La toxicité pour la reproduction masculine et féminine est un sujet d'intérêt croissant dans la prise en compte des risques pour la santé au travail. Toxicité pour la reproduction a été défini comme la survenue d'effets néfastes sur le système reproducteur pouvant résulter d'une exposition à des agents environnementaux. La toxicité peut se traduire par des altérations des organes reproducteurs et/ou du système endocrinien associé. Les manifestations d'une telle toxicité peuvent inclure :
- altérations du comportement sexuel
- fertilité réduite
- issues défavorables de la grossesse
- modifications d'autres fonctions qui dépendent de l'intégrité du système reproducteur.
Les mécanismes sous-jacents à la toxicité reproductive sont complexes. Plus de substances xénobiotiques ont été testées et se sont révélées toxiques pour le processus de reproduction mâle que pour la femelle. Cependant, on ne sait pas si cela est dû à des différences sous-jacentes de toxicité ou à la plus grande facilité d'étude des spermatozoïdes que des ovocytes.
Toxicité pour le développement
La toxicité pour le développement a été définie comme la survenue d'effets indésirables sur l'organisme en développement pouvant résulter d'une exposition avant la conception (l'un ou l'autre des parents), pendant le développement prénatal ou après la naissance jusqu'au moment de la maturation sexuelle. Des effets néfastes sur le développement peuvent être détectés à n'importe quel moment de la durée de vie de l'organisme. Les principales manifestations de toxicité pour le développement comprennent :
- mort de l'organisme en développement
- anomalie structurelle
- croissance altérée
- déficience fonctionnelle.
Dans la discussion suivante, toxicité pour le développement sera utilisé comme un terme global pour désigner les expositions à la mère, au père ou à la conception qui conduisent à un développement anormal. Le terme tératogenèse sera utilisé pour désigner plus spécifiquement les expositions au conceptus qui produisent une malformation structurelle. Notre discussion n'inclura pas les effets des expositions postnatales sur le développement.
Mutagenèse
En plus de la toxicité pour la reproduction, l'exposition à l'un ou l'autre des parents avant la conception peut entraîner des anomalies du développement par mutagenèse, c'est-à-dire des modifications du matériel génétique transmis du parent à la progéniture. De tels changements peuvent se produire soit au niveau des gènes individuels, soit au niveau chromosomique. Des changements dans les gènes individuels peuvent entraîner la transmission de messages génétiques altérés, tandis que des changements au niveau chromosomique peuvent entraîner la transmission d'anomalies du nombre ou de la structure chromosomique.
Il est intéressant de noter que certaines des preuves les plus solides d'un rôle des expositions avant la conception dans les anomalies du développement proviennent d'études sur les expositions paternelles. Par exemple, le syndrome de Prader-Willi, une anomalie congénitale caractérisée par une hypotonicité dans la période néonatale et, plus tard, une obésité marquée et des problèmes de comportement, a été associé à des expositions professionnelles paternelles aux hydrocarbures. D'autres études ont montré des associations entre les expositions paternelles avant la conception à des agents physiques et les malformations congénitales et les cancers infantiles. Par exemple, l'exposition professionnelle paternelle aux rayonnements ionisants a été associée à un risque accru d'anomalies du tube neural et à un risque accru de leucémie infantile, et plusieurs études ont suggéré des associations entre l'exposition professionnelle paternelle préconceptionnelle aux champs électromagnétiques et les tumeurs cérébrales infantiles (Gold et Sever 1994 ). Lors de l'évaluation des risques pour la reproduction et le développement des expositions en milieu de travail, une attention accrue doit être accordée aux effets possibles chez les hommes.
Il est fort probable que certains défauts d'étiologie inconnue impliquent une composante génétique qui peut être liée à des expositions parentales. En raison des associations démontrées entre l'âge du père et les taux de mutation, il est logique de croire que d'autres facteurs et expositions paternels peuvent être associés aux mutations génétiques. L'association bien établie entre l'âge maternel et la non-disjonction chromosomique, entraînant des anomalies du nombre chromosomique, suggère un rôle important des expositions maternelles dans les anomalies chromosomiques.
Au fur et à mesure que notre compréhension du génome humain s'améliorera, il est probable que nous serons en mesure de retracer davantage de défauts de développement à des changements mutagènes dans l'ADN de gènes uniques ou à des changements structurels dans des portions de chromosomes.
Tératogénèse
Les effets néfastes sur le développement humain de l'exposition du conceptus à des agents chimiques exogènes sont reconnus depuis la découverte de la tératogénicité de la thalidomide en 1961. Wilson (1973) a développé six « principes généraux de tératologie » qui sont pertinents pour cette discussion. Ces principes sont :
- Les manifestations finales d'un développement anormal sont la mort, des malformations, un retard de croissance et des troubles fonctionnels.
- La sensibilité du conceptus aux agents tératogènes varie selon le stade de développement au moment de l'exposition.
- Les agents tératogènes agissent de manière spécifique (mécanismes) sur les cellules et les tissus en développement en initiant une embryogenèse anormale (pathogenèse).
- Les manifestations de développement anormal augmentent en degré du niveau sans effet au niveau totalement létal à mesure que la posologie augmente.
- L'accès des influences environnementales néfastes aux tissus en développement dépend de la nature de l'agent.
- La sensibilité à un tératogène dépend du génotype du conceptus et de la manière dont le génotype interagit avec les facteurs environnementaux.
Les quatre premiers de ces principes seront discutés plus en détail, de même que la combinaison des principes 1, 2 et 4 (résultat, moment de l'exposition et dose).
Spectre des effets indésirables associés à l'exposition
Il existe un éventail d'effets indésirables potentiellement associés à l'exposition. Les études professionnelles qui se concentrent sur un seul résultat risquent de négliger d'autres effets importants sur la reproduction.
La figure 1 énumère quelques exemples de résultats développementaux potentiellement associés à l'exposition à des tératogènes professionnels. Les résultats de certaines études professionnelles ont suggéré que les malformations congénitales et les avortements spontanés sont associés aux mêmes expositions, par exemple, les gaz anesthésiques et les solvants organiques.
L'avortement spontané est un résultat important à considérer car il peut résulter de différents mécanismes à travers plusieurs processus pathogènes. Un avortement spontané peut être le résultat d'une toxicité pour l'embryon ou le fœtus, d'altérations chromosomiques, d'effets monogéniques ou d'anomalies morphologiques. Il est important d'essayer de différencier les conceptus caryotypiquement normaux et anormaux dans les études sur les avortements spontanés.
Figure 1. Anomalies du développement et effets sur la reproduction potentiellement associés à des expositions professionnelles.
Moment de l'exposition
Le deuxième principe de Wilson relie la susceptibilité au développement anormal au moment de l'exposition, c'est-à-dire à l'âge gestationnel du conceptus. Ce principe est bien établi pour l'induction de malformations structurales, et les périodes sensibles à l'organogenèse sont connues pour de nombreuses structures. Compte tenu d'un éventail élargi de résultats, la période sensible au cours de laquelle tout effet peut être induit doit être prolongée tout au long de la gestation.
Lors de l'évaluation de la toxicité pour le développement professionnel, l'exposition doit être déterminée et classée pour la période critique appropriée, c'est-à-dire l'âge ou les âges gestationnels, pour chaque résultat. Par exemple, les avortements spontanés et les malformations congénitales sont susceptibles d'être liés à l'exposition des premier et deuxième trimestres, tandis que l'insuffisance pondérale à la naissance et les troubles fonctionnels tels que les troubles épileptiques et l'arriération mentale sont plus susceptibles d'être liés à l'exposition des deuxième et troisième trimestres.
Mécanismes tératogènes
Le troisième principe est l'importance de considérer les mécanismes potentiels qui pourraient initier une embryogenèse anormale. Un certain nombre de mécanismes différents ont été suggérés qui pourraient conduire à la tératogenèse (Wilson 1977). Ceux-ci inclus:
- changements mutationnels dans les séquences d'ADN
- anomalies chromosomiques entraînant des modifications structurelles ou quantitatives de l'ADN
- altération ou inhibition du métabolisme intracellulaire, p. ex. blocages métaboliques et manque de co-enzymes, de précurseurs ou de substrats pour la biosynthèse
- interruption de la synthèse d'ADN ou d'ARN
- interférence avec la mitose
- interférence avec la différenciation cellulaire
- échec des interactions cellule à cellule
- échec des migrations cellulaires
- mort cellulaire par effets cytotoxiques directs
- effets sur la perméabilité de la membrane cellulaire et les modifications osmolaires
- perturbation physique des cellules ou des tissus.
En tenant compte des mécanismes, les chercheurs peuvent développer des regroupements de résultats biologiquement significatifs. Cela peut également donner un aperçu des agents tératogènes potentiels ; par exemple, les relations entre la carcinogenèse, la mutagenèse et la tératogenèse sont discutées depuis un certain temps. Du point de vue de l'évaluation des risques reproductifs professionnels, cela revêt une importance particulière pour deux raisons distinctes : (1) les substances cancérigènes ou mutagènes ont une probabilité accrue d'être tératogènes, ce qui suggère qu'une attention particulière doit être accordée aux effets reproductifs de ces substances , et (2) les effets sur l'acide désoxyribonucléique (ADN), produisant des mutations somatiques, sont considérés comme des mécanismes de carcinogenèse et de tératogenèse.
Posologie et résultat
Le quatrième principe concernant la tératogenèse est la relation entre le résultat et la dose. Ce principe est clairement établi dans de nombreuses études animales, et Selevan (1985) a discuté de sa pertinence potentielle pour la situation humaine, notant l'importance de multiples résultats de reproduction dans des gammes de doses spécifiques et suggérant qu'une relation dose-réponse pourrait se refléter dans une augmentation taux d'un résultat particulier avec l'augmentation de la dose et/ou un changement dans le spectre des résultats observés.
En ce qui concerne la tératogenèse et la dose, les perturbations fonctionnelles résultant des effets possibles sur le comportement de l'exposition prénatale aux agents environnementaux suscitent de vives inquiétudes. La tératologie comportementale animale se développe rapidement, mais la tératologie environnementale comportementale humaine en est à un stade de développement relativement précoce. À l'heure actuelle, il existe des limites critiques dans la définition et la détermination des résultats comportementaux appropriés pour les études épidémiologiques. De plus, il est possible que des expositions de faible niveau à des substances toxiques pour le développement soient importantes pour certains effets fonctionnels.
Résultats multiples et moment et dose d'exposition
Les concepts de résultats multiples, de moment et de dose d'exposition revêtent une importance particulière en ce qui concerne l'identification des risques pour le développement en milieu de travail. Sur la base de ce que nous savons de la biologie du développement, il est clair qu'il existe des relations entre les résultats de la reproduction tels que l'avortement spontané et le retard de croissance intra-utérin et les malformations congénitales. De plus, de multiples effets ont été démontrés pour de nombreuses substances toxiques pour le développement (tableau 1).
Tableau 1. Exemples d'expositions associées à plusieurs effets nocifs sur la reproduction
Exposition | Résultat | |||
Avortement spontané | Malformation congénitale | Faible poids de naissance | Déficiences développementales | |
Alcool | X | X | X | X |
Anesthésique gaz |
X | X | ||
Plomb | X | X | X | |
Solvants organiques | X | X | X | |
Fumeur | X | X | X |
À cet égard, il y a les questions du moment de l'exposition et des relations dose-réponse. Il est reconnu depuis longtemps que la période embryonnaire au cours de laquelle se produit l'organogenèse (deux à huit semaines après la conception) est la période de plus grande sensibilité à l'induction de malformations structurelles. La période fœtale de huit semaines à terme est la période d'histogenèse, avec une augmentation rapide du nombre de cellules et une différenciation cellulaire se produisant pendant cette période. C'est alors que les anomalies fonctionnelles et les retards de croissance sont le plus susceptibles d'être induits. Il est possible qu'il existe des relations entre la dose et la réponse au cours de cette période où une dose élevée peut entraîner un retard de croissance et une dose plus faible peut entraîner des troubles fonctionnels ou comportementaux.
Toxicité développementale à médiation masculine
Alors que la toxicité pour le développement est généralement considérée comme résultant de l'exposition de la femelle et du conceptus - c'est-à-dire des effets tératogènes - il existe de plus en plus de preuves provenant d'études animales et humaines d'effets sur le développement induits par les mâles. Les mécanismes proposés pour de tels effets comprennent la transmission de produits chimiques du père au conceptus via le liquide séminal, la contamination indirecte de la mère et du conceptus par des substances transportées du lieu de travail à l'environnement domestique par contamination personnelle et, comme indiqué précédemment, les expositions paternelles avant la conception. qui entraînent des modifications génétiques transmissibles (mutations).