Globules rouges circulants
Interférence dans l'apport d'oxygène dans l'hémoglobine par altération de l'hème
La fonction principale du globule rouge est de fournir de l'oxygène aux tissus et d'éliminer le dioxyde de carbone. La liaison de l'oxygène dans les poumons et sa libération selon les besoins au niveau tissulaire dépendent d'une série soigneusement équilibrée de réactions physico-chimiques. Le résultat est une courbe de dissociation complexe qui sert chez un individu en bonne santé à saturer au maximum le globule rouge en oxygène dans des conditions atmosphériques standard et à libérer cet oxygène dans les tissus en fonction du niveau d'oxygène, du pH et d'autres indicateurs de l'activité métabolique. L'apport d'oxygène dépend également du débit de globules rouges oxygénés, fonction de la viscosité et de l'intégrité vasculaire. Dans la plage de l'hématocrite normal (le volume de concentré de globules rouges), l'équilibre est tel que toute diminution de la numération sanguine est compensée par la diminution de la viscosité, permettant un meilleur écoulement. Une diminution de l'apport d'oxygène au point qu'une personne est symptomatique n'est généralement pas observée tant que l'hématocrite n'est pas descendu à 30 % ou moins ; à l'inverse, une augmentation de l'hématocrite au-dessus de la plage normale, comme on le voit dans la polycythémie, peut diminuer l'apport d'oxygène en raison des effets de l'augmentation de la viscosité sur le flux sanguin. Une exception est la carence en fer, dans laquelle des symptômes de faiblesse et de lassitude apparaissent, principalement dus au manque de fer plutôt qu'à une anémie associée (Beutler, Larsh et Gurney 1960).
Le monoxyde de carbone est un gaz omniprésent qui peut avoir des effets graves, voire mortels, sur la capacité de l'hémoglobine à transporter l'oxygène. Le monoxyde de carbone est traité en détail dans la section sur les produits chimiques de ce Encyclopédie.
Composés producteurs de méthémoglobine. La méthémoglobine est une autre forme d'hémoglobine incapable de fournir de l'oxygène aux tissus. Dans l'hémoglobine, l'atome de fer au centre de la partie hémique de la molécule doit être dans son état ferreux chimiquement réduit pour participer au transport de l'oxygène. Une certaine quantité de fer dans l'hémoglobine est continuellement oxydée à son état ferrique. Ainsi, environ 0.5 % de l'hémoglobine totale dans le sang est constituée de méthémoglobine, qui est la forme chimiquement oxydée de l'hémoglobine qui ne peut pas transporter l'oxygène. Une enzyme dépendante du NADH, la méthémoglobine réductase, réduit le fer ferrique en hémoglobine ferreuse.
Un certain nombre de produits chimiques présents sur le lieu de travail peuvent induire des niveaux de méthémoglobine cliniquement significatifs, comme par exemple dans les industries utilisant des colorants à l'aniline. Les nitrobenzènes, d'autres nitrates et nitrites organiques et inorganiques, les hydrazines et diverses quinones (Kiese, 1974) sont d'autres produits chimiques fréquemment responsables de la méthémoglobinémie sur le lieu de travail. Certains de ces produits chimiques sont répertoriés dans le tableau 1 et sont discutés plus en détail dans la section des produits chimiques de ce Encyclopédie. La cyanose, la confusion et d'autres signes d'hypoxie sont les symptômes habituels de la méthémoglobinémie. Les personnes exposées de manière chronique à ces produits chimiques peuvent avoir les lèvres bleutées lorsque les niveaux de méthémoglobine sont d'environ 10 % ou plus. Ils peuvent n'avoir aucun autre effet manifeste. Le sang a une couleur brun chocolat caractéristique avec méthémoglobinémie. Le traitement consiste à éviter une nouvelle exposition. Des symptômes significatifs peuvent être présents, généralement à des taux de méthémoglobine supérieurs à 40 %. Le traitement au bleu de méthylène ou à l'acide ascorbique peut accélérer la réduction du taux de méthémoglobine. Les personnes présentant un déficit en glucose-6-phosphate déshydrogénase peuvent avoir une hémolyse accélérée lorsqu'elles sont traitées avec du bleu de méthylène (voir ci-dessous pour une discussion sur le déficit en glucose-6-phosphate déshydrogénase).
Il existe des maladies héréditaires conduisant à une méthémoglobinémie persistante, soit par hétérozygotie pour une hémoglobine anormale, soit par homozygotie pour un déficit en méthémoglobine réductase NADH-dépendante des globules rouges. Les personnes hétérozygotes pour ce déficit enzymatique ne seront pas en mesure de diminuer les niveaux élevés de méthémoglobine causés par des expositions chimiques aussi rapidement que les personnes ayant des niveaux d'enzymes normaux.
En plus d'oxyder le composant fer de l'hémoglobine, de nombreux produits chimiques responsables de la méthémoglobinémie, ou leurs métabolites, sont également des agents oxydants relativement non spécifiques qui, à des niveaux élevés, peuvent provoquer une anémie hémolytique à corps de Heinz. Ce processus est caractérisé par une dénaturation oxydative de l'hémoglobine, conduisant à la formation d'inclusions ponctuées de globules rouges liées à la membrane appelées corps de Heinz, qui peuvent être identifiées avec des colorants spéciaux. Des dommages oxydatifs à la membrane des globules rouges se produisent également. Bien que cela puisse entraîner une hémolyse importante, les composés répertoriés dans le tableau 1 produisent principalement leurs effets indésirables par la formation de méthémoglobine, qui peut mettre la vie en danger, plutôt que par l'hémolyse, qui est généralement un processus limité.
Essentiellement, deux voies différentes de défense des globules rouges sont impliquées : (1) la méthémoglobine réductase dépendante du NADH nécessaire pour réduire la méthémoglobine en hémoglobine normale ; et (2) le processus dépendant du NADPH via le shunt de l'hexose monophosphate (HMP), conduisant au maintien du glutathion réduit comme moyen de défense contre les espèces oxydantes capables de produire une anémie hémolytique à corps de Heinz (figure 1). L'hémolyse à corps de Heinz peut être exacerbée par le traitement des patients méthémoglobinémiques avec du bleu de méthylène car il nécessite du NADPH pour ses effets réducteurs de méthémoglobine. L'hémolyse sera également une partie plus importante du tableau clinique chez les personnes présentant (1) des déficiences dans l'une des enzymes de la voie de défense de l'oxydant NADPH, ou (2) une hémoglobine instable héréditaire. À l'exception du déficit en glucose-6-phosphate déshydrogénase (G6PD), décrit plus loin dans ce chapitre, il s'agit de troubles relativement rares.
Figure 1. Enzymes des globules rouges de la défense oxydante et réactions associées
GSH + GSH + (O) ←-Glutathion peroxydase-→ GSSG + H2O
GSSG + 2NADPH ←-Glutathion peroxydase-→ 2GSH + 2NADP
Glucose-6-Phosphate + NADP ←-G6PD-→ 6-phosphogluconate + NADPH
Fe+++·Hémoglobine (méthémoglobine) + NADH ←-Métahémoglobine réductase-→ Fe++·Hémoglobine
Une autre forme d'altération de l'hémoglobine produite par des agents oxydants est une espèce dénaturée connue sous le nom de sulfémoglobine. Ce produit irréversible peut être détecté dans le sang d'individus présentant une méthémoglobinémie importante produite par des produits chimiques oxydants. La sulfémoglobine est le nom également donné, et plus précisément, à un produit spécifique formé lors d'une intoxication au sulfure d'hydrogène.
Agents hémolytiques : Il existe une variété d'agents hémolytiques sur le lieu de travail. Pour beaucoup, la toxicité préoccupante est la méthémoglobinémie. D'autres agents hémolytiques comprennent le naphtalène et ses dérivés. De plus, certains métaux, comme le cuivre, et les organométalliques, comme le tributylétain, réduiront la survie des globules rouges, du moins dans les modèles animaux. Une hémolyse légère peut également survenir au cours d'un effort physique traumatique (hémoglobinurie de marche); une observation plus moderne est une numération leucocytaire élevée avec un effort prolongé ( leucocytose du joggeur ). Le plus important des métaux qui affecte la formation et la survie des globules rouges chez les travailleurs est le plomb, décrit en détail dans la section sur les produits chimiques de ce Encyclopédie.
Arsine : Le globule rouge normal survit dans la circulation pendant 120 jours. Le raccourcissement de cette survie peut entraîner une anémie s'il n'est pas compensé par une augmentation de la production de globules rouges par la moelle osseuse. Il existe essentiellement deux types d'hémolyse : (1) l'hémolyse intravasculaire, dans laquelle il y a une libération immédiate d'hémoglobine dans la circulation ; et (2) l'hémolyse extravasculaire, dans laquelle les globules rouges sont détruits dans la rate ou le foie.
L'une des hémolysines intravasculaires les plus puissantes est le gaz arsine (AsH3). L'inhalation d'une quantité relativement faible de cet agent entraîne un gonflement et éventuellement l'éclatement des globules rouges dans la circulation. Il peut être difficile de détecter la relation causale entre l'exposition à l'arsine sur le lieu de travail et un épisode hémolytique aigu (Fowler et Wiessberg 1974). C'est en partie parce qu'il y a souvent un délai entre l'exposition et l'apparition des symptômes, mais surtout parce que la source d'exposition n'est souvent pas évidente. Le gaz arsine est fabriqué et utilisé commercialement, souvent maintenant dans l'industrie électronique. Cependant, la plupart des rapports publiés sur les épisodes hémolytiques aigus ont été liés à la libération inattendue d'arsine gazeuse en tant que sous-produit indésirable d'un processus industriel - par exemple, si de l'acide est ajouté à un récipient en métal contaminé par l'arsenic. Tout processus qui réduit chimiquement l'arsenic, comme l'acidification, peut entraîner la libération d'arsine gazeuse. Comme l'arsenic peut être un contaminant de nombreux métaux et matières organiques, comme le charbon, l'exposition à l'arsine peut souvent être inattendue. La stibine, l'hydrure d'antimoine, semble produire un effet hémolytique similaire à l'arsine.
La mort peut survenir directement en raison de la perte complète de globules rouges. (Un hématocrite de zéro a été signalé.) Cependant, une préoccupation majeure à des niveaux d'arsine inférieurs à ceux produisant une hémolyse complète est l'insuffisance rénale aiguë due à la libération massive d'hémoglobine dans la circulation. À des niveaux beaucoup plus élevés, l'arsine peut produire un œdème pulmonaire aigu et éventuellement des effets rénaux directs. L'hypotension peut accompagner l'épisode aigu. Il y a généralement un délai d'au moins quelques heures entre l'inhalation d'arsine et l'apparition des symptômes. En plus des urines rouges dues à l'hémoglobinurie, le patient se plaindra fréquemment de douleurs abdominales et de nausées, symptômes qui surviennent en même temps qu'une hémolyse intravasculaire aiguë due à un certain nombre de causes (Neilsen 1969).
Le traitement vise le maintien de la perfusion rénale et la transfusion de sang normal. Les hématies circulantes affectées par l'arsine semblant en quelque sorte vouées à l'hémolyse intravasculaire, une exsanguinotransfusion dans laquelle les hématies exposées à l'arsine sont remplacées par des hématies non exposées apparaît comme une thérapeutique optimale. Comme dans le cas d'une hémorragie grave menaçant le pronostic vital, il est important que les globules rouges de remplacement aient des taux d'acide 2,3-diphosphoglycérique (DPG) adéquats afin de pouvoir fournir de l'oxygène aux tissus.
Autres troubles hématologiques
Les globules blancs
Il existe une variété de médicaments, tels que la propylthiourée (PTU), qui sont connus pour affecter la production ou la survie des leucocytes polymorphonucléaires circulants de manière relativement sélective. En revanche, les toxines non spécifiques de la moelle osseuse affectent également les précurseurs des globules rouges et des plaquettes. Les travailleurs engagés dans la préparation ou l'administration de ces médicaments doivent être considérés comme à risque. Il existe un rapport de granulocytopénie complète chez un travailleur empoisonné au dinitrophénol. L'altération du nombre et de la fonction des lymphocytes, et en particulier de la distribution des sous-types, fait l'objet de plus d'attention en tant que mécanisme subtil possible d'effets dus à une variété de produits chimiques sur le lieu de travail ou dans l'environnement général, en particulier les hydrocarbures chlorés, les dioxines et les composés apparentés. La validation des implications sanitaires de tels changements est nécessaire.
Coagulation
Semblable à la leucopénie, il existe de nombreux médicaments qui diminuent sélectivement la production ou la survie des plaquettes en circulation, ce qui pourrait être un problème chez les travailleurs impliqués dans la préparation ou l'administration de tels agents. Sinon, il n'y a que des rapports épars de thrombocytopénie chez les travailleurs. Une étude implique le diisocyanate de toluène (TDI) comme cause de purpura thrombocytopénique. Les anomalies des différents facteurs sanguins impliqués dans la coagulation ne sont généralement pas constatées à la suite du travail. Les personnes présentant des anomalies de coagulation préexistantes, telles que l'hémophilie, ont souvent des difficultés à entrer sur le marché du travail. Cependant, bien qu'une exclusion soigneusement réfléchie de quelques emplois sélectionnés soit raisonnable, ces personnes sont généralement capables de fonctionner normalement au travail.
Dépistage hématologique et surveillance en milieu de travail
Marqueurs de susceptibilité
En raison en partie de la facilité d'obtention d'échantillons, on en sait plus sur les variations héréditaires des composants sanguins humains que sur celles de tout autre organe. Des études approfondies suscitées par la reconnaissance des anémies familiales ont conduit à des connaissances fondamentales sur les implications structurelles et fonctionnelles des altérations génétiques. Sont pertinentes pour la santé au travail les variations héréditaires qui pourraient conduire à une susceptibilité accrue aux risques professionnels. Il existe un certain nombre de ces variations testables qui ont été envisagées ou effectivement utilisées pour le dépistage des travailleurs. L'augmentation rapide des connaissances sur la génétique humaine fait de nous une certitude que nous aurons une meilleure compréhension de la base héréditaire de la variation de la réponse humaine, et nous serons plus capables de prédire l'étendue de la susceptibilité individuelle grâce à des tests de laboratoire.
Avant de discuter de la valeur potentielle des marqueurs de sensibilité actuellement disponibles, il convient de souligner les principales considérations éthiques dans l'utilisation de tels tests chez les travailleurs. On s'est demandé si de tels tests favorisaient l'exclusion des travailleurs d'un chantier plutôt qu'une focalisation sur l'amélioration du chantier au profit des travailleurs. À tout le moins, avant de se lancer dans l'utilisation d'un marqueur de sensibilité sur un lieu de travail, les objectifs du test et les conséquences des résultats doivent être clairs pour toutes les parties.
Les deux marqueurs de susceptibilité hématologique les plus fréquemment recherchés sont le trait drépanocytaire et le déficit en G6PD. Le premier a tout au plus une valeur marginale dans de rares situations, et le second n'a aucune valeur dans la plupart des situations pour lesquelles il a été préconisé (Goldstein, Amoruso et Witz 1985).
La drépanocytose, dans laquelle il existe une homozygotie pour l'hémoglobine S (HbS), est une maladie assez courante chez les personnes d'ascendance africaine. Il s'agit d'une maladie relativement grave qui empêche souvent, mais pas toujours, d'entrer sur le marché du travail. Le gène HbS peut être hérité avec d'autres gènes, tels que HbC, ce qui peut réduire la gravité de ses effets. Le défaut de base chez les personnes atteintes de drépanocytose est la polymérisation de l'HbS, entraînant un micro-infarctus. Le micro-infarctus peut survenir par épisodes, appelés crises drépanocytaires, et peut être précipité par des facteurs externes, notamment ceux entraînant une hypoxie et, dans une moindre mesure, une déshydratation. Avec une variation raisonnablement large dans l'évolution clinique et le bien-être des personnes atteintes de drépanocytose, l'évaluation de l'emploi devrait se concentrer sur l'histoire de cas individuelle. Les emplois qui présentent la possibilité d'expositions hypoxiques, comme ceux qui nécessitent des voyages aériens fréquents ou ceux qui présentent une probabilité de déshydratation importante, ne sont pas appropriés.
Beaucoup plus fréquent que la drépanocytose est le trait drépanocytaire, la condition hétérozygote dans laquelle il y a héritage d'un gène pour l'HbS et d'un pour l'HbA. Il a été rapporté que des individus avec ce modèle génétique subissent une crise de drépanocytose dans des conditions extrêmes d'hypoxie. On a envisagé d'exclure les personnes atteintes du trait drépanocytaire des lieux de travail où l'hypoxie est un risque courant, probablement limité aux emplois sur des avions ou des sous-marins militaires, et peut-être sur des avions commerciaux. Cependant, il faut souligner que les personnes atteintes du trait drépanocytaire réussissent très bien dans presque toutes les autres situations. Par exemple, les athlètes atteints de drépanocytose n'ont eu aucun effet indésirable après avoir concouru à l'altitude de Mexico (2,200 7,200 m ou 1968 XNUMX pieds) lors des Jeux olympiques d'été de XNUMX. En conséquence, à quelques exceptions près décrites ci-dessus, il n'y a aucune raison d'envisager l'exclusion ou la modification des horaires de travail pour les personnes atteintes du trait drépanocytaire.
Une autre variante génétique courante d'un composant des globules rouges est l'A- forme de déficit en G6PD. Il est hérité sur le chromosome X en tant que gène récessif lié au sexe et est présent chez environ un homme noir sur sept et une femme noire sur 50 aux États-Unis. En Afrique, le gène est particulièrement répandu dans les zones à haut risque de paludisme. Comme pour le trait drépanocytaire, le déficit en G6PD offre un avantage protecteur contre le paludisme. Dans des circonstances habituelles, les personnes atteintes de cette forme de déficit en G6PD ont une numération et des indices de globules rouges dans la plage normale. Cependant, en raison de l'incapacité à régénérer le glutathion réduit, leurs globules rouges sont sensibles à l'hémolyse suite à l'ingestion de médicaments oxydants et dans certains états pathologiques. Cette sensibilité aux agents oxydants a conduit à un dépistage en milieu de travail sur l'hypothèse erronée que les individus avec le commun A- variante du déficit en G6PD sera à risque en cas d'inhalation de gaz oxydants. En fait, il faudrait une exposition à des niveaux plusieurs fois supérieurs aux niveaux auxquels ces gaz provoqueraient un œdème pulmonaire mortel avant que les globules rouges des individus déficients en G6PD ne reçoivent un stress oxydant suffisant pour être préoccupant (Goldstein, Amoruso et Witz 1985) . Un déficit en G6PD augmentera la probabilité d'hémolyse manifeste à corps de Heinz chez les personnes exposées à des colorants à l'aniline et à d'autres agents provoquant la méthémoglobine (tableau 1), mais dans ces cas, le principal problème clinique reste la méthémoglobinémie potentiellement mortelle. Bien que la connaissance du statut G6PD puisse être utile dans de tels cas, principalement pour guider la thérapie, cette connaissance ne doit pas être utilisée pour exclure les travailleurs du lieu de travail.
Il existe de nombreuses autres formes de déficit familial en G6PD, toutes beaucoup moins fréquentes que l'A- variante (Beutler 1990). Certains de ces variants, notamment chez les individus du bassin méditerranéen et d'Asie centrale, ont des niveaux d'activité G6PD beaucoup plus faibles dans leurs globules rouges. Par conséquent, l'individu affecté peut être gravement compromis par une anémie hémolytique en cours. Des carences en d'autres enzymes actives dans la défense contre les oxydants ont également été signalées, ainsi que des hémoglobines instables qui rendent le globule rouge plus sensible au stress oxydant de la même manière que dans le cas d'un déficit en G6PD.
Surveillance
La surveillance diffère considérablement des tests cliniques à la fois dans l'évaluation des patients malades et dans le dépistage régulier des personnes présumées en bonne santé. Dans un programme de surveillance bien conçu, l'objectif est de prévenir une maladie manifeste en détectant des changements précoces subtils grâce à l'utilisation de tests de laboratoire. Par conséquent, un résultat légèrement anormal devrait automatiquement déclencher une réponse - ou au moins un examen approfondi - par les médecins.
Dans l'examen initial des données de surveillance hématologique d'une main-d'œuvre potentiellement exposée à une hématotoxine telle que le benzène, il existe deux grandes approches qui sont particulièrement utiles pour distinguer les faux positifs. Le premier est le degré de différence par rapport à la normale. Au fur et à mesure que le nombre s'éloigne de la plage normale, il y a une chute rapide de la probabilité qu'il ne représente qu'une anomalie statistique. Deuxièmement, il faut tirer parti de la totalité des données pour cet individu, y compris les valeurs normales, en gardant à l'esprit le large éventail d'effets produits par le benzène. Par exemple, il y a une probabilité beaucoup plus grande d'un effet benzène si un nombre de plaquettes légèrement bas est accompagné d'un nombre de globules blancs bas-normal, d'un nombre de globules rouges bas-normal et d'un volume corpusculaire moyen de globules rouges haut-normal ( MCV). Inversement, la pertinence de cette même numération plaquettaire pour l'hématotoxicité du benzène peut être écartée si les autres numérations globulaires se situent à l'extrémité opposée du spectre normal. Ces deux mêmes considérations peuvent être utilisées pour juger si la personne doit être retirée du marché du travail en attendant d'autres tests et si les tests supplémentaires doivent consister uniquement en une nouvelle numération globulaire complète (FSC).
S'il y a le moindre doute quant à la cause du faible nombre, le CBC complet doit être répété. Si la faible numération est due à la variabilité du laboratoire ou à une certaine variabilité biologique à court terme chez l'individu, il est moins probable que la numération globulaire soit à nouveau faible. La comparaison avec le préplacement ou d'autres numérations globulaires disponibles devrait aider à distinguer les personnes qui ont une tendance inhérente à se situer à l'extrémité inférieure de la distribution. La détection d'un travailleur individuel ayant un effet dû à une toxine hématologique doit être considérée comme un événement de santé sentinelle, incitant à une enquête approfondie sur les conditions de travail et sur les collègues (Goldstein 1988).
La large gamme de valeurs de laboratoire normales pour les numérations globulaires peut présenter un défi encore plus grand car il peut y avoir un effet substantiel alors que les numérations sont toujours dans la plage normale. Par exemple, il est possible qu'un travailleur exposé au benzène ou à des rayonnements ionisants ait une baisse de l'hématocrite de 50 à 40 %, une baisse du nombre de globules blancs de 10,000 5,000 à 350,000 150,000 par millimètre cube et une baisse du nombre de plaquettes de 50 XNUMX à XNUMX XNUMX par millimètre cube, soit une diminution de plus de XNUMX % des plaquettes ; pourtant, toutes ces valeurs se situent dans la fourchette « normale » des numérations globulaires. Par conséquent, un programme de surveillance qui examine uniquement les numérations globulaires « anormales » peut passer à côté d'effets significatifs. Par conséquent, les numérations globulaires qui diminuent avec le temps tout en restant dans la plage normale nécessitent une attention particulière.
Un autre problème difficile de la surveillance en milieu de travail est la détection d'une légère diminution de la numération globulaire moyenne de toute une population exposée, par exemple, une diminution du nombre moyen de globules blancs de 7,500 7,000 à XNUMX XNUMX par millimètre cube en raison d'une exposition généralisée au benzène ou rayonnement ionisant. La détection et l'évaluation appropriée d'une telle observation nécessitent une attention méticuleuse à la normalisation des procédures de test de laboratoire, la disponibilité d'un groupe témoin approprié et une analyse statistique minutieuse.