ; vapeur à haute pression, eau chaude, surfaces chauffées et environnements de travail chauds ; produits chimiques corrosifs et irritants; manutention manuelle lourde de matériaux et d'équipements; et des niveaux sonores élevés. L'exposition des travailleurs aux vapeurs de solvants peut se produire lors de la récupération ou de l'isolement des produits. L'exposition des travailleurs aux solvants peut résulter d'équipements de filtration non confinés et d'émissions fugitives provenant de pompes, de vannes et de collecteurs qui fuient pendant les étapes d'extraction et de purification. Étant donné que l'isolement et la croissance des micro-organismes sont essentiels pour la fermentation, les risques biologiques sont réduits en employant des microbes non pathogènes, en maintenant un équipement de traitement fermé et en traitant le bouillon usé avant son rejet.

Généralement, les problèmes de sécurité des procédés sont moins importants pendant la fermentation que pendant les opérations de synthèse organique, car la fermentation est principalement basée sur la chimie aqueuse et nécessite un confinement du procédé pendant la préparation des graines et la fermentation. Des risques d'incendie et d'explosion peuvent survenir lors des extractions au solvant ; cependant, l'inflammabilité des solvants est réduite par dilution avec de l'eau dans les étapes de filtration et de récupération. Les risques pour la sécurité (c'est-à-dire les brûlures thermiques et l'ébouillantage) sont posés par les grands volumes de vapeur sous pression et d'eau chaude associés aux opérations de fermentation.

Synthèse chimique

Les procédés de synthèse chimique utilisent des produits chimiques organiques et inorganiques dans des opérations discontinues pour produire des substances médicamenteuses aux propriétés physiques et pharmacologiques uniques. Typiquement, une série de réactions chimiques sont réalisées dans des réacteurs polyvalents et les produits sont isolés par extraction, cristallisation et filtration (Kroschwitz 1992). Les produits finis sont généralement séchés, broyés et mélangés. Les usines de synthèse organique, les équipements de procédé et les utilités sont comparables dans les industries pharmaceutique et chimique fine. Un diagramme schématique d'un processus de synthèse organique est donné à la figure 4.

Figure 4. Schéma d'un procédé de synthèse organique

PHC010F4

La chimie pharmaceutique devient de plus en plus complexe avec un traitement en plusieurs étapes, où le produit d'une étape devient un matériau de départ pour l'étape suivante, jusqu'à ce que le produit médicamenteux fini soit synthétisé. Les produits chimiques en vrac qui sont des intermédiaires du produit fini peuvent être transférés entre les usines de synthèse organique pour diverses considérations techniques, financières et juridiques. La plupart des intermédiaires et des produits sont produits dans une série de réactions discontinues sur un campagne base. Les processus de fabrication fonctionnent pendant des périodes de temps discrètes, avant que les matériaux, l'équipement et les utilités ne soient modifiés pour se préparer à un nouveau processus. De nombreuses usines de synthèse organique de l'industrie pharmaceutique sont conçues pour maximiser leur flexibilité de fonctionnement, en raison de la diversité et de la complexité de la chimie médicinale moderne. Ceci est réalisé en construisant des installations et en installant des équipements de traitement qui peuvent être modifiés pour de nouveaux procédés de fabrication, en plus de leurs besoins en utilité.

Réacteurs polyvalents sont les principaux équipements de traitement dans les opérations de synthèse chimique (voir figure 5). Ce sont des réservoirs sous pression renforcés avec des revêtements en acier inoxydable, en verre ou en alliage métallique. La nature des réactions chimiques et les propriétés physiques des matériaux (par exemple réactifs, corrosifs, inflammables) déterminent la conception, les caractéristiques et la construction des réacteurs. Les réacteurs polyvalents ont des coques externes et des serpentins internes remplis d'eau de refroidissement, de vapeur ou de produits chimiques dotés de propriétés spéciales de transfert de chaleur. L'enveloppe du réacteur est chauffée ou refroidie, en fonction des exigences des réactions chimiques. Les réacteurs polyvalents ont des agitateurs, des chicanes et de nombreuses entrées et sorties les reliant à d'autres cuves de traitement, équipements et approvisionnements en produits chimiques en vrac. Des instruments de détection de température, de pression et de poids sont installés pour mesurer et contrôler le processus chimique dans le réacteur. Les réacteurs peuvent fonctionner à des pressions élevées ou à des vides faibles, en fonction de leur conception et de leurs caractéristiques techniques et des exigences de la chimie du procédé.

Figure 5. Schéma d'un réacteur chimique en synthèse organique

PHC010F5

Les échangeurs de chaleur sont reliés à des réacteurs pour chauffer ou refroidir la réaction et condenser les vapeurs de solvant lorsqu'ils sont chauffés au-dessus de leur point d'ébullition, créant un reflux ou un recyclage des vapeurs condensées. Des dispositifs de contrôle de la pollution de l'air (p. ex. épurateurs et impacteurs) peuvent être raccordés aux évents d'évacuation des cuves de traitement, réduisant ainsi les émissions de gaz, de vapeur et de poussière (EPA 1993). Des solvants volatils et des produits chimiques toxiques peuvent être rejetés sur le lieu de travail ou dans l'atmosphère, à moins qu'ils ne soient contrôlés pendant la réaction par des échangeurs de chaleur ou des dispositifs de contrôle de l'air. Certains solvants (voir tableau 2) et réactifs sont difficiles à condenser, absorber ou adsorber dans les dispositifs de contrôle de l'air (par exemple, le chlorure de méthylène et le chloroforme) en raison de leurs propriétés chimiques et physiques.

 

Les produits chimiques en vrac sont récupérés ou isolés par des opérations de séparation, de purification et de filtration. Généralement, ces produits sont contenus dans liqueurs mères, sous forme de solides dissous ou en suspension dans un mélange de solvants. Les liqueurs mères peuvent être transférées entre des cuves ou des équipements de traitement dans des tuyaux ou tuyaux temporaires ou permanents, par des pompes, des gaz inertes sous pression, le vide ou la gravité. Le transfert de matériaux est une préoccupation en raison des taux de réaction, des températures ou pressions critiques, des caractéristiques de l'équipement de traitement et du potentiel de fuites et de déversements. Des précautions particulières pour minimiser l'électricité statique sont nécessaires lorsque les procédés utilisent ou génèrent des gaz et des liquides inflammables. Chargement de liquides inflammables par submersion tubes plongeurs et mise à la terre et collage matériaux conducteurs et entretien atmosphères inertes à l'intérieur de l'équipement de procédé réduisent le risque d'incendie ou d'explosion (Crowl et Louvar 1990).

Santé et sécurité des travailleurs

De nombreux risques pour la santé et la sécurité des travailleurs sont posés par les opérations de synthèse. Ils comprennent les risques pour la sécurité liés aux pièces mobiles des machines, aux équipements sous pression et aux tuyaux ; manutention manuelle lourde de matériaux et d'équipements; vapeur, liquides chauds, surfaces chauffées et environnements de travail chauds ; espaces clos et sources d'énergie dangereuses (p. ex. électricité); et des niveaux sonores élevés.

Des risques aigus et chroniques pour la santé peuvent résulter de l'exposition des travailleurs à des produits chimiques dangereux pendant les opérations de synthèse. Les produits chimiques ayant des effets aigus sur la santé peuvent endommager les yeux et la peau, être corrosifs ou irritants pour les tissus corporels, provoquer une sensibilisation ou des réactions allergiques ou être asphyxiants, provoquant une suffocation ou un manque d'oxygène. Les produits chimiques ayant des effets chroniques sur la santé peuvent causer le cancer ou endommager le foie, les reins ou les poumons ou affecter les systèmes nerveux, endocrinien, reproducteur ou d'autres organes. Les risques pour la santé et la sécurité peuvent être maîtrisés par la mise en œuvre de mesures de contrôle appropriées (par exemple, modifications de processus, contrôles techniques, pratiques administratives, équipement de protection individuelle et respiratoire).

Les réactions de synthèse organique peuvent créer des risques majeurs pour la sécurité des procédés en raison de matières hautement dangereuses, d'incendies, d'explosions ou de réactions chimiques incontrôlées qui ont un impact sur la communauté entourant l'usine. La sécurité des procédés peut être très complexe en synthèse organique. Il est abordé de plusieurs manières : en examinant la dynamique des réactions chimiques, les propriétés des matériaux hautement dangereux, la conception, l'exploitation et la maintenance des équipements et des services publics, la formation du personnel d'exploitation et d'ingénierie, ainsi que la préparation et la réponse aux situations d'urgence de l'installation et de la communauté locale. Des conseils techniques sont disponibles sur l'analyse des risques liés aux procédés et les activités de gestion pour réduire les risques des opérations de synthèse chimique (Crowl et Louvar 1990; Kroschwitz 1992).

Extraction biologique et naturelle

De grands volumes de matériaux naturels, tels que des matières végétales et animales, peuvent être traités pour extraire des substances qui sont pharmacologiquement actives (Gennaro 1990; Swarbick et Boylan 1996). À chaque étape du processus, les volumes de matériaux sont réduits par une série de processus discontinus, jusqu'à l'obtention du produit médicamenteux final. Typiquement, les procédés sont réalisés en campagnes de quelques semaines, jusqu'à l'obtention de la quantité souhaitée de produit fini. Les solvants sont utilisés pour éliminer les graisses et les huiles insolubles, extrayant ainsi la substance médicamenteuse finie. Le pH (acidité) de la solution d'extraction et des déchets peut être ajusté en les neutralisant avec des acides et des bases forts. Les composés métalliques servent fréquemment d'agents précipitants et les composés phénoliques de désinfectants.

Santé et sécurité des travailleurs

Certains travailleurs peuvent développer une irritation allergique et/ou cutanée suite à la manipulation de certaines plantes. Les matières animales peuvent être contaminées par des organismes infectieux à moins que des précautions appropriées ne soient prises. Les travailleurs peuvent être exposés à des solvants et à des produits chimiques corrosifs lors des opérations d'extraction biologique et naturelle. Les risques d'incendie et d'explosion sont posés par le stockage, la manipulation, le traitement et la récupération des liquides inflammables. Pièces mécaniques mobiles ; vapeur chaude, eau, surfaces et lieux de travail; et des niveaux de bruit élevés sont des risques pour la sécurité des travailleurs.

Les problèmes de sécurité des processus sont souvent réduits par les grands volumes de matières végétales ou animales et la plus petite échelle des activités d'extraction par solvant. Des risques d'incendie et d'explosion et l'exposition des travailleurs à des solvants ou à des produits chimiques corrosifs ou irritants peuvent survenir pendant les opérations d'extraction et de récupération, en fonction de la chimie spécifique et du confinement de l'équipement de traitement.

Fabrication pharmaceutique de formes galéniques

Les substances médicamenteuses sont converties en produits sous forme posologique avant d'être distribuées ou administrées à des humains ou à des animaux. Les substances médicamenteuses actives sont mélangées avec des nécessités pharmaceutiques, telles que des liants, des charges, des aromatisants et des agents de charge, des conservateurs et des antioxydants. Ces ingrédients peuvent être séchés, broyés, mélangés, comprimés et granulés pour obtenir les propriétés souhaitées avant d'être fabriqués sous forme de formulation finale. Les comprimés et les gélules sont des formes galéniques orales très courantes ; une autre forme courante est celle des liquides stériles pour injection ou application ophtalmique. La figure 6 illustre des opérations unitaires typiques pour la fabrication de produits pharmaceutiques sous forme posologique.

Figure 6. Fabrication pharmaceutique de produits sous forme posologique

PHC010F6

Les mélanges pharmaceutiques peuvent être compressés par granulation humide, compression directe ou slugging pour obtenir les propriétés physiques souhaitées, avant leur formulation en tant que produit médicamenteux fini. Dans granulation humide, les ingrédients actifs et les excipients sont humidifiés avec des solutions aqueuses ou de solvants pour produire des granulés bien sûr avec des tailles de particules agrandies. Les granulés sont séchés, mélangés avec des lubrifiants (par exemple, stéarate de magnésium), désintégrants ou des liants, puis compressés en comprimés. Durant compression directe, une matrice métallique contient une quantité mesurée du mélange médicamenteux tandis qu'un poinçon comprime le comprimé. Les médicaments qui ne sont pas suffisamment stables pour la granulation humide ou qui ne peuvent pas être directement compressés sont frappés. Coups de poing or granulation sèche mélange et comprime des comprimés relativement gros qui sont broyés et tamisés à une taille de maille souhaitée, puis recomprimés dans le comprimé final. Les matériaux mélangés et granulés peuvent également être produits sous forme de capsules. Les capsules de gélatine dure sont séchées, taillées, remplies et jointes sur des machines de remplissage de capsules.

Les liquides peuvent être produits sous forme de solutions stériles pour injection dans le corps ou administration dans les yeux; liquides, suspensions et sirops à ingérer par voie orale; et des teintures pour application sur la peau (Gennaro 1990). Des conditions environnementales hautement contrôlées, un équipement de procédé confiné et des matières premières purifiées sont nécessaires pour la fabrication de liquides stériles afin d'éviter la contamination microbiologique et particulaire (Cole 1990; Swarbick et Boylan 1996). Les services publics de l'installation (par exemple, la ventilation, la vapeur et l'eau), l'équipement de traitement et les surfaces du lieu de travail doivent être nettoyés et entretenus pour prévenir et minimiser la contamination. L'eau à des températures et des pressions élevées est utilisée pour détruire et filtrer les bactéries et autres contaminants de l'approvisionnement en eau stérile lors de la fabrication de solutions injectables. Parentérale les liquides sont injectés par voie intradermique, intramusculaire ou intraveineuse dans le corps. Ces liquides sont stérilisés par chaleur sèche ou humide sous haute pression avec des filtres retenant les bactéries. Bien que les solutions liquides à usage oral ou topique ne nécessitent pas de stérilisation, les solutions à administrer dans les yeux (ophtalmiques) doivent être stérilisées. Les liquides oraux sont préparés en mélangeant les substances médicamenteuses actives avec un solvant ou un conservateur pour inhiber la croissance des moisissures et des bactéries. Les suspensions liquides et les émulsions sont produites respectivement par des broyeurs colloïdaux et des homogénéisateurs. Les crèmes et les onguents sont préparés en mélangeant ou en mélangeant des ingrédients actifs avec de la vaseline, des graisses lourdes ou des émollients avant de les conditionner dans des tubes en métal ou en plastique.

Santé et sécurité des travailleurs

Les risques pour la santé et la sécurité des travailleurs lors de la fabrication pharmaceutique sont créés par les pièces mobiles des machines (par exemple, les engrenages, les courroies et les arbres exposés) et les sources d'énergie dangereuses (par exemple, électriques, pneumatiques, thermiques, etc.) ; manutention manuelle du matériel et de l'équipement; vapeur à haute pression, eau chaude et surfaces chauffées ; liquides inflammables et corrosifs; et des niveaux sonores élevés. L'exposition des travailleurs aux poussières en suspension dans l'air peut se produire lors des opérations de distribution, de séchage, de broyage et de mélange. L'exposition aux produits pharmaceutiques est particulièrement préoccupante lorsque des mélanges contenant de fortes proportions de substances médicamenteuses actives sont manipulés ou transformés. Les opérations de granulation humide, de mélange et d'enrobage peuvent créer une forte exposition des travailleurs aux vapeurs de solvants.

Les problèmes de sécurité des procédés concernent principalement les risques d'incendie ou d'explosion lors de la fabrication pharmaceutique de formes galéniques. Bon nombre de ces opérations (par exemple, granulation, mélange, mélange et séchage) utilisent des liquides inflammables, qui peuvent créer des atmosphères inflammables ou explosives. Étant donné que certaines poussières pharmaceutiques sont hautement explosives, leurs propriétés physiques doivent être examinées avant leur traitement. Le séchage, le broyage et le slugging en lit fluidisé sont particulièrement préoccupants lorsqu'ils impliquent des matériaux potentiellement explosifs. Les mesures d'ingénierie et les pratiques de travail sécuritaires réduisent les risques de poussières explosives et de liquides inflammables (p. ex. équipement et utilités électriques étanches à la vapeur et à la poussière, mise à la terre et mise à la terre de l'équipement, conteneurs scellés avec décompression et atmosphères inertes).

Des mesures de contrôle

Prévention et protection contre les incendies et les explosions ; processus de confinement des substances dangereuses, des risques liés aux machines et des niveaux sonores élevés ; dilution et ventilation par aspiration locale (LEV); utilisation d'appareils respiratoires (p. ex., masques anti-poussières et anti-vapeurs organiques et, dans certains cas, respirateurs à adduction d'air pur ou masques et combinaisons à adduction d'air) et d'équipements de protection individuelle (EPI) ; et la formation des travailleurs sur les risques en milieu de travail et les pratiques de travail sécuritaires sont des mesures de contrôle du lieu de travail applicables pendant toutes les diverses opérations de fabrication pharmaceutique décrites ci-dessous. Les problèmes spécifiques impliquent la substitution de matériaux moins dangereux chaque fois que possible lors du développement et de la fabrication des médicaments. De plus, la minimisation des transferts de matières, des activités de traitement et d'échantillonnage non scellées ou ouvertes diminue le potentiel d'exposition des travailleurs.

La conception technique et les caractéristiques des installations, des services publics et des équipements de traitement peuvent prévenir la pollution de l'environnement et réduire l'exposition des travailleurs aux substances dangereuses. Les installations de fabrication pharmaceutique et les équipements de traitement modernes réduisent les risques pour l'environnement, la santé et la sécurité en prévenant la pollution et en améliorant le confinement des dangers. Les objectifs de santé et de sécurité des travailleurs et de contrôle de la qualité sont atteints en améliorant l'isolement, le confinement et la propreté des installations pharmaceutiques et des équipements de traitement. La prévention de l'exposition des travailleurs aux substances dangereuses et aux produits pharmaceutiques est hautement compatible avec la nécessité concomitante d'empêcher les travailleurs de contaminer accidentellement les matières premières et les produits finis. Les procédures de travail sécuritaires et les bonnes pratiques de fabrication sont des activités complémentaires.

Problèmes de conception des installations et d'ingénierie des procédés

La conception technique et les caractéristiques des installations pharmaceutiques et des équipements de traitement influencent la santé et la sécurité des travailleurs. Les matériaux de construction, l'équipement de traitement et les pratiques d'entretien ménager affectent grandement la propreté du lieu de travail. Les systèmes de dilution et LEV contrôlent les émissions fugitives de vapeurs et de poussières pendant les opérations de fabrication. Des mesures de prévention et de protection contre les incendies et les explosions (p. ex. équipement et utilités électriques étanches à la vapeur et à la poussière, systèmes d'extinction, détecteurs d'incendie et de fumée et alarmes d'urgence) sont nécessaires en présence de liquides et de vapeurs inflammables. Des systèmes de stockage et de manutention (par exemple, des récipients de stockage, des conteneurs portables, des pompes et des tuyauteries) sont installés pour déplacer des liquides dans les installations de fabrication pharmaceutique. Les matières solides dangereuses peuvent être manipulées et traitées dans des équipements et récipients fermés, des conteneurs pour vrac individuels (IBC) et des fûts et sacs scellés. L'isolement ou le confinement des installations, des équipements de traitement et des matières dangereuses favorise la santé et la sécurité des travailleurs. Les risques mécaniques sont contrôlés en installant des barrières de protection sur les pièces mobiles de la machine.

L'équipement de traitement et les utilités peuvent être contrôlés par des moyens manuels ou automatiques. Dans les usines manuelles, opérateurs chimiques Lire les instruments et contrôler l'équipement de traitement et les utilités à proximité de l'équipement de traitement. Dans les usines automatisées, l'équipement de traitement, les utilités et les dispositifs de contrôle sont contrôlés par des systèmes distribués, ce qui leur permet d'être exploités à distance, comme une salle de contrôle. Les opérations manuelles sont souvent utilisées lorsque les matériaux sont chargés ou transférés, les produits sont déchargés et emballés et lorsque la maintenance est effectuée ou lorsque des conditions non routinières surviennent. Des instructions écrites doivent être préparées pour décrire procédures d'utilisation normalisées ainsi que les risques pour la santé et la sécurité des travailleurs et les mesures de contrôle.

Vérification des contrôles du lieu de travail

Les mesures de contrôle du lieu de travail sont évaluées périodiquement pour protéger les travailleurs des risques pour la santé et la sécurité et minimiser la pollution de l'environnement. De nombreux procédés de fabrication et équipements sont validés dans l'industrie pharmaceutique pour garantir la qualité des produits (Cole 1990 ; Gennaro 1990 ; Swarbick et Boylan 1996). Des pratiques de validation similaires peuvent être mises en œuvre pour les mesures de contrôle sur le lieu de travail afin de s'assurer qu'elles sont efficaces et fiables. Périodiquement, les instructions de processus et les pratiques de travail sécuritaires sont révisées. Les activités de maintenance préventive identifient les moments où les équipements de processus et d'ingénierie peuvent tomber en panne, évitant ainsi les problèmes. La formation et la supervision informent et éduquent les travailleurs sur les risques pour l'environnement, la santé et la sécurité, renforcent les pratiques de travail sécuritaires et l'utilisation de respirateurs et d'équipements de protection individuelle. Les programmes d'inspection examinent si les conditions de travail et les pratiques de travail sécuritaires sont maintenues. Cela comprend l'inspection des respirateurs et la vérification qu'ils sont correctement sélectionnés, portés et entretenus par les travailleurs. Les programmes d'audit examinent les systèmes de gestion pour identifier, évaluer et contrôler les risques pour l'environnement, la santé et la sécurité.

Opérations unitaires pharmaceutiques

Pesage et distribution

Le pesage et la distribution de solides et de liquides est une activité très courante dans l'industrie pharmaceutique (Gennaro 1990). Habituellement, les travailleurs distribuent les matériaux en ramassant à la main les solides et en versant ou en pompant des liquides. La pesée et la distribution sont souvent effectuées dans un entrepôt lors de la production de produits chimiques en vrac ou dans une pharmacie lors de la fabrication de formes galéniques pharmaceutiques. En raison de la probabilité de déversements, de fuites et d'émissions fugitives lors de la pesée et de la distribution, des mesures de contrôle appropriées sur le lieu de travail sont nécessaires pour protéger les travailleurs. La pesée et la distribution doivent être effectuées dans une zone de travail cloisonnée avec une bonne ventilation de dilution. Les surfaces de travail dans les zones où les matériaux sont pesés et distribués doivent être lisses et scellées, permettant leur nettoyage approprié. Les LEV avec hottes à tirage arrière ou à tirage latéral empêchent la libération de contaminants atmosphériques lors de la pesée et de la distribution de solides poussiéreux ou de liquides volatils (Cole 1990). La pesée et la distribution de matières hautement toxiques peuvent nécessiter des mesures de contrôle supplémentaires telles que des hottes de ventilation laminaire ou des dispositifs d'isolement (p. ex. boîtes à gants ou sacs à gants) (Naumann et al. 1996).

Charger et décharger des solides et des liquides

Les solides et les liquides sont fréquemment chargés et déchargés des conteneurs et des équipements de traitement dans les opérations de fabrication pharmaceutique (Gennaro 1990). Le chargement et le déchargement des matériaux sont souvent effectués manuellement par les travailleurs ; cependant, d'autres méthodes sont employées (par exemple, des systèmes de transfert par gravité, mécaniques ou pneumatiques). L'équipement de traitement confiné, les systèmes de transfert et les contrôles techniques empêchent l'exposition des travailleurs lors du chargement et du déchargement de matières hautement dangereuses. Le chargement par gravité à partir de conteneurs fermés et de systèmes de vide, de pression et de pompage élimine les émissions fugitives pendant les opérations de chargement et de déchargement. Le LEV avec entrées à bride capture les poussières et les vapeurs fugitives qui sont libérées aux points de transfert ouverts.

Séparations liquides

Les liquides sont séparés en fonction de leurs propriétés physiques (p. ex. densité, solubilité et miscibilité) (Kroschwitz 1992). Les séparations de liquides sont couramment effectuées lors des opérations de production de produits chimiques en vrac et de fabrication de produits pharmaceutiques. Les liquides dangereux doivent être transférés, traités et séparés dans des récipients fermés et des systèmes de tuyauterie afin de réduire l'exposition des travailleurs aux déversements de liquides et aux vapeurs en suspension dans l'air. Les douches oculaires et les douches de sécurité doivent être situées à proximité des opérations où des liquides dangereux sont transférés, traités ou séparés. Des mesures de contrôle des déversements et de prévention et de protection contre les incendies et les explosions sont nécessaires lors de l'utilisation de liquides inflammables.

Transfert de liquides

Les liquides sont souvent transférés entre les cuves de stockage, les conteneurs et les équipements de traitement au cours des opérations de fabrication pharmaceutique. Idéalement, les installations et les processus de fabrication sont conçus pour minimiser le besoin de transférer des matières dangereuses, réduisant ainsi les risques de déversements et d'exposition des travailleurs. Les liquides peuvent être transférés entre les cuves de traitement et l'équipement par stations multiples, zones où de nombreuses brides de tuyaux sont proches les unes des autres (Kroschwitz 1992). Cela permet d'établir des connexions temporaires entre les systèmes de tuyauterie. Des déversements, des fuites et des émissions de vapeur peuvent se produire aux stations de collecteurs ; par conséquent, des joints appropriés et des joints étanches sur les tuyaux et les tuyaux sont nécessaires pour prévenir la pollution de l'environnement et les rejets sur le lieu de travail. Les systèmes de drainage avec des réservoirs ou des puisards scellés capturent les liquides déversés afin qu'ils puissent être récupérés et récupérés. Les récipients et conteneurs scellés et les systèmes de tuyauterie sont hautement souhaitables lors du transfert de grands volumes de liquides. Des précautions particulières doivent être prises lors de l'utilisation de gaz inertes pour pressuriser les conduites de transfert ou les équipements de traitement, car cela peut augmenter la libération de composés organiques volatils (COV) et de polluants atmosphériques dangereux. La recirculation ou la condensation des gaz d'échappement et des vapeurs réduit la pollution de l'air.

Filtration

Les solides et les liquides sont séparés lors des opérations de filtration. Les filtres ont des conceptions et des caractéristiques différentes avec un confinement et un contrôle variables des liquides et des vapeurs (Kroschwitz 1992; Perry 1984). Lorsque des filtres ouverts sont utilisés pour les matières dangereuses, les travailleurs peuvent être exposés à des liquides, des solides humides, des vapeurs et des aérosols pendant les opérations de chargement et de déchargement. L'équipement de traitement fermé peut être utilisé pour filtrer les matières hautement dangereuses, réduire les émissions de vapeur et prévenir l'exposition des travailleurs (voir figure 7). La filtration doit être effectuée dans des zones avec un contrôle des déversements et une bonne dilution et LEV. Les vapeurs de solvants volatils peuvent être évacuées par des évents sur des équipements de procédé scellés et contrôlés par des dispositifs d'émissions atmosphériques (par exemple, des condenseurs, des épurateurs et des adsorbeurs).

Figure 7. Un filtre étincelant

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Aggravant

Les solides et les liquides sont mélangés dans des opérations de mélange pour produire des solutions, des suspensions, des sirops, des onguents et des pâtes. L'équipement de traitement confiné et les systèmes de transfert sont recommandés lors de la préparation de matières hautement dangereuses (Kroschwitz 1992; Perry 1984). Les agents tampons, détergents et germicides neutralisants, nettoyants et biocides peuvent être dangereux pour les travailleurs. Les douches oculaires et les douches de sécurité réduisent les blessures si les travailleurs entrent accidentellement en contact avec des substances corrosives ou irritantes. En raison des surfaces humides dans les zones de préparation, les travailleurs doivent être protégés contre les risques électriques des équipements et des services publics. Les risques thermiques sont posés par la vapeur et l'eau chaude pendant les activités de préparation et de nettoyage. Les blessures des travailleurs dues aux brûlures et aux chutes sont évitées en installant une isolation sur les surfaces chaudes et en maintenant des sols secs et antidérapants.

Figure 8. Un granulateur à haute vapeur

Figurine MANQUANTE

Granulation

Les solides secs et humides sont granulés pour modifier leurs propriétés physiques. Les granulateurs ont des conceptions et des caractéristiques différentes avec un confinement et un contrôle variables des risques mécaniques et des poussières et vapeurs en suspension dans l'air (Perry 1984; Swarbick et Boylan 1996). Les granulateurs fermés peuvent être ventilés vers des dispositifs de contrôle de l'air, ce qui réduit les émissions de vapeurs de solvants ou de poussières sur le lieu de travail et dans l'atmosphère (voir figure 8). Des problèmes de manutention des matériaux surviennent lors du chargement et du déchargement des granulateurs. L'équipement mécanique (p. ex. plates-formes surélevées, tables élévatrices et transpalettes) aide les travailleurs à effectuer des tâches manuelles lourdes. Des douches oculaires et des douches de sécurité sont nécessaires si les travailleurs entrent accidentellement en contact avec des solvants ou des poussières irritantes.

Figure 9. Un sécheur rotatif sous vide

Figurine MANQUANTE

Séchage

Les solides humides à l'eau ou au solvant sont séchés au cours de nombreuses opérations de fabrication pharmaceutique. Les sécheurs ont des conceptions et des caractéristiques différentes avec un confinement et un contrôle variables des vapeurs et des poussières (voir figure 9). Les vapeurs de solvants inflammables et les poussières explosives en suspension dans l'air peuvent créer des atmosphères inflammables ou explosives ; la ventilation anti-explosion est particulièrement importante sur les sécheurs confinés. La dilution et la LEV réduisent les risques d'incendie ou d'explosion, en plus de contrôler l'exposition des travailleurs aux vapeurs de solvant lors de la manipulation de gâteaux humides ou aux poussières en suspension dans l'air lors du déchargement des produits séchés. La manutention de matériaux lourds peut être nécessaire lors du chargement ou du déchargement des plateaux, bacs ou conteneurs de la sécheuse (voir figure 10). L'équipement mécanique (p. ex. crics, élévateurs et plates-formes de travail) facilite ces tâches manuelles. Des douches oculaires et des douches de sécurité doivent être situées à proximité, au cas où les travailleurs entreraient accidentellement en contact avec des solvants et des poussières.

Figure 10. Un séchoir à étagères sous vide

Figurine MANQUANTE

Fraisage

Les solides secs sont broyés pour modifier leurs caractéristiques de particules et produire des poudres fluides. Les usines ont des conceptions et des caractéristiques différentes avec un confinement et un contrôle variables des risques mécaniques et des poussières en suspension dans l'air (Kroschwitz 1992; Perry 1984). Avant le broyage des matériaux, leurs propriétés physiques et leurs dangers doivent être examinés ou testés. Les mesures de prévention et de protection contre les explosions impliquent l'installation d'équipements et de services électriques étanches à la poussière, d'équipements et d'accessoires de mise à la terre et de liaison pour éliminer les étincelles électrostatiques, l'installation de soupapes de sécurité sur les moulins fermés et la construction de panneaux anti-souffle dans les murs. Ces mesures peuvent être nécessaires en raison de l'explosivité de certaines substances médicamenteuses et excipients, des niveaux élevés de poussière et des énergies associées aux opérations de broyage.

mélange

Les solides secs sont mélangés pour produire des mélanges homogènes. Les mélangeurs ont des conceptions et des caractéristiques différentes avec un confinement et un contrôle variables des risques mécaniques et des poussières en suspension dans l'air (Kroschwitz 1992; Perry 1984). L'exposition des travailleurs aux substances médicamenteuses, aux excipients et aux mélanges peut se produire lors du chargement et du déchargement de l'équipement de mélange. LEV avec entrées à brides réduit les émissions de poussières fugitives pendant le mélange. La manipulation de matériaux lourds peut être nécessaire lors du chargement et du déchargement des solides des mélangeurs. L'équipement mécanique (p. ex., plates-formes de travail, monte-charges et transpalettes) réduit les exigences physiques de la manutention de matériaux lourds.

Compression

Les solides secs sont comprimés ou bousculés pour les compacter, ce qui modifie leurs propriétés particulaires. L'équipement de compression a des conceptions et des caractéristiques différentes avec un confinement et un contrôle variables des risques mécaniques et des poussières en suspension dans l'air (Gennaro 1990; Swarbick et Boylan 1996). L'équipement de compression peut présenter de graves risques mécaniques s'il n'est pas correctement protégé. Des niveaux de bruit élevés peuvent également être produits par des opérations de compression et de slugging. L'enfermement des sources d'impact, l'isolation des équipements vibrants, la rotation des travailleurs et l'utilisation de dispositifs de protection auditive (par exemple, des cache-oreilles et des bouchons) réduisent l'impact des expositions au bruit.

Figure 11. Presse à comprimés avec trémie de chargement et dépoussiéreurs en spirale pour la récupération du produit

Figurine MANQUANTE

Fabrication de formes galéniques solides

Les comprimés et les gélules sont les formes posologiques orales les plus courantes. Les comprimés comprimés ou moulés contiennent des mélanges de substances médicamenteuses et d'excipients. Ces comprimés peuvent être non enrobés ou enrobés de mélanges de solvants ou de solutions aqueuses. Les gélules sont des enveloppes de gélatine molle ou dure. Les presses à comprimés (voir figure 11), les équipements d'enrobage des comprimés et les machines de remplissage de gélules ont des conceptions et des caractéristiques différentes avec un confinement et un contrôle variables des risques mécaniques et des poussières en suspension dans l'air (Cole 1990). Les travailleurs peuvent être exposés aux vapeurs de solvant lors de l'enrobage des comprimés par pulvérisation. L'équipement moderne d'enrobage des comprimés est hautement confiné ; cependant, le LEV peut être installé dans des bacs de revêtement ouverts plus anciens pour contrôler les vapeurs de solvant fugitives. L'équipement d'enrobage des comprimés peut être ventilé vers des dispositifs d'émission d'air pour contrôler les COV du processus (voir figure 12). Dans la mesure du possible, les solvants récupérés doivent être réutilisés par le procédé ou des mélanges aqueux doivent remplacer les mélanges de solvants pour l'enrobage des comprimés. Les presses à comprimés et les machines de remplissage de gélules modernes sont fermées par des panneaux verrouillés, ce qui réduit les risques liés aux pièces en mouvement rapide, aux niveaux de bruit élevés et aux émissions de poussière pendant leur fonctionnement. Les dispositifs de protection auditive peuvent réduire l'exposition au bruit des travailleurs pendant l'utilisation des comprimés et des capsules.

Figure 12. Une machine d'enrobage de comprimés

Figurine MANQUANTE

Fabrication stérile

Les produits stériles sont fabriqués dans des usines de fabrication pharmaceutique avec une conception modulaire (voir figure 13), des surfaces de travail et d'équipement propres et des systèmes de ventilation à air filtré à haute efficacité (HEPA) (Cole 1990; Gennaro 1990). Les principes et les pratiques de contrôle de la contamination dans la fabrication de liquides stériles sont similaires à ceux de l'industrie de la microélectronique. Les travailleurs portent des vêtements de protection pour les empêcher de contaminer les produits lors des opérations de fabrication stériles. Les technologies pharmaceutiques stériles pour contrôler la contamination impliquent la lyophilisation des produits, l'utilisation de germicides liquides et de gaz stérilisants, l'installation d'une ventilation à flux laminaire, l'isolement des modules avec des pressions d'air différentielles et le confinement des équipements de fabrication et de remplissage.

Figure 13. Schéma d'une installation de fabrication de liquides stériles

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Les risques chimiques sont posés par les germicides toxiques (par exemple, le formaldéhyde et le glutaraldéhyde) et les gaz stérilisants (par exemple, l'oxyde d'éthylène). Dans la mesure du possible, des agents moins dangereux doivent être sélectionnés (par exemple, alcools, composés d'ammonium). La stérilisation des matières premières et de l'équipement peut être effectuée à l'aide de vapeur à haute pression ou de gaz toxiques (c.-à-d. des mélanges gazeux d'oxyde d'éthylène dilué) (Swarbick et Boylan, 1996). Les cuves de stérilisation peuvent être situées dans des zones séparées avec des systèmes d'instruments et de contrôle à distance, de l'air non recyclé et du LEV pour extraire les émissions de gaz toxiques. Les travailleurs doivent être formés sur les instructions d'utilisation standard, les pratiques de travail sûres et les interventions d'urgence appropriées. Les chambres de stérilisation au gaz doivent être entièrement évacuées sous vide et purgées à l'air afin de minimiser les émissions fugitives sur le lieu de travail avant que les produits stérilisés ne soient retirés. Les émissions de gaz des chambres de stérilisation peuvent être ventilées vers des dispositifs de contrôle de l'air (par exemple, adsorption de carbone ou convertisseurs catalytiques) pour réduire les émissions atmosphériques. La surveillance de l'hygiène au travail mesure l'exposition des travailleurs aux germicides chimiques et aux gaz stérilisants, aidant à évaluer l'adéquation des mesures de contrôle. Les risques pour la sécurité impliquent la vapeur à haute pression et l'eau chaude, les pièces mobiles des machines dans les équipements de lavage, de remplissage, de bouchage et d'emballage, les niveaux de bruit élevés et les tâches manuelles répétitives.

Activités de nettoyage et d'entretien

Des tâches non routinières peuvent survenir lors du nettoyage, de la réparation et de l'entretien de l'équipement, des services publics et des lieux de travail. Bien que des dangers uniques puissent survenir lors de tâches non routinières, des problèmes de santé et de sécurité récurrents sont rencontrés. Les surfaces du lieu de travail et de l'équipement peuvent être contaminées par des matières dangereuses et des substances médicamenteuses, nécessitant leur nettoyage avant que des travailleurs non protégés n'effectuent des travaux d'entretien ou de maintenance. Le nettoyage est effectué en lavant ou en essuyant les liquides et en balayant ou en aspirant les poussières. Le balayage à sec et le soufflage de solides avec de l'air comprimé ne sont pas recommandés, car ils créent une forte exposition des travailleurs aux poussières en suspension dans l'air. Le nettoyage humide et l'aspiration réduisent l'exposition des travailleurs aux poussières pendant les activités de nettoyage. Des aspirateurs avec filtres HEPA peuvent être nécessaires pour nettoyer des substances dangereuses et des médicaments très puissants. Un équipement antidéflagrant et des matériaux conducteurs peuvent être nécessaires dans les systèmes d'aspiration pour les poussières explosives. Les douches oculaires, les douches de sécurité et les EPI réduisent les effets du contact accidentel des travailleurs avec des détergents et des liquides de nettoyage corrosifs et irritants.

L'énergie mécanique, électrique, pneumatique ou thermique dangereuse peut devoir être libérée ou contrôlée avant que l'équipement et les services publics ne soient entretenus, réparés ou entretenus. Les travailleurs contractuels peuvent effectuer des tâches spéciales de production ou d'ingénierie dans les usines pharmaceutiques sans formation adéquate sur les mesures de sécurité. Une surveillance attentive des travailleurs contractuels est importante, afin qu'ils n'enfreignent pas les règles de sécurité ou n'effectuent pas de travail qui crée un incendie, une explosion ou d'autres risques graves pour la santé et la sécurité. Des programmes de sécurité spéciaux pour les entrepreneurs sont requis lorsque vous travaillez avec des matériaux hautement dangereux (par exemple, toxiques, réactifs, inflammables ou explosifs) et des processus (par exemple, exothermiques ou à haute pression) dans des installations de fabrication de produits pharmaceutiques en vrac et de formes posologiques.

Emballage

Les opérations de conditionnement pharmaceutique sont réalisées avec une série de machines intégrées et des tâches manuelles répétitives (Gennaro 1990 ; Swarbick et Boylan 1996). Les produits finis sous forme posologique peuvent être emballés dans de nombreux types de contenants différents (p. ex. bouteilles en plastique ou en verre, plaquettes alvéolées, sachets ou sachets, tubes et flacons stériles). L'équipement mécanique remplit, bouche, étiquette, cartonne et emballe les produits finis dans des conteneurs d'expédition. La proximité des travailleurs avec l'équipement d'emballage nécessite des barrières de protection sur les pièces mobiles de la machine, des interrupteurs de commande accessibles et des câbles d'arrêt d'urgence, ainsi qu'une formation des employés sur les dangers des machines et les pratiques de travail sûres. L'enceinte et l'isolation de l'équipement réduisent les niveaux de bruit et de vibration dans les zones d'emballage. L'utilisation de dispositifs de protection auditive (p. ex., cache-oreilles et bouchons) réduit l'exposition des travailleurs au bruit. Une bonne conception industrielle favorise la productivité, le confort et la sécurité des employés, en s'attaquant aux risques ergonomiques liés aux mauvaises postures corporelles, à la manutention des matériaux et aux tâches hautement répétitives.

Opérations de laboratoire

Les opérations de laboratoire dans l'industrie pharmaceutique sont diverses. Ils peuvent poser des risques biologiques, chimiques et physiques, selon les agents, les opérations, l'équipement et les pratiques de travail spécifiques employés. Des distinctions majeures existent entre les laboratoires qui mènent des recherches scientifiques et le développement de produits et de processus et ceux qui évaluent les activités d'assurance et de contrôle de la qualité (Swarbick et Boylan 1996). Les travailleurs de laboratoire peuvent mener des recherches scientifiques pour découvrir des substances médicamenteuses, développer des procédés de fabrication de produits chimiques en vrac et sous forme posologique ou analyser des matières premières, des intermédiaires et des produits finis. Les activités de laboratoire doivent être évaluées individuellement, bien que les bonnes pratiques de laboratoire s'appliquent à de nombreuses situations (National Research Council 1981). Des responsabilités, une formation et des informations clairement définies, des pratiques de travail sûres, des mesures de contrôle et des plans d'intervention d'urgence sont des moyens importants pour gérer efficacement les risques pour l'environnement, la santé et la sécurité.

Les risques pour la santé et la sécurité des matériaux inflammables et toxiques sont réduits en minimisant leurs stocks dans les laboratoires et en les stockant dans des armoires séparées. Les analyses et les opérations de laboratoire susceptibles de libérer des contaminants dans l'air peuvent être effectuées dans des hottes aspirantes ventilées pour protéger les travailleurs. Les hottes de sécurité biologique fournissent un flux laminaire vers le bas et vers l'intérieur, empêchant la libération de micro-organismes (Gennaro 1990; Swarbick et Boylan 1996). La formation et l'information des travailleurs décrivent les dangers du travail en laboratoire, les pratiques de travail sécuritaires et les interventions d'urgence appropriées en cas d'incendie et de déversement. La nourriture et les boissons ne doivent pas être consommées dans les zones de laboratoire. La sécurité du laboratoire est renforcée en exigeant que les superviseurs approuvent et gèrent les opérations hautement dangereuses. Les bonnes pratiques de laboratoire séparent, traitent et éliminent les déchets biologiques et chimiques. Les risques physiques (par exemple, les sources d'énergie de rayonnement et électromagnétiques) sont souvent certifiés et exploités, conformément à des réglementations spécifiques.

Dangers généraux pour la santé et la sécurité

Ergonomie et manutention

Les matériaux expédiés, stockés, manipulés, transformés et emballés dans l'industrie pharmaceutique vont de grandes quantités de matières premières à de petits emballages contenant des produits pharmaceutiques. Les matières premières pour la production de produits chimiques en vrac sont expédiées dans des conteneurs en vrac (par exemple, des camions-citernes, des wagons), des fûts en métal et en fibre, du papier renforcé et des sacs en plastique. La production pharmaceutique utilise de plus petites quantités de matières premières en raison de l'échelle réduite des opérations. Les dispositifs de manutention (par exemple, les chariots élévateurs à fourche, les lève-palettes, les palans à vide et les vérins à tambour) facilitent la manutention des matériaux pendant les opérations d'entreposage et de production. Le travail manuel lourd peut créer des risques ergonomiques lors du déplacement de matériaux et d'équipements si des dispositifs mécaniques ne sont pas disponibles. De bonnes pratiques d'ingénierie industrielle et de gestion des installations réduisent les blessures liées à la manutention des matériaux en améliorant la conception et les caractéristiques de l'équipement et du lieu de travail et en diminuant la taille et le poids des conteneurs (Cole 1990). Les mesures de contrôle technique (par exemple, la conception ergonomique des outils, des matériaux et de l'équipement) et les pratiques administratives (par exemple, la rotation des travailleurs, la formation des travailleurs) réduisent les risques de traumatismes cumulatifs lors d'opérations de production et d'emballage très répétitives.

Protection des machines et contrôle des énergies dangereuses

Les pièces mobiles non protégées des équipements de fabrication et de conditionnement pharmaceutiques créent des risques mécaniques. Les « points d'écrasement et de pincement » exposés dans les équipements ouverts peuvent blesser gravement les travailleurs. Les risques mécaniques sont exacerbés par le grand nombre et la conception différente des équipements, les conditions de travail surpeuplées et les interactions fréquentes entre les travailleurs et les équipements. Les protecteurs verrouillés, les interrupteurs de commande, les dispositifs d'arrêt d'urgence et la formation des opérateurs sont des moyens importants de réduire les risques mécaniques. Les cheveux lâches, les vêtements à manches longues, les bijoux ou d'autres objets peuvent se coincer dans l'équipement. Les activités d'inspection et de réparation de routine identifient et contrôlent les risques mécaniques pendant les opérations de production et d'emballage. Les énergies électriques, pneumatiques et thermiques dangereuses doivent être libérées ou contrôlées avant de travailler sur l'équipement actif et les utilités. Les travailleurs sont protégés des sources d'énergie dangereuses en mettant en œuvre des procédures de verrouillage/étiquetage.

Expositions de bruit

Des niveaux sonores élevés peuvent être générés par les équipements de fabrication et les utilités (par exemple, l'air comprimé, les sources de vide et les systèmes de ventilation). En raison de la conception fermée des modules de poste de travail pharmaceutique, les travailleurs se trouvent souvent à proximité des machines pendant les opérations de fabrication et d'emballage. Les travailleurs observent et interagissent avec les équipements de production et d'emballage, augmentant ainsi leur exposition au bruit. Les méthodes d'ingénierie réduisent les niveaux sonores en modifiant, en enfermant et en atténuant les sources de bruit. La rotation des employés et l'utilisation de dispositifs de protection auditive (p. ex., cache-oreilles et bouchons) réduisent l'exposition des travailleurs à des niveaux sonores élevés. Des programmes complets de protection de l'ouïe identifient les sources de bruit, réduisent les niveaux sonores sur le lieu de travail et forment les travailleurs sur les dangers de l'exposition au bruit et sur l'utilisation appropriée des dispositifs de protection auditive. La surveillance du bruit et la surveillance médicale (c.-à-d. audiométrie) évaluent l'exposition des travailleurs au bruit et la perte d'audition qui en résulte. Cela permet d'identifier les problèmes de bruit et d'évaluer l'adéquation des mesures correctives.

Expositions aux vapeurs de solvants et aux composés puissants

Des préoccupations particulières peuvent survenir lorsque les travailleurs sont exposés à des vapeurs de solvants toxiques et à des médicaments puissants sous forme de poussières en suspension dans l'air. L'exposition des travailleurs aux vapeurs de solvants et aux composés puissants peut se produire au cours de diverses opérations de fabrication, qui doivent être identifiées, évaluées et contrôlées pour s'assurer que les travailleurs sont protégés. Les contrôles techniques sont les moyens privilégiés pour contrôler ces expositions, en raison de leur efficacité et de leur fiabilité inhérentes (Cole 1990; Naumann et al. 1996). Les équipements de traitement fermés et les systèmes de manutention des matériaux empêchent l'exposition des travailleurs, tandis que les LEV et les EPI complètent ces mesures. Un confinement accru des installations et des processus est nécessaire pour contrôler les solvants hautement toxiques (par exemple, le benzène, les hydrocarbures chlorés, les cétones) et les composés puissants. Des respirateurs à pression positive (p. ex., purificateurs d'air propulsé et à adduction d'air) et des EPI sont nécessaires lorsque des solvants hautement toxiques et des composés puissants sont manipulés et traités. Des préoccupations particulières sont posées par les opérations où des niveaux élevés de vapeurs de solvants (par exemple, mélange, granulation et enrobage de comprimés) et de poussières (par exemple, séchage, broyage et mélange) sont générés. Des vestiaires et des douches, des pratiques de décontamination et de bonnes pratiques sanitaires (par exemple, se laver et se doucher) sont nécessaires pour prévenir ou minimiser les effets de l'exposition des travailleurs à l'intérieur et à l'extérieur du lieu de travail.

Gestion de la sécurité des processus

Des programmes de sécurité des procédés sont mis en œuvre dans l'industrie pharmaceutique en raison de la chimie complexe, des matières dangereuses et des opérations dans la fabrication de produits chimiques en vrac (Crowl et Louvar 1990). Des matériaux et procédés hautement dangereux peuvent être utilisés dans des réactions de synthèse organique à plusieurs étapes pour produire la substance médicamenteuse souhaitée. La thermodynamique et la cinétique de ces réactions chimiques doivent être évaluées, car elles peuvent mettre en jeu des matières hautement toxiques et réactives, des lacrymogènes et des composés inflammables ou explosifs.

La gestion de la sécurité des procédés implique la réalisation d'essais de danger physique des matériaux et des réactions, la réalisation d'études d'analyse des dangers pour examiner la chimie du procédé et les pratiques d'ingénierie, l'examen de la maintenance préventive et de l'intégrité mécanique de l'équipement et des utilités du procédé, la mise en œuvre de la formation des travailleurs et l'élaboration d'instructions d'exploitation et de procédures d'intervention d'urgence . Les caractéristiques techniques spéciales pour la sécurité des processus comprennent la sélection de récipients à pression nominale appropriée, l'installation de systèmes d'isolation et de suppression et la fourniture d'une ventilation de décharge de pression avec des réservoirs de récupération. Les pratiques de gestion de la sécurité des procédés sont similaires dans les industries pharmaceutique et chimique lors de la fabrication de produits pharmaceutiques en vrac en tant que produits chimiques organiques spécialisés (Crowl et Louvar 1990 ; Kroschwitz 1992).

Problèmes environnementaux

Les différents processus de fabrication pharmaceutique ont chacun leurs propres problèmes environnementaux, comme indiqué ci-dessous.

Fermentation

La fermentation génère de grands volumes de déchets solides contenant du mycélium et des gâteaux de filtration usés (EPA 1995; Theodore et McGuinn 1992). Les gâteaux de filtration contiennent du mycélium, des médias filtrants et de petites quantités de nutriments, d'intermédiaires et de produits résiduels. Ces déchets solides ne sont généralement pas dangereux, mais ils peuvent contenir des solvants et de petites quantités de produits chimiques résiduels en fonction de la chimie spécifique du processus de fermentation. Des problèmes environnementaux peuvent se développer si des lots de fermentation sont infectés par un phage viral qui attaque les micro-organismes au cours du processus de fermentation. Bien que les infections par les phages soient rares, elles créent un problème environnemental important en générant de grandes quantités de bouillon de déchets.

Le bouillon de fermentation usé contient des sucres, des amidons, des protéines, de l'azote, des phosphates et d'autres nutriments avec une demande biochimique en oxygène (DBO), une demande chimique en oxygène (DCO) et un total de solides en suspension (TSS) élevés avec des valeurs de pH allant de 4 à 8. Les bouillons de fermentation peuvent être traité par des systèmes d'eaux usées microbiologiques, après que l'effluent est égalisé pour favoriser le fonctionnement stable du système de traitement. La vapeur et de petites quantités de produits chimiques industriels (par exemple, les phénols, les détergents et les désinfectants) maintiennent la stérilité de l'équipement et des produits pendant la fermentation. De grands volumes d'air humide sont évacués des fermenteurs, contenant du dioxyde de carbone et des odeurs qui peuvent être traités avant qu'ils ne soient émis dans l'atmosphère.

Synthèse organique

Les déchets provenant de la synthèse chimique sont complexes en raison de la variété des matières dangereuses, des réactions et des opérations unitaires (Kroschwitz 1992; Theodore et McGuinn 1992). Les procédés de synthèse organique peuvent générer des acides, des bases, des liqueurs aqueuses ou solvantées, des cyanures et des déchets métalliques sous forme liquide ou boueuse. Les déchets solides peuvent comprendre des gâteaux de filtration contenant des sels inorganiques, des sous-produits organiques et des complexes métalliques. Les solvants résiduaires de la synthèse organique sont généralement récupérés par distillation et extraction. Cela permet aux solvants d'être réutilisés par d'autres procédés et réduit le volume de déchets dangereux liquides à éliminer. Résidus de distillation (toujours en bas) doivent être traités avant d'être éliminés. Les systèmes de traitement typiques comprennent le stripage à la vapeur pour éliminer les solvants, suivi d'un traitement microbiologique d'autres substances organiques. Les émissions de substances organiques volatiles et dangereuses pendant les opérations de synthèse organique doivent être contrôlées par des dispositifs de contrôle de la pollution de l'air (par exemple, des condenseurs, des épurateurs, des impacteurs venturi).

Les eaux usées provenant des opérations de synthèse peuvent contenir des liqueurs aqueuses, de l'eau de lavage, des rejets de pompes, d'épurateurs et de systèmes de refroidissement, ainsi que des fuites et des déversements fugitifs (EPA 1995). Ces eaux usées peuvent contenir de nombreuses substances organiques et inorganiques avec des compositions chimiques, des toxicités et des biodégradabilités différentes. Des traces de matières premières, de solvants et de sous-produits peuvent être présentes dans les liqueurs mères aqueuses provenant des cristallisations et des couches de lavage provenant des extractions et du nettoyage des équipements. Ces eaux usées sont riches en DBO, DCO et TSS, avec une acidité ou une alcalinité variable et des valeurs de pH allant de 1 à 11.

Extraction biologique et naturelle

Les matières premières et les solvants usés, les eaux de lavage et les déversements sont les principales sources de déchets solides et liquides (Theodore et McGuinn 1992). Des produits chimiques organiques et inorganiques peuvent être présents sous forme de résidus dans ces flux de déchets. Habituellement, les eaux usées ont une DBO, DCO et MES faibles, avec des valeurs de pH relativement neutres allant de 6 à 8.

Fabrication pharmaceutique de formes galéniques

La fabrication pharmaceutique de produits sous forme posologique génère des déchets solides et liquides lors du nettoyage et de la stérilisation, ainsi que des fuites, des déversements et des produits rejetés (Theodore et McGuinn 1992). Les opérations de séchage, de broyage et de mélange génèrent des émissions de poussières atmosphériques et fugitives. Ces émissions peuvent être contrôlées et recyclées dans la fabrication de produits sous forme posologique ; cependant, les pratiques de contrôle de la qualité peuvent empêcher cela si d'autres résidus sont présents. Lorsque des solvants sont utilisés pendant la granulation par voie humide, le mélange et l'enrobage des comprimés, des COV et des polluants atmosphériques dangereux peuvent être rejetés dans l'atmosphère ou sur le lieu de travail sous forme d'émissions de procédé ou fugitives. Les eaux usées peuvent contenir des sels inorganiques, des sucres, des sirops et des traces de substances médicamenteuses. Ces eaux usées ont généralement une faible DBO, DCO et TSS, avec des valeurs de pH neutres. Certains médicaments antiparasitaires ou anti-infectieux pour les humains et les animaux peuvent être toxiques pour les organismes aquatiques, nécessitant un traitement spécial des déchets liquides.

Prévention de la pollution de l'environnement

Minimisation des déchets et prévention de la pollution

De bonnes pratiques d'ingénierie et administratives minimisent l'impact environnemental de la production de produits chimiques en vrac et des opérations de fabrication de produits pharmaceutiques. La prévention de la pollution utilise la modification des processus et de l'équipement, le recyclage et la récupération des matériaux et le maintien de bonnes pratiques d'entretien et d'exploitation (Theodore et McGuinn 1992). Ces activités améliorent la gestion des enjeux environnementaux ainsi que la santé et la sécurité des travailleurs.

Modifications de processus

Les processus peuvent être modifiés pour reformuler les produits en utilisant des matériaux qui sont moins dangereux ou persistants ou en modifiant les opérations de fabrication pour réduire les émissions atmosphériques, les effluents liquides et les déchets solides. Il est judicieux de réduire la quantité et la toxicité des déchets, car cela améliore l'efficacité des processus de fabrication et réduit les coûts et les impacts de l'élimination des déchets. Les réglementations gouvernementales en matière d'approbation des médicaments peuvent limiter la capacité des fabricants de produits pharmaceutiques à modifier les matières dangereuses, les procédés de fabrication, l'équipement et les installations (Spilker 1994). Les fabricants de médicaments doivent anticiper les impacts sur l'environnement, la santé et la sécurité de la sélection de matières dangereuses et de la conception du processus de fabrication à un stade précoce. Il devient de plus en plus difficile d'apporter des modifications au cours des dernières étapes du développement des médicaments et de l'approbation réglementaire, sans perte de temps et d'argent considérables.

Il est très souhaitable de développer des procédés de fabrication avec des solvants moins dangereux. L'acétate d'éthyle, les alcools et l'acétone sont préférables aux solvants hautement toxiques tels que le benzène, le chloroforme et le trichloroéthylène. Dans la mesure du possible, certains matériaux doivent être évités en raison de leurs propriétés physiques, de leur écotoxicité ou de leur persistance dans l'environnement (p. ex. métaux lourds, chlorure de méthylène) (Crowl et Louvar 1990). La substitution des lavages aqueux aux solvants lors des filtrations dans la production de produits chimiques en vrac réduit les déchets liquides et les émissions de vapeur. De plus, le remplacement de solutions aqueuses par des solutions à base de solvant pendant l'enrobage des comprimés réduit les problèmes d'environnement, de santé et de sécurité. La prévention de la pollution est favorisée par l'amélioration et l'automatisation des équipements de traitement, ainsi que par l'étalonnage, l'entretien et la maintenance préventive de routine. L'optimisation des réactions de synthèse organique augmente les rendements de produits, diminuant souvent la génération de déchets. Des systèmes de contrôle de la température, de la pression et des matériaux incorrects ou inefficaces entraînent des réactions chimiques inefficaces, créant des déchets gazeux, liquides et solides supplémentaires.

Voici des exemples de modifications de processus dans la production pharmaceutique en vrac (Theodore et McGuinn 1992) :

  • Minimiser les quantités de matières dangereuses utilisées et sélectionner des matières dont les déchets peuvent être contrôlés, récupérés et recyclés, dans la mesure du possible.
  • Développer et installer des systèmes de recyclage des matières premières (par exemple, solvants), intermédiaires, déchets et matériaux utilitaires (par exemple, eau de refroidissement, liquides caloporteurs, lubrifiants, condensat de vapeur).
  • Examinez les réactifs, les solvants et les catalyseurs pour optimiser l'efficacité des réactions chimiques.
  • Modifier la conception et les caractéristiques des équipements de traitement pour minimiser la pollution et les déchets.
  • Améliorez les processus pour maximiser les rendements des produits et les propriétés souhaitées, en éliminant les traitements supplémentaires (par exemple, la recristallisation, le séchage et le broyage).
  • Envisagez d'utiliser des équipements polyvalents (par exemple, des réacteurs, des filtres et des sécheurs) pour réduire la pollution et les déchets lors des transferts, du nettoyage et des étapes de traitement supplémentaires.
  • Utiliser des instruments appropriés, des systèmes de contrôle automatisés et des programmes informatiques pour maximiser l'efficacité des processus et réduire la pollution et les déchets.

 

Récupération et recyclage des ressources

La récupération des ressources utilise les déchets et récupère les matériaux pendant le traitement en séparant les impuretés des déchets des matériaux souhaités. Les déchets solides issus de la fermentation (par exemple, le mycélium) peuvent être ajoutés aux aliments pour animaux en tant que supplément nutritionnel ou en tant qu'amendements du sol et engrais. Les sels inorganiques peuvent être récupérés à partir des liqueurs chimiques produites lors des opérations de synthèse organique. Les solvants usés sont souvent recyclés par séparation et distillation. Les dispositifs de contrôle des émissions atmosphériques (par exemple, les condenseurs, les équipements de compression et de réfrigération) réduisent considérablement les émissions de composés organiques volatils dans l'atmosphère (EPA 1993). Ces dispositifs capturent les vapeurs de solvants par condensation, permettant la réutilisation des solvants comme matières premières ou pour le nettoyage des cuves et des équipements. Les épurateurs neutralisent ou absorbent les gaz et vapeurs acides, caustiques et solubles, rejetant leurs effluents dans les systèmes de traitement des déchets.

Les solvants recyclés peuvent être réutilisés comme supports pour effectuer des réactions et des extractions, et des opérations de nettoyage. Les différents types de solvants ne doivent pas être mélangés, car cela réduit leur capacité à être recyclés. Certains solvants doivent être séparés pendant le traitement (par exemple, les solvants chlorés et non chlorés, aliphatiques et aromatiques, aqueux et inflammables). Les solides dissous et en suspension sont extraits ou séparés des solvants, avant que les solvants ne soient récupérés. L'analyse en laboratoire identifie la composition et les propriétés des solvants résiduaires et des matières premières recyclées. De nombreuses nouvelles technologies de prévention et de contrôle des déchets sont en cours de développement pour les déchets solides, liquides et gazeux.

Entretien ménager général et pratiques d'exploitation

Les procédures d'exploitation écrites, les instructions de manipulation des matériaux et les pratiques de gestion des déchets réduisent la production et améliorent le traitement des déchets (Theodore et McGuinn 1992). Les bonnes pratiques d'exploitation et d'entretien identifient les responsabilités spécifiques pour la production, la manipulation et le traitement des déchets. La formation et la supervision du personnel d'exploitation augmentent leur capacité à améliorer et à maintenir des opérations de fabrication et de gestion des déchets efficaces. Les travailleurs doivent être formés sur les dangers des pratiques de gestion des déchets et sur les moyens appropriés d'intervenir en cas d'urgence en cas de déversements, de fuites et d'émissions fugitives. La formation des travailleurs doit porter sur la manipulation des matériaux, le nettoyage ou la neutralisation des déchets et le port de respirateurs et d'EPI. Les dispositifs de détection des déversements et des fuites préviennent la pollution en surveillant régulièrement les équipements de production et les utilités, en identifiant et en contrôlant les émissions et les fuites fugitives. Ces activités peuvent être intégrées avec succès aux pratiques d'entretien préventif pour nettoyer, calibrer, remplacer et réparer l'équipement qui crée de la pollution.

Des instructions écrites décrivant les procédures normales d'exploitation, ainsi que les procédures de démarrage, d'arrêt et d'urgence, préviennent la pollution et réduisent les risques pour la santé et la sécurité des travailleurs. Une gestion prudente des stocks de matériaux réduit les achats excessifs de matières premières et la génération de déchets. Les systèmes informatiques peuvent aider à la gestion efficace des opérations de l'usine, des pratiques d'entretien et des stocks de matériaux. Des systèmes automatiques de pesage, de surveillance et d'alarme peuvent être installés pour améliorer la gestion des matériaux et des équipements (par exemple, les réservoirs de stockage, les équipements de traitement et les systèmes de traitement des déchets). Les systèmes d'instruments et de contrôle modernes augmentent souvent la productivité des opérations, réduisant la pollution et les risques pour la santé et la sécurité. Des programmes complets de prévention de la pollution examinent tous les déchets générés dans une installation et examinent les options pour les éliminer, les réduire ou les traiter. Les audits environnementaux examinent les forces et les faiblesses des programmes de prévention de la pollution et de gestion des déchets, en cherchant à optimiser leurs performances.

 

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Contexte

Les oestrogènes utilisés dans l'industrie pharmaceutique peuvent généralement être classés comme naturels ou synthétiques et comme stéroïdiens ou non stéroïdiens. Tous les œstrogènes stéroïdiens, qu'ils soient naturels (par exemple, l'œstrone) ou synthétiques (par exemple, l'éthynyloestradiol et le moestranol) ont une structure multicyclique typique, comme le montre la figure 6. Le diéthylstilboestrol (DES) et le diénoestrol sont des exemples d'œstrogènes non stéroïdiens. Les principales utilisations des composés œstrogéniques sont dans les comprimés contraceptifs oraux et les comprimés destinés à la thérapie de remplacement des œstrogènes. Les composés purs (d'origine naturelle ou synthétisés) ne sont plus fabriqués aux États-Unis, mais sont importés.

Figure 1. Exemples de structure des œstrogènes stéroïdiens et non stéroïdiens

PHC040F1

Les procédés de fabrication

La description suivante est une description généralisée et composite du processus de fabrication utilisé dans de nombreuses sociétés pharmaceutiques américaines. Les processus de produits spécifiques peuvent ne pas suivre le flux exactement comme décrit ci-dessous ; certaines étapes peuvent être absentes dans certains processus et, dans d'autres cas, des étapes supplémentaires peuvent être présentes qui ne sont pas décrites ici.

Comme pour la plupart des médicaments sous forme de produits secs, les produits pharmaceutiques à base de composés œstrogéniques sont fabriqués selon une opération discontinue par étapes (figure 2). Les étapes de fabrication commencent par l'assemblage et la pré-pesée des ingrédients actifs et des excipients (ingrédients inactifs) dans une pièce isolée sous ventilation par aspiration locale. Au besoin, les ingrédients sont déplacés vers une salle de mélange équipée de mélangeurs mécaniques. Les excipients sont généralement chargés à sec à partir d'une trémie au-dessus du mélangeur. Les ingrédients actifs sont presque toujours dissous d'abord dans un alcool, et sont ajoutés manuellement ou sont alimentés par des tubes à travers le côté du mélangeur. Le mélange initial des ingrédients se fait à l'état humide. À la fin du processus de mélange humide, la granulation est généralement déplacée vers un broyeur humide, où les particules du mélange sont réduites à une taille spécifique. La granulation broyée est ensuite séchée à l'aide d'un séchoir à lit fluidisé ou est séchée sur plateau dans des fours conçus à cet effet. La granulation séchée peut ou non subir l'ajout d'un lubrifiant avant le mélange à sec et/ou le broyage à sec, selon le produit et le procédé spécifiques. La granulation finale, prête à être transformée en comprimés, est ensuite stockée dans des conteneurs scellés. Les matières premières et la granulation, et parfois les produits intermédiaires, sont généralement échantillonnés et analysés par le personnel de contrôle qualité avant d'être déplacés vers l'étape suivante du processus.

Figure 2. Flux typique du processus de fabrication des comprimés contraceptifs oraux

PHC040F2

En cas de besoin, la granulation est déplacée vers une salle de compression, où elle est transformée en comprimés au moyen d'une presse à comprimés. La granulation est généralement acheminée depuis le récipient de stockage (généralement un tambour en fibre doublé de plastique ou un récipient en acier inoxydable doublé) dans la trémie de la presse à comprimés par gravité ou pneumatiquement au moyen d'une lance à vide. Les comprimés formés sortent de la machine par des tubes sur le côté et tombent dans des fûts doublés de plastique. Une fois remplis, les fûts sont échantillonnés et inspectés. Après analyse par le personnel de contrôle qualité, les fûts sont scellés, stockés et préparés pour les opérations de conditionnement. Certains comprimés subissent également un processus d'enrobage, dans lequel des couches de cire comestible et parfois de sucres sont utilisées pour sceller le comprimé.

Les comprimés sont conditionnés en les scellant dans des plaquettes thermoformées ou en flacon, selon la nature du produit. Dans ce processus, les conteneurs de comprimés sont déplacés vers la zone de conditionnement. Les comprimés peuvent être introduits manuellement dans la trémie de la machine d'emballage ou introduits au moyen d'une lance à vide. Les comprimés sont ensuite soit immédiatement scellés entre des couches de papier d'aluminium et de film plastique (emballage sous blister), soit mis en bouteille. Les blisters ou bouteilles sont ensuite acheminés le long d'une ligne sur laquelle ils sont inspectés et placés dans des sachets ou des boîtes avec des inserts appropriés.

Effets sur la santé des travailleurs masculins et féminins de l'industrie pharmaceutique

Les rapports d'expositions professionnelles et les effets sur les hommes ont été relativement peu nombreux, par rapport à la littérature considérable qui existe concernant les effets aigus et chroniques des œstrogènes chez les femmes à la suite d'expositions non professionnelles. La littérature non professionnelle est principalement le résultat de l'utilisation répandue des contraceptifs et d'autres utilisations médicales des produits pharmaceutiques œstrogéniques (mais aussi des polluants environnementaux ayant des propriétés œstrogéniques, tels que les organochlorés) et se concentre particulièrement sur les relations entre cette exposition et une variété de cancers humains, tels que comme celle de l'endomètre, du col de l'utérus et du sein chez la femme (Hoover 1980; Houghton et Ritter 1995). Dans la littérature professionnelle, le syndrome hyperœstrogénique chez les travailleurs masculins et féminins a été associé à des expositions au DES et à ses dérivés, aux œstrogènes naturels ou conjugués, à l'hexoestrol et à ses dérivés et aux stéroïdiens synthétiques tels que l'éthynyloestradiol et le moestranol. Peu de temps après le début de la production commerciale d'œstrogènes, des rapports ont commencé à faire surface sur leurs effets, tels que la gynécomastie (élargissement anormal des seins chez un homme) et une diminution de la libido chez les travailleurs masculins, et des troubles menstruels (augmentation du flux ou saignements intermenstruels) chez les travailleuses (Scarff et Smith 1942 ; Fitzsimons 1944 ; Klavis 1953 ; Pagani 1953 ; Watrous 1947 ; Watrous et Olsen 1959 ; Pacynski et al. 1971 ; Burton et Shumnes 1973 ; Meyer, Peteet et Harrington 1978 ; Katzenellenbogen 1956 ; Dunn 1940 ; Stoppleman et van Valkenburg 1955 ; Goldzieher et Goldzieher 1949 ; Fisk 1950). Quelques cas de syndrome de toxicité associés à certains composés progoestogènes, notamment l'acétoxyprogoestérone (Suciu et al. 1973) et la vinyloestrénolone en association avec l'éthynyloestradiol (Gambini, Farine et Arbosti 1976) ont également été signalés.

Un total de 181 cas d'hyperœstrogénie chez les hommes et les femmes (survenus au cours de la période 1940-1978) ont été enregistrés et signalés par des médecins d'entreprise dans 10 sociétés pharmaceutiques (13 usines) aux États-Unis (Zaebst, Tanaka et Haring 1980). Les 13 sites d'usines comprenaient 9 sites fabriquant principalement des contraceptifs oraux contenant divers œstrogènes et progestogènes synthétiques, une entreprise fabriquant des produits pharmaceutiques de remplacement des œstrogènes à partir d'œstrogènes naturels conjugués et une entreprise fabriquant des produits pharmaceutiques à partir de DES (qui avait également synthétisé du DES au cours des années précédentes).

En 1984, des enquêteurs du National Institute for Occupational Safety and Health (NIOSH) des États-Unis ont mené une étude pilote sur l'hygiène industrielle et la médecine des travailleurs masculins et féminins de deux usines (Tanaka et Zaebst 1984). Des expositions mesurables ont été documentées à la fois au moestranol et aux œstrogènes conjugués naturels, à la fois à l'intérieur et à l'extérieur de l'équipement de protection respiratoire utilisé. Cependant, aucune modification statistiquement significative des neurophysines stimulées par les œstrogènes (ESN), des globulines liant les corticostéroïdes (CBG), de la testostérone, de la fonction thyroïdienne, des facteurs de coagulation sanguine, de la fonction hépatique, du glucose, des lipides sanguins ou des hormones gonadotropes n'a été notée chez ces travailleurs. À l'examen physique, aucun changement physique indésirable n'a été noté chez les travailleurs masculins ou féminins. Cependant, dans l'usine utilisant du moestranol et de la noréthindrone pour fabriquer des comprimés contraceptifs oraux, les taux sériques d'éthynyloestradiol semblaient montrer une exposition et une absorption possibles des œstrogènes malgré l'utilisation de respirateurs. Les échantillons d'air intérieur des respirateurs obtenus à cette usine ont suggéré des facteurs de protection du lieu de travail moins efficaces que prévu.

Les symptômes hyperœstrogéniques chez les hommes signalés dans ces études comprenaient une sensibilité du mamelon (se manifestant par des picotements ou une sensibilité du mamelon) ou une sensation de pression dans la région mammaire et, dans certains cas, une hyperplasie mammaire et une gynécomastie. D'autres symptômes subjectifs signalés par certains travailleurs masculins comprenaient également une diminution de la libido et/ou de la puissance sexuelle. Les résultats chez les femmes comprenaient des menstruations irrégulières, des nausées, des maux de tête, des douleurs mammaires, une leucorrhée (écoulement épais et blanchâtre du vagin ou du canal cervical) et un œdème de la cheville. Il n'y a pas eu d'études de suivi à long terme chez les personnes exposées professionnellement aux œstrogènes ou aux progestatifs.

Dangers et contrôle de l'exposition

L'un des risques les plus graves dans la fabrication de produits pharmaceutiques œstrogéniques est l'inhalation (et dans une certaine mesure l'ingestion orale) du composé œstrogénique actif pur pendant la pesée, l'assemblage et les tests d'assurance qualité. Cependant, une inhalation substantielle de la poussière sèche mélangée (qui contient un faible pourcentage d'ingrédient actif) peut également se produire chez les travailleurs pendant les opérations de granulation, de compression et d'emballage. Une absorption cutanée peut également se produire, en particulier pendant les phases humides de la granulation, car des solutions alcooliques sont utilisées. Le personnel de contrôle de la qualité et de laboratoire est également exposé au risque d'exposition lors de l'échantillonnage, du dosage ou de toute autre manipulation de substances œstrogéniques pures, de granulations ou de comprimés. Le personnel de maintenance peut être exposé lors du nettoyage, de la réparation ou de l'inspection des mélangeurs, des trémies, des broyeurs, des conduites de vide et des systèmes de ventilation, ou lors du changement des filtres. Les enquêteurs du NIOSH ont effectué une évaluation approfondie des contrôles techniques qui ont été utilisés lors de la fabrication de comprimés contraceptifs oraux (Anastas 1984). Ce rapport fournit un examen détaillé des contrôles et une évaluation de leur efficacité pour la granulation, le broyage, les transferts de matière, l'équipement d'alimentation en poudre et en comprimés et les systèmes de ventilation générale et locale.

Les quatre principaux éléments de contrôle des risques employés dans les usines utilisant des produits pharmaceutiques œstrogéniques sont les suivants :  

  1. Contrôles techniques. Il s'agit notamment de l'isolation des salles d'équipement de traitement, du contrôle du débit d'air dans une installation des zones les moins contaminées aux plus contaminées, de la ventilation par aspiration locale à tous les points de transfert ouverts, de l'enceinte des machines, des flux de traitement scellés et des systèmes d'alimentation en poudre fermés. Souvent, la mise en œuvre de contrôles techniques, tels qu'une ventilation par aspiration générale ou locale, est compliquée par le fait que de bonnes réglementations de fabrication (telles que celles requises par la Food and Drug Administration des États-Unis), qui sont conçues pour garantir un produit sûr et efficace, entrent en conflit avec les meilleures pratiques en matière de santé et de sécurité. Par exemple, les différentiels de pression atteints par les systèmes de ventilation généraux, conçus pour protéger les travailleurs en dehors du processus dangereux, sont en contradiction avec l'exigence réglementaire d'empêcher la contamination du produit par la poussière ou les contaminants externes au processus. Parce qu'il élimine le contact direct entre les personnes et les contaminants dangereux, le confinement des procédés ou des équipements est souvent la meilleure option.  
  2. Bonnes pratiques de travail. Celles-ci comprennent des vestiaires propres et contaminés séparés par des douches, des vêtements de rechange, une toilette ou une douche avant de quitter les zones contaminées et, lorsque cela est possible et approprié, des rotations systématiques de tous les travailleurs entre les zones exposées et non exposées. Une formation et une éducation appropriées concernant les dangers des œstrogènes et les bonnes pratiques de travail font partie intégrante d'un programme efficace de protection des travailleurs. Les meilleurs contrôles techniques et équipements de protection individuelle peuvent être mis en échec si les opérateurs ne connaissent pas les dangers et les contrôles, et s'ils ne sont pas correctement formés pour tirer parti des contrôles et utiliser l'équipement de protection individuelle fourni.  
  3. Surveillance environnementale et médicale agressive des travailleurs exposés. En plus des examens physiques normalement administrés, le dépistage de routine doit, au minimum, inclure un examen des symptômes (sensibilité des seins, modification de la libido, etc.), des examens des ganglions mammaires et axillaires et la mesure des aréoles. La fréquence de dépistage variera en fonction de la gravité du risque d'exposition. Bien sûr, le dépistage et la surveillance médicale (par exemple, examens physiques, questionnaires de santé ou tests de fluides corporels) doivent être mis en œuvre avec la plus grande attention au bien-être général des travailleurs, à leur santé et à leur vie privée, puisque leur coopération et leur assistance dans un tel programme sont essentiel à son succès. La surveillance de l'exposition des travailleurs aux substances œstrogéniques ou progestatives actives doit être effectuée régulièrement et doit inclure non seulement un échantillonnage de la zone respiratoire pour les contaminants de l'air, mais également des évaluations de la contamination cutanée et de l'efficacité de l'équipement de protection individuelle.
  4. Utilisation d'équipements de protection individuelle appropriés : L'équipement de protection individuelle comprend généralement des combinaisons jetables ou lavables ; chaussures, chaussettes, sous-vêtements et gants en caoutchouc séparés de la zone stéroïdienne ; et des respirateurs efficaces adaptés au degré de danger. Dans les zones les plus dangereuses, des équipements de protection respiratoire à adduction d'air et des combinaisons imperméables (aux poussières et/ou aux solvants organiques) peuvent être nécessaires.

         

        En raison de la puissance des substances œstrogéniques, en particulier des substances synthétiques telles que le moestranol et l'éthynyloestradiol, toutes ces mesures sont nécessaires pour contrôler adéquatement les expositions. L'utilisation d'un équipement de protection individuelle seul peut ne pas fournir une protection complète. Il convient de s'appuyer principalement sur le contrôle des expositions à la source, par le confinement du processus et par l'isolement.

        Méthodes de surveillance

        La chromatographie liquide à haute performance et les procédures de radio-immunodosage ont été utilisées pour déterminer les œstrogènes ou les progestogènes dans des échantillons environnementaux. Des échantillons de sérum ont été analysés pour le composé actif exogène, son métabolite (par exemple, l'éthynyloestradiol est le principal métabolite du moestranol), les neurophysines stimulées par les œstrogènes ou l'une des nombreuses autres hormones (par exemple, les hormones gonadotropes et les CBG) considérées comme appropriées pour le traitement spécifique. processus et danger. La surveillance aérienne comprend généralement une surveillance personnelle de la zone respiratoire, mais l'échantillonnage de zone peut être utile pour détecter les écarts par rapport aux valeurs attendues au fil du temps. La surveillance personnelle a l'avantage de détecter les pannes ou les problèmes avec l'équipement de traitement, l'équipement de protection individuelle ou les systèmes de ventilation et peut fournir un avertissement plus précoce d'une exposition. La surveillance biologique, d'autre part, peut détecter des expositions qui peuvent être manquées par la surveillance environnementale (p. ex., absorption cutanée ou ingestion). En général, les bonnes pratiques combinent à la fois l'échantillonnage environnemental et biologique pour protéger les travailleurs.

         

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