Figure 1. Le système reproducteur féminin.
Le système reproducteur féminin est contrôlé par des composants du système nerveux central, y compris l'hypothalamus et l'hypophyse. Il comprend les ovaires, les trompes de Fallope, l'utérus et le vagin (Figure 1). Les ovaires, les gonades femelles, sont la source des ovocytes et synthétisent et sécrètent également des œstrogènes et des progestatifs, les principales hormones sexuelles féminines. Les trompes de Fallope transportent les ovocytes et les spermatozoïdes de l'utérus. L'utérus est un organe musculaire en forme de poire, dont la partie supérieure communique par les trompes de Fallope avec la cavité abdominale, tandis que la partie inférieure est contiguë par le canal étroit du col de l'utérus avec le vagin, qui passe à l'extérieur. Le tableau 1 résume les composés, les manifestations cliniques, le site et les mécanismes d'action des toxiques potentiels pour la reproduction.
Tableau 1. Substances potentiellement toxiques pour la reproduction féminine
| Composé | Manifestation clinique | site | Mécanisme/cible |
| Réactivité chimique | |||
| Alkylation agents |
Règles altérées Aménorrhée Atrophie ovarienne Diminution de la fertilité Ménopause prématurée |
Ovaire Utérus |
Cytotoxicité des cellules de la granulosa Cytotoxicité des ovocytes Cytotoxicité des cellules endométriales |
| Plomb | Règles anormales Atrophie ovarienne Diminution de la fertilité |
hypothalamique Hypophyse Ovaire |
Diminution de la FSH Diminution de la progestérone |
| Mercury | Règles anormales | hypothalamique Ovaire |
Altération de la production et de la sécrétion des gonadotrophines Toxicité folliculaire Prolifération des cellules de la granulosa |
| Cadmium | Atrésie folliculaire Diœstrus persistant |
Ovaire Hypophyse hypothalamique |
Toxicité vasculaire Cytotoxicité des cellules de la granulosa Cytotoxicité |
| Similitude structurelle | |||
| Azathioprine | Nombre de follicules réduit | Ovaire Oogenèse |
Analogue de purine Perturbation de la synthèse d'ADN/ARN |
| Chlordécone | Fertilité altérée | hypothalamique | Agoniste des œstrogènes |
| DDT | Règles altérées | Hypophyse | Perturbation FSH, LH |
| 2,4-D | Infertilité | ||
| Lindane | Aménorrhée | ||
| Toxaphène | Hyperménorrhée | ||
| PCB, PBB | Règles anormales | Perturbation FSH, LH | |
Source : D'après Plowchalk, Meadows et Mattison, 1992. Ces composés sont considérés comme des agents toxiques pour la reproduction à action directe d'après des essais de toxicité sur des animaux de laboratoire.
L'hypothalamus et l'hypophyse
L'hypothalamus est situé dans le diencéphale, qui se trouve au sommet du tronc cérébral et est entouré par les hémisphères cérébraux. L'hypothalamus est le principal intermédiaire entre les systèmes nerveux et endocrinien, les deux systèmes de contrôle majeurs de l'organisme. L'hypothalamus régule la glande pituitaire et la production d'hormones.
Les mécanismes par lesquels un produit chimique pourrait perturber la fonction de reproduction de l'hypothalamus comprennent généralement tout événement susceptible de modifier la libération pulsatile de l'hormone de libération des gonadotrophines (GnRH). Cela peut impliquer une modification de la fréquence ou de l'amplitude des impulsions de GnRH. Les processus sensibles aux lésions chimiques sont ceux impliqués dans la synthèse et la sécrétion de GnRH, plus précisément la transcription ou la traduction, l'emballage ou le transport axonal et les mécanismes de sécrétion. Ces processus représentent des sites où des composés chimiquement réactifs à action directe pourraient interférer avec la synthèse hypothalmique ou la libération de GnRH. Une fréquence ou une amplitude altérée des impulsions de GnRH pourrait résulter de perturbations des voies de stimulation ou d'inhibition qui régulent la libération de GnRH. Des recherches sur la régulation du générateur d'impulsions de GnRH ont montré que les catécholamines, la dopamine, la sérotonine, l'acide γ-aminobutyrique et les endorphines ont tous un certain potentiel pour modifier la libération de GnRH. Ainsi, les xénobiotiques agonistes ou antagonistes de ces composés pourraient modifier la libération de GnRH, interférant ainsi avec la communication avec l'hypophyse.
La prolactine, l'hormone folliculo-stimulante (FSH) et l'hormone lutéinisante (LH) sont trois hormones protéiques sécrétées par l'hypophyse antérieure qui sont essentielles à la reproduction. Ceux-ci jouent un rôle essentiel dans le maintien du cycle ovarien, régissant le recrutement et la maturation des follicules, la stéroïdogenèse, l'achèvement de la maturation des ovules, l'ovulation et la lutéinisation.
Le contrôle précis et finement réglé du système reproducteur est accompli par l'hypophyse antérieure en réponse aux signaux de rétroaction positifs et négatifs des gonades. La libération appropriée de FSH et de LH au cours du cycle ovarien contrôle le développement folliculaire normal, et l'absence de ces hormones est suivie d'une aménorrhée et d'une atrophie gonadique. Les gonadotrophines jouent un rôle essentiel dans l'initiation de changements dans la morphologie des follicules ovariens et dans leurs microenvironnements stéroïdiens par la stimulation de la production de stéroïdes et l'induction de populations de récepteurs. La libération opportune et adéquate de ces gonadotrophines est également essentielle pour les événements ovulatoires et une phase lutéale fonctionnelle. Étant donné que les gonadotrophines sont essentielles à la fonction ovarienne, une altération de la synthèse, du stockage ou de la sécrétion peut perturber gravement la capacité de reproduction. L'interférence avec l'expression des gènes - que ce soit dans la transcription ou la traduction, les événements ou l'emballage post-traductionnels ou les mécanismes de sécrétion - peut modifier le niveau de gonadotrophines atteignant les gonades. Les produits chimiques qui agissent au moyen d'une similitude structurelle ou d'une homéostasie endocrinienne altérée pourraient produire des effets en interférant avec les mécanismes de rétroaction normaux. Les agonistes et antagonistes des récepteurs stéroïdiens pourraient initier une libération inappropriée de gonadotrophines par l'hypophyse, induisant ainsi des enzymes métabolisant les stéroïdes, réduisant la demi-vie des stéroïdes et par la suite le taux circulant de stéroïdes atteignant l'hypophyse.
L'ovaire
L'ovaire chez les primates est responsable du contrôle de la reproduction par ses principaux produits, les ovocytes et les hormones stéroïdes et protéiques. La folliculogenèse, qui implique à la fois des mécanismes de régulation intra-ovariens et extra-ovariens, est le processus par lequel les ovocytes et les hormones sont produits. L'ovaire lui-même a trois sous-unités fonctionnelles : le follicule, l'ovocyte et le corps jaune. Pendant le cycle menstruel normal, ces composants, sous l'influence de la FSH et de la LH, fonctionnent de concert pour produire un ovule viable pour la fécondation et un environnement approprié pour l'implantation et la gestation ultérieure.
Pendant la période préovulatoire du cycle menstruel, le recrutement et le développement des follicules se produisent sous l'influence de la FSH et de la LH. Ce dernier stimule la production d'androgènes par les cellules thécales, tandis que le premier stimule l'aromatisation des androgènes en œstrogènes par les cellules de la granulosa et la production d'inhibine, une hormone protéique. L'inhibine agit au niveau de l'hypophyse antérieure pour diminuer la libération de FSH. Cela empêche une stimulation excessive du développement folliculaire et permet la poursuite du développement du follicule dominant, le follicule destiné à ovuler. La production d'œstrogène augmente, stimulant à la fois la poussée de LH (entraînant l'ovulation) et les changements cellulaires et sécrétoires dans le vagin, le col de l'utérus, l'utérus et l'oviducte qui améliorent la viabilité et le transport des spermatozoïdes.
Dans la phase postovulatoire, les cellules thécales et de la granulosa restant dans la cavité folliculaire de l'ovule ovulé, forment le corps jaune et sécrètent de la progestérone. Cette hormone stimule l'utérus pour fournir un environnement propice à l'implantation de l'embryon en cas de fécondation. Contrairement à la gonade mâle, la gonade femelle a un nombre fini de cellules germinales à la naissance et est donc particulièrement sensible aux toxiques pour la reproduction. Une telle exposition de la femme peut entraîner une diminution de la fécondité, une augmentation des pertes de grossesse, une ménopause précoce ou l'infertilité.
En tant qu'unité de reproduction de base de l'ovaire, le follicule maintient l'environnement hormonal délicat nécessaire pour soutenir la croissance et la maturation d'un ovocyte. Comme indiqué précédemment, ce processus complexe est connu sous le nom de folliculogenèse et implique à la fois une régulation intra-ovarienne et extra-ovarienne. De nombreux changements morphologiques et biochimiques se produisent à mesure qu'un follicule primordial progresse vers un follicule pré-ovulatoire (qui contient un ovocyte en développement), et chaque étape de la croissance folliculaire présente des schémas uniques de sensibilité aux gonadotrophines, de production de stéroïdes et de voies de rétroaction. Ces caractéristiques suggèrent qu'un certain nombre de sites sont disponibles pour l'interaction xénobiotique. En outre, il existe différentes populations de follicules dans l'ovaire, ce qui complique encore la situation en permettant une toxicité folliculaire différentielle. Cela crée une situation dans laquelle les schémas d'infertilité induits par un agent chimique dépendraient du type de follicule affecté. Par exemple, la toxicité des follicules primordiaux ne produirait pas de signes immédiats d'infertilité mais raccourcirait finalement la durée de vie reproductive. En revanche, une toxicité sur les follicules antraux ou préovulatoires entraînerait une perte immédiate de la fonction reproductrice. Le complexe folliculaire est composé de trois composants de base : les cellules de la granulosa, les cellules thécales et l'ovocyte. Chacun de ces composants a des caractéristiques qui peuvent le rendre particulièrement sensible aux dommages chimiques.
Plusieurs chercheurs ont exploré la méthodologie de dépistage des xénobiotiques pour la toxicité des cellules de la granulosa en mesurant les effets sur la production de progestérone par les cellules de la granulosa en culture. La suppression par l'œstradiol de la production de progestérone par les cellules de la granulosa a été utilisée pour vérifier la réactivité des cellules de la granulosa. Le pesticide p,p'-DDT et son isomère o,p'-DDT produisent une suppression de la production de progestérone apparemment avec des puissances égales à celles de l'œstradiol. En revanche, les pesticides malathion, arathion et dieldrine et le fongicide hexachlorobenzène sont sans effet. Une analyse plus détaillée des réponses isolées des cellules de la granulosa aux xénobiotiques est nécessaire pour définir l'utilité de ce système de dosage. L'attrait des systèmes isolés comme celui-ci est l'économie et la facilité d'utilisation ; cependant, il est important de se rappeler que les cellules de la granulosa ne représentent qu'un composant du système reproducteur.
Les cellules thécales fournissent des précurseurs pour les stéroïdes synthétisés par les cellules de la granulosa. On pense que les cellules thécales sont recrutées à partir des cellules du stroma ovarien pendant la formation et la croissance des follicules. Le recrutement peut impliquer une prolifération cellulaire stromale ainsi qu'une migration vers des régions autour du follicule. Les xénobiotiques qui altèrent la prolifération, la migration et la communication cellulaires auront un impact sur la fonction cellulaire thécale. Les xénobiotiques qui modifient la production thécale d'androgènes peuvent également altérer la fonction folliculaire. Par exemple, les androgènes métabolisés en oestrogènes par les cellules de la granulosa sont apportés par les cellules thécales. On s'attend à ce que les altérations de la production d'androgènes dans les cellules thécales, qu'elles augmentent ou diminuent, aient un effet significatif sur la fonction folliculaire. Par exemple, on pense qu'une production excessive d'androgènes par les cellules thécales conduira à une atrésie folliculaire. De plus, une diminution de la production d'androgènes par les cellules thécales peut entraîner une diminution de la production d'œstrogènes par les cellules de la granulosa. L'une ou l'autre circonstance aura clairement un impact sur les performances de reproduction. À l'heure actuelle, on sait peu de choses sur la vulnérabilité des cellules thécales aux xénobiotiques.
Bien qu'il existe une acuité d'informations définissant la vulnérabilité des cellules ovariennes aux xénobiotiques, il existe des données démontrant clairement que les ovocytes peuvent être endommagés ou détruits par de tels agents. Les agents alkylants détruisent les ovocytes chez les humains et les animaux de laboratoire. Le plomb produit une toxicité ovarienne. Le mercure et le cadmium produisent également des lésions ovariennes qui peuvent être médiées par la toxicité des ovocytes.
Fertilisation à l'implantation
La gamétogenèse, la libération et l'union des cellules germinales mâles et femelles sont tous des événements préliminaires menant à un zygote. Les spermatozoïdes déposés dans le vagin doivent pénétrer dans le col de l'utérus et se déplacer dans l'utérus et dans la trompe de Fallope pour rencontrer l'ovule. la pénétration de l'ovule par les spermatozoïdes et la fusion de leur ADN respectif constituent le processus de fécondation. Après la fécondation, la division cellulaire est initiée et se poursuit pendant les trois ou quatre jours suivants, formant une masse solide de cellules appelée morula. Les cellules de la morula continuent de se diviser et, au moment où l'embryon en développement atteint l'utérus, il s'agit d'une boule creuse appelée blastocyste.
Après la fécondation, l'embryon en développement migre à travers la trompe de Fallope dans l'utérus. Le blastocyste pénètre dans l'utérus et s'implante dans l'endomètre environ sept jours après l'ovulation. A ce moment, l'endomètre est en phase postovulatoire. L'implantation permet au blastocyste d'absorber les nutriments ou les substances toxiques des glandes et des vaisseaux sanguins de l'endomètre.