Il existe souvent de grandes différences entre les humains dans l'intensité de la réponse aux produits chimiques toxiques et les variations de la sensibilité d'un individu au cours d'une vie. Ceux-ci peuvent être attribués à une variété de facteurs capables d'influencer le taux d'absorption, la distribution dans le corps, la biotransformation et/ou le taux d'excrétion d'un produit chimique particulier. Outre les facteurs héréditaires connus dont il a été clairement démontré qu'ils étaient liés à une susceptibilité accrue à la toxicité chimique chez l'homme (voir « Déterminants génétiques de la réponse toxique »), d'autres facteurs comprennent : les caractéristiques constitutionnelles liées à l'âge et au sexe ; états pathologiques préexistants ou réduction de la fonction organique (non héréditaire, c'est-à-dire acquis); les habitudes alimentaires, le tabagisme, la consommation d'alcool et l'utilisation de médicaments ; exposition concomitante à des biotoxines (divers micro-organismes) et à des facteurs physiques (radiations, humidité, températures extrêmement basses ou élevées ou pressions barométriques particulièrement pertinentes pour la pression partielle d'un gaz), ainsi qu'exercice physique concomitant ou situations de stress psychologique ; exposition professionnelle et/ou environnementale antérieure à un produit chimique particulier, et en particulier exposition concomitante à d'autres produits chimiques, ne sauraient nécessairement toxique (p. ex. métaux essentiels). Les contributions possibles des facteurs susmentionnés à l'augmentation ou à la diminution de la sensibilité aux effets nocifs sur la santé, ainsi que les mécanismes de leur action, sont spécifiques à un produit chimique particulier. Par conséquent, seuls les facteurs les plus courants, les mécanismes de base et quelques exemples caractéristiques seront présentés ici, alors que des informations spécifiques concernant chaque produit chimique particulier peuvent être trouvées ailleurs dans ce Encyclopédie.
Selon le stade auquel ces facteurs agissent (absorption, distribution, biotransformation ou excrétion d'un produit chimique particulier), les mécanismes peuvent être grossièrement classés selon deux conséquences fondamentales de l'interaction : (1) un changement de la quantité du produit chimique dans un organe cible, c'est-à-dire au(x) site(s) de son effet dans l'organisme (interactions toxicocinétiques), ou (2) une modification de l'intensité d'une réponse spécifique à la quantité de la substance chimique dans un organe cible (interactions toxicodynamiques) . Les mécanismes les plus courants de l'un ou l'autre type d'interaction sont liés à la compétition avec d'autres produits chimiques pour se lier aux mêmes composés impliqués dans leur transport dans l'organisme (par exemple, des protéines sériques spécifiques) et/ou pour la même voie de biotransformation (par exemple, enzymes spécifiques) entraînant une modification de la vitesse ou de la séquence entre la réaction initiale et l'effet néfaste final sur la santé. Cependant, les interactions toxicocinétiques et toxicodynamiques peuvent influencer la sensibilité individuelle à un produit chimique particulier. L'influence de plusieurs facteurs concomitants peut entraîner soit : (a) effets additifs—l'intensité de l'effet combiné est égale à la somme des effets produits par chaque facteur séparément, (b) effets synergiques—l'intensité de l'effet combiné est supérieure à la somme des effets produits par chaque facteur séparément, ou (c) effets antagonistes—l'intensité de l'effet combiné est inférieure à la somme des effets produits par chaque facteur séparément.
La quantité d'un produit chimique toxique particulier ou d'un métabolite caractéristique au(x) site(s) de son effet dans le corps humain peut être plus ou moins évaluée par une surveillance biologique, c'est-à-dire en choisissant le bon échantillon biologique et le moment optimal pour l'échantillonnage, en prenant en compte les demi-vies biologiques d'un produit chimique particulier à la fois dans l'organe critique et dans le compartiment biologique mesuré. Cependant, des informations fiables concernant d'autres facteurs possibles qui pourraient influencer la susceptibilité individuelle chez l'homme font généralement défaut, et par conséquent la majorité des connaissances concernant l'influence de divers facteurs est basée sur des données expérimentales sur des animaux.
Il convient de souligner que, dans certains cas, des différences relativement importantes existent entre les humains et les autres mammifères dans l'intensité de la réponse à un niveau et/ou une durée d'exposition équivalents à de nombreux produits chimiques toxiques ; par exemple, les humains semblent être considérablement plus sensibles aux effets néfastes sur la santé de plusieurs métaux toxiques que ne le sont les rats (couramment utilisés dans les études expérimentales sur des animaux). Certaines de ces différences peuvent être attribuées au fait que les voies de transport, de distribution et de biotransformation de divers produits chimiques dépendent fortement de changements subtils du pH tissulaire et de l'équilibre redox dans l'organisme (tout comme les activités de diverses enzymes), et que le système redox de l'homme diffère considérablement de celui du rat.
C'est évidemment le cas d'importants antioxydants tels que la vitamine C et le glutathion (GSH), qui sont essentiels au maintien de l'équilibre redox et qui ont un rôle protecteur contre les effets néfastes des radicaux libres dérivés de l'oxygène ou des xénobiotiques qui interviennent dans une variété de conditions pathologiques (Kehrer 1993). L'homme ne peut pas auto-synthétiser la vitamine C, contrairement au rat, et les niveaux ainsi que le taux de renouvellement du GSH érythrocytaire chez l'homme sont considérablement inférieurs à ceux du rat. Les humains manquent également de certaines des enzymes antioxydantes protectrices, par rapport au rat ou à d'autres mammifères (par exemple, la GSH-peroxydase est considérée comme peu active dans le sperme humain). Ces exemples illustrent la vulnérabilité potentiellement plus grande au stress oxydatif chez l'homme (en particulier dans les cellules sensibles, p. divers facteurs chez l'homme par rapport à d'autres mammifères (Telišman 1995).
Influence de l'âge
Comparativement aux adultes, les très jeunes enfants sont souvent plus sensibles à la toxicité chimique en raison de leurs volumes d'inhalation relativement plus élevés et de leur taux d'absorption gastro-intestinale en raison d'une plus grande perméabilité de l'épithélium intestinal, et en raison de systèmes enzymatiques de détoxification immatures et d'un taux d'excrétion relativement plus faible de produits chimiques toxiques. . Le système nerveux central semble être particulièrement sensible au stade précoce du développement en ce qui concerne la neurotoxicité de divers produits chimiques, par exemple le plomb et le méthylmercure. D'autre part, les personnes âgées peuvent être sensibles en raison d'antécédents d'exposition chimique et d'une augmentation des réserves corporelles de certains xénobiotiques, ou d'une fonction préexistante compromise des organes cibles et/ou des enzymes pertinentes entraînant une diminution du taux de détoxification et d'excrétion. Chacun de ces facteurs peut contribuer à l'affaiblissement des défenses de l'organisme - une diminution de la capacité de réserve, entraînant une susceptibilité accrue à une exposition ultérieure à d'autres dangers. Par exemple, les enzymes du cytochrome P450 (impliquées dans les voies de biotransformation de presque tous les produits chimiques toxiques) peuvent être induites ou avoir une activité réduite en raison de l'influence de divers facteurs au cours de la vie (y compris les habitudes alimentaires, le tabagisme, l'alcool, l'utilisation de médicaments et exposition aux xénobiotiques environnementaux).
Influence du sexe
Des différences de sensibilité liées au sexe ont été décrites pour un grand nombre de produits chimiques toxiques (environ 200), et de telles différences se retrouvent chez de nombreuses espèces de mammifères. Il semble que les mâles soient généralement plus sensibles aux toxines rénales et les femelles aux toxines hépatiques. Les causes de la réponse différente entre les hommes et les femmes ont été liées à des différences dans une variété de processus physiologiques (par exemple, les femmes sont capables d'excréter davantage de certains produits chimiques toxiques par la perte de sang menstruel, le lait maternel et/ou le transfert au fœtus, mais elles subissent un stress supplémentaire pendant la grossesse, l'accouchement et l'allaitement), les activités enzymatiques, les mécanismes de réparation génétique, les facteurs hormonaux ou la présence de dépôts de graisse relativement plus importants chez les femelles, entraînant une plus grande accumulation de certains produits chimiques toxiques lipophiles, tels que les solvants organiques et certains médicaments .
Influence des habitudes alimentaires
Les habitudes alimentaires ont une influence importante sur la susceptibilité à la toxicité chimique, principalement parce qu'une nutrition adéquate est essentielle au fonctionnement du système de défense chimique de l'organisme pour le maintien d'une bonne santé. Un apport adéquat en métaux essentiels (y compris les métalloïdes) et en protéines, en particulier les acides aminés soufrés, est nécessaire à la biosynthèse de diverses enzymes détoxifiantes et à l'apport de glycine et de glutathion pour les réactions de conjugaison avec des composés endogènes et exogènes. Les lipides, notamment les phospholipides, et les lipotropes (donneurs de groupes méthyle) sont nécessaires à la synthèse des membranes biologiques. Les glucides fournissent l'énergie nécessaire à divers processus de détoxification et fournissent de l'acide glucuronique pour la conjugaison des produits chimiques toxiques et de leurs métabolites. Le sélénium (un métalloïde essentiel), le glutathion et des vitamines telles que la vitamine C (soluble dans l'eau), la vitamine E et la vitamine A (soluble dans les lipides) jouent un rôle important en tant qu'antioxydants (p. ex., dans le contrôle de la peroxydation des lipides et le maintien de l'intégrité des membranes cellulaires) et des piégeurs de radicaux libres pour la protection contre les produits chimiques toxiques. De plus, divers constituants alimentaires (teneur en protéines et en fibres, minéraux, phosphates, acide citrique, etc.) ainsi que la quantité de nourriture consommée peuvent grandement influencer le taux d'absorption gastro-intestinal de nombreux produits chimiques toxiques (p. sels de plomb pris avec les repas est d'environ 60 %, contre environ XNUMX % chez les sujets à jeun). Cependant, l'alimentation elle-même peut être une source supplémentaire d'exposition individuelle à divers produits chimiques toxiques (par exemple, apports quotidiens considérablement accrus et accumulation d'arsenic, de mercure, de cadmium et/ou de plomb chez les sujets qui consomment des produits de la mer contaminés).
Influence du tabagisme
L'habitude de fumer peut influencer la sensibilité individuelle à de nombreux produits chimiques toxiques en raison de la variété des interactions possibles impliquant le grand nombre de composés présents dans la fumée de cigarette (en particulier les hydrocarbures aromatiques polycycliques, le monoxyde de carbone, le benzène, la nicotine, l'acroléine, certains pesticides, le cadmium et , dans une moindre mesure, le plomb et d'autres métaux toxiques, etc.), dont certains sont capables de s'accumuler dans le corps humain au cours de la vie, y compris la vie prénatale (par exemple, le plomb et le cadmium). Les interactions se produisent principalement parce que divers produits chimiques toxiques entrent en compétition pour le(s) même(s) site(s) de liaison pour le transport et la distribution dans l'organisme et/ou pour la même voie de biotransformation impliquant des enzymes particulières. Par exemple, plusieurs constituants de la fumée de cigarette peuvent induire des enzymes du cytochrome P450, tandis que d'autres peuvent réduire leur activité, et ainsi influencer les voies de biotransformation communes de nombreux autres produits chimiques toxiques, tels que les solvants organiques et certains médicaments. Une forte consommation de cigarettes sur une longue période peut réduire considérablement les mécanismes de défense de l'organisme en diminuant la capacité de réserve pour faire face à l'influence néfaste d'autres facteurs liés au mode de vie.
Influence de l'alcool
La consommation d'alcool (éthanol) peut influencer la sensibilité à de nombreux produits chimiques toxiques de plusieurs façons. Il peut influencer le taux d'absorption et la distribution de certains produits chimiques dans le corps, par exemple, augmenter le taux d'absorption gastro-intestinal du plomb ou diminuer le taux d'absorption pulmonaire de la vapeur de mercure en inhibant l'oxydation qui est nécessaire à la rétention de la vapeur de mercure inhalée. L'éthanol peut également influencer la sensibilité à divers produits chimiques par des changements à court terme du pH des tissus et une augmentation du potentiel redox résultant du métabolisme de l'éthanol, car l'éthanol s'oxydant en acétaldéhyde et l'acétaldéhyde s'oxydant en acétate produisent un équivalent de nicotinamide adénine dinucléotide réduit (NADH) et hydrogène (H+). Étant donné que l'affinité des métaux et métalloïdes essentiels et toxiques pour la liaison à divers composés et tissus est influencée par le pH et les modifications du potentiel redox (Telišman 1995), même une consommation modérée d'éthanol peut entraîner une série de conséquences telles que : ( 1) redistribution du plomb accumulé à long terme dans l'organisme humain en faveur d'une fraction de plomb biologiquement active, (2) remplacement du zinc essentiel par le plomb dans les enzymes contenant du zinc, affectant ainsi l'activité enzymatique ou l'influence de la mobilité plomb isé sur la distribution d'autres métaux et métalloïdes essentiels dans l'organisme tels que le calcium, le fer, le cuivre et le sélénium, (3) augmentation de l'excrétion urinaire de zinc, etc. L'effet des éventuels événements susmentionnés peut être augmenté du fait que les boissons alcoolisées peuvent contenir une quantité appréciable de plomb provenant des récipients ou de la transformation (Prpic-Majic et al. 1984 ; Telišman et al. 1984 ; 1993).
Une autre raison courante des changements de sensibilité liés à l'éthanol est que de nombreux produits chimiques toxiques, par exemple divers solvants organiques, partagent la même voie de biotransformation impliquant les enzymes du cytochrome P450. En fonction de l'intensité de l'exposition aux solvants organiques ainsi que de la quantité et de la fréquence d'ingestion d'éthanol (c.-à-d. consommation aiguë ou chronique d'alcool), l'éthanol peut diminuer ou augmenter les taux de biotransformation de divers solvants organiques et ainsi influencer leur toxicité (Sato 1991) .
Influence des médicaments
L'utilisation courante de divers médicaments peut influer sur la sensibilité aux produits chimiques toxiques, principalement parce que de nombreux médicaments se lient aux protéines sériques et influencent ainsi le transport, la distribution ou le taux d'excrétion de divers produits chimiques toxiques, ou parce que de nombreux médicaments sont capables d'induire des enzymes détoxifiantes pertinentes ou de réduire leur activité. (par exemple, les enzymes du cytochrome P450), affectant ainsi la toxicité des produits chimiques ayant la même voie de biotransformation. La caractéristique de l'un ou l'autre des mécanismes est l'augmentation de l'excrétion urinaire d'acide trichloroacétique (le métabolite de plusieurs hydrocarbures chlorés) lors de l'utilisation de salicylate, de sulfonamide ou de phénylbutazone, et une augmentation de l'hépato-néphrotoxicité du tétrachlorure de carbone lors de l'utilisation de phénobarbital. De plus, certains médicaments contiennent une quantité considérable d'un produit chimique potentiellement toxique, par exemple les antiacides contenant de l'aluminium ou les préparations utilisées pour la prise en charge thérapeutique de l'hyperphosphatémie survenant dans l'insuffisance rénale chronique.
Influence de l'exposition concomitante à d'autres produits chimiques
Les modifications de la susceptibilité aux effets nocifs sur la santé dues à l'interaction de divers produits chimiques (c.-à-d. possibles effets additifs, synergiques ou antagonistes) ont été étudiées presque exclusivement chez des animaux de laboratoire, principalement chez le rat. Les études épidémiologiques et cliniques pertinentes font défaut. Ceci est particulièrement préoccupant compte tenu de l'intensité relativement plus grande de la réponse ou de la variété des effets néfastes sur la santé de plusieurs produits chimiques toxiques chez l'homme par rapport au rat et à d'autres mammifères. Hormis les données publiées dans le domaine de la pharmacologie, la plupart des données ne concernent que des combinaisons de deux produits chimiques différents au sein de groupes spécifiques, tels que divers pesticides, solvants organiques ou métaux et métalloïdes essentiels et/ou toxiques.
L'exposition combinée à divers solvants organiques peut entraîner divers effets additifs, synergiques ou antagonistes (selon la combinaison de certains solvants organiques, leur intensité et la durée d'exposition), principalement en raison de la capacité d'influencer la biotransformation de l'autre (Sato 1991).
Un autre exemple caractéristique sont les interactions des métaux et des métalloïdes à la fois essentiels et/ou toxiques, car ceux-ci sont impliqués dans l'influence possible de l'âge (par exemple, une accumulation corporelle de plomb et de cadmium environnementaux à vie), du sexe (par exemple, une carence en fer courante chez les femmes ), habitudes alimentaires (par exemple, apport alimentaire accru de métaux et métalloïdes toxiques et/ou apport alimentaire insuffisant en métaux et métalloïdes essentiels), tabagisme et consommation d'alcool (par exemple, exposition supplémentaire au cadmium, au plomb et à d'autres métaux toxiques), et utilisation de médicaments (p. ex., une seule dose d'antiacide peut entraîner une augmentation de 50 fois de l'apport quotidien moyen d'aluminium par l'alimentation). La possibilité de divers effets additifs, synergiques ou antagonistes de l'exposition à divers métaux et métalloïdes chez l'homme peut être illustrée par des exemples simples liés aux principaux éléments toxiques (voir tableau 1), à part lesquels d'autres interactions peuvent se produire car des éléments essentiels peuvent également influencer les uns des autres (par exemple, l'effet antagoniste bien connu du cuivre sur le taux d'absorption gastro-intestinal ainsi que sur le métabolisme du zinc, et vice versa). La principale cause de toutes ces interactions est la compétition de divers métaux et métalloïdes pour le même site de liaison (en particulier le groupe sulfhydryle, -SH) dans diverses enzymes, métalloprotéines (en particulier la métallothionéine) et tissus (par exemple, membranes cellulaires et barrières organiques). Ces interactions peuvent avoir un rôle important dans le développement de plusieurs maladies chroniques qui sont médiées par l'action des radicaux libres et le stress oxydatif (Telišman 1995).
Tableau 1. Effets de base des interactions multiples possibles concernant les principaux métaux et métalloïdes toxiques et/ou essentiels chez les mammifères
| Métal ou métalloïde toxique | Effets de base de l'interaction avec d'autres métaux ou métalloïdes |
| Aluminium (Al) | Diminue le taux d'absorption du Ca et altère le métabolisme du Ca ; une alimentation déficiente en Ca augmente le taux d'absorption d'Al. Altère le métabolisme des phosphates. Les données sur les interactions avec Fe, Zn et Cu sont équivoques (c'est-à-dire le rôle possible d'un autre métal comme médiateur). |
| Arsenic (As) | Affecte la distribution de Cu (une augmentation de Cu dans les reins et une diminution de Cu dans le foie, le sérum et l'urine). Altère le métabolisme du Fe (augmentation du Fe dans le foie avec diminution concomitante de l'hématocrite). Zn diminue le taux d'absorption de l'As inorganique et diminue la toxicité de l'As. Le Se diminue la toxicité de l'As et vice versa. |
| Cadmium (Cd) | Diminue le taux d'absorption du Ca et altère le métabolisme du Ca ; une carence en Ca alimentaire augmente le taux d'absorption du Cd. Altère le métabolisme des phosphates, c'est-à-dire augmente l'excrétion urinaire des phosphates. Altère le métabolisme du Fe; une alimentation déficiente en Fe augmente le taux d'absorption du Cd. Affecte la distribution de Zn ; Le Zn diminue la toxicité du Cd, alors que son influence sur le taux d'absorption du Cd est équivoque. Le Se diminue la toxicité du Cd. Le Mn diminue la toxicité du Cd lors d'une faible exposition au Cd. Les données sur l'interaction avec Cu sont équivoques (c'est-à-dire le rôle possible de Zn, ou d'un autre métal, en tant que médiateur). Des niveaux alimentaires élevés de Pb, Ni, Sr, Mg ou Cr(III) peuvent diminuer le taux d'absorption du Cd. |
| Mercure (Hg) | Affecte la distribution de Cu (une augmentation de Cu dans le foie). Zn diminue le taux d'absorption du Hg inorganique et diminue la toxicité du Hg. Le Se diminue la toxicité du Hg. Le Cd augmente la concentration de Hg dans le rein, mais diminue en même temps la toxicité du Hg dans le rein (l'influence de la synthèse de métallothionéine induite par le Cd). |
| Plomb (Pb) | Altère le métabolisme du Ca; une alimentation déficiente en Ca augmente le taux d'absorption du Pb inorganique et augmente la toxicité du Pb. Altère le métabolisme du Fe; une alimentation déficiente en Fe augmente la toxicité du Pb, alors que son influence sur le taux d'absorption du Pb est équivoque. Altère le métabolisme du Zn et augmente l'excrétion urinaire de Zn; une alimentation déficiente en Zn augmente le taux d'absorption du Pb inorganique et augmente la toxicité du Pb. Le Se diminue la toxicité du Pb. Les données sur les interactions avec Cu et Mg sont équivoques (c'est-à-dire le rôle possible du Zn ou d'un autre métal en tant que médiateur). |
Remarque : Les données sont principalement liées à des études expérimentales chez le rat, alors que les données cliniques et épidémiologiques pertinentes (en particulier concernant les relations dose-réponse quantitatives) font généralement défaut (Elsenhans et al. 1991 ; Fergusson 1990 ; Telišman et al. 1993).