Les systèmes rénal et urinaire sont composés d'une série complexe d'organes qui fonctionnent ensemble pour filtrer les déchets du sang et fabriquer, stocker et évacuer l'urine. Ces systèmes d'organes sont essentiels à l'homéostasie en maintenant l'équilibre hydrique, l'équilibre acido-basique et la pression artérielle. Les principaux organes des systèmes réno-urinaire sont les deux reins et la vessie. Lors du processus de filtrage des déchets du sang, les reins sont potentiellement exposés à de fortes concentrations de substances toxiques endogènes et exogènes. Ainsi, certaines cellules rénales sont exposées à des concentrations mille fois plus élevées que dans le sang.

Les problèmes qui entraînent des dommages aux reins peuvent être pré-rénaux (affectent l'apport sanguin au rein), rénaux (affectent le rein lui-même) ou post-rénaux (affectent n'importe quel point le long du chemin parcouru par l'urine du rein à la fin de l'urètre ou du pénis). Les problèmes post-rénaux sont généralement de nature obstructive; un site d'obstruction courant est la prostate, juxtaposée entre la vessie et l'urètre. Une maladie préexistante de la prostate, de la vessie ou des uretères, en particulier une infection, une obstruction ou des corps étrangers tels que des calculs, peut compromettre la fonction rénale et augmenter la sensibilité aux anomalies acquises ou génétiques.

Comprendre la microanatomie et les mécanismes moléculaires des reins et de la vessie est important pour évaluer la susceptibilité aux expositions professionnelles, ainsi que pour surveiller et prévenir celles-ci. Les toxiques semblent cibler des parties spécifiques du rein ou de la vessie et entraîner l'expression de biomarqueurs spécifiques directement liés au segment endommagé. Historiquement, la prédisposition à la maladie a été considérée du point de vue épidémiologique de l'identification d'un groupe de travailleurs à risque. Aujourd'hui, avec une meilleure compréhension des mécanismes fondamentaux de la maladie, l'évaluation des risques individuels grâce à l'utilisation de biomarqueurs de susceptibilité, d'exposition, d'effet et de maladie se profile à l'horizon. De nouvelles questions éthiques surgissent en raison de la pression pour développer des stratégies rentables pour protéger les travailleurs contre les risques professionnels. La pression survient, en partie, parce que les tests génétiques sont de plus en plus acceptés pour évaluer la prédisposition aux maladies et que les biomarqueurs d'exposition et d'effet peuvent servir de critères intermédiaires auxquels l'intervention peut être bénéfique. L'objet de ce chapitre est de fournir une revue médicale des systèmes rénal et urinaire sur la base de laquelle des lignes directrices pour l'évaluation et la réduction des risques individuels au travail pourraient être établies en tenant dûment compte des aspects éthiques impliqués.

Anatomie et physiopathologie du rein

Le rein humain est un organe complexe dont la fonction est de filtrer les déchets du sang par la production d'urine. Les deux reins remplissent également diverses autres fonctions vitales, notamment le maintien de l'homéostasie, la régulation de la pression artérielle, la pression osmotique et l'équilibre acido-basique. Les reins reçoivent 25% du débit cardiaque total du sang, les exposant potentiellement à des toxines endogènes et exogènes.

Les reins sont situés de chaque côté de la colonne vertébrale dans la partie inférieure du dos. Chacun pèse environ 150 grammes et a à peu près la taille d'une orange. Le rein est constitué de trois couches : le cortex (couche externe), la moelle et le pelvis rénal. Le sang s'écoule dans le cortex et la moelle par l'artère rénale et se ramifie dans des artères de plus en plus petites. Chacune des artères se termine par une unité de filtration du sang appelée néphron. Un rein sain contient environ 1.2 million de néphrons, stratégiquement positionnés dans le cortex et la moelle.

Un néphron se compose du glomérule (un groupe de minuscules vaisseaux sanguins) entouré par la capsule de Bowman (une membrane à deux couches) qui s'ouvre dans un tubule contourné. La partie fluide du sang, le plasma, est forcée à travers le glomérule dans la capsule de Bowman puis, sous forme de plasma filtré, passe dans le tubule contourné. Environ 99% de l'eau et des nutriments essentiels qui ont été filtrés sont réabsorbés par les cellules du tubule et passés dans les capillaires qui entourent le tubule contourné. Le sang non filtré qui reste dans le glomérule s'écoule également dans les capillaires et retourne au cœur par la veine rénale.

Les néphrons apparaissent comme de longs conduits en boucle composés de plusieurs segments dont chacun remplit une variété de fonctions différentes conçues pour maintenir les mécanismes homéostatiques du corps. La figure 1 représente un néphron et son orientation dans le cortex rénal et la moelle. Chaque segment de néphron a un apport sanguin différentiel régulant le gradient ionique. Certains produits chimiques peuvent affecter directement des segments spécifiques du néphron de manière aiguë ou chronique selon le type et la dose d'exposition aux xénobiotiques. Selon le segment de la microanatomie ciblé, divers aspects de la fonction rénale peuvent être affectés.

Figure 1. Relations entre l'apport vasculaire, le glomérule et les composants tubulaires du néphron et l'orientation de ces composants dans le cortex et la médulla rénaux

Les vaisseaux sanguins du rein ne fournissent que les éléments glomérulaires et tubulaires, délivrant les déchets à filtrer et absorbant les nutriments, les protéines et les électrolytes en plus de fournir de l'oxygène pour la viabilité des organes. Quatre-vingt-dix pour cent du flux sanguin va vers le cortex, avec une diminution progressive vers la moelle. Un tel flux sanguin différentiel et le positionnement des unités de néphron sont vitaux pour le mécanisme à contre-courant qui concentre davantage l'urine et les néphrotoxines potentielles.

Le glomérule est positionné entre les artérioles afférentes et efférentes. Les artérioles efférentes forment un réseau de capillaires autour de chaque unité de néphron à l'exception de la juxtaposition des tubules distaux adjacente à l'apport sanguin afférent du glomérule. Les tubules afférents et efférents énervés par les nerfs sympathiques répondent à la stimulation autonome et aux médiateurs hormonaux tels que la vasopression et l'hormone antidiurétique (ADH). Une zone appelée macula densa, qui fait partie de l'appareil juxtaglomérulaire, produit de la rénine, un médiateur de la pression artérielle, en réponse aux changements osmotiques et à la pression artérielle. La rénine est convertie par les enzymes hépatiques en un octapeptide, l'angiotensine II, qui régule le flux sanguin vers les reins en ciblant préférentiellement les artérioles afférentes et les cellules mésangiales du glomérule.

Le glomérule ne laisse passer que certaines protéines de taille avec une charge définie lors de la filtration. La filtration plasma est contrôlée par un équilibre de pression osmotique et hydrostatique. Des molécules de sucre spécialisées, les glycosaminoglycanes, fournissent une charge anionique négative qui inhibe, par des forces électrostatiques, la filtration des matériaux chargés négativement. La couche à trois cellules de la membrane basale glomérulaire se compose de plusieurs processus de pied qui augmentent la zone d'absorption et créent les pores à travers lesquels passe le filtrat. Les dommages à la membrane basale spécialisée ou à l'endothélium capillaire peuvent permettre à l'albumine, un type de protéine, de se répandre en quantités accrues dans l'urine. La présence d'une quantité excessive d'albumine ou d'autres microprotéines dans l'urine sert de marqueur de lésions glomérulaires ou tubulaires.

L'interstitium rénal est l'espace entre les unités de néphron et est plus proéminent dans la partie médullaire centrale que dans le cortex externe. Dans l'interstitium se trouvent des cellules interstitielles qui sont à proximité immédiate des vaisseaux sanguins médullaires et des cellules tubulaires. Avec le vieillissement, il peut y avoir une proéminence accrue des cellules interstitielles dans le cortex avec une fibrose et des cicatrices associées. Les cellules interstitielles contiennent des gouttelettes lipidiques et peuvent être impliquées dans le contrôle de la pression artérielle avec la libération de facteurs de relaxation ou de constriction vasculaires. La maladie chronique de l'interstitium peut affecter les glomérules et les tubules, ou inversement, la maladie des glomérules et des tubules peut affecter l'interstitium. Ainsi, dans l'insuffisance rénale terminale, il est parfois difficile de définir précisément les mécanismes pathologiques de l'insuffisance rénale.

Les tubules collecteurs proximaux absorbent 80 % du sodium, de l'eau et du chlorure et 100 % de l'urée. Chaque tubule proximal a trois segments, le dernier segment (P-3) étant le plus vulnérable aux expositions aux xénobiotiques (substance étrangère toxique). Lorsque les cellules proximales sont endommagées par des métaux lourds tels que le chrome, la capacité de concentration du rein est altérée et l'urine peut être plus diluée. La toxicité pour le segment P-3 entraîne la libération dans l'urine d'enzymes, telles que la phosphatase alcaline intestinale, la N-acétyl-bêta-D-glucosaminidase (NAG) ou la protéine Tamm-Horsfall, qui est associée à la forme en brosse bordure des cellules du tubule proximal augmentant la surface d'absorption efficace.

Diagnostic et test de néphrotoxicité

La créatinine sérique est une autre substance filtrée par le glomérule mais peu absorbée par les tubules proximaux. Les dommages au glomérule entraînent son incapacité à éliminer les toxines produites par le corps et il y a une accumulation de créatinine sérique. Étant donné que la créatinine sérique est un produit du métabolisme musculaire et dépend de la masse corporelle du patient, elle a une faible sensibilité et spécificité pour mesurer la fonction rénale, mais elle est fréquemment utilisée car elle est pratique. Un test plus sensible et spécifique consiste à quantifier le filtrat en mesurant la clairance de la créatinine (Cr) ; la clairance urinaire de la créatinine sérique est calculée par la formule générale C_Cr=U_Cr V/P_Cr, Où U_CrV est la quantité de Cr excrété par unité de temps et P_Cr est la concentration plasmatique de Cr. Cependant, la clairance de la créatinine est plus complexe, en termes d'échantillonnage pour le test, et n'est donc pas pratique pour les tests professionnels. Les tests de clairance isotopique effectués par marquage radioactif de composés tels que l'ortho-iodohippurate qui sont également éliminés par les reins sont également efficaces, mais pas pratiques ou rentables sur le lieu de travail. La fonction différentielle des reins individuels peut être déterminée en utilisant des scintigraphies nucléaires rénales différentielles ou un cathétérisme sélectif des deux reins par passage d'un cathéter de la vessie à travers l'uretère dans le rein. Cependant, ces méthodes ne sont pas non plus facilement employées pour des tests à grande échelle sur le lieu de travail. Étant donné que la fonction rénale peut être réduite de 70 à 80 % avant une élévation détectable de la créatinine sérique, et que les autres tests existants sont soit peu pratiques, soit coûteux, des biomarqueurs non invasifs sont nécessaires pour détecter les expositions intermittentes aiguës à faible dose au rein. Un certain nombre de biomarqueurs permettant de détecter des lésions rénales à faible dose ou des changements précoces associés à la cancérogenèse sont abordés dans la section sur les biomarqueurs.

Bien que les cellules des tubules proximaux absorbent 80 % des fluides, le mécanisme à contre-courant et les canaux collecteurs distaux ajustent la quantité de fluides absorbés en régulant l'ADH. L'ADH est libérée de l'hypophyse au plus profond du cerveau et répond aux pressions osmotiques et au volume de liquide. Des composés exogènes tels que le lithium peuvent endommager les canaux collecteurs distaux et entraîner un diabète insipide rénal (passage d'urine diluée). Des troubles génétiques héréditaires peuvent également causer ce défaut. Les xénobiotiques affectent normalement les deux reins, mais des complexités d'interprétation surviennent lorsque les expositions sont difficiles à documenter ou lorsqu'il existe une maladie rénale préexistante. Par conséquent, les expositions accidentelles à fortes doses ont servi de marqueurs pour identifier les composés néphrotoxiques dans de nombreux cas. La majorité des expositions professionnelles se produisent à de faibles doses, et sont masquées par la capacité compensatoire de filtration et de réparation de réserve (hypertrophie) du rein. Le défi qui reste est de détecter les expositions à faible dose cliniquement non détectées par les méthodes actuelles.

Anatomie et physiopathologie de la vessie

La vessie est une poche creuse dans laquelle l'urine est stockée ; normalement, il se contracte à la demande pour une vidange contrôlée par l'urètre. La vessie est située à l'avant, dans la partie inférieure de la cavité pelvienne. La vessie est reliée de part et d'autre aux deux reins par des tubes péristaltiques musculaires, les uretères, qui transportent l'urine des reins vers la vessie. Le bassinet du rein, les uretères et la vessie sont tapissés d'épithélium de transition. La couche externe de l'urothélium est constituée de cellules parapluie recouvertes d'une couche glucidique, le glycosaminoglycane (GAG). Les cellules transitionnelles s'étendent jusqu'à la membrane basale de la vessie. Les cellules basales profondes sont ainsi protégées par les cellules parapluies, mais si la couche protectrice de GAG ​​est endommagée, les cellules basales sont susceptibles d'être lésées par les composants urinaires. La microanatomie de l'épithélium transitionnel lui permet de se dilater et de se contracter, et même avec une perte normale des cellules parapluie, l'intégrité protectrice des cellules basales est maintenue.

Le système neurologique équilibré qui régule le stockage et la vidange peut être endommagé lors d'électrochocs ou d'autres traumatismes, tels qu'une lésion de la moelle épinière, survenant sur le lieu de travail. Une cause majeure de décès chez les tétraplégiques est la perte de la fonction vésicale entraînant des lésions rénales chroniques secondaires à une infection et à la formation de calculs. Une infection chronique due à une vidange incomplète due à des causes neurogènes ou obstructives telles qu'une fracture pelvienne ou un autre traumatisme de l'urètre et à la formation de sténose ultérieure est courante. Une infection bactérienne persistante ou la formation de calculs entraînant des affections inflammatoires et malignes chroniques de la vessie peuvent être causées par une résistance réduite (c'est-à-dire une sensibilité) aux expositions exogènes sur le lieu de travail.

Les molécules associées aux dommages et à la réparation dans la vessie servent de marqueurs intermédiaires potentiels pour les conditions toxiques et malignes, car de nombreuses altérations biochimiques se produisent au cours des changements liés au développement du cancer. Comme le rein, les cellules de la vessie ont des systèmes enzymatiques actifs tels que le cytochrome P-450 qui peuvent activer ou inactiver les xénobiotiques. L'activité fonctionnelle des enzymes est déterminée par l'héritage génétique et présente un polymorphisme génétique. L'urine évacuée contient des cellules exfoliées du rein, des uretères, de la vessie, de la prostate et de l'urètre. Ces cellules fournissent des cibles, grâce à l'utilisation de biomarqueurs, pour évaluer les modifications de la pathologie vésicale et rénale. Se souvenir du commentaire de Virchow selon lequel toutes les maladies commencent dans les cellules attire notre attention sur l'importance des cellules, qui sont le miroir moléculaire des épisodes d'exposition.

Toxicologie environnementale et professionnelle

Un volume considérable de données épidémiologiques soutient la relation causale des expositions professionnelles au cancer de la vessie, mais les contributions précises des expositions professionnelles à l'insuffisance rénale et au cancer du rein sont difficiles à estimer. Dans un rapport récent, on a estimé que jusqu'à 10 % des insuffisances rénales terminales pouvaient être attribuées à des expositions sur le lieu de travail, mais les résultats sont difficiles à valider en raison de l'évolution des risques environnementaux et chimiques, des variations des critères de diagnostic et de la période de latence souvent longue. entre exposition et maladie. On estime que la fonction des deux tiers des néphrons des deux reins peut être perdue avant que les lésions rénales ne soient cliniquement évidentes. Cependant, les preuves s'accumulent que ce que l'on pensait auparavant être des causes socio-économiques ou ethniques de néphrotoxicité peuvent en fait être environnementales, ajoutant de la validité au rôle des substances toxiques dans le développement de la maladie.

La néphrotoxicité peut être directement liée au xénobiotique, ou le xénobiotique peut subir une activation ou une inactivation en une ou plusieurs étapes dans le rein ou le foie. L'activation des xénobiotiques est régulée par des ensembles complexes d'enzymes identifiées comme phases I, II et auxiliaires. Une enzyme de phase I est le système oxydatif P-450 qui agit par des voies de réduction ou d'hydrolyse. Les enzymes de phase II catalysent la conjugaison tandis que les enzymes auxiliaires régulent le métabolisme des médicaments (le tableau 1 énumère ces enzymes). Divers modèles animaux ont fourni un aperçu des mécanismes métaboliques, et des études de tranches de rein et de microdissection des unités de néphron rénal en culture tissulaire ajoutent un aperçu des mécanismes pathologiques. Cependant, les espèces et les variables individuelles sont considérables et, bien que les mécanismes puissent être similaires, la prudence s'impose dans l'extrapolation des résultats aux humains en milieu de travail. Les principaux enjeux sont maintenant de déterminer quels xénobiotiques sont néphrotoxiques et/ou cancérigènes, et vers quels sites cibles, et de développer des méthodes pour identifier plus précisément la toxicité subclinique dans le système réno-urinaire.

Tableau 1. Enzymes du métabolisme des médicaments dans les reins¹

¹ Les enzymes de phase I catalysent l'oxydation, la réduction ou l'hydrolyse.

Les enzymes de phase II catalysent généralement la conjugaison.

Les enzymes auxiliaires fonctionnent de manière secondaire ou de soutien pour faciliter le métabolisme des médicaments.

Source : Conseil national de recherches 1995.

Troubles rénaux-urinaires non malins

La glomérulonéphrite est une affection réactive inflammatoire de la membrane basale glomérulaire ou de l'endothélium capillaire. Les formes aiguës et chroniques de la maladie sont causées par diverses affections infectieuses, auto-immunes ou inflammatoires ou par l'exposition à des agents toxiques. La glomérulonéphrite est associée à une vascularite, systémique ou limitée au rein. Des dommages chroniques secondaires au glomérule se produisent également au cours d'un cycle intense d'agression de la néphrotoxicité à l'interstitium des cellules tubulaires. Les croissants glomérulaires épithéliaux ou les formes prolifératives sont une caractéristique de la glomérulonéphrite dans les échantillons de biopsie rénale. Le sang, les cylindres de globules rouges (RBC) ou les protéines dans l'urine et l'hypertension sont des symptômes de la glomérulonéphrite. Une modification des protéines sanguines peut se produire avec la diminution de certaines fractions du complément sérique, un ensemble complexe de protéines en interaction impliquées dans le système immunitaire, les défenses de l'hôte et les fonctions de coagulation. Des preuves directes et indirectes soutiennent l'importance des xénobiotiques en tant que facteur causal de la glomérulonéphrite.

Le glomérule empêche les globules rouges transportant l'oxygène de passer à travers son filtre. Après centrifugation, l'urine normale ne contient qu'un globule rouge dans 10 ml lorsqu'elle est observée au microscope optique à haute puissance. Lorsque les globules rouges fuient à travers le filtre glomérulaire et deviennent peut-être individuellement dysmorphiques, des moulages de globules rouges qui prennent la forme cylindrique des néphrons collecteurs se forment.

À l'appui de l'importance des toxines en tant que facteur étiologique de la glomérulonéphrite, des études épidémiologiques révèlent des preuves accrues d'expositions toxiques chez les patients qui ont subi une dialyse ou qui ont reçu un diagnostic de glomérulonéphrite. Les preuves de lésions glomérulaires dues à une exposition aiguë aux hydrocarbures sont rares, mais ont été observées dans des études épidémiologiques, avec des rapports de cotes allant de 2.0 à 15.5. Un exemple de toxicité aiguë est la maladie de Goodpasture qui résulte de la stimulation par les hydrocarbures de la production d'anticorps contre les protéines hépatiques et pulmonaires qui réagissent de manière croisée avec la membrane basale. Une exacerbation du syndrome néphrotique, de grandes quantités de protéines dans les urines, a également été observée chez des individus réexposés à des solvants organiques, tandis que d'autres études révèlent une relation historique avec un spectre de troubles rénaux. D'autres solvants comme les dégraissants, les peintures et les colles sont impliqués dans les formes plus chroniques de la maladie. La connaissance des mécanismes d'excrétion et de réabsorption des solvants aide à identifier les biomarqueurs, car même des dommages minimes au glomérule entraînent une fuite accrue de globules rouges dans l'urine. Bien que les globules rouges dans l'urine soient un signe cardinal de lésion glomérulaire, il est important d'exclure d'autres causes d'hématurie.

Néphrite interstitielle et tubulaire. Comme mentionné précédemment, l'étiologie de l'insuffisance rénale chronique terminale est souvent difficile à déterminer. Elle peut être principalement d'origine glomérulaire, tubulaire ou interstitielle et survenir en raison d'épisodes aigus multiples ou de processus chroniques à faible dose. La néphrite interstitielle chronique implique une fibrose et une atrophie tubulaire. Dans sa forme aiguë, la maladie se traduit par un infiltrat inflammatoire marqué accompagné d'une collection de liquide dans les espaces interstitiels. La néphrite interstitielle peut impliquer principalement l'interstitium, ou se manifester comme un événement secondaire d'une lésion tubulaire chronique, ou elle peut résulter de causes post-rénales telles qu'une obstruction. La prostaglandine-A synthase, une enzyme, se trouve principalement dans l'interstitium et est associée au réticulum endoplasmique, une partie de la machinerie protéique de la cellule. Certains xénobiotiques, tels que la benzidine et les nitrofuranes, sont des co-substrats réducteurs pour la prostaglandine synthase et sont toxiques pour l'interstitium tubulaire.

Des lésions tubulaires et interstitielles peuvent résulter d'une exposition au cadmium, au plomb ou à divers solvants organiques. La plupart des expositions sont chroniques, à faible dose et la toxicité est masquée par la réserve de la fonction rénale et la capacité du rein à récupérer certaines fonctions. La néphrite interstitielle peut également résulter d'une lésion vasculaire causée, par exemple, par une exposition chronique au monoxyde de carbone. Les cellules des tubules proximaux sont les plus vulnérables aux substances toxiques dans le sang en raison de l'exposition intense aux toxines qui filtrent à travers le glomérule, des systèmes enzymatiques internes qui activent les substances toxiques et du transport sélectif des substances toxiques. L'épithélium dans les différents segments du tubule proximal a des qualités légèrement différentes des enzymes peroxydases lysosomales et d'autres composés de la machinerie génétique. Ainsi, l'exposition au chrome peut entraîner à la fois des lésions interstitielles et tubulaires. Des dommages aux tubules collecteurs peuvent survenir lorsque des enzymes spécifiques activent divers xénobiotiques tels que le chloroforme, l'acétaminophène et p-aminophénol, et des antibiotiques comme la Lradine. Un résultat secondaire des dommages aux canaux collecteurs est l'incapacité du rein à acidifier l'urine et le développement ultérieur d'un état acide métabolique.

Diabète insipide néphrogénique, la condition dans laquelle l'urine devient diluée, peut être génétique ou acquise. La forme génétique implique des mutations des récepteurs ADH qui sont localisés sur la membrane latérale basale des canaux collecteurs, dans la boucle descendante de Henle. L'ADH affine la réabsorption de l'eau et de certains ions comme le potassium. Le diabète insipide acquis peut impliquer les cellules tubulaires ou l'interstitium associé, qui peuvent tous deux être malades en raison de diverses conditions. Le diabète insipide néphrogénique peut accompagner l'insuffisance rénale terminale en raison de l'atteinte diffuse de l'interstitium. Par conséquent, l'interstitium est incapable de maintenir un environnement hypertonique pour le mouvement passif de l'eau à partir des conduits collecteurs tubulaires. Les affections susceptibles de provoquer des modifications interstitielles diffuses sont la pyélonéphrite, la drépanocytose et l'uropathie obstructive. L'association possible de ces conditions par rapport à l'exposition professionnelle est une sensibilité accrue du rein aux xénobiotiques. Un nombre limité de composés néphrotoxiques ont été identifiés qui ciblent particulièrement les cellules du tubule collecteur. Fréquence, nycturie (urine plus fréquente la nuit) et polydipsie (soif chronique) sont des symptômes du diabète insipide néphrogénique. Le mouvement des fluides à travers les cellules du canal collecteur entraîne la formation de canaux en réponse à l'ADH, affectant la fonction microtubulaire des cellules; par conséquent, des médicaments tels que la colchicine peuvent affecter l'ADH. Deux médicaments qui semblent agir par des mécanismes légèrement différents pour corriger l'ADH sont l'hydrochlorothiazide et l'indométhacine, un inhibiteur de la prostaglandine synthase.

Le diabète insipide induit par le lithium est corrélé à la durée de la thérapie au lithium, au taux sérique moyen de lithium et à la dose totale de carbonate de lithium. Fait intéressant, le lithium se concentre dans les conduits collecteurs et affecte l'AMP cyclique, qui fait partie de la voie métabolique de la pompe énergétique. L'exposition à d'autres composés tels que le méthoxyflurane et la déméclocycline, cette dernière étant utilisée pour le traitement de l'acné, entraîne également un diabète insipide néphrogénique par une voie alternative rendant les cellules épithéliales insensibles à l'ADH.

Hypertension, ou une pression artérielle élevée, la deuxième cause la plus fréquente d'insuffisance rénale terminale, est associée à de multiples voies étiologiques. L'hypertension peut être causée par la néphropathie diabétique, la néphropathie obstructive, la glomérulonéphrite, la polykystose rénale, la pyélonéphrite et la vascularite, et bon nombre de ces maladies sont associées à l'exposition à des composés toxiques. Un nombre limité d'expositions professionnelles sont directement associées à l'hypertension. L'un est le plomb, qui provoque une ischémie et des lésions vasculaires rénales. Le mécanisme de l'hypertension induite par le plomb est probablement régulé par l'appareil juxtaglomérulaire, la libération de rénine et le clivage de la rénine par les enzymes hépatiques en angiotensine II. Les médicaments impliqués dans l'hypertension comprennent les amphétamines, les œstrogènes et les contraceptifs oraux, les stéroïdes, le cis-platine, l'alcool et les antidépresseurs tricycliques. L'hypertension peut être d'apparition progressive ou de nature aiguë et maligne. L'hypertension maligne dans laquelle la pression diastolique est supérieure à 110 mm Hg est associée à des nausées, des vomissements et des maux de tête sévères, et constitue une urgence médicale. De nombreux médicaments sont disponibles pour le traitement de l'hypertension, mais un traitement excessif peut entraîner une diminution de la perfusion rénale et une perte supplémentaire de la fonction rénale. Dans la mesure du possible, l'arrêt du néphrotoxique est le traitement de choix.

Diagnostic différentiel de l'hématurie et de la protéinurie

L'hématurie (globules rouges dans l'urine) et la pyurie (globules blancs dans l'urine) sont les principaux symptômes de nombreuses maladies du système réno-urinaire et, à des fins catégorielles, peuvent être considérées comme des biomarqueurs cellulaires non spécifiques. En raison de leur importance, ils sont traités séparément ici. Un défi pour le médecin du travail est de déterminer si l'hématurie signifie une condition médicale sous-jacente permanente qui peut être potentiellement mortelle ou si elle est attribuable à des expositions professionnelles. L'évaluation clinique de l'hématurie nécessite une standardisation et la détermination de son origine pré-rénale, rénale ou post-rénale.

L'hématurie peut être dérivée de lésions dans le rein en soi ou n'importe où le long de la voie de l'urine évacuée. Les sites d'origine comprennent le rein, le bassin collecteur du rein, les uretères, la vessie, la prostate et l'urètre. En raison des maladies graves associées à l'hématurie, un seul épisode justifie une évaluation médicale ou urologique. Plus d'un globule rouge par champ de puissance élevée peut être un signe de maladie, mais une hématurie importante peut passer inaperçue à l'analyse microscopique en présence d'urine hypotonique (diluée) qui peut lyser les globules rouges. La pseudo-hématurie peut être causée par les betteraves, les baies, les colorants végétaux et les urates concentrés. L'hématurie initiale suggère une origine urétrale, l'hématurie terminale est généralement d'origine prostatique et le sang tout au long de la miction provient de la vessie, des reins ou de l'uretère. Une hématurie macroscopique est associée à des tumeurs de la vessie dans 21 % des cas, mais une hématurie microscopique est beaucoup moins fréquemment associée (2.2 à 12.5 %).

La découverte de cellules dysmorphiques lorsque l'hématurie est évaluée quantitativement suggère une origine des voies supérieures, en particulier lorsqu'elle est associée à des cylindres de globules rouges. Comprendre l'hématurie en relation avec la protéinurie fournit des informations supplémentaires. Le dispositif de filtration glomérulaire exclut presque complètement les protéines d'un poids moléculaire supérieur à 250,000 XNUMX Daltons, tandis que les protéines de faible poids moléculaire sont librement filtrées et absorbées normalement par les cellules tubulaires. La présence de protéines de haut poids moléculaire dans l'urine suggère un saignement du tractus inférieur tandis que les protéines de bas poids moléculaire sont associées à une lésion tubulaire. L'évaluation du rapport de l'α-microglobuline à l'albumine et de l'α-macroglobuline à l'albumine aide à distinguer la néphropathie glomérulaire de la néphropathie interstitielle tubulaire et les saignements des voies inférieures potentiellement associés à une néoplasie urothéliale et à d'autres causes post-rénales telles que les infections des voies urinaires.

Un problème de diagnostic particulier se pose lorsque deux ou plusieurs processus pathologiques qui provoquent les mêmes symptômes sont présents simultanément. Par exemple, l'hématurie est observée à la fois dans les néoplasies urothéliales et les infections des voies urinaires. Chez un patient atteint des deux maladies, si l'infection est traitée et résolue, le cancer persistera. Par conséquent, il est important d'identifier la véritable cause des symptômes. L'hématurie est présente dans 13 % des populations dépistées ; environ 20% des individus ont des troubles rénaux ou vésicaux importants et 10% d'entre eux développeront une tumeur maligne génito-urinaire. Par conséquent, l'hématurie est un biomarqueur important de la maladie qui doit être évalué de manière appropriée.

L'interprétation clinique de l'hématurie est enrichie par la connaissance de l'âge et du sexe du patient, comme indiqué dans le tableau 2 qui présente les causes d'hématurie en fonction de l'âge et du sexe du patient. Les autres causes d'hématurie comprennent la thrombose veineuse rénale, l'hypercalcurie et la vascularite, ainsi que les traumatismes tels que le jogging ou d'autres sports, et les événements ou expositions professionnels. L'évaluation clinique de l'hématurie nécessite une radiographie du rein, un pyélogramme intraveineux (IVP), pour exclure les maladies des voies supérieures, y compris les calculs rénaux et les tumeurs, et une cystoscopie (regarder dans la vessie à travers un instrument éclairé) pour exclure la vessie, la prostate ou l'urothélie cancers. Les causes vaginales subtiles doivent être exclues chez la femme. Quel que soit l'âge du patient, une évaluation clinique est indiquée en cas d'hématurie et, selon l'étiologie identifiée, des évaluations de suivi séquentielles peuvent être indiquées.

Tableau 2. Les causes les plus fréquentes d'hématurie, selon l'âge et le sexe

Source : Wyker 1991.

L'utilisation de biomarqueurs récemment identifiés en conjonction avec la cytologie conventionnelle pour l'évaluation de l'hématurie permet de s'assurer qu'aucune malignité occulte ou naissante n'est manquée (voir la section suivante sur les biomarqueurs). Pour le spécialiste du travail, il est important de déterminer si l'hématurie est le résultat d'une exposition toxique ou d'une tumeur maligne occulte. La connaissance de l'exposition et l'âge du patient sont des paramètres critiques pour prendre une décision de prise en charge clinique éclairée. Une étude récente a démontré que l'hématurie et l'analyse de biomarqueurs sur les cellules urinaires exfoliées de la vessie étaient les deux meilleurs marqueurs pour détecter les lésions précancéreuses de la vessie. L'hématurie est observée dans tous les cas de lésion glomérulaire, chez seulement 60 % des patients atteints de cancer de la vessie et chez seulement 15 % des patients atteints de tumeurs malignes du rein lui-même. Ainsi, l'hématurie reste un symptôme cardinal de la maladie rénale et post-rénale, mais le diagnostic final peut être complexe.

Tests de néphrotoxicité : biomarqueurs

Historiquement, la surveillance des toxines dans l'environnement de travail a été la principale méthode d'identification des risques. Cependant, tous les toxiques ne sont pas connus et ne peuvent donc pas être surveillés. De plus, la susceptibilité est un facteur déterminant si les xénobiotiques affecteront les individus.

Figure 2. Catégories de biomarqueurs.

Les biomarqueurs offrent de nouvelles opportunités pour définir le risque individuel. À des fins descriptives et pour fournir un cadre d'interprétation, les biomarqueurs ont été classés selon le schéma décrit à la figure 2. Comme dans d'autres maladies, les biomarqueurs de néphrotoxicité et de toxicité génito-urinaire peuvent être liés à la susceptibilité, à l'exposition, à l'effet ou à la maladie. Les biomarqueurs peuvent être génotypiques ou phénotypiques, et peuvent être fonctionnels, cellulaires ou solubles dans l'urine, le sang ou d'autres fluides corporels. Des exemples de marqueurs solubles sont les protéines, les enzymes, les cytokines et les facteurs de croissance. Les biomarqueurs peuvent être dosés en tant que gène, message ou produit protéique. Ces systèmes variables ajoutent à la complexité de l'évaluation et de la sélection des biomarqueurs. Un avantage du dosage de la protéine est qu'elle est la molécule fonctionnelle. Le gène peut ne pas être transcrit et la quantité de message peut ne pas correspondre au produit protéique. Une liste de critères de sélection des biomarqueurs est présentée dans le tableau 3.

Tableau 3. Critères de sélection des biomarqueurs

Source : Hemstreet et al. 1996.

L'engagement scientifique international de cartographier le génome humain rendu possible par les progrès de la biologie moléculaire a jeté les bases de l'identification des biomarqueurs de susceptibilité. La plupart des cas de maladies humaines, en particulier celles résultant d'une exposition environnementale à des substances toxiques, impliquent une constellation de gènes reflétant une diversité génétique marquée (polymorphisme génétique). Un exemple d'un tel produit génique, comme mentionné précédemment, est le système enzymatique oxydatif P-450 qui peut métaboliser les xénobiotiques dans le foie, les reins ou la vessie. Les facteurs de susceptibilité peuvent également contrôler le mécanisme de base de la réparation de l'ADN, influencer la susceptibilité de diverses voies de signalisation importantes pour la tumorigenèse (c'est-à-dire les facteurs de croissance) ou être liés à des conditions héréditaires qui prédisposent à la maladie. Un exemple important d'un facteur de susceptibilité héréditaire est le phénotype d'acétylation lente ou rapide qui régule l'acétylation et l'inactivation de certaines amines aromatiques connues pour causer le cancer de la vessie. Les biomarqueurs de susceptibilité peuvent inclure non seulement des gènes qui régulent l'activation des xénobiotiques, mais également des proto-oncogènes et des oncogènes suppresseurs. Le contrôle de la croissance des cellules tumorales implique un certain nombre de systèmes complexes en interaction. Ceux-ci comprennent un équilibre d'oncogènes positifs (proto) et d'oncogènes négatifs (suppresseurs). Les proto-oncogènes contrôlent la croissance et le développement cellulaires normaux, tandis que les oncogènes suppresseurs contrôlent la division et la différenciation cellulaires normales. D'autres gènes peuvent contribuer à des conditions préexistantes telles qu'une propension à l'insuffisance rénale déclenchée par des conditions sous-jacentes telles que la polykystose rénale.

Un biomarqueur d'exposition peut être le xénobiotique lui-même, le métabolite métabolique ou des marqueurs tels que des adduits à l'ADN. Dans certains cas, le biomarqueur peut être lié à une protéine. Les biomarqueurs d'exposition peuvent également être des biomarqueurs d'effet, si l'effet est transitoire. Si un biomarqueur d'effet persiste, il peut devenir un biomarqueur de maladie. Les biomarqueurs d'effet utiles ont une forte association avec une substance toxique et sont indicatifs d'une exposition. Pour la détection de la maladie, l'expression du biomarqueur en séquence proche de l'apparition de la maladie aura la spécificité la plus élevée. La sensibilité et la spécificité attendues d'un biomarqueur dépendent du rapport bénéfice/risque de l'intervention. Par exemple, un biomarqueur tel que la F-actine, un marqueur de différenciation des protéines du cytosquelette, qui semble altéré au début de la carcinogenèse peut avoir une faible spécificité pour la détection des états précancéreux, car tous les individus porteurs d'un marqueur anormal ne progresseront pas vers la maladie. Il peut cependant être utile pour sélectionner des individus et les surveiller pendant qu'ils subissent une chimioprévention, à condition que la thérapie soit non toxique. Comprendre le calendrier et le lien fonctionnel entre les biomarqueurs individuels est extrêmement important pour l'évaluation des risques individuels et pour comprendre les mécanismes de la cancérogenèse et de la néphrotoxicité.

Biomarqueurs de néphrotoxicité

Les biomarqueurs de néphrotoxicité peuvent être liés à l'étiologie de l'insuffisance rénale (c'est-à-dire pré-rénale, rénale ou post-rénale) et aux mécanismes impliqués dans la pathogenèse du processus. Ce processus comprend les dommages cellulaires et la réparation. Une lésion toxique peut affecter les cellules, le glomérule, l'interstitium ou les tubules avec libération des biomarqueurs correspondants. Les xénobiotiques peuvent affecter plus d'un compartiment ou provoquer des modifications des biomarqueurs en raison de l'interdépendance des cellules au sein du compartiment. Les modifications inflammatoires, les processus auto-immuns et les processus immunologiques favorisent davantage la libération de biomarqueurs. Les xénobiotiques peuvent cibler un compartiment dans certaines circonstances et un autre dans des conditions différentes. Un exemple est le mercure qui est, de manière aiguë, néphrotoxique pour le tubule proximal alors qu'il affecte chroniquement les artérioles. La réponse à une blessure peut être divisée en plusieurs catégories principales, notamment l'hypertrophie, la prolifération, la dégénérescence (nécrose et apoptose, ou mort cellulaire programmée) et les altérations membranaires.

La majorité des facteurs de susceptibilité sont liés à une néphropathie non associée aux xénobiotiques. Cependant, 10% des cas d'insuffisance rénale sont attribués à des expositions environnementales à des composés toxiques ou à une induction iatrogène par divers composés, tels que des antibiotiques, ou à des procédures telles que l'administration d'un contraste radiographique rénal à un diabétique. En milieu de travail, l'identification de l'insuffisance rénale infraclinique avant un stress néphrotoxique supplémentaire potentiel a une utilité pratique potentielle. Si un composé est suspecté d'être xénobiotique et qu'il entraîne un effet spécifique dans la voie causale de la maladie, une intervention pour inverser l'effet est une possibilité. Ainsi, les biomarqueurs d'effet éliminent bon nombre des problèmes de calcul de l'exposition et de définition de la sensibilité individuelle. L'analyse statistique des biomarqueurs d'effet par rapport aux biomarqueurs de sensibilité et d'exposition devrait améliorer la spécificité des marqueurs. Plus le biomarqueur d'effet est spécifique, moins il est nécessaire d'avoir un échantillon de grande taille pour identifier scientifiquement les toxines potentielles.

Les biomarqueurs d'effet constituent la classe de marqueurs la plus importante et relient l'exposition à la susceptibilité et à la maladie. Nous avons précédemment abordé la combinaison de biomarqueurs cellulaires et solubles pour différencier les hématuries originaires du tractus supérieur ou du tractus inférieur. Une liste de biomarqueurs solubles potentiellement liés à la néphrotoxicité cellulaire est présentée dans le tableau 4. À ce jour, aucun d'entre eux seul ou en tant que plusieurs panels de biomarqueurs ne détecte la toxicité subclinique avec une sensibilité adéquate. Certains problèmes liés à l'utilisation de biomarqueurs solubles sont le manque de spécificité, l'instabilité enzymatique, l'effet de dilution de l'urine, les variations de la fonction rénale et les interactions protéiques non spécifiques qui peuvent obscurcir la spécificité de l'analyse.

Tableau 4. Biomarqueurs potentiels liés aux lésions cellulaires

Source : Finn, Hemstreet et al. dans Conseil national de recherches 1995.

Un facteur de croissance soluble avec une application clinique potentielle est le facteur de croissance épidermique urinaire (EGF) qui peut être excrété par le rein et qui est également altéré chez les patients atteints de carcinome à cellules transitionnelles de la vessie. La quantification des enzymes urinaires a été étudiée, mais son utilité a été limitée par l'incapacité à déterminer l'origine de l'enzyme et le manque de reproductibilité du dosage. L'utilisation des enzymes urinaires et leur acceptation généralisée ont été lentes en raison des critères restrictifs mentionnés précédemment. Les enzymes évaluées comprennent l'alaminopeptidase, la NAG et la phosphatase alcaline intestinale. NAG est peut-être le marqueur le plus largement accepté pour surveiller les lésions cellulaires du tubule proximal en raison de sa localisation dans le segment S3 du tubule. Étant donné que la cellule d'origine précise et la cause pathologique de l'activité enzymatique urinaire sont inconnues, l'interprétation des résultats est difficile. De plus, les médicaments, les procédures de diagnostic et les maladies coexistantes telles que l'infarctus du myocarde peuvent brouiller l'interprétation.

Une approche alternative consiste à utiliser des biomarqueurs d'anticorps monoclonaux pour identifier et quantifier les cellules tubulaires dans l'urine de diverses zones du segment néphron. L'utilité de cette approche dépendra du maintien de l'intégrité de la cellule pour la quantification. Cela nécessite une fixation et une manipulation des échantillons appropriées. Des anticorps monoclonaux sont maintenant disponibles qui ciblent des cellules spécifiques des tubules et distinguent, par exemple, les cellules des tubules proximaux des cellules des tubules distaux ou des cellules des tubules contournés. La microscopie à transmission ne peut pas résoudre efficacement les différences entre les leucocytes et divers types de cellules tubulaires contrairement à la microscopie électronique qui a été efficace pour détecter le rejet de greffe. Des techniques telles que l'analyse d'images de fluorescence quantitative à grande vitesse de cellules tubulaires colorées avec des anticorps monoclonaux devraient résoudre ce problème. Dans un futur proche, il devrait être possible de détecter la néphrotoxicité subclinique avec un haut degré de certitude au fur et à mesure de l'exposition.

Biomarqueurs de la maladie maligne

Les cancers solides surviennent dans de nombreux cas à partir d'un champ de cellules biochimiquement altérées qui peuvent ou non être histologiquement ou cytologiquement altérées. Des technologies telles que l'analyse quantitative d'images de fluorescence capables de détecter avec certitude des biomarqueurs associés à des conditions précancéreuses fournissent l'horizon d'une chimioprévention ciblée. Des altérations biochimiques peuvent se produire selon un processus varié ou ordonné. Phénotypiquement, ces changements se traduisent par une progression morphologique progressive de l'atypie à la dysplasie et enfin à la malignité manifeste. Connaissance de la "rôle fonctionnel" d'un biomarqueur et "lorsque dans la séquence de la tumorigenèse, il est exprimé" aide à définir son utilité pour identifier une maladie précancéreuse, pour établir un diagnostic précoce et pour développer un panel de biomarqueurs pour prédire la récidive et la progression de la tumeur. Un paradigme pour l'évaluation des biomarqueurs évolue et nécessite l'identification de profils de biomarqueurs uniques et multiples.

Le cancer de la vessie semble se développer selon deux voies distinctes : une voie de bas grade apparemment associée à des altérations sur le chromosome 9 et une seconde voie associée au gène suppresseur P-53 génétiquement modifié sur le chromosome 17. Il est clair que plusieurs facteurs génétiques sont liés au développement du cancer, et la définition des facteurs génétiques chez chaque individu est une tâche difficile, en particulier lorsque la voie génétique doit être liée à une complexité d'expositions parfois multiples. Dans les études épidémiologiques, les expositions sur des intervalles prolongés ont été difficiles à reconstituer. Des batteries de marqueurs phénotypiques et génotypiques sont en cours d'identification pour définir les individus à risque dans les cohortes professionnelles. Un profil de biomarqueurs phénotypiques et leur relation avec le cancer de la vessie est illustré à la figure 3, qui illustre que la G-actine, une protéine précurseur de la protéine cytosquelettique F-actine, est un marqueur de différenciation précoce et peut être suivie d'altérations séquentielles d'autres intermédiaires. marqueurs de point final tels que M344, DD23 et la ploïdie de l'ADN. Les panels de biomarqueurs les plus puissants pour détecter une maladie précancéreuse et un cancer manifeste, et pour le pronostic, restent à déterminer. Comme les critères biochimiques sensibles à la machine sont définis, il peut être possible de détecter le risque de maladie à des points prescrits dans le continuum de la maladie.

Figure 3. Quatre biomarqueurs, G-actine, P-300, DD23 et ADN, en relation avec la progression tumorale et la réponse au traitement chirurgical et à la chimioprévention.

Diagnostic et prise en charge des maladies rénales et urinaires liées au travail

Maladie rénale préexistante

Les changements dans les systèmes de prestation de soins de santé dans le monde mettent en lumière les questions d'assurabilité et de protection des travailleurs contre une exposition supplémentaire. Une insuffisance rénale préexistante importante se manifeste par une augmentation de la créatinine sérique, une glycosurie (sucre dans l'urine), une protéinurie, une hématurie et une urine diluée. Il est nécessaire d'éliminer immédiatement les causes sous-jacentes systémiques telles que le diabète et l'hypertension et, en fonction de l'âge du patient, d'autres étiologies congénitales telles que les kystes multiples dans le rein doivent être recherchées. Ainsi, l'analyse d'urine, à la fois bandelette et examens microscopiques, pour la détection d'altérations biochimiques et cellulaires, est utile au médecin du travail. Des tests de créatinine sérique et de clairance de la créatinine sont indiqués si une hématurie, une pyurie ou une protéinurie importante suggère une pathologie sous-jacente.

Plusieurs facteurs sont importants pour évaluer le risque de progression d'une maladie chronique ou d'une insuffisance rénale aiguë. Le premier est la limitation inhérente ou acquise du rein à résister à l'exposition aux xénobiotiques. La réponse du rein au néphrotoxique, telle qu'une augmentation de la quantité de toxique absorbée ou des altérations du métabolisme rénal, peut être influencée par une affection préexistante. Une diminution de la fonction détoxifiante chez les très jeunes ou les très vieux revêt une importance particulière. Dans une étude, la susceptibilité à l'exposition professionnelle était fortement corrélée avec les antécédents familiaux de maladie rénale, ce qui signifie l'importance de la prédisposition héréditaire. Les conditions sous-jacentes, telles que le diabète et l'hypertension, augmentent la susceptibilité. Des affections rares, telles que le lupus érythémateux et la vascularite, peuvent être des facteurs de susceptibilité supplémentaires. Dans la majorité des cas, la susceptibilité accrue est multifactorielle et implique fréquemment une batterie d'insultes qui se produisent seules ou simultanément. Ainsi, le médecin du travail doit connaître les antécédents familiaux d'insuffisance rénale du patient et les affections préexistantes affectant la fonction rénale, ainsi que toute maladie vasculaire ou cardiaque, en particulier chez les travailleurs âgés.

L'insuffisance rénale aiguë

L'insuffisance rénale aiguë peut résulter de causes pré-rénales, rénales ou post-rénales. La condition est généralement causée par une atteinte aiguë entraînant une perte rapide et progressive de la fonction rénale. Lorsque le néphrotoxique ou le facteur causal précipitant est éliminé, il y a un retour progressif de la fonction rénale avec une diminution progressive de la créatinine sérique et une amélioration de la capacité de concentration rénale. Une liste des causes professionnelles d'insuffisance rénale aiguë est présentée dans le tableau 5. L'insuffisance rénale aiguë due à une exposition xénobiotique à forte dose a été utile pour signaler les causes étiologiques potentielles qui peuvent également contribuer à des formes plus chroniques de maladie rénale progressive. L'insuffisance rénale aiguë due à une obstruction de la voie d'éjection causée par une maladie bénigne ou une tumeur maligne est relativement rare, mais des causes chirurgicales peuvent y contribuer plus fréquemment. L'échographie des voies hautes délimite le problème d'obstruction, quel que soit le facteur contributif. L'insuffisance rénale associée à des médicaments ou à des substances toxiques professionnelles entraîne un taux de mortalité d'environ 37 % ; le reste des personnes touchées s'améliorent à des degrés divers.

Tableau 5. Principales causes d'insuffisance rénale aiguë d'origine professionnelle

Source : Crépet 1983.

L'insuffisance rénale aiguë peut être attribuée à une variété de causes pré-rénales qui ont pour thème sous-jacent une ischémie rénale résultant d'une diminution prolongée de la perfusion rénale. L'insuffisance cardiaque et l'obstruction de l'artère rénale en sont deux exemples. La nécrose tubulaire peut être causée par un nombre toujours croissant de néphrotoxiques présents sur le lieu de travail. Les herbicides et les pesticides ont tous été impliqués dans un certain nombre d'études. Dans un rapport récent, l'empoisonnement à la pruche a entraîné le dépôt de myosine et d'actine provenant de la dégradation des cellules musculaires dans les tubules et une diminution aiguë de la fonction rénale. L'endosulfan, un insecticide, et l'acétate de triphénylétain (TPTA), un organostannique, ont tous deux été initialement classés comme neurotoxines, mais ont récemment été signalés comme étant associés à une nécrose tubulaire. Des rapports anecdotiques de cas supplémentaires mettent en perspective la nécessité de trouver des biomarqueurs pour identifier des substances toxiques subcliniques plus subtiles qui n'ont peut-être pas encore entraîné d'expositions toxiques à fortes doses.

Les signes et symptômes de l'insuffisance rénale aiguë sont les suivants : pas de production d'urine (anurie) ; oligurie (diminution du débit urinaire); diminution de la capacité de concentration rénale; et/ou une augmentation du potassium sérique qui peut arrêter le cœur dans un état détendu (arrêt diastolique). Le traitement implique un soutien clinique et, dans la mesure du possible, le retrait de l'exposition à la substance toxique. L'augmentation du potassium sérique ou la rétention hydrique excessive sont les deux principaux indicateurs de l'hémodialyse ou de la dialyse péritonéale, le choix dépendant de la stabilité cardiovasculaire du patient et de l'accès vasculaire pour l'hémodialyse. Le néphrologue, médecin spécialiste du rein, est au cœur de la stratégie de prise en charge de ces patients qui peuvent également nécessiter la prise en charge d'un urologue chirurgical.

La prise en charge à long terme des patients après une insuffisance rénale dépend largement du degré de récupération et de réhabilitation et de l'état de santé général du patient. Un retour à un travail limité et la prévention des conditions qui accentueront la condition sous-jacente sont souhaitables. Les patients présentant une hématurie ou une pyurie persistante nécessitent une surveillance attentive, éventuellement avec des biomarqueurs, pendant 2 ans après la guérison.

Maladie rénale chronique

L'insuffisance rénale chronique ou en phase terminale est le plus souvent le résultat d'un processus subclinique chronique en cours qui implique une multiplicité de facteurs dont la plupart sont mal compris. La glomérulonéphrite, les causes cardiovasculaires et l'hypertension sont les principaux facteurs contributifs. D'autres facteurs incluent le diabète et les néphrotoxiques. Les patients présentent des élévations progressives de l'azote uréique sanguin sérique, de la créatinine, du potassium sérique et de l'oligurie (diminution du débit urinaire). Des biomarqueurs améliorés ou des panels de biomarqueurs sont nécessaires pour identifier plus précisément la néphrotoxicité subclinique. Pour l'ergothérapeute, les méthodes d'évaluation doivent être non invasives, hautement spécifiques et reproductibles. Aucun biomarqueur unique n'a encore rempli ces critères pour devenir pratique à grande échelle clinique.

L'insuffisance rénale chronique peut résulter d'une variété de néphrotoxiques, dont la pathogénie est mieux comprise pour certains que pour d'autres. Une liste des néphrotoxiques et des sites de toxicité est présentée dans le tableau 6. Comme mentionné, les toxines peuvent cibler le glomérule, les segments des tubules ou les cellules interstitielles. Les symptômes d'une exposition aux xénobiotiques peuvent inclure une hématurie, une pyurie, une glycosurie, des acides aminés dans l'urine, des mictions fréquentes et une diminution du débit urinaire. Les mécanismes précis des dommages rénaux pour de nombreux néphrotoxiques n'ont pas été définis, mais l'identification de biomarqueurs spécifiques de néphrotoxicité devrait aider à résoudre ce problème. Bien qu'une certaine protection du rein soit assurée par la prévention de la vasoconstriction, les lésions tubulaires persistent dans la plupart des cas. A titre d'exemple, la toxicité du plomb est principalement d'origine vasculaire, tandis que le chrome à faible dose affecte les cellules du tubule proximal. Ces composés semblent affecter la machinerie métabolique de la cellule. De multiples formes de mercure ont été impliquées dans la néphrotoxicité élémentaire aiguë. Le cadmium, contrairement au mercure et comme de nombreux autres néphrotoxiques professionnels, cible d'abord les cellules des tubules proximaux.

Tableau 6. Segments du néphron affectés par des substances toxiques sélectionnées

 Source : Tarloff et Goldstein 1994. 

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