L'identification des risques cancérigènes pour l'homme a été l'objectif de la Monographies du CIRC sur l'évaluation des risques cancérogènes pour l'homme depuis 1971. A ce jour, 69 volumes de monographies ont été publiés ou sont sous presse, avec des évaluations de la cancérogénicité de 836 agents ou circonstances d'exposition (voir annexe).
Ces évaluations qualitatives du risque cancérogène pour l'homme sont équivalentes à la phase d'identification des dangers dans le schéma désormais généralement accepté d'évaluation des risques, qui implique l'identification du danger, l'évaluation de la relation dose-réponse (y compris l'extrapolation en dehors des limites des observations), l'évaluation de l'exposition et la caractérisation des risques. .
Le but de la Monographies du CIRC programme a été de publier des évaluations qualitatives critiques sur la cancérogénicité pour l'homme d'agents (produits chimiques, groupes de produits chimiques, mélanges complexes, facteurs physiques ou biologiques) ou de circonstances d'exposition (expositions professionnelles, habitudes culturelles) grâce à une coopération internationale sous la forme de groupes de travail d'experts . Les groupes de travail préparent des monographies sur une série d'agents ou d'expositions individuels et chaque volume est publié et largement diffusé. Chaque monographie consiste en une brève description des propriétés physiques et chimiques de l'agent; méthodes pour son analyse; une description de la façon dont il est produit, de la quantité produite et de la façon dont il est utilisé ; données sur l'occurrence et l'exposition humaine; des résumés de rapports de cas et d'études épidémiologiques sur le cancer chez l'homme; résumés des tests expérimentaux de cancérogénicité; une brève description des autres données biologiques pertinentes, telles que la toxicité et les effets génétiques, qui peuvent indiquer son mécanisme d'action possible ; et une évaluation de sa cancérogénicité. La première partie de ce schéma général est ajustée de manière appropriée lorsqu'il s'agit d'agents autres que des produits chimiques ou des mélanges chimiques.
Les principes directeurs pour l'évaluation des agents cancérigènes ont été élaborés par différents groupes d'experts ad hoc et sont énoncés dans le préambule de la Monographies (CIRC 1994a).
Outils pour l'identification qualitative des risques cancérigènes (Hazard)
Les associations sont établies en examinant les données disponibles provenant d'études sur des humains exposés, les résultats d'essais biologiques sur des animaux de laboratoire et des études sur l'exposition, le métabolisme, la toxicité et les effets génétiques chez les humains et les animaux.
Études sur le cancer chez l'homme
Trois types d'études épidémiologiques contribuent à l'évaluation de la cancérogénicité : les études de cohorte, les études cas-témoins et les études de corrélation (ou écologiques). Les rapports de cas de cancer peuvent également être examinés.
Les études de cohorte et cas-témoins relient les expositions individuelles à l'étude à la survenue de cancer chez les individus et fournissent une estimation du risque relatif (rapport de l'incidence chez les personnes exposées à l'incidence chez les personnes non exposées) comme principale mesure d'association.
Dans les études de corrélation, l'unité d'investigation est généralement des populations entières (par exemple, des zones géographiques particulières) et la fréquence du cancer est liée à une mesure sommaire de l'exposition de la population à l'agent. Étant donné que l'exposition individuelle n'est pas documentée, une relation causale est moins facile à déduire à partir de telles études qu'à partir d'études de cohorte et de cas-témoins. Les rapports de cas découlent généralement d'une suspicion, basée sur l'expérience clinique, que la conjonction de deux événements, c'est-à-dire une exposition particulière et la survenue d'un cancer, s'est produite un peu plus fréquemment que ce à quoi on s'attendrait par hasard. Les incertitudes entourant l'interprétation des rapports de cas et des études de corrélation les rendent inadéquats, sauf dans de rares cas, pour constituer la seule base pour déduire une relation causale.
Dans l'interprétation des études épidémiologiques, il est nécessaire de prendre en compte les rôles possibles de biais et de confusion. Par biais, on entend l'action de facteurs dans la conception ou l'exécution de l'étude qui conduisent à tort à une association plus forte ou plus faible que celle qui existe en réalité entre la maladie et un agent. Par confusion, on entend une situation dans laquelle la relation avec la maladie apparaît plus forte ou plus faible qu'elle ne l'est réellement en raison d'une association entre le facteur causal apparent et un autre facteur associé à une augmentation ou à une diminution de l'incidence de la maladie.
Dans l'évaluation des études épidémiologiques, une association forte (c'est-à-dire un risque relatif important) est plus susceptible d'indiquer une causalité qu'une association faible, bien qu'il soit reconnu que des risques relatifs de faible ampleur n'impliquent pas l'absence de causalité et peuvent être importants si la maladie est courante. Les associations qui sont reproduites dans plusieurs études de même conception ou utilisant des approches épidémiologiques différentes ou dans des circonstances d'exposition différentes sont plus susceptibles de représenter une relation causale que des observations isolées d'études uniques. Une augmentation du risque de cancer avec des quantités croissantes d'exposition est considérée comme une forte indication de causalité, bien que l'absence d'une réponse graduée ne soit pas nécessairement une preuve contre une relation causale. La démonstration d'une diminution du risque après l'arrêt ou la réduction de l'exposition chez des individus ou dans des populations entières étaye également une interprétation causale des résultats.
Lorsque plusieurs études épidémiologiques montrent peu ou pas d'indication d'une association entre une exposition et le cancer, on peut juger que, dans l'ensemble, elles montrent des preuves suggérant une absence de cancérogénicité. La possibilité qu'un biais, une confusion ou une classification erronée de l'exposition ou du résultat puisse expliquer les résultats observés doit être envisagée et exclue avec une certitude raisonnable. Les preuves suggérant l'absence de cancérogénicité obtenues à partir de plusieurs études épidémiologiques ne peuvent s'appliquer qu'aux types de cancer, aux niveaux de dose et aux intervalles entre la première exposition et l'observation de la maladie qui ont été étudiés. Pour certains cancers humains, la période entre la première exposition et le développement de la maladie clinique est rarement inférieure à 20 ans ; des périodes de latence nettement inférieures à 30 ans ne peuvent fournir de preuves suggérant une absence de cancérogénicité.
Les preuves pertinentes à la cancérogénicité provenant d'études chez l'homme sont classées dans l'une des catégories suivantes :
Preuve suffisante de cancérogénicité. Une relation causale a été établie entre l'exposition à l'agent, au mélange ou aux circonstances d'exposition et le cancer chez l'homme. C'est-à-dire qu'une relation positive a été observée entre l'exposition et le cancer dans des études dans lesquelles le hasard, les biais et les facteurs de confusion pouvaient être exclus avec une confiance raisonnable.
Preuve limitée de cancérogénicité. Une association positive a été observée entre l'exposition à l'agent, au mélange ou à la circonstance d'exposition et le cancer pour lequel une interprétation causale est considérée comme crédible, mais le hasard, le biais ou la confusion ne peuvent être exclus avec une confiance raisonnable.
Preuve insuffisante de cancérogénicité. Les études disponibles sont de qualité, de cohérence ou de puissance statistique insuffisantes pour permettre de conclure sur la présence ou l'absence d'une association causale, ou aucune donnée sur le cancer chez l'homme n'est disponible.
Preuve suggérant un manque de cancérogénicité. Il existe plusieurs études adéquates couvrant toute la gamme des niveaux d'exposition que les êtres humains sont connus pour rencontrer, qui sont mutuellement cohérentes en ce qu'elles ne montrent pas d'association positive entre l'exposition à l'agent et le cancer étudié à tout niveau d'exposition observé. Une conclusion de « preuve suggérant l'absence de cancérogénicité » est inévitablement limitée aux sites de cancer, aux conditions et niveaux d'exposition et à la durée d'observation couverts par les études disponibles.
L'applicabilité d'une évaluation de la cancérogénicité d'un mélange, d'un procédé, d'une profession ou d'une industrie sur la base de preuves issues d'études épidémiologiques dépend du moment et du lieu. L'exposition, le processus ou l'activité spécifique considéré comme le plus susceptible d'être responsable de tout excès de risque doit être recherché et l'évaluation ciblée aussi étroitement que possible. La longue période de latence du cancer humain complique l'interprétation des études épidémiologiques. Une autre complication est le fait que les humains sont exposés simultanément à une variété de produits chimiques, qui peuvent interagir pour augmenter ou diminuer le risque de néoplasie.
Études sur la cancérogénicité chez les animaux de laboratoire
Des études dans lesquelles des animaux expérimentaux (habituellement des souris et des rats) sont exposés à des cancérigènes potentiels et examinés pour détecter des signes de cancer ont été introduites il y a environ 50 ans dans le but d'introduire une approche scientifique dans l'étude de la carcinogenèse chimique et d'éviter certains des inconvénients de en utilisant uniquement des données épidémiologiques chez l'homme. Dans le Monographies du CIRC toutes les études disponibles et publiées sur la cancérogénicité chez les animaux sont résumées, et le degré de preuve de la cancérogénicité est ensuite classé dans l'une des catégories suivantes :
Preuve suffisante de cancérogénicité. Une relation causale a été établie entre l'agent ou le mélange et une incidence accrue de néoplasmes malins ou d'une combinaison appropriée de néoplasmes bénins et malins chez deux ou plusieurs espèces d'animaux ou dans deux ou plusieurs études indépendantes chez une espèce réalisées à des moments différents ou dans des laboratoires différents ou selon des protocoles différents. Exceptionnellement, une seule étude sur une espèce pourrait être considérée comme fournissant des preuves suffisantes de la cancérogénicité lorsque des néoplasmes malins surviennent à un degré inhabituel en ce qui concerne l'incidence, le site, le type de tumeur ou l'âge d'apparition.
Preuve limitée de cancérogénicité. Les données suggèrent un effet cancérogène mais sont limitées pour faire une évaluation définitive parce que, par exemple, (a) la preuve de la cancérogénicité est limitée à une seule expérience; ou (b) il y a des questions non résolues concernant l'adéquation de la conception, de la conduite ou de l'interprétation de l'étude ; ou (c) l'agent ou le mélange n'augmente l'incidence que des néoplasmes bénins ou des lésions à potentiel néoplasique incertain, ou de certains néoplasmes qui peuvent survenir spontanément avec une incidence élevée chez certaines souches.
Preuve insuffisante de cancérogénicité. Les études ne peuvent être interprétées comme démontrant la présence ou l'absence d'effet cancérogène en raison de limitations qualitatives ou quantitatives majeures, ou de l'absence de données sur le cancer chez les animaux de laboratoire.
Preuve suggérant un manque de cancérogénicité. Des études adéquates impliquant au moins deux espèces sont disponibles qui montrent que, dans les limites des tests utilisés, l'agent ou le mélange n'est pas cancérigène. Une conclusion de preuve suggérant l'absence de cancérogénicité est inévitablement limitée aux espèces, aux sites tumoraux et aux niveaux d'exposition étudiés.
Autres données pertinentes pour une évaluation de la cancérogénicité
Les données sur les effets biologiques chez les humains qui sont particulièrement pertinentes comprennent des considérations toxicologiques, cinétiques et métaboliques et des preuves de liaison à l'ADN, de persistance de lésions à l'ADN ou de dommages génétiques chez les humains exposés. Les informations toxicologiques, telles que celles sur la cytotoxicité et la régénération, la liaison aux récepteurs et les effets hormonaux et immunologiques, ainsi que les données sur la cinétique et le métabolisme chez les animaux de laboratoire sont résumées lorsqu'elles sont jugées pertinentes pour le mécanisme possible de l'action cancérogène de l'agent. Les résultats des tests d'effets génétiques et apparentés sont résumés pour des mammifères entiers, y compris l'homme, des cellules de mammifères en culture et des systèmes non mammifères. Les relations structure-activité sont mentionnées lorsque cela est pertinent.
Pour l'agent, le mélange ou les circonstances d'exposition évalués, les données disponibles sur les points limites ou d'autres phénomènes pertinents pour les mécanismes de la cancérogenèse à partir d'études chez l'homme, des animaux de laboratoire et des systèmes d'essai de tissus et de cellules sont résumées dans une ou plusieurs des dimensions descriptives suivantes :
- preuve de génotoxicité (c.-à-d. modifications structurelles au niveau du gène) : par exemple, considérations structure-activité, formation d'adduits, mutagénicité (effet sur des gènes spécifiques), mutation chromosomique ou aneuploïdie
- preuves d'effets sur l'expression des gènes pertinents (c.-à-d. modifications fonctionnelles au niveau intracellulaire) : par exemple, altérations de la structure ou de la quantité du produit d'un proto-oncogène ou d'un gène suppresseur de tumeur, altérations de l'activation, de l'inactivation ou de l'ADN métaboliques réparation
- preuves d'effets pertinents sur le comportement cellulaire (c.-à-d. changements morphologiques ou comportementaux au niveau cellulaire ou tissulaire) : par exemple, induction de la mitogenèse, prolifération cellulaire compensatoire, prénéoplasie et hyperplasie, survie des cellules précancéreuses ou malignes (immortalisation, immunosuppression), effets sur le potentiel métastatique
- données probantes tirées des relations dose-temps des effets cancérigènes et des interactions entre les agents : par exemple, stade précoce ou stade tardif, tel que déduit des études épidémiologiques ; l'initiation, la promotion, la progression ou la conversion maligne, telles que définies dans les expériences de cancérogénicité sur les animaux ; toxicocinétique.
Ces dimensions ne sont pas mutuellement exclusives et un agent peut appartenir à plusieurs. Ainsi, par exemple, l'action d'un agent sur l'expression de gènes pertinents pourrait être résumée à la fois sous la première et la deuxième dimension, même si l'on savait avec une certitude raisonnable que ces effets résultaient de la génotoxicité.
Évaluations globales
Enfin, l'ensemble des preuves est considéré dans son ensemble, afin de parvenir à une évaluation globale de la cancérogénicité pour l'homme d'un agent, d'un mélange ou d'une circonstance d'exposition. Une évaluation peut être faite pour un groupe de produits chimiques lorsque des données à l'appui indiquent que d'autres composés apparentés pour lesquels il n'existe aucune preuve directe de la capacité d'induire le cancer chez l'homme ou chez l'animal peuvent également être cancérigènes, une déclaration décrivant la justification de cette conclusion est ajouté au récit de l'évaluation.
L'agent, le mélange ou la circonstance d'exposition est décrit selon le libellé de l'une des catégories suivantes, et le groupe désigné est indiqué. La catégorisation d'un agent, d'un mélange ou d'une circonstance d'exposition est une question de jugement scientifique, reflétant la force des preuves issues d'études chez l'homme et sur des animaux de laboratoire et d'autres données pertinentes.
Groupe 1
L'agent (mélange) est cancérigène pour l'homme. La circonstance d'exposition implique des expositions qui sont cancérigènes pour l'homme.
Cette catégorie est utilisée lorsqu'il existe des preuves suffisantes de cancérogénicité chez l'homme. Exceptionnellement, un agent (mélange) peut être placé dans cette catégorie lorsque les preuves chez l'homme sont moins que suffisantes, mais qu'il existe des preuves suffisantes de cancérogénicité chez les animaux de laboratoire et des preuves solides chez les humains exposés que l'agent (mélange) agit par un mécanisme pertinent de cancérogénicité. .
Groupe 2
Cette catégorie comprend les agents, les mélanges et les circonstances d'exposition pour lesquels, à un extrême, le degré de preuve de la cancérogénicité chez l'homme est presque suffisant, ainsi que ceux pour lesquels, à l'autre extrême, il n'existe pas de données sur l'homme mais pour lesquelles il existe preuve de cancérogénicité chez les animaux de laboratoire. Les agents, les mélanges et les circonstances d'exposition sont classés soit dans le groupe 2A (probablement cancérigène pour l'homme) soit dans le groupe 2B (probablement cancérogène pour l'homme) sur la base de preuves épidémiologiques et expérimentales de cancérogénicité et d'autres données pertinentes.
Groupe 2A. L'agent (mélange) est probablement cancérogène pour l'homme. La circonstance d'exposition implique des expositions qui sont probablement cancérigènes pour l'homme. Cette catégorie est utilisée lorsqu'il existe des preuves limitées de cancérogénicité chez l'homme et des preuves suffisantes de cancérogénicité chez les animaux de laboratoire. Dans certains cas, un agent (mélange) peut être classé dans cette catégorie lorsqu'il existe des preuves insuffisantes de cancérogénicité chez l'homme et des preuves suffisantes de cancérogénicité chez les animaux de laboratoire et des preuves solides que la cancérogénèse est médiée par un mécanisme qui fonctionne également chez l'homme. Exceptionnellement, un agent, un mélange ou une circonstance d'exposition peut être classé dans cette catégorie uniquement sur la base de preuves limitées de cancérogénicité chez l'homme.
Groupe 2B. L'agent (mélange) est peut-être cancérogène pour l'homme. La circonstance d'exposition implique des expositions qui sont potentiellement cancérigènes pour l'homme. Cette catégorie est utilisée pour les agents, les mélanges et les circonstances d'exposition pour lesquels il existe des preuves limitées de cancérogénicité chez l'homme et des preuves de cancérogénicité insuffisantes chez les animaux de laboratoire. Il peut également être utilisé lorsque les preuves de cancérogénicité chez l'homme sont insuffisantes, mais qu'il existe des preuves suffisantes de cancérogénicité chez les animaux de laboratoire. Dans certains cas, un agent, un mélange ou une circonstance d'exposition pour lesquels il existe des preuves insuffisantes de cancérogénicité chez l'homme mais des preuves limitées de cancérogénicité chez les animaux de laboratoire ainsi que des preuves à l'appui provenant d'autres données pertinentes peuvent être placés dans ce groupe.
Groupe 3
L'agent (mélange ou circonstance d'exposition) n'est pas classable quant à sa cancérogénicité pour l'homme. Cette catégorie est utilisée le plus souvent pour les agents, les mélanges et les circonstances d'exposition pour lesquels les preuves de cancérogénicité sont insuffisantes chez l'homme et insuffisantes ou limitées chez les animaux de laboratoire.
Exceptionnellement, les agents (mélanges) pour lesquels les preuves de cancérogénicité sont insuffisantes chez l'homme mais suffisantes chez les animaux de laboratoire peuvent être placés dans cette catégorie lorsqu'il existe des preuves solides que le mécanisme de cancérogénicité chez les animaux de laboratoire ne fonctionne pas chez l'homme.
Groupe 4
L'agent (mélange) n'est probablement pas cancérogène pour l'homme. Cette catégorie est utilisée pour les agents ou les mélanges pour lesquels il existe des preuves suggérant une absence de cancérogénicité chez l'homme et chez les animaux de laboratoire. Dans certains cas, les agents ou les mélanges pour lesquels il existe des preuves insuffisantes de cancérogénicité chez l'homme mais des preuves suggérant un manque de cancérogénicité chez les animaux de laboratoire, systématiquement et fortement étayées par un large éventail d'autres données pertinentes, peuvent être classés dans ce groupe.
Les systèmes de classification créés par les humains ne sont pas suffisamment parfaits pour englober toutes les entités complexes de la biologie. Ils sont cependant utiles en tant que principes directeurs et peuvent être modifiés au fur et à mesure que de nouvelles connaissances sur la cancérogenèse deviennent plus solidement établies. Dans la catégorisation d'un agent, d'un mélange ou d'une circonstance d'exposition, il est essentiel de s'appuyer sur des jugements scientifiques formulés par le groupe d'experts.
Résultats à ce jour
A ce jour, 69 volumes de Monographies du CIRC ont été publiés ou sont sous presse, dans lesquels des évaluations de la cancérogénicité pour l'homme ont été faites pour 836 agents ou circonstances d'exposition. Soixante-quatorze agents ou expositions ont été évalués comme cancérogènes pour l'homme (Groupe 1), 56 comme probablement cancérogènes pour l'homme (Groupe 2A), 225 comme possiblement cancérogènes pour l'homme (Groupe 2B) et un comme probablement non cancérigène pour l'homme (Groupe 4 ). Pour 480 agents ou expositions, les données épidémiologiques et expérimentales disponibles n'ont pas permis d'évaluer leur cancérogénicité pour l'homme (Groupe 3).
Importance des données mécanistes
Le préambule révisé, paru pour la première fois dans le volume 54 du Monographies du CIRC, prévoit la possibilité qu'un agent pour lequel les preuves épidémiologiques de cancer sont moins que suffisantes puisse être placé dans le groupe 1 lorsqu'il existe des preuves suffisantes de cancérogénicité chez les animaux de laboratoire et des preuves solides chez les humains exposés que l'agent agit par le biais d'un mécanisme pertinent de cancérogénicité. Inversement, un agent pour lequel il existe des preuves insuffisantes de cancérogénicité chez l'homme, des preuves suffisantes chez des animaux de laboratoire et des preuves solides que le mécanisme de cancérogénèse ne fonctionne pas chez l'homme peut être placé dans le groupe 3 au lieu du groupe 2B normalement attribué - peut-être cancérigène aux humains—catégorie.
L'utilisation de ces données sur les mécanismes a été discutée à trois reprises récemment :
Bien qu'il soit généralement admis que le rayonnement solaire est cancérigène pour l'homme (groupe 1), les études épidémiologiques sur le cancer chez l'homme pour le rayonnement UVA et UVB des lampes solaires ne fournissent que des preuves limitées de cancérogénicité. Des substitutions spéciales de bases en tandem (GCTTT) ont été observées dans les gènes de suppression de tumeur p53 dans les tumeurs épidermoïdes sur les sites exposés au soleil chez l'homme. Bien que les UV puissent induire des transitions similaires dans certains systèmes expérimentaux et que les UVB, les UVA et les UVC soient cancérigènes chez les animaux de laboratoire, les données mécanistes disponibles n'ont pas été jugées suffisamment solides pour permettre au groupe de travail de classer les UVB, les UVA et les UVC au-dessus du groupe 2A (IARC 1992 ). Dans une étude publiée après la réunion (Kress et al. 1992), des transitions CCTTT dans p53 ont été démontrées dans des tumeurs cutanées induites par les UVB chez la souris, ce qui pourrait suggérer que les UVB devraient également être classés comme cancérogènes pour l'homme (Groupe 1).
Le deuxième cas dans lequel la possibilité de placer un agent dans le groupe 1 en l'absence de preuves épidémiologiques suffisantes a été envisagée était le 4,4´-méthylène-bis(2-chloroaniline) (MOCA). Le MOCA est cancérigène chez les chiens et les rongeurs et est globalement génotoxique. Il se lie à l'ADN par réaction avec le N-hydroxy MOCA et les mêmes adduits qui se forment dans les tissus cibles pour la cancérogénicité chez les animaux ont été trouvés dans les cellules urothéliales d'un petit nombre d'humains exposés. Après de longues discussions sur la possibilité d'une revalorisation, le groupe de travail a finalement fait une évaluation globale du groupe 2A, probablement cancérogène pour l'homme (IARC 1993).
Lors d'une récente évaluation de l'oxyde d'éthylène (CIRC, 1994b), les études épidémiologiques disponibles ont fourni des preuves limitées de cancérogénicité chez les humains, et des études sur des animaux de laboratoire ont fourni des preuves suffisantes de cancérogénicité. Compte tenu des autres données pertinentes selon lesquelles (1) l'oxyde d'éthylène induit une augmentation sensible, persistante et liée à la dose de la fréquence des aberrations chromosomiques et des échanges de chromatides sœurs dans les lymphocytes périphériques et les micronoyaux dans les cellules de la moelle osseuse des travailleurs exposés ; (2) il a été associé à des tumeurs malignes du système lymphatique et hématopoïétique chez les humains et les animaux de laboratoire ; (3) il induit une augmentation liée à la dose de la fréquence des adduits à l'hémoglobine chez les humains exposés et une augmentation liée à la dose du nombre d'adduits à la fois dans l'ADN et l'hémoglobine chez les rongeurs exposés; (4) il induit des mutations génétiques et des translocations héréditaires dans les cellules germinales des rongeurs exposés ; et (5) c'est un puissant mutagène et clastogène à tous les niveaux phylogénétiques ; l'oxyde d'éthylène a été classé cancérogène pour l'homme (Groupe 1).
Dans le cas où le préambule prévoit la possibilité qu'un agent pour lequel il existe des preuves suffisantes de cancérogénicité chez les animaux puisse être placé dans le groupe 3 (au lieu du groupe 2B, dans lequel il serait normalement classé) lorsqu'il existe des preuves solides que le mécanisme de cancérogénicité chez l'animal n'opère pas chez l'homme, cette possibilité n'a encore été utilisée par aucun groupe de travail. Une telle possibilité aurait pu être envisagée dans le cas de d-limonène s'il y avait eu suffisamment de preuves de sa cancérogénicité chez les animaux, car il existe des données suggérant que α2-la production de microglobuline dans le rein du rat mâle est liée aux tumeurs rénales observées.
Parmi les nombreux produits chimiques désignés comme prioritaires par un groupe de travail ad hoc en décembre 1993, certains mécanismes d'action intrinsèques postulés communs sont apparus ou certaines classes d'agents en fonction de leurs propriétés biologiques ont été identifiées. Le groupe de travail a recommandé qu'avant d'effectuer des évaluations sur des agents tels que les proliférateurs de peroxysomes, les fibres, les poussières et les agents thyréostatiques dans le Monographies programme, des groupes ad hoc spéciaux devraient être convoqués pour discuter de l'état actuel des connaissances sur leurs mécanismes d'action particuliers.