La spermatogenèse et la spermiogenèse sont les processus cellulaires qui produisent les cellules sexuelles mâles matures. Ces processus ont lieu dans les tubules séminifères des testicules du mâle sexuellement mature, comme le montre la figure 1. Les tubules séminifères humains mesurent de 30 à 70 cm de long et de 150 à 300 mm de diamètre (Zaneveld 1978). Les spermatogonies (cellules souches) sont positionnées le long de la membrane basale des tubules séminifères et sont les cellules de base pour la production de sperme.

Figure 1. Le système reproducteur masculin

Les spermatozoïdes mûrissent à travers une série de divisions cellulaires au cours desquelles les spermatogonies prolifèrent et deviennent des spermatocytes primaires. Les spermatocytes primaires au repos migrent à travers les jonctions serrées formées par les cellules de Sertoli vers le côté luminal de cette barrière testiculaire. Au moment où les spermatocytes atteignent la barrière membranaire dans le testicule, la synthèse de l'ADN, le matériel génétique du noyau de la cellule, est pratiquement terminée. Lorsque les spermatocytes primaires rencontrent réellement la lumière du tubule séminifère, ils subissent un type particulier de division cellulaire qui ne se produit que dans les cellules germinales et est connu sous le nom de méiose. La division cellulaire méiotique entraîne la division des paires de chromosomes dans le noyau, de sorte que chaque cellule germinale résultante ne contient qu'une seule copie de chaque brin de chromosome plutôt qu'une paire appariée.

Au cours de la méiose, les chromosomes changent de forme en se condensant et en devenant filamenteux. À un certain moment, la membrane nucléaire qui les entoure se décompose et des fuseaux microtubulaires se fixent sur les paires chromosomiques, provoquant leur séparation. Ceci complète la première division méiotique et deux spermatocytes secondaires haploïdes sont formés. Les spermatocytes secondaires subissent ensuite une deuxième division méiotique pour former un nombre égal de spermatides portant les chromosomes X et Y.

La transformation morphologique des spermatides en spermatozoïdes est appelée spermiogenèse. Lorsque la spermiogenèse est terminée, chaque spermatozoïde est libéré par la cellule de Sertoli dans la lumière du tubule séminifère par un processus appelé spermiation. Les spermatozoïdes migrent le long du tubule vers le rete testis et dans la tête de l'épididyme. Les spermatozoïdes sortant des tubes séminifères sont immatures : incapables de féconder un ovule et incapables de nager. Les spermatozoïdes libérés dans la lumière du tubule séminifère sont en suspension dans un liquide produit principalement par les cellules de Sertoli. Les spermatozoïdes concentrés en suspension dans ce liquide s'écoulent en continu des tubules séminifères, à travers de légers changements dans le milieu ionique dans le rete testis, à travers les canaux efférents et dans l'épididyme. L'épididyme est un tube unique très enroulé (cinq à six mètres de long) dans lequel les spermatozoïdes passent 12 à 21 jours.

Au sein de l'épididyme, les spermatozoïdes acquièrent progressivement motilité et capacité fécondante. Cela peut être dû à la nature changeante du liquide de suspension dans l'épididyme. Autrement dit, à mesure que les cellules mûrissent, l'épididyme absorbe les composants du fluide, y compris les sécrétions des cellules de Sertoli (par exemple, la protéine de liaison aux androgènes), augmentant ainsi la concentration de spermatozoïdes. L'épididyme apporte également ses propres sécrétions au liquide de suspension, y compris les produits chimiques glycérylphosphorylcholine (GPC) et carnitine.

La morphologie des spermatozoïdes continue de se transformer dans l'épididyme. La gouttelette cytoplasmique est éliminée et le noyau du spermatozoïde se condense davantage. Alors que l'épididyme est le principal réservoir de stockage du sperme jusqu'à l'éjaculation, environ 30% du sperme dans un éjaculat a été stocké dans le canal déférent. L'éjaculation fréquente accélère le passage des spermatozoïdes à travers l'épididyme et peut augmenter le nombre de spermatozoïdes immatures (infertiles) dans l'éjaculat (Zaneveld 1978).

Éjaculation

Une fois dans le canal déférent, les spermatozoïdes sont transportés par les contractions musculaires de l'éjaculation plutôt que par le flux de liquide. Pendant l'éjaculation, les fluides sont expulsés de force des glandes sexuelles accessoires, donnant naissance au plasma séminal. Ces glandes n'expulsent pas leurs sécrétions en même temps. Au contraire, la glande bulbo-urétrale (de Cowper) extrude d'abord un liquide clair, suivi des sécrétions prostatiques, des fluides concentrés en sperme des épididymes et de l'ampoule du canal déférent, et enfin la plus grande fraction principalement des vésicules séminales. Ainsi, le plasma séminal n'est pas un liquide homogène.

Actions toxiques sur la spermatogenèse et la spermiogenèse

Les toxiques peuvent perturber la spermatogenèse en plusieurs points. Les plus dommageables, en raison de leur irréversibilité, sont les substances toxiques qui tuent ou modifient génétiquement (au-delà des mécanismes de réparation) les spermatogonies ou les cellules de Sertoli. Les études animales ont été utiles pour déterminer le stade auquel un toxique attaque le processus spermatogène. Ces études utilisent une exposition à court terme à une substance toxique avant l'échantillonnage pour déterminer l'effet. En connaissant la durée de chaque étape spermatogène, on peut extrapoler pour estimer l'étape affectée.

L'analyse biochimique du plasma séminal donne un aperçu de la fonction des glandes sexuelles accessoires. Les produits chimiques qui sont sécrétés principalement par chacune des glandes sexuelles accessoires sont généralement sélectionnés pour servir de marqueur pour chaque glande respective. Par exemple, l'épididyme est représenté par le GPC, les vésicules séminales par le fructose et la prostate par le zinc. Notez que ce type d'analyse ne fournit que des informations brutes sur la fonction glandulaire et peu ou pas d'informations sur les autres constituants sécrétoires. La mesure du pH et de l'osmolalité du sperme fournit des informations générales supplémentaires sur la nature du plasma séminal.

Le plasma séminal peut être analysé pour détecter la présence d'une substance toxique ou de son métabolite. Les métaux lourds ont été détectés dans le plasma séminal à l'aide de la spectrophotométrie d'absorption atomique, tandis que les hydrocarbures halogénés ont été mesurés dans le liquide séminal par chromatographie en phase gazeuse après extraction ou filtration limitant les protéines (Stachel et al. 1989 ; Zikarge 1986).

La viabilité et la motilité des spermatozoïdes dans le plasma séminal sont généralement le reflet de la qualité du plasma séminal. Des altérations de la viabilité des spermatozoïdes, mesurées par l'exclusion des taches ou par un gonflement hypoosmotique, ou des altérations des paramètres de motilité des spermatozoïdes suggéreraient des effets toxiques post-testiculaires.

Les analyses de sperme peuvent également indiquer si la production de spermatozoïdes a été affectée par une substance toxique. Le nombre et la morphologie des spermatozoïdes fournissent des indices de l'intégrité de la spermatogenèse et de la spermiogenèse. Ainsi, le nombre de spermatozoïdes dans l'éjaculat est directement corrélé au nombre de cellules germinales par gramme de testicule (Zukerman et al. 1978), tandis qu'une morphologie anormale est probablement le résultat d'une spermiogenèse anormale. Les spermatozoïdes morts ou immobiles reflètent souvent les effets d'événements post-testiculaires. Ainsi, le type ou le moment d'un effet toxique peut indiquer la cible du toxique. Par exemple, l'exposition de rats mâles au 2-méthoxyéthanol a entraîné une réduction de la fertilité après quatre semaines (Chapin et al. 1985). Cette preuve, corroborée par l'examen histologique, indique que la cible de la toxicité est le spermatocyte (Chapin et al. 1984). Bien qu'il ne soit pas éthique d'exposer intentionnellement des humains à des substances toxiques pour la reproduction présumées, les analyses de sperme d'éjaculations en série d'hommes exposés par inadvertance pendant une courte période à des substances toxiques potentielles peuvent fournir des informations utiles similaires.

L'exposition professionnelle au 1,2-dibromochloropropane (DBCP) a réduit la concentration de spermatozoïdes dans les éjaculats d'une médiane de 79 millions de cellules/ml chez les hommes non exposés à 46 millions de cellules/ml chez les travailleurs exposés (Whorton et al. 1979). Après avoir retiré les travailleurs de l'exposition, ceux dont le nombre de spermatozoïdes était réduit ont connu une récupération partielle, tandis que les hommes qui avaient été azoospermiques sont restés stériles. La biopsie testiculaire a révélé que la cible du DBCP était les spermatogonies. Cela justifie la gravité de l'effet lorsque les cellules souches sont la cible de substances toxiques. Rien n'indique que l'exposition des hommes au DBCP soit associée à une issue défavorable de la grossesse (Potashnik et Abeliovich 1985). Un autre exemple d'un toxique ciblant la spermatogenèse/spermiogenèse était l'étude des travailleurs exposés au dibromure d'éthylène (EDB). Ils avaient plus de spermatozoïdes avec des têtes effilées et moins de spermatozoïdes par éjaculat que les témoins (Ratcliffe et al. 1987).

Les dommages génétiques sont difficiles à détecter dans le sperme humain. Plusieurs études animales utilisant le test de létalité dominante (Ehling et al. 1978) indiquent que l'exposition du père peut entraîner une issue défavorable de la grossesse. Des études épidémiologiques portant sur de vastes populations ont démontré une fréquence accrue d'avortements spontanés chez les femmes dont les maris travaillaient comme mécaniciens de véhicules à moteur (McDonald et al. 1989). De telles études indiquent un besoin de méthodes pour détecter les dommages génétiques dans le sperme humain. De telles méthodes sont développées par plusieurs laboratoires. Ces méthodes comprennent des sondes d'ADN pour discerner les mutations génétiques (Hecht 1987), le caryotypage des chromosomes du sperme (Martin 1983) et l'évaluation de la stabilité de l'ADN par cytométrie en flux (Evenson 1986).

Figure 2. Expositions positivement associées à des effets néfastes sur la qualité du sperme

La figure 2 répertorie les expositions connues pour affecter la qualité du sperme et le tableau 1 fournit un résumé des résultats des études épidémiologiques des effets paternels sur les résultats de la reproduction.

Tableau 1. Études épidémiologiques des effets paternels sur l'issue de la grossesse

¹ – pas d'association significative ; (+) association légèrement significative ; + association significative.
Source : Adapté de Taskinen 1993.

Système neuroendocrinien

Le fonctionnement global du système reproducteur est contrôlé par le système nerveux et les hormones produites par les glandes (le système endocrinien). L'axe neuroendocrinien reproducteur du mâle implique principalement le système nerveux central (SNC), l'hypophyse antérieure et les testicules. Les apports du SNC et de la périphérie sont intégrés par l'hypothalamus, qui régule directement la sécrétion de gonadotrophine par l'hypophyse antérieure. Les gonadotrophines, à leur tour, agissent principalement sur les cellules de Leydig dans l'interstitium et sur les cellules de Sertoli et germinales dans les tubules séminifères pour réguler la spermatogenèse et la production d'hormones par les testicules.

Axe hypothalamo-hypophysaire

L'hypothalamus sécrète la neurohormone gonadotrophine libérant l'hormone (GnRH) dans le système vasculaire porte hypophysaire pour le transport vers l'hypophyse antérieure. La sécrétion pulsatile de ce décapeptide provoque la libération concomitante de l'hormone lutéinisante (LH), et avec une synchronisation moindre et un cinquième de la puissance, la libération de l'hormone folliculo-stimulante (FSH) (Bardin 1986). Des preuves substantielles existent pour étayer la présence d'une hormone de libération de FSH distincte, bien qu'aucune n'ait encore été isolée (Savy-Moore et Schwartz 1980; Culler et Negro-Vilar 1986). Ces hormones sont sécrétées par l'hypophyse antérieure. La LH agit directement sur les cellules de Leydig pour stimuler la synthèse et la libération de testostérone, tandis que la FSH stimule l'aromatisation de la testostérone en estradiol par la cellule de Sertoli. La stimulation gonadotrope provoque la libération de ces hormones stéroïdes dans la veine spermatique.

La sécrétion de gonadotrophine est, à son tour, contrôlée par la testostérone et l'estradiol via des mécanismes de rétroaction négative. La testostérone agit principalement sur l'hypothalamus pour réguler la sécrétion de GnRH et réduit ainsi la fréquence des impulsions, principalement, de la libération de LH. L'estradiol, d'autre part, agit sur la glande pituitaire pour réduire l'ampleur de la libération de gonadotrophines. Grâce à ces boucles de rétroaction endocriniennes, la fonction testiculaire en général et la sécrétion de testostérone en particulier sont maintenues à un état relativement stable.

Axe pituitaire-testiculaire

La LH et la FSH sont généralement considérées comme nécessaires à la spermatogenèse normale. Vraisemblablement, l'effet de la LH est secondaire à l'induction de concentrations intratesticulaires élevées de testostérone. Par conséquent, la FSH de l'hypophyse et la testostérone des cellules de Leydig agissent sur les cellules de Sertoli dans l'épithélium des tubes séminifères pour initier la spermatogenèse. La production de spermatozoïdes persiste, bien que quantitativement réduite, après l'élimination de la LH (et vraisemblablement des concentrations élevées de testostérone intratesticulaire) ou de la FSH. La FSH est nécessaire pour initier la spermatogenèse à la puberté et, dans une moindre mesure, pour relancer la spermatogenèse qui a été arrêtée (Matsumoto 1989 ; Sharpe 1989).

La synergie hormonale qui sert à maintenir la spermatogenèse peut entraîner le recrutement par la FSH de spermatogonies différenciées pour entrer dans la méiose, tandis que la testostérone peut contrôler des étapes ultérieures spécifiques de la spermatogenèse. La FSH et la testostérone peuvent également agir sur la cellule de Sertoli pour stimuler la production d'un ou plusieurs facteurs paracrines qui peuvent affecter le nombre de cellules de Leydig et la production de testostérone par ces cellules (Sharpe 1989). La FSH et la testostérone stimulent la synthèse des protéines par les cellules de Sertoli, y compris la synthèse de la protéine de liaison aux androgènes (ABP), tandis que la FSH seule stimule la synthèse de l'aromatase et de l'inhibine. L'ABP est sécrétée principalement dans le fluide tubulaire séminifère et est transportée vers la partie proximale de l'épididyme de la tête, servant éventuellement de transporteur local d'androgènes (Bardin 1986). L'aromatase catalyse la conversion de la testostérone en estradiol dans les cellules de Sertoli et dans d'autres tissus périphériques.

L'inhibine est une glycoprotéine constituée de deux sous-unités dissemblables liées par des disulfures, a et b. Bien que l'inhibine inhibe préférentiellement la libération de FSH, elle peut également atténuer la libération de LH en présence d'une stimulation par la GnRH (Kotsugi et al. 1988). La FSH et la LH stimulent la libération d'inhibine avec une puissance approximativement égale (McLachlan et al. 1988). Fait intéressant, l'inhibine est sécrétée dans le sang de la veine spermatique sous forme d'impulsions synchrones avec celles de la testostérone (Winters 1990). Cela ne reflète probablement pas les actions directes de la LH ou de la testostérone sur l'activité des cellules de Sertoli, mais plutôt les effets d'autres produits cellulaires de Leydig sécrétés soit dans les espaces interstitiels, soit dans la circulation.

La prolactine, également sécrétée par l'hypophyse antérieure, agit en synergie avec la LH et la testostérone pour favoriser la fonction reproductrice masculine. La prolactine se lie à des récepteurs spécifiques sur la cellule de Leydig et augmente la quantité de complexe récepteur aux androgènes dans le noyau des tissus sensibles aux androgènes (Baker et al. 1977). L'hyperprolactinémie est associée à des réductions de la taille des testicules et de la prostate, du volume de sperme et des concentrations circulantes de LH et de testostérone (Segal et al. 1979). L'hyperprolactinémie a également été associée à l'impuissance, apparemment indépendamment de la modification de la sécrétion de testostérone (Thorner et al. 1977).

Si l'on mesure les métabolites des hormones stéroïdes dans l'urine, il faut tenir compte de la possibilité que l'exposition étudiée puisse modifier le métabolisme des métabolites excrétés. Ceci est particulièrement pertinent puisque la plupart des métabolites sont formés par le foie, cible de nombreux toxiques. Le plomb, par exemple, a réduit la quantité de stéroïdes sulfatés excrétés dans l'urine (Apostoli et al. 1989). Les taux sanguins des deux gonadotrophines augmentent pendant le sommeil lorsque l'homme entre dans la puberté, tandis que les taux de testostérone maintiennent ce schéma diurne jusqu'à l'âge adulte chez les hommes (Plant 1988). Ainsi, les échantillons de sang, d'urine ou de salive doivent être prélevés à peu près au même moment de la journée pour éviter les variations dues aux schémas sécrétoires diurnes.

Les effets manifestes d'une exposition toxique ciblant le système neuroendocrinien reproducteur sont plus susceptibles d'être révélés par des manifestations biologiques altérées des androgènes. Les manifestations significativement régulées par les androgènes chez l'homme adulte qui peuvent être détectées lors d'un examen physique de base comprennent : (1) la rétention d'azote et le développement musculaire ; (2) entretien des organes génitaux externes et des organes sexuels accessoires; (3) maintien du larynx élargi et des cordes vocales épaissies provoquant la voix masculine ; (4) croissance de la barbe, des poils axillaires et pubiens et récession des poils temporaux et calvitie; (5) libido et performances sexuelles; (6) protéines spécifiques d'organes dans les tissus (par exemple, foie, reins, glandes salivaires) ; et (7) un comportement agressif (Bardin 1986). Des modifications de l'un de ces traits peuvent indiquer que la production d'androgènes a été affectée.

Exemples d'effets toxiques

Le plomb est un exemple classique de substance toxique qui affecte directement le système neuroendocrinien. Les concentrations sériques de LH étaient élevées chez les hommes exposés au plomb pendant moins d'un an. Cet effet n'a pas progressé chez les hommes exposés pendant plus de cinq ans. Les taux sériques de FSH n'ont pas été affectés. En revanche, les taux sériques d'ABP étaient élevés et ceux de testostérone totale étaient réduits chez les hommes exposés au plomb pendant plus de cinq ans. Les taux sériques de testostérone libre ont été considérablement réduits après une exposition au plomb pendant trois à cinq ans (Rodamilans et al. 1988). En revanche, les concentrations sériques de LH, de FSH, de testostérone totale, de prolactine et de 17-cétostéroïdes neutres totaux n'ont pas été modifiées chez les travailleurs présentant des taux circulants de plomb inférieurs, même si la fréquence de distribution du nombre de spermatozoïdes a été modifiée (Assennato et al. 1986) .

L'exposition des peintres des chantiers navals au 2-éthoxyéthanol a également réduit le nombre de spermatozoïdes sans modification concomitante des concentrations sériques de LH, de FSH ou de testostérone (Welch et al., 1988). Ainsi, les substances toxiques peuvent affecter indépendamment la production d'hormones et les mesures du sperme.

Les travailleurs masculins impliqués dans la fabrication du nématocide DBCP ont présenté des taux sériques élevés de LH et de FSH et une diminution du nombre de spermatozoïdes et de la fertilité. Ces effets sont apparemment des séquelles des actions du DBCP sur les cellules de Leydig pour modifier la production ou l'action des androgènes (Mattison et al. 1990).

Plusieurs composés peuvent exercer une toxicité en raison de leur similitude structurelle avec les hormones stéroïdiennes de la reproduction. Ainsi, en se liant au récepteur endocrinien respectif, les substances toxiques peuvent agir comme agonistes ou antagonistes pour perturber les réponses biologiques. Le chlordécone (Kepone), un insecticide qui se lie aux récepteurs des œstrogènes, réduit le nombre et la motilité des spermatozoïdes, arrête la maturation des spermatozoïdes et réduit la libido. Bien qu'il soit tentant de suggérer que ces effets résultent de l'interférence du chlordécone avec les actions des œstrogènes au niveau neuroendocrinien ou testiculaire, les taux sériques de testostérone, de LH et de FSH n'ont pas été modifiés dans ces études d'une manière similaire aux effets de l'estradiol. . Le DDT et ses métabolites présentent également des propriétés stéroïdiennes et on pourrait s'attendre à ce qu'ils altèrent la fonction reproductive masculine en interférant avec les fonctions des hormones stéroïdiennes. Les xénobiotiques tels que les biphényles polychlorés, les biphényles polybromés et les pesticides organochlorés peuvent également interférer avec les fonctions reproductives masculines en exerçant une activité agoniste/antagoniste œstrogénique (Mattison et al. 1990).

Fonction sexuelle

La fonction sexuelle humaine fait référence aux activités intégrées des testicules et des glandes sexuelles secondaires, des systèmes de contrôle endocrinien et des composants comportementaux et psychologiques de la reproduction (libido) basés sur le système nerveux central. L'érection, l'éjaculation et l'orgasme sont trois événements distincts, indépendants, physiologiques et psychodynamiques qui se produisent normalement simultanément chez les hommes.

Peu de données fiables sont disponibles sur les effets de l'exposition professionnelle sur la fonction sexuelle en raison des problèmes décrits ci-dessus. Il a été démontré que les drogues affectent chacune des trois étapes de la fonction sexuelle masculine (Fabro 1985), ce qui indique que les expositions professionnelles peuvent avoir des effets similaires. Les antidépresseurs, les antagonistes de la testostérone et les stimulants de la libération de prolactine réduisent efficacement la libido chez les hommes. Les médicaments antihypertenseurs qui agissent sur le système nerveux sympathique induisent l'impuissance chez certains hommes, mais étonnamment, le priapisme chez d'autres. La phénoxybenzamine, un antagoniste adrénergique, a été utilisée en clinique pour bloquer l'émission séminale mais pas l'orgasme (Shilon, Paz et Homonnai 1984). Les antidépresseurs anticholinergiques permettent l'émission séminale tout en bloquant l'éjection séminale et l'orgasme, ce qui entraîne une fuite de plasma séminal de l'urètre plutôt qu'une éjection.

Les drogues récréatives affectent également la fonction sexuelle (Fabro 1985). L'éthanol peut réduire l'impuissance tout en améliorant la libido. La cocaïne, l'héroïne et de fortes doses de cannabinoïdes réduisent la libido. Les opiacés retardent ou altèrent également l'éjaculation.

La gamme vaste et variée de produits pharmaceutiques dont il a été démontré qu'ils affectent le système reproducteur masculin appuie l'idée que les produits chimiques trouvés sur le lieu de travail peuvent également être des toxiques pour la reproduction. Des méthodes de recherche fiables et pratiques pour les conditions d'étude sur le terrain sont nécessaires pour évaluer cet important domaine de la toxicologie de la reproduction.

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Figure 1. Le système reproducteur féminin.

Le système reproducteur féminin est contrôlé par des composants du système nerveux central, y compris l'hypothalamus et l'hypophyse. Il comprend les ovaires, les trompes de Fallope, l'utérus et le vagin (Figure 1). Les ovaires, les gonades femelles, sont la source des ovocytes et synthétisent et sécrètent également des œstrogènes et des progestatifs, les principales hormones sexuelles féminines. Les trompes de Fallope transportent les ovocytes et les spermatozoïdes de l'utérus. L'utérus est un organe musculaire en forme de poire, dont la partie supérieure communique par les trompes de Fallope avec la cavité abdominale, tandis que la partie inférieure est contiguë par le canal étroit du col de l'utérus avec le vagin, qui passe à l'extérieur. Le tableau 1 résume les composés, les manifestations cliniques, le site et les mécanismes d'action des toxiques potentiels pour la reproduction.

Tableau 1. Substances potentiellement toxiques pour la reproduction féminine

Source : D'après Plowchalk, Meadows et Mattison, 1992. Ces composés sont considérés comme des agents toxiques pour la reproduction à action directe d'après des essais de toxicité sur des animaux de laboratoire.

L'hypothalamus et l'hypophyse

L'hypothalamus est situé dans le diencéphale, qui se trouve au sommet du tronc cérébral et est entouré par les hémisphères cérébraux. L'hypothalamus est le principal intermédiaire entre les systèmes nerveux et endocrinien, les deux systèmes de contrôle majeurs de l'organisme. L'hypothalamus régule la glande pituitaire et la production d'hormones.

Les mécanismes par lesquels un produit chimique pourrait perturber la fonction de reproduction de l'hypothalamus comprennent généralement tout événement susceptible de modifier la libération pulsatile de l'hormone de libération des gonadotrophines (GnRH). Cela peut impliquer une modification de la fréquence ou de l'amplitude des impulsions de GnRH. Les processus sensibles aux lésions chimiques sont ceux impliqués dans la synthèse et la sécrétion de GnRH, plus précisément la transcription ou la traduction, l'emballage ou le transport axonal et les mécanismes de sécrétion. Ces processus représentent des sites où des composés chimiquement réactifs à action directe pourraient interférer avec la synthèse hypothalmique ou la libération de GnRH. Une fréquence ou une amplitude altérée des impulsions de GnRH pourrait résulter de perturbations des voies de stimulation ou d'inhibition qui régulent la libération de GnRH. Des recherches sur la régulation du générateur d'impulsions de GnRH ont montré que les catécholamines, la dopamine, la sérotonine, l'acide γ-aminobutyrique et les endorphines ont tous un certain potentiel pour modifier la libération de GnRH. Ainsi, les xénobiotiques agonistes ou antagonistes de ces composés pourraient modifier la libération de GnRH, interférant ainsi avec la communication avec l'hypophyse.

La prolactine, l'hormone folliculo-stimulante (FSH) et l'hormone lutéinisante (LH) sont trois hormones protéiques sécrétées par l'hypophyse antérieure qui sont essentielles à la reproduction. Ceux-ci jouent un rôle essentiel dans le maintien du cycle ovarien, régissant le recrutement et la maturation des follicules, la stéroïdogenèse, l'achèvement de la maturation des ovules, l'ovulation et la lutéinisation.

Le contrôle précis et finement réglé du système reproducteur est accompli par l'hypophyse antérieure en réponse aux signaux de rétroaction positifs et négatifs des gonades. La libération appropriée de FSH et de LH au cours du cycle ovarien contrôle le développement folliculaire normal, et l'absence de ces hormones est suivie d'une aménorrhée et d'une atrophie gonadique. Les gonadotrophines jouent un rôle essentiel dans l'initiation de changements dans la morphologie des follicules ovariens et dans leurs microenvironnements stéroïdiens par la stimulation de la production de stéroïdes et l'induction de populations de récepteurs. La libération opportune et adéquate de ces gonadotrophines est également essentielle pour les événements ovulatoires et une phase lutéale fonctionnelle. Étant donné que les gonadotrophines sont essentielles à la fonction ovarienne, une altération de la synthèse, du stockage ou de la sécrétion peut perturber gravement la capacité de reproduction. L'interférence avec l'expression des gènes - que ce soit dans la transcription ou la traduction, les événements ou l'emballage post-traductionnels ou les mécanismes de sécrétion - peut modifier le niveau de gonadotrophines atteignant les gonades. Les produits chimiques qui agissent au moyen d'une similitude structurelle ou d'une homéostasie endocrinienne altérée pourraient produire des effets en interférant avec les mécanismes de rétroaction normaux. Les agonistes et antagonistes des récepteurs stéroïdiens pourraient initier une libération inappropriée de gonadotrophines par l'hypophyse, induisant ainsi des enzymes métabolisant les stéroïdes, réduisant la demi-vie des stéroïdes et par la suite le taux circulant de stéroïdes atteignant l'hypophyse.

L'ovaire

L'ovaire chez les primates est responsable du contrôle de la reproduction par ses principaux produits, les ovocytes et les hormones stéroïdes et protéiques. La folliculogenèse, qui implique à la fois des mécanismes de régulation intra-ovariens et extra-ovariens, est le processus par lequel les ovocytes et les hormones sont produits. L'ovaire lui-même a trois sous-unités fonctionnelles : le follicule, l'ovocyte et le corps jaune. Pendant le cycle menstruel normal, ces composants, sous l'influence de la FSH et de la LH, fonctionnent de concert pour produire un ovule viable pour la fécondation et un environnement approprié pour l'implantation et la gestation ultérieure.

Pendant la période préovulatoire du cycle menstruel, le recrutement et le développement des follicules se produisent sous l'influence de la FSH et de la LH. Ce dernier stimule la production d'androgènes par les cellules thécales, tandis que le premier stimule l'aromatisation des androgènes en œstrogènes par les cellules de la granulosa et la production d'inhibine, une hormone protéique. L'inhibine agit au niveau de l'hypophyse antérieure pour diminuer la libération de FSH. Cela empêche une stimulation excessive du développement folliculaire et permet la poursuite du développement du follicule dominant, le follicule destiné à ovuler. La production d'œstrogène augmente, stimulant à la fois la poussée de LH (entraînant l'ovulation) et les changements cellulaires et sécrétoires dans le vagin, le col de l'utérus, l'utérus et l'oviducte qui améliorent la viabilité et le transport des spermatozoïdes.

Dans la phase postovulatoire, les cellules thécales et de la granulosa restant dans la cavité folliculaire de l'ovule ovulé, forment le corps jaune et sécrètent de la progestérone. Cette hormone stimule l'utérus pour fournir un environnement propice à l'implantation de l'embryon en cas de fécondation. Contrairement à la gonade mâle, la gonade femelle a un nombre fini de cellules germinales à la naissance et est donc particulièrement sensible aux toxiques pour la reproduction. Une telle exposition de la femme peut entraîner une diminution de la fécondité, une augmentation des pertes de grossesse, une ménopause précoce ou l'infertilité.

En tant qu'unité de reproduction de base de l'ovaire, le follicule maintient l'environnement hormonal délicat nécessaire pour soutenir la croissance et la maturation d'un ovocyte. Comme indiqué précédemment, ce processus complexe est connu sous le nom de folliculogenèse et implique à la fois une régulation intra-ovarienne et extra-ovarienne. De nombreux changements morphologiques et biochimiques se produisent à mesure qu'un follicule primordial progresse vers un follicule pré-ovulatoire (qui contient un ovocyte en développement), et chaque étape de la croissance folliculaire présente des schémas uniques de sensibilité aux gonadotrophines, de production de stéroïdes et de voies de rétroaction. Ces caractéristiques suggèrent qu'un certain nombre de sites sont disponibles pour l'interaction xénobiotique. En outre, il existe différentes populations de follicules dans l'ovaire, ce qui complique encore la situation en permettant une toxicité folliculaire différentielle. Cela crée une situation dans laquelle les schémas d'infertilité induits par un agent chimique dépendraient du type de follicule affecté. Par exemple, la toxicité des follicules primordiaux ne produirait pas de signes immédiats d'infertilité mais raccourcirait finalement la durée de vie reproductive. En revanche, une toxicité sur les follicules antraux ou préovulatoires entraînerait une perte immédiate de la fonction reproductrice. Le complexe folliculaire est composé de trois composants de base : les cellules de la granulosa, les cellules thécales et l'ovocyte. Chacun de ces composants a des caractéristiques qui peuvent le rendre particulièrement sensible aux dommages chimiques.

Plusieurs chercheurs ont exploré la méthodologie de dépistage des xénobiotiques pour la toxicité des cellules de la granulosa en mesurant les effets sur la production de progestérone par les cellules de la granulosa en culture. La suppression par l'œstradiol de la production de progestérone par les cellules de la granulosa a été utilisée pour vérifier la réactivité des cellules de la granulosa. Le pesticide p,p'-DDT et son isomère o,p'-DDT produisent une suppression de la production de progestérone apparemment avec des puissances égales à celles de l'œstradiol. En revanche, les pesticides malathion, arathion et dieldrine et le fongicide hexachlorobenzène sont sans effet. Une analyse plus détaillée des réponses isolées des cellules de la granulosa aux xénobiotiques est nécessaire pour définir l'utilité de ce système de dosage. L'attrait des systèmes isolés comme celui-ci est l'économie et la facilité d'utilisation ; cependant, il est important de se rappeler que les cellules de la granulosa ne représentent qu'un composant du système reproducteur.

Les cellules thécales fournissent des précurseurs pour les stéroïdes synthétisés par les cellules de la granulosa. On pense que les cellules thécales sont recrutées à partir des cellules du stroma ovarien pendant la formation et la croissance des follicules. Le recrutement peut impliquer une prolifération cellulaire stromale ainsi qu'une migration vers des régions autour du follicule. Les xénobiotiques qui altèrent la prolifération, la migration et la communication cellulaires auront un impact sur la fonction cellulaire thécale. Les xénobiotiques qui modifient la production thécale d'androgènes peuvent également altérer la fonction folliculaire. Par exemple, les androgènes métabolisés en oestrogènes par les cellules de la granulosa sont apportés par les cellules thécales. On s'attend à ce que les altérations de la production d'androgènes dans les cellules thécales, qu'elles augmentent ou diminuent, aient un effet significatif sur la fonction folliculaire. Par exemple, on pense qu'une production excessive d'androgènes par les cellules thécales conduira à une atrésie folliculaire. De plus, une diminution de la production d'androgènes par les cellules thécales peut entraîner une diminution de la production d'œstrogènes par les cellules de la granulosa. L'une ou l'autre circonstance aura clairement un impact sur les performances de reproduction. À l'heure actuelle, on sait peu de choses sur la vulnérabilité des cellules thécales aux xénobiotiques.

Bien qu'il existe une acuité d'informations définissant la vulnérabilité des cellules ovariennes aux xénobiotiques, il existe des données démontrant clairement que les ovocytes peuvent être endommagés ou détruits par de tels agents. Les agents alkylants détruisent les ovocytes chez les humains et les animaux de laboratoire. Le plomb produit une toxicité ovarienne. Le mercure et le cadmium produisent également des lésions ovariennes qui peuvent être médiées par la toxicité des ovocytes.

Fertilisation à l'implantation

La gamétogenèse, la libération et l'union des cellules germinales mâles et femelles sont tous des événements préliminaires menant à un zygote. Les spermatozoïdes déposés dans le vagin doivent pénétrer dans le col de l'utérus et se déplacer dans l'utérus et dans la trompe de Fallope pour rencontrer l'ovule. la pénétration de l'ovule par les spermatozoïdes et la fusion de leur ADN respectif constituent le processus de fécondation. Après la fécondation, la division cellulaire est initiée et se poursuit pendant les trois ou quatre jours suivants, formant une masse solide de cellules appelée morula. Les cellules de la morula continuent de se diviser et, au moment où l'embryon en développement atteint l'utérus, il s'agit d'une boule creuse appelée blastocyste.

Après la fécondation, l'embryon en développement migre à travers la trompe de Fallope dans l'utérus. Le blastocyste pénètre dans l'utérus et s'implante dans l'endomètre environ sept jours après l'ovulation. A ce moment, l'endomètre est en phase postovulatoire. L'implantation permet au blastocyste d'absorber les nutriments ou les substances toxiques des glandes et des vaisseaux sanguins de l'endomètre.

Retour

L'emploi rémunéré des femmes se développe dans le monde entier. Par exemple, près de 70 % des femmes aux États-Unis sont employées à l'extérieur de la maison pendant leurs années de procréation prédominantes (20 à 34 ans). De plus, depuis les années 1940, il y a eu une tendance presque linéaire dans la production de produits chimiques organiques synthétiques, créant un environnement plus dangereux pour la travailleuse enceinte et sa progéniture.

En fin de compte, le succès reproducteur d'un couple dépend d'un équilibre physico-chimique délicat au sein et entre le père, la mère et le fœtus. Les changements métaboliques survenant au cours d'une grossesse peuvent augmenter l'exposition à des substances toxiques dangereuses pour le travailleur et le concetus. Ces modifications métaboliques comprennent une absorption pulmonaire accrue, un débit cardiaque accru, une vidange gastrique retardée, une motilité intestinale accrue et une augmentation de la graisse corporelle. Comme le montre la figure 1, l'exposition du concetus peut produire des effets variables selon la phase de développement - embryogenèse précoce ou tardive ou période fœtale.

Figure 1. Conséquences de l'exposition maternelle aux toxiques sur la progéniture.

Le temps de transport d'un ovule fécondé avant l'implantation est compris entre deux et six jours. Au cours de cette phase précoce, l'embryon peut être exposé à des composés chimiques qui pénètrent dans les fluides utérins. L'absorption de composés xénophobes peut s'accompagner de modifications dégénératives, d'une altération du profil des protéines blastocystiques ou d'un échec d'implantation. L'insulte pendant cette période est susceptible de conduire à un avortement spontané. Sur la base de données expérimentales, on pense que l'embryon est assez résistant à l'agression tératogène à ce stade précoce car les cellules n'ont pas initié la séquence complexe de différenciation chimique.

La période d'embryogenèse ultérieure est caractérisée par la différenciation, la mobilisation et l'organisation des cellules et des tissus en rudiments d'organes. Une pathogenèse précoce peut induire la mort cellulaire, une interaction cellulaire défaillante, une biosynthèse réduite, un mouvement morphogénique altéré, une perturbation mécanique, des adhérences ou un œdème (Paul 1993). Les facteurs médiateurs qui déterminent la sensibilité comprennent la voie et le niveau d'exposition, le schéma d'exposition et le génotype fœtal et maternel. Des facteurs extrinsèques tels que les carences nutritionnelles ou les effets additifs, synergiques ou antagonistes associés à des expositions multiples peuvent avoir un impact supplémentaire sur la réponse. Des réponses fâcheuses au cours de l'embryogenèse tardive peuvent aboutir à un avortement spontané, des anomalies structurelles graves, une perte fœtale, un retard de croissance ou des anomalies du développement.

La période fœtale s'étend de l'embryogenèse à la naissance et est définie comme commençant entre 54 et 60 jours de gestation, le concetus ayant une longueur couronne-rhum de 33 mm. La distinction entre la période embryonnaire et fœtale est quelque peu arbitraire. La période fœtale est caractérisée sur le plan du développement par la croissance, l'histogenèse et la maturation fonctionnelle. La toxicité peut se manifester par une réduction de la taille et du nombre des cellules. Le cerveau est toujours sensible aux blessures; la myélinisation n'est incomplète qu'après la naissance. Un retard de croissance, des anomalies fonctionnelles, une perturbation de la grossesse, des effets sur le comportement, une carcinogenèse translacentaire ou la mort peuvent résulter d'une toxicité pendant la période fœtale. Cet article traite des effets biologiques, sociologiques et épidémiologiques des expositions maternelles environnementales/professionnelles.

Perte embryonnaire/fœtale

Les stades de développement du zygote, définis en jours depuis l'ovulation (DOV), vont du stade blastocyste aux jours 15 à 20 (un à six DOV), l'implantation se produisant le jour 20 ou 21 (six ou sept DOV), au période embryonnaire des jours 21 à 62 (sept à 48 DOV) et la période fœtale du jour 63 (49+ DOV) jusqu'à la période de viabilité désignée, allant de 140 à 195 jours. Les estimations de la probabilité d'interruption de grossesse à l'un de ces stades dépendent à la fois de la définition de la perte fœtale et de la méthode utilisée pour mesurer l'événement. Il existe une variabilité considérable dans la définition de la perte fœtale précoce par rapport à la perte fœtale tardive, allant de la fin de la semaine 20 à la semaine 28. Les définitions de la mort fœtale et infantile recommandées par l'Organisation mondiale de la santé (1977) sont répertoriées dans le tableau 1. Aux États-Unis l'âge gestationnel fixant la limite inférieure des mortinaissances est maintenant largement accepté comme étant de 20 semaines.

Tableau 1. Définition de la perte fœtale et de la mort infantile

Source : Organisation mondiale de la santé 1977.

Étant donné que la majorité des fœtus avortés précocement présentent des anomalies chromosomiques, il a été suggéré qu'à des fins de recherche, une distinction plus fine devrait être faite entre la perte fœtale précoce, avant 12 semaines de gestation, et la perte fœtale ultérieure (Källén 1988). Lors de l'examen des pertes fœtales tardives, il peut également être approprié d'inclure les décès néonatals précoces, car la cause peut être similaire. L'OMS définit la mort néonatale précoce comme le décès d'un nourrisson âgé de sept jours ou moins et la mort néonatale tardive comme survenant entre sept et 29 jours. Dans les études menées dans les pays en développement, il est important de faire la distinction entre les décès avant et pendant l'accouchement. En raison des accouchements problématiques, les décès intrapartum représentent une grande partie des mortinaissances dans les pays moins développés.

Dans une revue par Kline, Stein et Susser (1989) de neuf études rétrospectives ou transversales, les taux de perte fœtale avant 20 semaines de gestation variaient de 5.5 à 12.6 %. Lorsque la définition a été élargie pour inclure les pertes jusqu'à 28 semaines de gestation, le taux de perte fœtale variait entre 6.2 et 19.6 %. Les taux de perte fœtale parmi les grossesses cliniquement reconnues dans quatre études prospectives, cependant, avaient une fourchette relativement étroite de 11.7 à 14.6 % pour la période de gestation jusqu'à 28 semaines. Ce taux plus faible, observé dans les études prospectives par rapport aux études rétrospectives ou transversales, peut être attribuable à des différences dans les définitions sous-jacentes, à la déclaration erronée des avortements provoqués comme spontanés ou à la mauvaise classification des règles retardées ou abondantes comme perte fœtale.

Lorsque les avortements occultes ou les pertes «chimiques» précoces identifiées par un niveau élevé de gonadotrohines chorioniques humaines (hCG) sont inclus, le taux total d'avortements spontanés augmente considérablement. Dans une étude utilisant des méthodes hCG, l'incidence de la perte subclinique post-implantation d'ovules fécondés était de 22 % (Wilcox et al. 1988). Dans ces études, l'hCG urinaire a été mesurée par dosage immunoradiométrique à l'aide d'un anticorps de détection. Le test utilisé à l'origine par Wilcox utilisait un anticorps de lapin polyclonal de haute affinité, aujourd'hui disparu. Des études plus récentes ont utilisé un anticorps monoclonal inépuisable qui nécessite moins de 5 ml d'urine pour des échantillons répétés. Le facteur limitant pour l'utilisation de ces tests dans les études professionnelles sur le terrain n'est pas seulement le coût et les ressources nécessaires pour coordonner la collecte, le stockage et l'analyse des échantillons d'urine, mais la grande population nécessaire. Dans une étude sur les fausses couches précoces chez les travailleuses exposées aux terminaux d'affichage vidéo (TEV), environ 7,000 700 femmes ont été dépistées afin d'acquérir une population utilisable de XNUMX femmes. Ce besoin de dix fois la taille de la population pour obtenir un échantillon adéquat découle de la réduction du nombre de femmes disponibles en raison de l'inéligibilité en raison de l'âge, de la stérilité et de l'inscription exclusivement de femmes qui n'utilisent pas de contraceptifs ou des formes de contraception relativement inefficaces .

Des études professionnelles plus conventionnelles ont utilisé des données enregistrées ou des questionnaires pour identifier les avortements spontanés. Les sources de données enregistrées comprennent les statistiques de l'état civil et les dossiers des hôpitaux, des médecins privés et des cliniques externes. L'utilisation de systèmes d'enregistrement n'identifie qu'un sous-ensemble de toutes les pertes fœtales, principalement celles qui surviennent après le début des soins prénatals, généralement après deux ou trois périodes manquées. Les données du questionnaire sont recueillies par courrier ou lors d'entretiens personnels ou téléphoniques. En interrogeant les femmes pour obtenir des antécédents reproductifs, une documentation plus complète de toutes les pertes reconnues est possible. Les questions qui sont généralement incluses dans les antécédents génésiques incluent tous les résultats de la grossesse ; soins prénatals; antécédents familiaux d'issues défavorables de la grossesse ; antécédents matrimoniaux; l'état nutritionnel; poids de re-grossesse; la taille; gain de poids; consommation de cigarettes, d'alcool et de médicaments sur ordonnance et en vente libre ; état de santé de la mère pendant et avant une grossesse; et les expositions à la maison et sur le lieu de travail à des agents physiques et chimiques tels que les vibrations, les radiations, les métaux, les solvants et les pesticides. Les données d'entretien sur les avortements spontanés peuvent être une source d'information valable, en particulier si l'analyse inclut ceux de huit semaines de gestation ou plus tard et ceux qui se sont produits au cours des 10 dernières années.

Les principaux facteurs physiques, génétiques, sociaux et environnementaux associés à l'avortement spontané sont résumés dans le tableau 2. Pour s'assurer que la relation exposition-effet observée n'est pas due à une relation de confusion avec un autre facteur de risque, il est important d'identifier les facteurs de risque qui peut être associé au résultat d'intérêt. Les conditions associées à la perte fœtale comprennent la syphilis, la rubéole, les infections génitales à Mycolasma, l'herpès simplex, les infections utérines et l'hyperpyrexie générale. L'un des facteurs de risque les plus importants d'avortement spontané cliniquement reconnu est une histoire de grossesse se terminant par une perte fœtale. Une gravidité plus élevée est associée à un risque accru, mais cela peut ne pas être indépendant d'antécédents d'avortement spontané. Il existe des interprétations contradictoires de la gravidité en tant que facteur de risque en raison de son association avec l'âge maternel, les antécédents de reproduction et l'hétérogénéité des femmes à différents niveaux de gravidité. Les taux d'avortement spontané sont plus élevés chez les femmes de moins de 16 ans et de plus de 36 ans. Après ajustement en fonction de la gravidité et des antécédents de perte de grossesse, il a été démontré que les femmes de plus de 40 ans avaient deux fois plus de risque de perte fœtale que les femmes plus jeunes. Le risque accru chez les femmes âgées a été associé à une augmentation des anomalies chromosomiques, en particulier la trisomie. les éventuels effets médiés par l'homme associés à la perte fœtale ont été récemment passés en revue (Savitz, Sonnerfeld et Olshaw 1994). Une relation plus forte a été montrée avec l'exposition paternelle au mercure et aux gaz anesthésiques, ainsi qu'une relation suggestive mais incohérente avec l'exposition au plomb, la fabrication du caoutchouc, certains solvants et certains pesticides.

Tableau 2. Facteurs associés à la petite taille pour l'âge gestationnel et à la perte fœtale

Le statut d'emploi peut être un facteur de risque indépendamment d'un danger physique ou chimique spécifique et peut agir comme un facteur de confusion dans l'évaluation de l'exposition professionnelle et de l'avortement spontané. Certains chercheurs suggèrent que les femmes qui restent sur le marché du travail sont plus susceptibles d'avoir des antécédents de grossesse défavorables et, par conséquent, sont en mesure de continuer à travailler ; d'autres pensent que ce groupe est une sous-population intrinsèquement plus en forme en raison de revenus plus élevés et de meilleurs soins prénataux.

Anomalies congénitales

Au cours des 60 premiers jours suivant la conception, le nourrisson en développement peut être plus sensible aux toxiques xénobiotiques qu'à tout autre stade du cycle de vie. Historiquement, les térata et les malformations congénitales faisaient référence à des défauts structurels ressentis à la naissance qui peuvent être macroscopiques ou microscopiques, internes ou externes, héréditaires ou non héréditaires, uniques ou multiples. L'anomalie congénitale, cependant, est définie plus largement comme incluant un comportement, une fonction et une biochimie anormaux. Les malformations peuvent être uniques ou multiples ; les défauts chromosomiques produisent généralement des défauts multiples, tandis que les modifications d'un seul gène ou l'exposition à des agents environnementaux peuvent provoquer soit des défauts uniques, soit un syndrome.

L'incidence des malformations dépend de l'état du concetus - naissance vivante, avortement spontané, mortinaissance. Dans l'ensemble, le taux d'anomalies dans les avortements spontanés est d'environ 19 %, une multiplication par dix de ce qui est observé chez les nés vivants (Sheard, Fantel et Fitsimmons 1989). Un taux d'anomalies de 32 % a été retrouvé chez les fœtus mort-nés pesant plus de 500 g. L'incidence des malformations majeures chez les naissances vivantes est d'environ 2.24 % (Nelson et Holmes 1989). La prévalence des malformations mineures varie entre 3 et 15 % (moyenne d'environ 10 %). Les anomalies congénitales sont associées à des facteurs génétiques (10.1 %), héréditaires multifactorielles (23 %), facteurs utérins (2.5 %), gémellité (0.4 %) ou tératogènes (3.2 %). Les causes des défauts restants sont inconnues. Les taux de malformations sont environ 41 % plus élevés chez les garçons que chez les filles et cela s'explique par le taux significativement plus élevé d'anomalies des organes génitaux masculins.

Un défi dans l'étude des malformations est de décider comment regrouper les défauts pour l'analyse. Les anomalies peuvent être classées selon plusieurs paramètres, y compris la gravité (majeure, mineure), la pathogenèse (déformation, perturbation), associée versus isolée, anatomique par système d'organes et étiologique (par exemple, anomalies chromosomiques, monogéniques ou induites par des effets tératogènes). Souvent, toutes les malformations sont combinées ou la combinaison est basée sur une catégorisation majeure ou mineure. Une malformation majeure peut être définie comme une malformation entraînant la mort, nécessitant une intervention chirurgicale ou un traitement médical ou constituant un handicap physique ou psychologique important. La justification de la combinaison des anomalies en grands groupes est que la majorité survient, à peu près à la même période, au cours de l'organogenèse. Ainsi, en maintenant des tailles d'échantillon plus grandes, le nombre total de cas est augmenté avec une augmentation concomitante de la puissance statistique. Si, toutefois, l'effet de l'exposition est spécifique à un type particulier de malformation (par exemple, le système nerveux central), un tel regroupement peut masquer l'effet. Alternativement, les malformations peuvent être regroupées par système d'organes. Bien que cette méthode puisse être une amélioration, certains défauts peuvent dominer la classe, tels que les déformations en varus des pieds dans le système musculo-squelettique. Étant donné un échantillon suffisamment grand, l'approche optimale consiste à diviser les défauts en groupes embryologiquement ou pathogéniquement homogènes (Källén 1988). Il convient d'envisager l'exclusion ou l'inclusion de certaines malformations, telles que celles qui sont probablement causées par des anomalies chromosomiques, des conditions autosomiques dominantes ou une malposition in utero. En fin de compte, dans l'analyse des anomalies congénitales, un équilibre doit être maintenu entre le maintien de la précision et la puissance statistique compromise.

Un certain nombre de substances toxiques environnementales et professionnelles ont été associées à des anomalies congénitales chez la progéniture. L'une des associations les plus fortes est la consommation maternelle d'aliments contaminés par du méthylmercure provoquant des anomalies morphologiques, du système nerveux central et neurocomportementales. Au Japon, le groupe de cas était lié à la consommation de poissons et de crustacés contaminés par du mercure provenant des effluents d'une usine chimique. La progéniture la plus gravement touchée a développé une paralysie cérébrale. L'ingestion maternelle de biphényles polychlorés (CB) provenant d'huile de riz contaminée a donné lieu à des bébés souffrant de plusieurs troubles, notamment un retard de croissance, une pigmentation de la peau brun foncé, une éruption précoce des dents, une hyperplasie gingivale, une suture sagittale large, un œdème facial et une exophtalmie. Les professions impliquant des expositions à des mélanges ont été associées à une variété de résultats indésirables. La progéniture des femmes travaillant dans l'industrie UL et AER, dans des travaux de laboratoire ou des emplois impliquant des «conversions» ou un raffinement AER, présentait également un risque accru de malformations du système nerveux central, du cœur et de la fente buccale. Les femmes travaillant dans l'industrie ou la construction avec des expositions non spécifiées avaient une augmentation de 50% des anomalies du système nerveux central, et les femmes travaillant dans les transports et les communications avaient deux fois plus de risques d'avoir un enfant avec une fente buccale. Les vétérinaires représentent un groupe unique de personnel de santé exposé aux gaz anesthésiques, aux radiations, aux traumatismes causés par les coups de pied des animaux, aux insecticides et aux maladies zoonotiques. Bien qu'aucune différence n'ait été trouvée dans le taux d'avortements spontanés ou dans le poids à la naissance de la progéniture entre les femmes vétérinaires et les femmes avocates, il y avait un excès significatif d'anomalies congénitales chez les vétérinaires (Schenker et al. 1990). Des listes de tératogènes connus, possibles et improbables sont disponibles ainsi que des bases de données informatiques et des lignes de risque pour obtenir des informations à jour sur les tératogènes potentiels (Paul 1993). L'évaluation des anomalies congénitales dans une cohorte professionnelle est cependant particulièrement difficile en raison de la grande taille de l'échantillon nécessaire à la puissance statistique et de notre capacité limitée à identifier des expositions spécifiques survenant au cours d'une fenêtre de temps étroite, principalement les 55 premiers jours de gestation.

Petit pour l'âge gestationnel

Parmi les nombreux facteurs liés à la survie du nourrisson, le sous-développement physique associé à un faible poids à la naissance (LBW) représente l'un des plus grands risques. Le gain de poids significatif du fœtus ne commence qu'au deuxième trimestre. Le concetus pèse 1 g à huit semaines, 14 g à 12 semaines et atteint 1.1 kg à 28 semaines. Un supplément de 1.1 kg est gagné toutes les six semaines par la suite jusqu'à terme. Le nouveau-né normal pèse environ 3,200 2,500 g à terme. Le poids du nouveau-né dépend de son rythme de croissance et de son âge gestationnel à l'accouchement. Un nourrisson qui a un retard de croissance est dit petit pour l'âge gestationnel (SGA). Si un enfant est né avant terme, il aura un poids réduit mais ne sera pas nécessairement en retard de croissance. Les facteurs associés à un accouchement prématuré sont discutés ailleurs, et l'accent de cette discussion est sur le nouveau-né en retard de croissance. Les termes SGA et LBW seront utilisés de manière interchangeable. Un nourrisson de faible poids à la naissance est défini comme un nourrisson pesant moins de 1,500 1,000 g, un très faible poids à la naissance est défini comme étant inférieur à 1969 XNUMX g et un poids extrêmement faible à la naissance est un nourrisson qui est inférieur à XNUMX XNUMX g (OMS XNUMX).

Lors de l'examen des causes d'une croissance réduite, il est important de faire la distinction entre un retard de croissance asymétrique et symétrique. Le retard de croissance asymétrique, c'est-à-dire où le poids est plus affecté que la structure squelettique, est principalement associé à un facteur de risque agissant en fin de grossesse. En revanche, un retard de croissance symétrique serait plus vraisemblablement associé à une étiologie qui s'exerce sur toute la durée de la gestation (Kline, Stein et Susser 1989). La différence de taux entre les retards de croissance asymétriques et symétriques est particulièrement évidente lorsque l'on compare les pays en développement et les pays développés. Le taux de retard de croissance dans les pays en développement est de 10 à 43 % et est principalement symétrique, le facteur de risque le plus important étant une mauvaise alimentation. Dans les pays développés, le retard de croissance fœtale est généralement beaucoup plus faible, de 3 à 8 %, et est généralement asymétrique avec une étiologie multifactorielle. Par conséquent, dans le monde, la proportion de nourrissons de faible poids à la naissance définis comme retard de croissance intra-utérine plutôt que comme prématurés varie considérablement. En Suède et aux États-Unis, la proportion est d'environ 45 %, tandis que dans les pays en développement, comme l'Inde, la proportion varie entre environ 79 et 96 % (Villar et Belizan, 1982).

Des études sur la famine néerlandaise ont montré que la famine confinée au troisième trimestre déprimait la croissance fœtale selon un schéma asymétrique, le poids à la naissance étant principalement affecté et le périmètre crânien le moins (Stein, Susser et Saenger 1975). Une asymétrie de croissance a également été observée dans les études sur les expositions environnementales. Dans une étude portant sur 202 femmes enceintes résidant dans des quartiers à haut risque d'exposition au plomb, des échantillons de sang maternel prénatal ont été prélevés entre la sixième et la 28e semaine de gestation (Bornschein, Grote et Mitchell 1989). Les niveaux de plomb dans le sang étaient associés à la fois à une diminution du poids et de la taille à la naissance, mais pas à la circonférence de la tête, après ajustement pour d'autres facteurs de risque pertinents, notamment la durée de la gestation, le statut socio-économique et la consommation d'alcool ou de cigarettes. La découverte de la plombémie maternelle en tant que facteur de la durée de naissance a été observée uniquement chez les nourrissons de race blanche. La longueur à la naissance des nourrissons de race blanche a diminué d'environ 2.5 cm par unité logarithmique d'augmentation de la plombémie maternelle. Une attention particulière doit être portée au choix de la variable de résultat. Si seul le poids à la naissance avait été sélectionné pour l'étude, la découverte des effets du plomb sur d'autres paramètres de croissance aurait pu être manquée. De plus, si les Caucasiens et les Afro-Américains avaient été regroupés dans l'analyse ci-dessus, les effets différentiels sur les Caucasiens, peut-être dus à des différences génétiques dans la capacité de stockage et de liaison du plomb, auraient pu être omis. Un effet de confusion significatif a également été observé entre la plombémie prénatale et l'âge maternel et le poids de naissance de la progéniture après ajustement pour les autres covariables. Les résultats indiquent que pour une femme de 30 ans avec une plombémie estimée à environ 20 mg/dl, la progéniture pesait environ 2,500 3,000 g contre environ 20 XNUMX g pour une femme de XNUMX ans avec des niveaux de plomb similaires. Les enquêteurs ont émis l'hypothèse que cette différence observée pourrait indiquer que les femmes âgées sont plus sensibles à l'agression supplémentaire de l'exposition au plomb ou que les femmes âgées peuvent avoir eu une charge totale de plomb plus élevée en raison d'un plus grand nombre d'années d'exposition ou de niveaux de plomb ambiant plus élevés lorsqu'elles étaient enfants. Un autre facteur peut être l'augmentation de la pression artérielle. Néanmoins, la leçon importante est qu'un examen attentif des sous-populations à haut risque par âge, race, statut économique, habitudes de vie quotidienne, sexe de la progéniture et autres différences génétiques peut être nécessaire afin de découvrir les effets plus subtils des expositions sur la croissance fœtale. et développement.

Les facteurs de risque associés au faible poids à la naissance sont résumés dans le tableau 5. La classe sociale mesurée par le revenu ou l'éducation persiste comme facteur de risque dans les situations où il n'y a pas de différences ethniques. D'autres facteurs qui peuvent agir selon la classe sociale ou la race peuvent inclure le tabagisme, le travail physique, les soins prénatals et la nutrition. Les femmes âgées de 25 à 29 ans sont les moins susceptibles d'avoir une progéniture en retard de croissance. Le tabagisme maternel augmente le risque d'avoir des enfants de faible poids à la naissance d'environ 200 % pour les gros fumeurs. Les affections médicales maternelles associées au faible poids de naissance comprennent les anomalies placentaires, les maladies cardiaques, la pneumonie virale, les maladies du foie, la ré-éclamsie, l'éclamsie, l'hypertension chronique, la prise de poids et l'hyérémèse. Des antécédents de grossesse défavorables de perte fœtale, d'accouchement prématuré ou d'un enfant de faible poids de naissance antérieur augmentent de deux à quatre le risque d'avoir un nouveau-né prématuré de faible poids à la naissance. Un intervalle entre les naissances de moins d'un an triple le risque d'avoir une progéniture de faible poids à la naissance. Les anomalies chromosomiques associées à une croissance anormale comprennent le syndrome de Down, la trisomie 18 et la plupart des syndromes malformatifs.

Fumer des cigarettes est l'un des principaux comportements les plus directement liés à une progéniture de faible poids. Il a été démontré que le tabagisme maternel pendant la grossesse augmente de deux à trois fois le risque d'avoir une progéniture de faible poids à la naissance et entraîne un déficit de poids global compris entre 150 et 400 g. La nicotine et le monoxyde de carbone sont considérés comme les agents causaux les plus probables, car ils sont tous deux transférés rapidement et de manière référentielle à travers le placenta. La nicotine est un puissant vasoconstricteur et des différences significatives dans la taille des vaisseaux ombilicaux des mères fumeuses ont été démontrées. Les niveaux de monoxyde de carbone dans la fumée de cigarette varient de 20,000 60,000 à 210 XNUMX m. Le monoxyde de carbone a une affinité pour l'hémoglobine XNUMX fois supérieure à celle de l'oxygène, et en raison de la tension artérielle inférieure en oxygène, le fœtus est particulièrement compromis. D'autres ont suggéré que ces effets ne sont pas dus au tabagisme mais sont attribuables aux caractéristiques des fumeurs. Il est certain que les professions susceptibles d'être exposées au monoxyde de carbone, telles que celles associées à l'ul et à l'aer, aux hauts fourneaux, à l'acétylène, aux brasseries, au noir de carbone, aux fours à coke, aux garages, aux synthétiseurs de produits chimiques organiques et aux raffineries de pétrole, devraient être considérées comme des professions à haut risque possibles pour les employées enceintes.

L'éthanol est également un agent largement utilisé et recherché associé au retard de croissance fœtale (ainsi qu'aux anomalies congénitales). Dans une étude prospective de 9,236 1.6 naissances, il a été constaté que la consommation maternelle d'alcool de plus de 1978 oz par jour était associée à une augmentation des mortinaissances et des retards de croissance des nourrissons (Kaminski, Rumeau et Schwartz XNUMX). La taille et la circonférence de la tête du nourrisson plus petites sont également liées à l'ingestion d'alcool par la mère.

Lors de l'évaluation des effets possibles des expositions sur le poids à la naissance, certaines questions problématiques doivent être prises en compte. l'accouchement prématuré doit être considéré comme un résultat médiateur possible et les effets potentiels sur l'âge gestationnel doivent être pris en compte. De plus, les grossesses ayant une durée de gestation plus longue ont également une possibilité d'exposition plus longue. Si suffisamment de femmes travaillent tard dans la grossesse, l'exposition cumulative la plus longue peut être associée aux âges gestationnels les plus avancés et aux bébés les plus lourds uniquement en tant qu'artefact. Il existe un certain nombre de procédures qui peuvent être utilisées pour surmonter ce problème, y compris une variante du modèle de régression de la table de mortalité de Cox, qui a la capacité de gérer les covariables dépendant du temps.

Un autre problème porte sur la façon de définir le poids à la naissance réduit. Souvent, les études définissent le faible poids à la naissance comme une variable dichotomique, moins de 2,500 XNUMX g. L'exposition, cependant, doit avoir un effet très puissant afin de produire une chute drastique du poids du nourrisson. Le poids à la naissance défini comme une variable continue et analysé dans un modèle de régression multiple est plus sensible pour détecter des effets subtils. La rareté relative des résultats significatifs dans la littérature en relation avec les expositions professionnelles et les nourrissons petits pour l'âge gestationnel peut, dans l'art, être causée par l'ignorance de ces problèmes de conception et d'analyse.

Conclusions

Les études sur les issues défavorables de la grossesse doivent caractériser les expositions pendant une fenêtre de temps assez étroite. Si la femme a été transférée à un autre emploi ou mise à pied pendant une période critique telle que l'organogenèse, la relation exposition-effet peut être gravement altérée. Par conséquent, l'investigateur est tenu à un niveau élevé d'identification de l'exposition de la femme pendant une courte période critique par rapport à d'autres études sur les maladies chroniques, où des erreurs de quelques mois voire des années peuvent avoir un impact minime.

Le retard de croissance utérine, les anomalies congénitales et les avortements spontanés sont fréquemment évalués dans les études d'exposition professionnelle. Il existe plus d'une approche disponible pour évaluer chaque résultat. Ces paramètres sont importants pour la santé publique en raison à la fois des coûts psychologiques et financiers. Généralement, la non-spécificité dans les relations exposition-résultat a été observée, par exemple, avec l'exposition au plomb, aux gaz anesthésiques et aux solvants. En raison du potentiel de non-spécificité de la relation exposition-effet, les études devraient être conçues pour évaluer plusieurs paramètres associés à une gamme de mécanismes possibles.

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La conciliation du travail et de la maternité est un enjeu de santé publique important dans les pays industrialisés, où plus de 50 % des femmes en âge de procréer travaillent hors du foyer. Les travailleuses, les syndicats, les employeurs, les politiciens et les cliniciens recherchent tous des moyens de prévenir les résultats défavorables en matière de reproduction induits par le travail. Les femmes veulent continuer à travailler pendant leur grossesse et peuvent même considérer que les conseils de leur médecin concernant les modifications du mode de vie pendant la grossesse sont surprotecteurs et inutilement restrictifs.

Conséquences physiologiques de la grossesse

À ce stade, il serait utile de passer en revue quelques-unes des conséquences physiologiques de la grossesse qui peuvent interférer avec le travail.

Une femme enceinte subit de profonds changements qui lui permettent de s'adapter aux besoins du fœtus. La plupart de ces changements impliquent la modification de fonctions physiologiques sensibles aux changements de posture ou d'activité physique : le système circulatoire, le système respiratoire et l'équilibre hydrique. En conséquence, les femmes enceintes physiquement actives peuvent éprouver des réactions physiologiques et physiopathologiques uniques.

Les principales modifications physiologiques, anatomiques et fonctionnelles subies par les femmes enceintes sont (Mamelle et al. 1982) :

1. Une augmentation de la demande périphérique en oxygène, entraînant une modification des systèmes respiratoire et circulatoire. Le volume courant commence à augmenter au cours du troisième mois et peut représenter 40 % des valeurs de re-grossesse à la fin de la grossesse. L'augmentation des échanges gazeux qui en résulte peut augmenter le risque d'inhalation de substances volatiles toxiques, tandis que l'hyperventilation liée à l'augmentation du volume courant peut provoquer un essoufflement à l'effort.
2. Le débit cardiaque augmente dès le début de la grossesse, en raison d'une augmentation du volume sanguin. Cela réduit la capacité du cœur à s'adapter à l'effort et augmente également la pression veineuse dans les membres inférieurs, ce qui rend difficile la station debout pendant de longues périodes.
3. Les modifications anatomiques au cours de la grossesse, notamment l'exagération de la lordose dorso-lombaire, l'élargissement du polygone d'appui et l'augmentation du volume abdominal, affectent les activités statiques.
4. Une variété d'autres modifications fonctionnelles se produisent pendant la grossesse. Les nausées et les vomissements entraînent de la fatigue ; la somnolence diurne entraîne l'inattention; les changements d'humeur et les sentiments d'anxiété peuvent entraîner des conflits interpersonnels.
5. Enfin, il est intéressant de noter que les besoins énergétiques quotidiens pendant la grossesse sont équivalents aux exigences de deux à quatre heures de travail.

En raison de ces changements profonds, les expositions professionnelles peuvent avoir des conséquences particulières chez les femmes enceintes et entraîner des issues de grossesse défavorables.

Études épidémiologiques des conditions de travail et de l'accouchement prématuré

Bien qu'il existe de nombreuses issues de grossesse défavorables possibles, nous passons en revue ici les données sur l'accouchement prématuré, défini comme la naissance d'un enfant avant la 37e semaine de gestation. la prématurité est associée à un faible poids à la naissance et à des complications importantes pour le nouveau-né. Elle demeure un problème majeur de santé publique et une réoccupation permanente chez les obstétriciens.

Lorsque nous avons commencé la recherche dans ce domaine au milieu des années 1980, il existait une protection législative relativement forte de la santé des femmes enceintes en France, avec un congé de maternité prénatal obligatoire pour commencer six semaines avant la date prévue. Bien que le taux d'accouchement prématuré soit passé de 10 à 7 % depuis, il semble s'être stabilisé. La prévention médicale ayant apparemment atteint la limite de ses pouvoirs, nous avons investigué les facteurs de risque susceptibles de faire l'objet d'une intervention sociale. Nos hypothèses étaient les suivantes :

• Le travail en soi est-il un facteur de risque d'accouchement prématuré ?
• Certaines professions sont-elles associées à un risque accru d'accouchement prématuré ?
• Certaines conditions de travail constituent-elles un danger pour la femme enceinte et le fœtus ?
• Existe-t-il des mesures sociales de prévention qui pourraient contribuer à réduire le risque d'accouchement prématuré ?

Notre première étude, menée en 1977-78 dans deux maternités hospitalières, a porté sur 3,400 1,900 femmes, dont 1,500 1984 ont travaillé pendant la grossesse et XNUMX XNUMX sont restées à domicile (Mamelle, Laumon et Lazar XNUMX). Les femmes ont été interrogées immédiatement après l'accouchement et ont été invitées à décrire aussi précisément que possible leur mode de vie à la maison et au travail pendant la grossesse.

Nous avons obtenu les résultats suivants :

Travail en soi

Le simple fait de travailler à l'extérieur ne peut être considéré comme un facteur de risque d'accouchement prématuré, puisque les femmes qui restent à la maison présentent un taux de prématurité plus élevé que les femmes qui travaillent à l'extérieur (7.2 contre 5.8 %).

Les conditions de travail

Une semaine de travail trop longue semble être un facteur de risque, puisque le taux d'accouchements prématurés augmente régulièrement avec le nombre d'heures de travail. Les travailleurs du commerce de détail, les travailleurs médico-sociaux, les travailleurs spécialisés et le personnel de service étaient plus à risque d'accouchement prématuré que les employés de bureau, les enseignants, la direction, les travailleurs qualifiés ou les superviseurs. Les taux de prématurité dans les deux groupes étaient respectivement de 8.3 et 3.8 %.

Tableau 1. Sources identifiées de fatigue professionnelle

Source : Mamelle, Laumon et Lazar 1984.

L'analyse des tâches a permis d'identifier cinq sources de fatigue au travail : la posture, le travail avec des machines industrielles, la charge physique, la charge mentale et l'environnement de travail. Chacune de ces sources de fatigue professionnelle constitue un facteur de risque d'accouchement prématuré (voir tableaux 1 et 2).

Tableau 2. Risques relatifs (RR) et indices de fatigue pour l'accouchement prématuré

Source : Mamelle, Laumon et Lazar 1984.

L'exposition à de multiples sources de fatigue peut entraîner des issues de grossesse défavorables, comme en témoigne l'augmentation significative du taux d'accouchement prématuré avec un nombre accru de sources de fatigue (tableau 3). Ainsi, 20 % des femmes ont eu une exposition concomitante à au moins trois sources de fatigue, et ont connu un taux d'accouchement prématuré deux fois plus élevé que les autres femmes. La fatigue professionnelle et les semaines de travail excessivement longues exercent des effets cumulatifs, de sorte que les femmes qui éprouvent une fatigue intense pendant de longues semaines de travail présentent un taux de prématurité encore plus élevé. les taux d'accouchement prématuré augmentent davantage si la femme présente également un facteur de risque médical. La détection de la fatigue professionnelle est donc encore plus importante que la détection des facteurs de risque médicaux.

Tableau 3. Risque relatif de prématurité selon le nombre d'indices de fatigue professionnelle

Source : Mamelle, Laumon et Lazar 1984

Des études européennes et nord-américaines ont confirmé nos résultats, et notre échelle de fatigue s'est avérée reproductible dans d'autres enquêtes et pays.

Dans une étude de suivi cas-témoin menée en France quelques années plus tard dans les mêmes maternités (Mamelle et Munoz 1987), seuls deux des cinq indices de fatigue précédemment définis étaient significativement liés à l'accouchement prématuré. Il faut cependant noter que les femmes ont eu plus de possibilités de s'asseoir et ont été retirées des tâches exigeantes physiquement en raison des mesures de prévention mises en place dans les milieux de travail durant cette période. L'échelle de fatigue restait néanmoins un facteur prédictif d'accouchement prématuré dans cette seconde étude.

Dans une étude à Montréal, Québec (McDonald et al. 1988), 22,000 XNUMX femmes enceintes ont été interrogées rétrospectivement sur leurs conditions de travail. Les longues semaines de travail, l'alternance du travail posté et le port de charges lourdes ont tous montré des effets significatifs. Les autres facteurs étudiés ne semblaient pas être liés à l'accouchement prématuré, bien qu'il semble y avoir une association significative entre l'accouchement prématuré et une échelle de fatigue basée sur le nombre total de sources de fatigue.

À l'exception du travail avec des machines industrielles, aucune association significative entre les conditions de travail et l'accouchement prématuré n'a été trouvée dans une étude rétrospective française portant sur un échantillon représentatif de 5,000 1987 femmes enceintes (Saurel-Cubizolles et Kaminski XNUMX). Cependant, une échelle de fatigue inspirée de la nôtre s'est avérée significativement associée à l'accouchement prématuré.

Aux États-Unis, Homer, Beredford et James (1990), dans une étude de cohorte historique, ont confirmé l'association entre la charge de travail physique et un risque accru d'accouchement prématuré. Teitelman et ses collaborateurs (1990), dans une étude prospective de 1,200 XNUMX femmes enceintes, dont le travail était classé comme sédentaire, actif ou debout, sur la base de la description de poste, ont démontré une association entre le travail en position debout et l'accouchement prématuré.

Barbara Luke et ses collègues (sous presse) ont mené une étude rétrospective sur des infirmières américaines qui ont travaillé pendant leur grossesse. En utilisant notre échelle de risque professionnel, elle a obtenu des résultats similaires aux nôtres, c'est-à-dire une association entre accouchement prématuré et longues semaines de travail, travail debout, charge de travail élevée et environnement de travail défavorable. De plus, le risque d'accouchement prématuré était significativement plus élevé chez les femmes exposées simultanément à trois ou quatre sources de fatigue. Il convient de noter que cette étude comprenait plus de la moitié de toutes les infirmières aux États-Unis.

Des résultats contradictoires ont cependant été rapportés. Cela peut être dû à la petite taille des échantillons (Berkowitz 1981), aux différentes définitions de prématuré (Launer et al. 1990) et à la classification des conditions de travail sur la base de la description de poste plutôt que sur l'analyse réelle du poste de travail (Klebanoff, Shiono et Carey 1990). Dans certains cas, les postes de travail n'ont été caractérisés que sur une base théorique, par exemple par le médecin du travail plutôt que par les femmes elles-mêmes (peoples-Shes et al. 1991). Il nous semble important de tenir compte dans les études de la fatigue subjective, c'est-à-dire de la fatigue telle qu'elle est décrite et vécue par les femmes.

Enfin, il est possible que les résultats négatifs soient liés à la mise en place de mesures préventives. C'est le cas de l'étude prospective d'Ahlborg, Bodin et Hogstedt (1990) dans laquelle 3,900 12 femmes suédoises actives ont rempli un questionnaire auto-administré lors de leur première visite prénatale. Le seul facteur de risque rapporté d'accouchement prématuré était le port de charges pesant plus de 50 kg plus de 1.7 fois par semaine, et même alors le risque relatif de XNUMX n'était pas significatif. Ahlborg lui-même souligne que des mesures préventives sous forme d'aide au congé de maternité et du droit d'effectuer un travail moins fatigant pendant les deux mois précédant leur date d'accouchement avaient été mises en place pour les femmes enceintes engagées dans un travail fatigant. Les congés de maternité sont cinq fois plus fréquents chez les femmes qui décrivent leur travail comme fatigant et impliquant le port de lourdes charges. Ahlborg conclut que le risque d'accouchement prématuré peut avoir été minimisé par ces mesures préventives.

Interventions préventives : exemples français

Les résultats des études étiologiques sont-ils suffisamment convaincants pour que des interventions préventives soient appliquées et évaluées ? La première question à laquelle il faut répondre est celle de savoir s'il existe une justification de santé publique à l'application de mesures sociales de prévention visant à réduire le taux d'accouchements prématurés.

En utilisant les données de nos études précédentes, nous avons estimé la proportion de naissances prématurées causées par des facteurs professionnels. En supposant un taux d'accouchement prématuré de 10 % dans les populations exposées à une fatigue intense et un taux de 4.5 % dans les populations non exposées, on estime que 21 % des naissances prématurées sont causées par des facteurs professionnels. La réduction de la fatigue professionnelle pourrait donc entraîner la suppression d'un cinquième des naissances prématurées chez les femmes actives françaises. Cela justifie amplement la mise en œuvre de mesures sociales de prévention.

Quelles mesures préventives peuvent être appliquées ? Les résultats de toutes les études permettent de conclure qu'il est possible de réduire les heures de travail, de diminuer la fatigue en modifiant le poste de travail, d'autoriser les pauses de travail et d'allonger le congé prénatal. Trois alternatives à coût équivalent sont disponibles :

• réduire la semaine de travail à 30 heures à partir de la 20e semaine de gestation
• prescrivant une pause de travail d'une semaine chaque mois à partir de la 20e semaine de gestation
• commencer le congé prénatal à la 28e semaine de gestation.

Il est pertinent de rappeler ici que la législation française prévoit les mesures de prévention suivantes pour les femmes enceintes :

• emploi garanti après l'accouchement
• réduction de la journée de travail de 30 à 60 minutes, appliquée via les accords collectifs
• modification du poste de travail en cas d'incompatibilité avec la grossesse
• les pauses de travail pendant la grossesse, prescrites par les médecins traitants
• congé de maternité prénatal six semaines avant la date prévue, avec deux semaines supplémentaires disponibles en cas de complications
• congé de maternité postnatal de dix semaines.

Une étude observationnelle prospective d'un an portant sur 23,000 50 femmes employées dans 1987 entreprises de la région Rhône-Alès en France (Bertucat, Mamelle et Munoz 1,150) a examiné l'effet des conditions de travail fatigantes sur l'accouchement prématuré. Au cours de la période de l'étude, 1989 XNUMX bébés sont nés dans la population étudiée. Nous avons analysé les modifications des conditions de travail pour tenir compte de la grossesse et la relation de ces modifications avec l'accouchement prématuré (Mamelle, Bertucat et Munoz XNUMX), et avons observé que :

• L'aménagement du poste de travail n'a été réformé que pour 8 % des femmes.
• 33 % des femmes travaillaient leurs quarts normaux, les autres ayant leur journée de travail réduite de 30 à 60 minutes.
• 50 % des femmes ont pris au moins une pause de travail, en dehors de leur congé prénatal de maternité ; la fatigue était en cause dans un tiers des cas.
• 90 % des femmes ont cessé de travailler avant le début de leur congé légal de maternité et ont obtenu au moins les deux semaines de congé prévues en cas de complications de grossesse ; la fatigue était en cause dans la moitié des cas.
• Au total, compte tenu de la durée légale du congé prénatal de six semaines avant l'accouchement (avec deux semaines supplémentaires disponibles dans certains cas), la durée réelle du congé prénatal de maternité était de 12 semaines dans cette population de femmes soumises à des conditions de travail pénibles.

Ces modifications du travail ont-elles un effet sur l'issue de la grossesse ? La modification du poste de travail et la légère réduction de la journée de travail (30 à 60 min) étaient toutes deux associées à des réductions non significatives du risque d'accouchement prématuré. Nous pensons que de nouvelles réductions de la semaine de travail auraient un effet plus important (tableau 4).

Tableau 4. Risques relatifs de prématurité associés aux modifications des conditions de travail

¹ Dans un échantillon réduit de 778 femmes sans pathologie obstétricale antérieure ou présente.

Source : Mamelle, Bertucat et Munoz 1989.

Pour analyser la relation entre le congé prénatal, les pauses de travail et l'accouchement prématuré, il est nécessaire de discriminer entre les pauses de travail préventives et curatives. Cela nécessite de restreindre l'analyse aux femmes ayant des grossesses sans complications. Notre analyse de ce sous-groupe a révélé une réduction du taux d'accouchement prématuré chez les femmes qui ont pris des pauses de travail pendant leur grossesse, mais pas chez celles qui ont pris un congé prénatal prolongé (tableau 9).

Cette étude observationnelle a démontré que les femmes qui travaillent dans des conditions fatigantes prennent plus de pauses pendant leur grossesse que les autres femmes et que ces pauses, particulièrement lorsqu'elles sont motivées par une fatigue intense, sont associées à des réductions du risque d'accouchement prématuré (Mamelle, Bertucat et Muñoz 1989).

Choix des stratégies préventives en France

En tant qu'épidémiologistes, nous aimerions voir ces observations vérifiées par des études préventives expérimentales. Il faut cependant se demander ce qui est le plus raisonnable : attendre de telles études ou recommander dès maintenant des mesures sociales visant à prévenir l'accouchement prématuré ?

Le gouvernement français a récemment décidé d'inclure dans le dossier médical de chaque femme enceinte un « guide travail et grossesse », identique à notre échelle de fatigue. Les femmes peuvent ainsi calculer elles-mêmes leur score de fatigue. Si les conditions de travail sont pénibles, ils peuvent demander au médecin du travail ou au responsable de la sécurité du travail de leur entreprise de mettre en œuvre des modifications visant à alléger leur charge de travail. En cas de refus, elles peuvent demander à leur médecin traitant de prescrire des semaines de repos pendant leur grossesse, voire de prolonger leur congé prénatal de maternité.

L'enjeu est désormais d'identifier des stratégies de prévention bien adaptées à la législation et aux conditions sociales de chaque pays. Cela nécessite une approche d'économie de la santé pour l'évaluation et la comparaison des stratégies de prévention. Avant qu'une mesure préventive puisse être considérée comme généralement applicable, de nombreux facteurs doivent être pris en considération. Il s'agit notamment de l'efficacité, bien sûr, mais aussi du faible coût pour le système de sécurité sociale, de la création d'emplois qui en découle, des références des femmes et de l'acceptabilité pour les employeurs et les syndicats.

Ce type de problème peut être résolu en utilisant des méthodes multicritères telles que la méthode Electra. Ces méthodes permettent à la fois de classer les stratégies de prévention sur la base de chacun d'une série de critères, et de pondérer les critères sur la base de considérations politiques. Une importance particulière peut ainsi être accordée au faible coût du système de sécurité sociale ou à la capacité de choix des femmes, par exemple (Mamelle et al. 1986). Si les stratégies préconisées par ces méthodes varient selon les décideurs et les options politiques, l'efficacité est toujours maintenue du point de vue de la santé publique.

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