Les pneumoconioses sont reconnues depuis longtemps comme des maladies professionnelles. Des efforts substantiels ont été consacrés à la recherche, à la prévention primaire et à la prise en charge médicale. Mais les médecins et les hygiénistes rapportent que le problème est toujours présent dans les pays industrialisés et en voie d'industrialisation (Valiante, Richards et Kinsley 1992 ; Markowitz 1992). Comme il existe des preuves solides que les trois principaux minéraux industriels responsables des pneumoconioses (amiante, charbon et silice) continueront d'avoir une certaine importance économique, entraînant ainsi une exposition possible, on s'attend à ce que le problème continue d'être d'une certaine ampleur tout au long de dans le monde, en particulier parmi les populations mal desservies dans les petites industries et les petites exploitations minières. Des difficultés pratiques de prévention primaire ou une compréhension insuffisante des mécanismes responsables de l'induction et de la progression de la maladie sont autant de facteurs qui pourraient éventuellement expliquer la persistance du problème.
L'étiopathogénie des pneumoconioses peut être définie comme l'appréciation et la compréhension de l'ensemble des phénomènes se produisant dans le poumon suite à l'inhalation de poussières fibrogènes. L'expression cascade d'événements se retrouve souvent dans la littérature sur le sujet. La cascade est une série d'événements qui d'abord l'exposition et à son ampleur la plus avancée progresse vers la maladie dans ses formes les plus sévères. Si l'on excepte les rares formes de silicose accélérée, qui peuvent se développer après seulement quelques mois d'exposition, la plupart des pneumoconioses se développent à la suite de périodes d'exposition mesurées en décennies plutôt qu'en années. Cela est particulièrement vrai aujourd'hui dans les lieux de travail qui adoptent des normes modernes de prévention. Les phénomènes d'étiopathogénie doivent donc être analysés dans leur dynamique à long terme.
Au cours des 20 dernières années, de nombreuses informations sont devenues disponibles sur les réactions pulmonaires nombreuses et complexes impliquées dans la fibrose pulmonaire interstitielle induite par plusieurs agents, dont les poussières minérales. Ces réactions ont été décrites au niveau biochimique et cellulaire (Richards, Masek et Brown 1991). Des contributions ont été apportées non seulement par des physiciens et des pathologistes expérimentaux, mais aussi par des cliniciens qui ont largement utilisé le lavage bronchoalvéolaire comme nouvelle technique d'investigation pulmonaire. Ces études ont présenté l'étiopathogénie comme une entité très complexe, qui peut néanmoins être décomposée en plusieurs facettes : (1) l'inhalation elle-même de particules de poussière et la constitution et l'importance de la charge pulmonaire qui en découle (relations exposition-dose-réponse), ( 2) les caractéristiques physico-chimiques des particules fibrogènes, (3) les réactions biochimiques et cellulaires induisant les lésions fondamentales des pneumoconioses et (4) les déterminants d'évolution et de complication. Cette dernière facette ne doit pas être ignorée, car les formes les plus graves de pneumoconioses sont celles qui entraînent une déficience et une incapacité.
Une analyse détaillée de l'étiopathogénie des pneumoconioses dépasse le cadre de cet article. Il faudrait distinguer les différents types de poussières et approfondir de nombreux domaines spécialisés, dont certains font encore l'objet de recherches actives. Mais des notions générales intéressantes se dégagent de l'ensemble des connaissances actuellement disponibles sur le sujet. Ils seront présentés ici à travers les quatre « facettes » évoquées précédemment et la bibliographie renverra le lecteur intéressé vers des textes plus spécialisés. Des exemples seront essentiellement donnés pour les trois pneumoconioses principales et les plus documentées : l'asbestose, les pneumoconioses des houilleurs (PPC) et la silicose. Les impacts possibles sur la prévention seront discutés.
Relations exposition-dose-réponse
Les pneumoconioses résultent de l'inhalation de certaines particules de poussière fibrogènes. En physique des aérosols, le terme poussière a une signification très précise (Hinds 1982). Il fait référence aux particules en suspension dans l'air obtenues par broyage mécanique d'un matériau parent à l'état solide. Les particules générées par d'autres processus ne doivent pas être appelées poussières. Les nuages de poussière dans divers contextes industriels (p. ex. exploitation minière, creusement de tunnels, sablage et fabrication) contiennent généralement un mélange de plusieurs types de poussière. Les particules de poussière en suspension dans l'air n'ont pas une taille uniforme. Ils présentent une distribution de taille. La taille et d'autres paramètres physiques (densité, forme et charge de surface) déterminent le comportement aérodynamique des particules et la probabilité de leur pénétration et de leur dépôt dans les différents compartiments du système respiratoire.
Dans le domaine des pneumoconioses, le compartiment site d'intérêt est le compartiment alvéolaire. Les particules en suspension dans l'air suffisamment petites pour atteindre ces compartiments sont appelées particules respirables. Toutes les particules atteignant les compartiments alvéolaires ne sont pas systématiquement déposées, certaines étant encore présentes dans l'air expiré. Les mécanismes physiques responsables du dépôt sont maintenant bien compris pour les particules isométriques (Raabe 1984) ainsi que pour les particules fibreuses (Sébastien 1991). Les fonctions reliant la probabilité de dépôt aux paramètres physiques ont été établies. Les particules respirables et les particules déposées dans le compartiment alvéolaire ont des caractéristiques de taille légèrement différentes. Pour les particules non fibreuses, des instruments d'échantillonnage d'air sélectifs en fonction de la taille et des instruments à lecture directe sont utilisés pour mesurer les concentrations massiques de particules respirables. Pour les particules fibreuses, l'approche est différente. La technique de mesure est basée sur la collecte sur filtre de la « poussière totale » et le comptage des fibres au microscope optique. Dans ce cas, le choix de la taille se fait en excluant du comptage les fibres « non respirables » dont les dimensions dépassent des critères prédéterminés.
Suite au dépôt de particules sur les surfaces alvéolaires, commence le processus dit de clairance alvéolaire. Le recrutement chimiotactique des macrophages et la phagocytose en constituent les premières phases. Plusieurs voies de clairance ont été décrites : évacuation des macrophages poussiéreux vers les voies respiratoires ciliées, interaction avec les cellules épithéliales et transfert de particules libres à travers la membrane alvéolaire, phagocytose par les macrophages interstitiels, séquestration dans la zone interstitielle et transport vers les ganglions lymphatiques ( Lauweryns et Baert 1977). Les voies de clairance ont une cinétique spécifique. Non seulement le régime d'exposition, mais aussi les caractéristiques physico-chimiques des particules déposées, déclenchent l'activation des différentes voies responsables de la rétention pulmonaire de ces contaminants.
La notion de patron de rétention propre à chaque type de poussière est assez récente, mais est désormais suffisamment établie pour être intégrée dans les schémas étiopathogéniques. Par exemple, cet auteur a trouvé qu'après une exposition prolongée à l'amiante, les fibres s'accumulent dans les poumons si elles sont de type amphibole, mais pas si elles sont de type chrysotile (Sébastien 1991). Il a été démontré que les fibres courtes sont éliminées plus rapidement que les longues. Le quartz est connu pour présenter un certain tropisme lymphatique et pénètre facilement dans le système lymphatique. Il a été démontré que la modification de la chimie de surface des particules de quartz affecte la clairance alvéolaire (Hemenway et al. 1994 ; Dubois et al. 1988). L'exposition concomitante à plusieurs types de poussière peut également influer sur la clairance alvéolaire (Davis, Jones et Miller 1991).
Lors de la clairance alvéolaire, les particules de poussière peuvent subir des modifications chimiques et physiques. Des exemples de ces changements incluent le revêtement avec des matériaux ferrugineux, la lixiviation de certains constituants élémentaires et l'adsorption de certaines molécules biologiques.
Une autre notion récemment issue de l'expérimentation animale est celle de « surcharge pulmonaire » (Mermelstein et al. 1994). Les rats fortement exposés par inhalation à une variété de poussières insolubles ont développé des réponses similaires : inflammation chronique, nombre accru de macrophages chargés de particules, nombre accru de particules dans l'interstitium, épaississement septal, lipoprotéinose et fibrose. Ces résultats n'ont pas été attribués à la réactivité des poussières testées (dioxyde de titane, cendres volcaniques, cendres volantes, coke de pétrole, chlorure de polyvinyle, toner, noir de carbone et particules d'échappement diesel), mais à une exposition excessive des poumons. On ne sait pas si la surcharge pulmonaire doit être envisagée en cas d'exposition humaine aux poussières fibrogènes.
Parmi les voies de clairance, le transfert vers l'interstitium serait particulièrement important pour les pneumoconioses. La clairance des particules ayant subi une séquestration dans l'interstitium est beaucoup moins efficace que la clairance des particules englouties par les macrophages dans l'espace alvéolaire et évacuées par les voies respiratoires ciliées (Vincent et Donaldson 1990). Chez l'homme, il a été constaté qu'après une exposition à long terme à une variété de contaminants inorganiques en suspension dans l'air, le stockage était beaucoup plus important dans les macrophages interstitiels que dans les macrophages alvéolaires (Sébastien et al. 1994). L'opinion a également été exprimée que la fibrose pulmonaire induite par la silice implique la réaction de particules avec des macrophages interstitiels plutôt qu'alvéolaires (Bowden, Hedgecock et Adamson 1989). La rétention est responsable de la « dose », mesure du contact entre les particules de poussière et leur environnement biologique. Une description correcte de la dose nécessiterait de connaître à chaque instant la quantité de poussière stockée dans les différentes structures et cellules pulmonaires, les états physicochimiques des particules (y compris les états de surface) et les interactions entre les particules et le cellules et fluides pulmonaires. L'évaluation directe de la dose chez l'homme est évidemment une tâche impossible, même si des méthodes étaient disponibles pour mesurer les particules de poussière dans plusieurs échantillons biologiques d'origine pulmonaire tels que les crachats, le liquide de lavage bronchoalvéolaire ou les tissus prélevés lors d'une biopsie ou d'une autopsie (Bignon, Sébastien et Bientz 1979) . Ces méthodes ont été utilisées dans des buts variés : apporter des informations sur les mécanismes de rétention, valider certaines informations d'exposition, étudier le rôle de plusieurs types de poussières dans les développements pathogènes (ex : exposition amphiboles versus chrysotile dans l'asbestose ou quartz versus charbon dans les CWP) et pour aider au diagnostic.
Mais ces mesures directes ne fournissent qu'un instantané de la rétention au moment du prélèvement et ne permettent pas à l'investigateur de reconstituer les données de dose. De nouveaux modèles dosimétriques offrent des perspectives intéressantes à cet égard (Katsnelson et al. 1994 ; Smith 1991 ; Vincent et Donaldson 1990). Ces modèles visent à évaluer la dose à partir des informations d'exposition en considérant la probabilité de dépôt et la cinétique des différentes voies de clairance. Récemment, on a introduit dans ces modèles la notion intéressante de « délivrance de nocivité » (Vincent et Donaldson 1990). Cette notion prend en compte la réactivité spécifique des particules stockées, chaque particule étant considérée comme une source libérant des entités toxiques dans le milieu pulmonaire. Dans le cas des particules de quartz par exemple, on pourrait émettre l'hypothèse que certains sites de surface pourraient être la source d'espèces oxygénées actives. Les modèles développés dans ce sens pourraient également être affinés pour tenir compte de la grande variation interindividuelle généralement observée avec la clairance alvéolaire. Ceci a été documenté expérimentalement avec l'amiante, les « animaux à forte rétention » étant plus à risque de développer l'asbestose (Bégin et Sébastien 1989).
Jusqu'à présent, ces modèles étaient exclusivement utilisés par des pathologistes expérimentaux. Mais ils pourraient aussi être utiles aux épidémiologistes (Smith 1991). La plupart des études épidémiologiques examinant les relations exposition-réponse reposaient sur « l'exposition cumulée », un indice d'exposition obtenu en intégrant au fil du temps les concentrations estimées de poussières en suspension dans l'air auxquelles les travailleurs avaient été exposés (produit de l'intensité et de la durée). L'utilisation de l'exposition cumulative présente certaines limites. Les analyses basées sur cet indice supposent implicitement que la durée et l'intensité ont des effets équivalents sur le risque (Vacek et McDonald 1991).
Peut-être que l'utilisation de ces modèles dosimétriques sophistiqués pourrait apporter une explication à une observation commune dans l'épidémiologie des pneumoconioses : "les différences considérables entre les forces de travail" et ce phénomène a été clairement observé pour l'asbestose (Becklake 1991) et pour le CWP (Attfield et Morring 1992). Lorsque l'on relie la prévalence de la maladie à l'exposition cumulée, de grandes différences (jusqu'à 50 fois) de risque ont été observées entre certains groupes professionnels. L'origine géologique du charbon (coal rank) a fourni une explication partielle pour le CWP, les gisements miniers de charbon de haut rang (un charbon à haute teneur en carbone, comme l'anthracite) présentant un risque plus élevé. Le phénomène reste à expliquer dans le cas de l'asbestose. Les incertitudes sur la courbe d'exposition-réponse appropriée ont des incidences, du moins théoriquement, sur le résultat, même aux normes d'exposition actuelles.
Plus généralement, les mesures d'exposition sont essentielles dans le processus d'évaluation des risques et l'établissement de limites de contrôle. L'utilisation des nouveaux modèles dosimétriques peut améliorer le processus d'évaluation des risques de pneumoconioses dans le but ultime d'augmenter le degré de protection offert par les limites de contrôle (Kriebel 1994).
Caractéristiques physicochimiques des particules de poussière fibrogène
Une toxicité propre à chaque type de poussière, liée aux caractéristiques physico-chimiques des particules (y compris les plus subtiles comme les caractéristiques de surface), constitue probablement la notion la plus importante à avoir émergé progressivement au cours des 20 dernières années. Aux tout premiers stades de la recherche, aucune différenciation n'a été faite entre les «poussières minérales». Puis des catégories génériques ont été introduites : amiante, charbon, fibres inorganiques artificielles, phyllosilicates et silice. Mais cette classification s'est avérée insuffisamment précise pour rendre compte de la variété des effets biologiques observés. De nos jours, une classification minéralogique est utilisée. Par exemple, on distingue plusieurs types minéralogiques d'amiante : chrysotile serpentine, amosite amphibole, crocidolite amphibole et trémolite amphibole. Pour la silice, on distingue généralement le quartz (de loin le plus répandu), les autres polymorphes cristallins et les variétés amorphes. Dans le domaine du charbon, les charbons de haut rang et de bas rang doivent être traités séparément, car il existe des preuves solides que le risque de CWP et en particulier le risque de fibrose massive progressive est beaucoup plus élevé après exposition aux poussières produites dans les mines de charbon de haut rang.
Mais la classification minéralogique a aussi quelques limites. Il existe des preuves, à la fois expérimentales et épidémiologiques (en tenant compte des « différences inter-effectifs »), que la toxicité intrinsèque d'un même type minéralogique de poussière peut être modulée en agissant sur les caractéristiques physico-chimiques des particules. Cela pose la difficile question de la signification toxicologique de chacun des nombreux paramètres qui peuvent être utilisés pour décrire une particule de poussière et un nuage de poussière. Au niveau d'une seule particule, plusieurs paramètres peuvent être pris en compte : la chimie globale, la structure cristalline, la forme, la densité, la taille, la surface, la chimie de surface et la charge de surface. Le traitement des nuages de poussière ajoute un autre niveau de complexité en raison de la distribution de ces paramètres (par exemple, la distribution granulométrique et la composition de la poussière mixte).
La taille des particules et leur chimie de surface ont été les deux paramètres les plus étudiés pour expliquer l'effet de modulation. Comme vu précédemment, les mécanismes de rétention sont liés à la taille. Mais la taille peut aussi moduler la toxicité sur place, comme en témoignent de nombreux animaux et in vitro études.
Dans le domaine des fibres minérales, la taille était considérée comme si importante qu'elle a constitué la base d'une théorie de la pathogenèse. Cette théorie attribuait la toxicité des particules fibreuses (naturelles et artificielles) à la forme et à la taille des particules, ne laissant aucun rôle à la composition chimique. Lorsqu'il s'agit de fibres, la taille doit être décomposée en longueur et en diamètre. Une matrice bidimensionnelle doit être utilisée pour rendre compte des distributions de taille, les plages utiles étant de 0.03 à 3.0 mm pour le diamètre et de 0.3 à 300 mm pour la longueur (Sébastien 1991). Intégrant les résultats des nombreuses études, Lippman (1988) a attribué un indice de toxicité à plusieurs cellules de la matrice. Il y a une tendance générale à croire que les fibres longues et fines sont les plus dangereuses. Les normes actuellement utilisées en hygiène industrielle étant basées sur l'utilisation du microscope optique, elles ignorent les fibres les plus fines. Si l'évaluation de la toxicité spécifique de chaque cellule au sein de la matrice présente un certain intérêt académique, son intérêt pratique est limité par le fait que chaque type de fibre est associé à une distribution de taille spécifique relativement homogène. Pour les particules compactes, telles que le charbon et la silice, il n'y a pas de preuves claires d'un rôle spécifique possible pour les différentes sous-fractions de taille des particules déposées dans la région alvéolaire du poumon.
Des théories pathogéniques plus récentes dans le domaine des poussières minérales impliquent des sites chimiques actifs (ou fonctionnalités) présents à la surface des particules. Lorsque la particule est «née» par séparation de son matériau d'origine, certaines liaisons chimiques sont rompues de manière hétérolytique ou homolytique. Ce qui se produit lors de la rupture et des recombinaisons ou réactions ultérieures avec des molécules de l'air ambiant ou des molécules biologiques constitue la chimie de surface des particules. Concernant les particules de quartz par exemple, plusieurs fonctionnalités chimiques d'intérêt particulier ont été décrites : des ponts siloxane, des groupements silanol, des groupements partiellement ionisés et des radicaux à base de silicium.
Ces fonctionnalités peuvent initier à la fois des réactions acido-basiques et redox. Ce n'est que récemment que l'attention a été attirée sur ce dernier (Dalal, Shi et Vallyathan 1990 ; Fubini et al. 1990 ; Pézerat et al. 1989 ; Kamp et al. 1992 ; Kennedy et al. 1989 ; Bronwyn, Razzaboni et Bolsaitis 1990). Il existe maintenant de bonnes preuves que les particules avec des radicaux à base de surface peuvent produire des espèces réactives de l'oxygène, même dans un milieu cellulaire. Il n'est pas certain que toute la production d'espèces oxygénées soit attribuée aux radicaux de surface. On suppose que ces sites peuvent déclencher l'activation des cellules pulmonaires (Hemenway et al. 1994). D'autres sites peuvent être impliqués dans l'activité membranolytique des particules cytotoxiques avec des réactions telles que l'attraction ionique, la liaison hydrogène et la liaison hydrophobe (Nolan et al. 1981 ; Heppleston 1991).
Suite à la reconnaissance de la chimie de surface comme déterminant important de la toxicité de la poussière, plusieurs tentatives ont été faites pour modifier les surfaces naturelles des particules de poussière minérale afin de réduire leur toxicité, telle qu'évaluée dans des modèles expérimentaux.
L'adsorption de l'aluminium sur les particules de quartz réduit leur fibrogénicité et favorise la clairance alvéolaire (Dubois et al. 1988). Le traitement au polyvinylpyridine-N-oxyde (PVPNO) a également eu un certain effet prophylactique (Goldstein et Rendall 1987; Heppleston 1991). Plusieurs autres procédés de modification ont été utilisés : broyage, traitement thermique, attaque acide et adsorption de molécules organiques (Wiessner et al. 1990). Les particules de quartz fraîchement fracturées présentaient l'activité de surface la plus élevée (Kuhn et Demers 1992; Vallyathan et al. 1988). Chose intéressante, chaque écart par rapport à cette « surface fondamentale » entraînait une diminution de la toxicité du quartz (Sébastien 1990). La pureté de surface de plusieurs variétés de quartz d'origine naturelle pourrait être responsable de certaines différences observées dans la toxicité (Wallace et al. 1994). Certaines données soutiennent l'idée que la quantité de surface de quartz non contaminée est un paramètre important (Kriegseis, Scharman et Serafin 1987).
La multiplicité des paramètres, ainsi que leur distribution dans le nuage de poussière, offre une variété de façons possibles de rapporter les concentrations dans l'air : concentration en masse, concentration en nombre, concentration en surface et concentration dans différentes catégories de taille. Ainsi, de nombreux indices d'exposition peuvent être construits et la signification toxicologique de chacun doit être évaluée. Les normes actuelles en hygiène du travail reflètent cette multiplicité. Pour l'amiante, les normes sont basées sur la concentration numérique de particules fibreuses dans une certaine catégorie de taille géométrique. Pour la silice et le charbon, les normes sont basées sur la concentration massique de particules respirables. Certaines normes ont également été élaborées pour l'exposition à des mélanges de particules contenant du quartz. Aucune norme n'est basée sur les caractéristiques de surface.
Mécanismes biologiques induisant les lésions fondamentales
Les pneumoconioses sont des maladies pulmonaires fibreuses interstitielles, la fibrose étant diffuse ou nodulaire. La réaction fibrotique implique l'activation du fibroblaste pulmonaire (Goldstein et Fine 1986) et la production et le métabolisme des composants du tissu conjonctif (collagène, élastine et glycosaminoglycanes). Il est considéré comme représentant une étape de guérison tardive après une lésion pulmonaire (Niewoehner et Hoidal 1982). Même si plusieurs facteurs, essentiellement liés aux caractéristiques de l'exposition, peuvent moduler la réponse pathologique, il est intéressant de noter que chaque type de pneumoconiose se caractérise par ce que l'on pourrait appeler une lésion fondamentale. L'alvéolite fibrosante autour des voies respiratoires périphériques constitue la lésion fondamentale de l'exposition à l'amiante (Bégin et al. 1992). Le nodule silicotique est la lésion fondamentale de la silicose (Ziskind, Jones et Weil 1976). Le CWP simple est composé de macules et de nodules de poussière (Seaton 1983).
La pathogenèse des pneumoconioses se présente généralement comme une cascade d'événements dont l'enchaînement est le suivant : alvéolite à macrophages alvéolaires, signalisation par les cytokines des cellules inflammatoires, dommages oxydatifs, prolifération et activation des fibroblastes et métabolisme du collagène et de l'élastine. L'alvéolite à macrophages alvéolaires est une réaction caractéristique à la rétention de poussières minérales fibrosantes (Rom 1991). L'alvéolite est définie par un nombre accru de macrophages alvéolaires activés libérant des quantités excessives de médiateurs, notamment des oxydants, des chimiotaxines, des facteurs de croissance des fibroblastes et des protéases. Les chimiotaxines attirent les neutrophiles et, avec les macrophages, peuvent libérer des oxydants capables de blesser les cellules épithéliales alvéolaires. Les facteurs de croissance des fibroblastes accèdent à l'interstitium, où ils signalent aux fibroblastes de se répliquer et d'augmenter la production de collagène.
La cascade commence à la première rencontre de particules déposées dans les alvéoles. Avec l'amiante par exemple, la lésion pulmonaire initiale survient presque immédiatement après l'exposition au niveau des bifurcations des canaux alvéolaires. Après seulement 1 heure d'exposition dans des expérimentations animales, il y a absorption active de fibres par les cellules épithéliales de type I (Brody et al. 1981). Dans les 48 heures, un nombre accru de macrophages alvéolaires s'accumulent sur les sites de dépôt. En cas d'exposition chronique, ce processus peut entraîner une alvéolite fibrosante péribronchiolaire.
Le mécanisme exact par lequel les particules déposées produisent une lésion biochimique primaire de la muqueuse alvéolaire, d'une cellule spécifique ou de l'un de ses organites, est inconnu. Il se peut que des réactions biochimiques extrêmement rapides et complexes entraînent la formation de radicaux libres, la peroxydation des lipides ou une déplétion de certaines espèces de molécules vitales protectrices des cellules. Il a été démontré que les particules minérales peuvent agir comme substrats catalytiques pour la génération de radicaux hydroxyle et superoxyde (Guilianelli et al. 1993).
Au niveau cellulaire, il y a un peu plus d'informations. Après dépôt au niveau alvéolaire, la très fine cellule épithéliale de type I est facilement endommagée (Adamson, Young et Bowden 1988). Les macrophages et autres cellules inflammatoires sont attirés vers le site endommagé et la réponse inflammatoire est amplifiée par la libération de métabolites de l'acide arachidonique tels que les prostaglandines et les leucotriènes ainsi que l'exposition de la membrane basale (Holtzman 1991 ; Kuhn et al. 1990 ; Engelen et al. 1989). A ce stade d'atteinte primaire, l'architecture pulmonaire se désorganise, montrant un œdème interstitiel.
Au cours du processus inflammatoire chronique, la surface des particules de poussière et les cellules inflammatoires activées libèrent des quantités accrues d'espèces réactives de l'oxygène dans les voies respiratoires inférieures. Le stress oxydatif dans les poumons a des effets détectables sur le système de défense antioxydant (Heffner et Repine 1989), avec l'expression d'enzymes antioxydantes telles que la superoxyde dismutase, les glutathion peroxydases et la catalase (Engelen et al. 1990). Ces facteurs sont localisés dans le tissu pulmonaire, le liquide interstitiel et les érythrocytes circulants. Les profils des enzymes antioxydantes peuvent dépendre du type de poussière fibrogène (Janssen et al. 1992). Les radicaux libres sont des médiateurs connus de lésions tissulaires et de maladies (Kehrer 1993).
La fibrose interstitielle résulte d'un processus de réparation. Il existe de nombreuses théories pour expliquer comment se déroule le processus de réparation. L'interaction macrophage/fibroblaste a reçu la plus grande attention. Les macrophages activés sécrètent un réseau de cytokines fibrogènes pro-inflammatoires : TNF, IL-1, facteur de croissance transformant et facteur de croissance dérivé des plaquettes. Ils produisent également de la fibronectine, une glycoprotéine de surface cellulaire qui agit comme un attractif chimique et, dans certaines conditions, comme un stimulant de croissance pour les cellules mésenchymateuses. Certains auteurs considèrent que certains facteurs sont plus importants que d'autres. Par exemple, une importance particulière a été attribuée au TNF dans la pathogenèse de la silicose. Chez des animaux expérimentaux, il a été montré que le dépôt de collagène après instillation de silice chez la souris était presque complètement empêché par l'anticorps anti-TNF (Piguet et al. 1990). La libération de facteur de croissance dérivé des plaquettes et de facteur de croissance transformant a été présentée comme jouant un rôle important dans la pathogenèse de l'asbestose (Brody 1993).
Malheureusement, de nombreuses théories sur les macrophages/fibroblastes ont tendance à ignorer l'équilibre potentiel entre les cytokines fibrogéniques et leurs inhibiteurs (Kelley 1990). En effet, le déséquilibre résultant entre les agents oxydants et antioxydants, les protéases et les antiprotéases, les métabolites de l'acide arachidonique, les élastases et les collagénases, ainsi que les déséquilibres entre les différentes cytokines et facteurs de croissance, détermineraient le remodelage anormal de la composante interstitielle vers les plusieurs formes de pneumoconioses (Porcher et al. 1993). Dans les pneumoconioses, l'équilibre est clairement orienté vers un effet écrasant des activités néfastes des cytokines.
Parce que les cellules de type I sont incapables de se diviser, après l'insulte primaire, la barrière épithéliale est remplacée par des cellules de type II (Lesur et al. 1992). Il y a des indications que si ce processus de réparation épithéliale réussit et que les cellules de type II en régénération ne sont pas davantage endommagées, la fibrogenèse ne se poursuivra probablement pas. Dans certaines conditions, la réparation par la cellule de type II est poussée à l'excès, entraînant une protéinose alvéolaire. Ce processus a été clairement démontré après exposition à la silice (Heppleston 1991). La mesure dans laquelle les altérations des cellules épithéliales influencent les fibroblastes est incertaine. Ainsi, il semblerait que la fibrogenèse soit initiée dans les zones de dommages épithéliaux étendus, car les fibroblastes se répliquent, puis se différencient et produisent plus de collagène, de fibronectine et d'autres composants de la matrice extracellulaire.
Il existe une littérature abondante sur la biochimie des différents types de collagène formés dans les pneumoconioses (Richards, Masek et Brown 1991). Le métabolisme de ce collagène et sa stabilité dans les poumons sont des éléments importants du processus de fibrogenèse. Il en va probablement de même pour les autres composants du tissu conjonctif endommagé. Le métabolisme du collagène et de l'élastine est d'un intérêt particulier dans la phase de cicatrisation puisque ces protéines sont si importantes pour la structure et la fonction pulmonaire. Il a été très bien montré que des altérations de la synthèse de ces protéines pourraient déterminer si l'emphysème ou la fibrose évolue après une lésion pulmonaire (Niewoehner et Hoidal 1982). Dans l'état pathologique, des mécanismes tels qu'une augmentation de l'activité transglutaminase pourraient favoriser la formation de masses protéiques stables. Dans certaines lésions fibrotiques CWP, les composants protéiques représentent un tiers de la lésion, le reste étant constitué de poussière et de phosphate de calcium.
En ne considérant que le métabolisme du collagène, plusieurs stades de fibrose sont possibles, dont certains sont potentiellement réversibles tandis que d'autres sont progressifs. Il existe des preuves expérimentales qu'à moins qu'une exposition critique ne soit dépassée, les lésions précoces peuvent régresser et une fibrose irréversible est un résultat peu probable. Dans l'asbestose par exemple, plusieurs types de réactions pulmonaires ont été décrites (Bégin, Cantin et Massé 1989) : une réaction inflammatoire transitoire sans lésion, une réaction de faible rétention avec cicatrice fibreuse limitée aux voies respiratoires distales, une réaction inflammatoire élevée entretenue par l'exposition continue et la faible clairance des fibres les plus longues.
On peut conclure de ces études que l'exposition aux particules de poussière fibreuse est capable de déclencher plusieurs voies biochimiques et cellulaires complexes impliquées dans les lésions et la réparation des poumons. Le régime d'exposition, les caractéristiques physico-chimiques des particules de poussière et éventuellement les facteurs de sensibilité individuels semblent être les déterminants de l'équilibre fin entre les différentes voies. Les caractéristiques physicochimiques détermineront le type de lésion fondamentale ultime. Le régime d'exposition semble déterminer l'évolution temporelle des événements. Il semblerait que des schémas d'exposition suffisamment faibles puissent dans la plupart des cas limiter la réaction pulmonaire aux lésions non évolutives sans incapacité ni déficience.
La surveillance médicale et le dépistage ont toujours fait partie des stratégies de prévention des pneumoconioses. Dans ce contexte, la possibilité de détecter certaines lésions précoces est avantageuse. Une meilleure connaissance de la pathogenèse a ouvert la voie au développement de plusieurs biomarqueurs (Borm 1994) et au raffinement et à l'utilisation de techniques d'investigation pulmonaire « non classiques » telles que la mesure du taux de clairance du diéthylènetriamine-penta-acétate de 99 technétium déposé ( 99 Tc-DTPA) pour évaluer l'intégrité épithéliale pulmonaire (O'Brodovich et Coates 1987) et une scintigraphie pulmonaire quantitative au gallium 67 pour évaluer l'activité inflammatoire (Bisson, Lamoureux et Bégin 1987).
Plusieurs biomarqueurs ont été considérés dans le domaine des pneumoconioses : les macrophages des expectorations, les facteurs de croissance sériques, le peptide procollagène de type III sérique, les antioxydants des globules rouges, la fibronectine, l'élastase leucocytaire, la métalloendopeptidase neutre et les peptides d'élastine dans le plasma, les hydrocarbures volatils dans l'air expiré et la libération de TNF par monocytes du sang périphérique. Les biomarqueurs sont conceptuellement assez intéressants, mais de nombreuses autres études sont nécessaires pour évaluer précisément leur signification. Cet effort de validation sera assez exigeant, puisqu'il demandera aux investigateurs de mener des études épidémiologiques prospectives. Un tel effort a été réalisé récemment pour la libération de TNF par les monocytes du sang périphérique dans le CWP. Le TNF s'est avéré être un marqueur intéressant de la progression du CWP (Borm 1994). Outre les aspects scientifiques de l'importance des biomarqueurs dans la pathogenèse des pneumoconioses, d'autres questions liées à l'utilisation des biomarqueurs doivent être examinées avec attention (Schulte 1993), à savoir les opportunités de prévention, l'impact sur la médecine du travail et les problèmes éthiques et juridiques.
Progression et complication des pneumoconioses
Dans les premières décennies de ce siècle, la pneumoconiose était considérée comme une maladie qui handicapait les jeunes et tuait prématurément. Dans les pays industrialisés, elle est désormais généralement considérée comme une simple anomalie radiologique, sans atteinte ni incapacité (Sadoul 1983). Cependant, deux observations doivent être opposées à cette affirmation optimiste. Premièrement, même si sous exposition limitée, la pneumoconiose reste une maladie relativement silencieuse et asymptomatique, il faut savoir que la maladie peut évoluer vers des formes plus sévères et invalidantes. Les facteurs affectant cette progression sont certainement importants à considérer dans le cadre de l'étiopathogénie de la maladie. Deuxièmement, il est maintenant prouvé que certaines pneumoconioses peuvent affecter l'état de santé général et peuvent être un facteur contributif au cancer du poumon.
Le caractère chronique et évolutif de l'asbestose a été documenté depuis la lésion infraclinique initiale jusqu'à l'asbestose clinique (Bégin, Cantin et Massé 1989). Les techniques modernes d'investigation pulmonaire (BAL, CT scan, absorption pulmonaire de gallium-67) ont révélé que l'inflammation et la lésion étaient continues depuis le moment de l'exposition, à travers la phase latente ou subclinique, jusqu'au développement de la maladie clinique. Il a été rapporté (Bégin et al. 1985) que 75 % des sujets qui avaient initialement une scintigraphie au gallium-67 positive mais qui n'avaient pas d'asbestose clinique à ce moment-là, ont évolué vers une asbestose clinique « à part entière » sur une période de quatre ans. point final. Chez les humains et les animaux de laboratoire, l'asbestose peut progresser après la reconnaissance de la maladie et l'arrêt de l'exposition. Il est fort probable que l'historique d'exposition avant la reconnaissance soit un déterminant important de la progression. Certaines données expérimentales appuient la notion d'asbestose non évolutive associée à l'induction lumineuse et à l'arrêt de l'exposition à la reconnaissance (Sébastien, Dufresne et Bégin 1994). En supposant que la même notion s'applique à l'homme, il serait primordial d'établir précisément la métrique de « l'exposition par induction lumineuse ». Malgré tous les efforts de dépistage des populations actives exposées à l'amiante, cette information fait encore défaut.
Il est bien connu que l'exposition à l'amiante peut entraîner un risque excessif de cancer du poumon. Même s'il est admis que l'amiante est cancérigène per se, on s'est longtemps demandé si le risque de cancer du poumon chez les travailleurs de l'amiante était lié à l'exposition à l'amiante ou à la fibrose pulmonaire (Hughes et Weil 1991). Ce problème n'est pas encore résolu.
Du fait de l'amélioration continue des conditions de travail dans les installations minières modernes, la CWP est aujourd'hui une maladie qui touche essentiellement les mineurs retraités. Si la simple CWP est une affection sans symptômes et sans effet démontrable sur la fonction pulmonaire, la fibrose massive progressive (PMF) est une affection beaucoup plus sévère, avec des altérations structurelles majeures du poumon, des déficits de la fonction pulmonaire et une espérance de vie réduite. De nombreuses études ont visé à identifier les déterminants de l'évolution vers la PMF (forte rétention de poussières dans les poumons, rang de charbon, infection mycobactérienne ou stimulation immunologique). Une théorie unificatrice a été proposée (Vanhee et al. 1994), basée sur une inflammation alvéolaire continue et sévère avec activation des macrophages alvéolaires et production importante d'espèces réactives de l'oxygène, de facteurs chimiotactiques et de fibronectine. D'autres complications du CWP comprennent l'infection mycobactérienne, le syndrome de Caplan et la sclérodermie. Il n'existe aucune preuve d'un risque élevé de cancer du poumon chez les mineurs de charbon.
La forme chronique de la silicose fait suite à une exposition, mesurée en décennies plutôt qu'en années, à des poussières respirables contenant généralement moins de 30 % de quartz. Mais en cas d'exposition non contrôlée à des poussières riches en quartz (expositions historiques avec sablage par exemple), des formes aiguës et accélérées peuvent être retrouvées après seulement quelques mois. Les cas de maladie aiguë et accélérée sont particulièrement à risque de complication par la tuberculose (Ziskind, Jones et Weil 1976). Une progression peut également se produire, avec le développement de grandes lésions qui oblitèrent la structure pulmonaire, appelées soit silicose compliquée or PMF.
Quelques études ont examiné la progression de la silicose en relation avec l'exposition et ont donné des résultats divergents sur les relations entre la progression et l'exposition, avant et après l'apparition (Hessel et al. 1988). Récemment, Infante-Rivard et al. (1991) ont étudié les facteurs pronostiques influençant la survie des patients silicotiques compensés. Les patients avec de petites opacités seules sur leur radiographie thoracique et qui n'avaient pas de dyspnée, d'expectoration ou de bruits respiratoires anormaux avaient une survie similaire à celle des référents. D'autres patients avaient une moins bonne survie. Enfin, il faut mentionner les inquiétudes récentes concernant la silice, la silicose et le cancer du poumon. Il existe des preuves pour et contre la proposition selon laquelle la silice per se est cancérigène (Agius 1992). La silice peut synergiser de puissants cancérigènes environnementaux, tels que ceux de la fumée de tabac, par un effet promoteur relativement faible sur la carcinogenèse ou en altérant leur clairance. De plus, le processus morbide associé à ou conduisant à la silicose pourrait entraîner un risque accru de cancer du poumon.
De nos jours, la progression et la complication des pneumoconioses pourraient être considérées comme un problème clé pour la prise en charge médicale. L'utilisation des techniques classiques d'investigation pulmonaire s'est affinée pour une reconnaissance précoce de la maladie (Bégin et al. 1992), à un stade où la pneumoconiose se limite à sa manifestation radiologique, sans atteinte ni incapacité. Dans un avenir proche, il est probable qu'une batterie de biomarqueurs sera disponible pour documenter des stades encore plus précoces de la maladie. La question de savoir si un travailleur chez qui on a diagnostiqué une pneumoconiose – ou documenté comme étant à ses premiers stades – devrait être autorisé à poursuivre son travail a intrigué les décideurs en santé au travail pendant un certain temps. C'est une question assez difficile qui implique des considérations éthiques, sociales et scientifiques. Si une littérature scientifique écrasante est disponible sur l'induction de la pneumoconiose, les informations sur la progression utilisables par les décideurs sont plutôt rares et quelque peu confuses. Quelques tentatives ont été faites pour étudier les rôles de variables telles que les antécédents d'exposition, la rétention de poussière et l'état de santé au début. Les relations entre toutes ces variables compliquent la question. Des recommandations sont faites pour le dépistage médical et la surveillance des travailleurs exposés aux poussières minérales (Wagner 1996). Des programmes sont déjà ou seront mis en place en conséquence. De tels programmes bénéficieraient certainement de meilleures connaissances scientifiques sur la progression, et en particulier sur la relation entre les caractéristiques d'exposition et de rétention.
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Les informations apportées par de nombreuses disciplines scientifiques sur l'étiopathogénie des pneumoconioses sont accablantes. La difficulté majeure est maintenant de rassembler les éléments épars du puzzle en voies mécanistes unificatrices conduisant aux lésions fondamentales des pneumoconioses. Sans cette nécessaire intégration, on se retrouverait avec le contraste entre quelques lésions fondamentales, et de très nombreuses réactions biochimiques et cellulaires.
Nos connaissances sur l'étiopathogénie n'ont jusqu'à présent influencé que de manière limitée les pratiques d'hygiène du travail, malgré la ferme intention des hygiénistes d'opérer selon des normes ayant une certaine signification biologique. Deux notions principales ont été intégrées dans leurs pratiques : la sélection de la taille des particules de poussière respirables et la dépendance du type de poussière à la toxicité. Cette dernière a donné des limites spécifiques à chaque type de poussière. L'évaluation quantitative des risques, étape nécessaire à la définition des limites d'exposition, constitue un exercice compliqué pour plusieurs raisons, telles que la variété des indices d'exposition possibles, la mauvaise information sur les expositions passées, la difficulté des modèles épidémiologiques à traiter de multiples indices d'exposition et la difficulté d'estimer la dose à partir des informations sur l'exposition. Les limites d'exposition actuelles, incarnant parfois une incertitude considérable, sont probablement suffisamment basses pour offrir une bonne protection. Les différences entre les travailleurs observées dans les relations exposition-réponse reflètent cependant notre contrôle incomplet du phénomène.
L'impact d'une compréhension plus récente de la cascade d'événements dans la pathogenèse des pneumoconioses n'a pas modifié l'approche traditionnelle de la surveillance des travailleurs, mais a considérablement aidé les médecins dans leur capacité à reconnaître la maladie (pneumoconiose) précocement, à un moment où la maladie n'a eu qu'un impact limité sur la fonction pulmonaire. Ce sont en effet les sujets au stade précoce de la maladie qui devraient être reconnus et soustraits à une exposition significative ultérieure si la prévention de l'incapacité doit être réalisée par une surveillance médicale.