Alors que les principes et les méthodes d'évaluation des risques pour les produits chimiques non cancérigènes sont similaires dans différentes parties du monde, il est frappant de constater que les approches d'évaluation des risques des produits chimiques cancérigènes varient considérablement. Il existe non seulement des différences marquées entre les pays, mais même au sein d'un pays, différentes approches sont appliquées ou préconisées par divers organismes de réglementation, comités et scientifiques dans le domaine de l'évaluation des risques. L'évaluation des risques pour les non-cancérigènes est plutôt cohérente et assez bien établie en partie en raison de la longue histoire et d'une meilleure compréhension de la nature des effets toxiques par rapport aux cancérogènes et d'un degré élevé de consensus et de confiance à la fois des scientifiques et du grand public sur les méthodes utilisées et leur issue.

Pour les produits chimiques non cancérigènes, des facteurs de sécurité ont été introduits pour compenser les incertitudes dans les données toxicologiques (qui proviennent principalement d'expérimentations animales) et dans leur applicabilité à de grandes populations humaines hétérogènes. Ce faisant, les limites recommandées ou requises pour les expositions humaines sûres étaient généralement fixées à une fraction (l'approche du facteur de sécurité ou d'incertitude) des niveaux d'exposition chez les animaux qui pouvaient être clairement documentés comme le niveau sans effet nocif observé (NOAEL) ou le niveau le plus bas. niveau d'effets indésirables observés (LOAEL). On a alors supposé que tant que l'exposition humaine ne dépassait pas les limites recommandées, les propriétés dangereuses des substances chimiques ne se manifesteraient pas. Pour de nombreux types de produits chimiques, cette pratique, sous une forme quelque peu raffinée, se poursuit à ce jour dans l'évaluation des risques toxicologiques.

À la fin des années 1960 et au début des années 1970, les organismes de réglementation, à commencer par les États-Unis, ont été confrontés à un problème de plus en plus important pour lequel de nombreux scientifiques considéraient l'approche par facteur de sécurité comme inappropriée, voire dangereuse. C'était le problème des produits chimiques qui, dans certaines conditions, avaient montré qu'ils augmentaient le risque de cancers chez les humains ou les animaux de laboratoire. Ces substances étaient qualifiées de cancérigènes sur le plan opérationnel. Il y a encore débat et controverse sur la définition d'un cancérogène, et il existe un large éventail d'opinions sur les techniques d'identification et de classification des cancérogènes et sur le processus d'induction du cancer par les produits chimiques.

La discussion initiale a commencé bien plus tôt, lorsque les scientifiques des années 1940 ont découvert que les cancérigènes chimiques provoquaient des dommages par un mécanisme biologique totalement différent de ceux qui produisaient d'autres formes de toxicité. Ces scientifiques, utilisant des principes de la biologie des cancers radio-induits, ont avancé ce que l'on appelle l'hypothèse « sans seuil », qui était considérée comme applicable à la fois aux rayonnements et aux produits chimiques cancérigènes. On a émis l'hypothèse que toute exposition à un cancérogène qui atteint sa cible biologique critique, en particulier le matériel génétique, et interagit avec lui, peut augmenter la probabilité (le risque) de développement d'un cancer.

Parallèlement à la discussion scientifique en cours sur les seuils, le public s'inquiétait de plus en plus du rôle néfaste des cancérigènes chimiques et de la nécessité urgente de protéger la population contre un ensemble de maladies collectivement appelées cancer. Le cancer, avec son caractère insidieux et sa longue période de latence, ainsi que les données montrant que l'incidence du cancer dans la population générale était en augmentation, était considéré par le grand public et les politiciens comme un sujet de préoccupation justifiant une protection optimale. Les régulateurs ont été confrontés au problème des situations dans lesquelles un grand nombre de personnes, parfois la quasi-totalité de la population, étaient ou pouvaient être exposées à des niveaux relativement faibles de substances chimiques (dans les produits de consommation et les médicaments, sur le lieu de travail ainsi que dans l'air, l'eau , aliments et sols) qui avaient été identifiés comme cancérogènes chez l'homme ou les animaux de laboratoire dans des conditions d'exposition relativement intenses.

Ces responsables de la réglementation ont été confrontés à deux questions fondamentales auxquelles, dans la plupart des cas, il n'était pas possible de répondre pleinement à l'aide des méthodes scientifiques disponibles :

1.  Quel risque pour la santé humaine existe dans la plage d'exposition aux produits chimiques en dessous de la plage d'exposition relativement intense et étroite dans laquelle un risque de cancer pourrait être directement mesuré ?
2.  Que dire des risques pour la santé humaine alors que les animaux de laboratoire sont les seuls sujets chez lesquels des risques de développement de cancers sont établis ?

Les régulateurs ont reconnu le besoin d'hypothèses, parfois fondées scientifiquement mais souvent non étayées par des preuves expérimentales. Afin d'assurer la cohérence, des définitions et des ensembles spécifiques d'hypothèses ont été adaptés pour être appliqués de manière générique à tous les cancérogènes.

La cancérogenèse est un processus en plusieurs étapes

Plusieurs sources de données appuient la conclusion selon laquelle la cancérogenèse chimique est un processus à plusieurs étapes entraîné par des dommages génétiques et des changements épigénétiques, et cette théorie est largement acceptée dans la communauté scientifique du monde entier (Barrett 1993). Bien que le processus de cancérogenèse chimique soit souvent séparé en trois étapes - initiation, promotion et progression - le nombre de modifications génétiques pertinentes n'est pas connu.

L'initiation implique l'induction d'une cellule altérée de manière irréversible et est, pour les cancérogènes génotoxiques, toujours assimilée à un événement mutationnel. La mutagenèse en tant que mécanisme de la carcinogenèse était déjà émise par Theodor Boveri en 1914, et bon nombre de ses hypothèses et prédictions se sont par la suite avérées vraies. Étant donné que des effets mutagènes irréversibles et autoréplicatifs peuvent être causés par la plus petite quantité d'un cancérogène modifiant l'ADN, aucun seuil n'est supposé. La promotion est le processus par lequel la cellule initiée se développe (clonalement) par une série de divisions et forme des lésions (pré)néoplasiques. Il y a un débat considérable sur la question de savoir si, au cours de cette phase de promotion, les cellules initiées subissent des modifications génétiques supplémentaires.

Enfin, au stade de la progression, «l'immortalité» est obtenue et des tumeurs malignes complètes peuvent se développer en influençant l'angiogenèse, échappant à la réaction des systèmes de contrôle de l'hôte. Elle se caractérise par une croissance invasive et une propagation souvent métastatique de la tumeur. La progression s'accompagne de modifications génétiques supplémentaires dues à l'instabilité des cellules en prolifération et à la sélection.

Par conséquent, il existe trois mécanismes généraux par lesquels une substance peut influencer le processus cancérogène en plusieurs étapes. Un produit chimique peut induire une altération génétique pertinente, favoriser ou faciliter l'expansion clonale d'une cellule initiée ou stimuler la progression vers une malignité par des changements somatiques et/ou génétiques.

Processus d'évaluation des risques

Analyse peut être défini comme la fréquence prévue ou réelle d'apparition d'un effet nocif sur l'homme ou l'environnement, à la suite d'une exposition donnée à un danger. L'évaluation des risques est une méthode d'organisation systématique de l'information scientifique et des incertitudes qui y sont attachées pour la description et la qualification des risques sanitaires associés aux substances, processus, actions ou événements dangereux. Cela nécessite l'évaluation des informations pertinentes et la sélection des modèles à utiliser pour tirer des conclusions à partir de ces informations. En outre, cela nécessite une reconnaissance explicite des incertitudes et une reconnaissance appropriée du fait qu'une autre interprétation des données disponibles peut être scientifiquement plausible. La terminologie actuelle utilisée dans l'évaluation des risques a été proposée en 1984 par la National Academy of Sciences des États-Unis. L'évaluation qualitative des risques a été transformée en caractérisation/identification des dangers et l'évaluation quantitative des risques a été divisée en composantes dose-réponse, évaluation de l'exposition et caractérisation des risques.

Dans la section suivante, ces composants seront brièvement discutés compte tenu de nos connaissances actuelles sur le processus de cancérogenèse (chimique). Il deviendra clair que l'incertitude dominante dans l'évaluation des risques des cancérogènes est le schéma dose-réponse à de faibles niveaux de dose caractéristiques de l'exposition environnementale.

Identification des dangers

Ce processus identifie les composés susceptibles de provoquer le cancer chez l'homme, en d'autres termes, il identifie leurs propriétés génotoxiques intrinsèques. La combinaison d'informations provenant de diverses sources et sur différentes propriétés sert de base à la classification des composés cancérigènes. En général, les informations suivantes seront utilisées :

• données épidémiologiques (p. ex. chlorure de vinyle, arsenic, amiante)
• données sur la cancérogénicité animale
• activité génotoxique/formation d'adduits à l'ADN
• mécanismes d'action
• activité pharmacocinétique
• relations structure-activité.

La classification des produits chimiques en groupes basée sur l'évaluation de l'adéquation des preuves de cancérogenèse chez les animaux ou chez l'homme, si des données épidémiologiques sont disponibles, est un processus clé dans l'identification des dangers. Les schémas les plus connus de catégorisation des produits chimiques cancérigènes sont ceux du CIRC (1987), de l'UE (1991) et de l'EPA (1986). Un aperçu de leurs critères de classification (par exemple, les méthodes d'extrapolation à faible dose) est donné dans le tableau 1.

Tableau 1. Comparaison des procédures d'extrapolation à faible dose

Un enjeu important de la classification des cancérogènes, avec des conséquences parfois importantes sur leur régulation, est la distinction entre mécanismes d'action génotoxiques et non génotoxiques. L'hypothèse par défaut de l'Agence américaine de protection de l'environnement (EPA) pour toutes les substances présentant une activité cancérogène dans les expérimentations animales est qu'aucun seuil n'existe (ou du moins aucun ne peut être démontré), il existe donc un certain risque avec toute exposition. C'est ce qu'on appelle communément l'hypothèse sans seuil pour les composés génotoxiques (endommageant l'ADN). L'UE et nombre de ses membres, comme le Royaume-Uni, les Pays-Bas et le Danemark, font une distinction entre les cancérogènes qui sont génotoxiques et ceux dont on pense qu'ils produisent des tumeurs par des mécanismes non génotoxiques. Pour les cancérogènes génotoxiques, des procédures d'estimation dose-réponse quantitatives sont suivies qui ne supposent aucun seuil, bien que les procédures puissent différer de celles utilisées par l'EPA. Pour les substances non génotoxiques, on suppose qu'il existe un seuil, et on utilise des procédures dose-réponse qui supposent un seuil. Dans ce dernier cas, l'évaluation des risques est généralement basée sur une approche par facteur de sécurité, similaire à l'approche pour les non cancérigènes.

Il est important de garder à l'esprit que ces différents schémas ont été développés pour gérer les évaluations des risques dans différents contextes et contextes. Le schéma du CIRC n'a pas été produit à des fins réglementaires, bien qu'il ait été utilisé comme base pour l'élaboration de lignes directrices réglementaires. Le schéma de l'EPA a été conçu pour servir de point de décision pour l'évaluation quantitative des risques, tandis que le schéma de l'UE est actuellement utilisé pour attribuer un symbole de danger (classification) et des phrases de risque à l'étiquette du produit chimique. Une discussion plus approfondie sur ce sujet est présentée dans une étude récente (Moolenaar 1994) couvrant les procédures utilisées par huit agences gouvernementales et deux organisations indépendantes souvent citées, le Centre international de recherche sur le cancer (CIRC) et l'American Conference of Governmental Hygiénistes industriels (ACGIH).

Les schémas de classification ne tiennent généralement pas compte des nombreuses preuves négatives qui peuvent être disponibles. En outre, ces dernières années, une meilleure compréhension du mécanisme d'action des agents cancérigènes a émergé. Il a été prouvé que certains mécanismes de cancérogénicité sont spécifiques à l'espèce et ne concernent pas l'homme. Les exemples suivants illustreront ce phénomène important. Tout d'abord, il a été récemment démontré dans des études sur la cancérogénicité des particules de diesel que les rats répondent par des tumeurs pulmonaires à une forte charge pulmonaire avec des particules. Cependant, le cancer du poumon n'est pas observé chez les mineurs de charbon avec de très lourdes charges pulmonaires de particules. Deuxièmement, il y a l'affirmation de la non-pertinence des tumeurs rénales chez le rat mâle sur la base que l'élément clé de la réponse tumorigène est l'accumulation dans le rein d'α-2 microglobuline, une protéine qui n'existe pas chez l'homme (Borghoff, Short et Swenberg 1990). Les perturbations de la fonction thyroïdienne des rongeurs et la prolifération ou la mitogenèse des peroxysomes dans le foie de la souris doivent également être mentionnées à cet égard.

Cette connaissance permet une interprétation plus sophistiquée des résultats d'un essai biologique de cancérogénicité. Les recherches visant à mieux comprendre les mécanismes d'action de la cancérogénicité sont encouragées car elles peuvent conduire à une modification de la classification et à l'ajout d'une catégorie dans laquelle les produits chimiques sont classés comme non cancérigènes pour l'homme.

Évaluation de l'exposition

L'évaluation de l'exposition est souvent considérée comme la composante de l'évaluation des risques présentant le moins d'incertitude inhérente en raison de la capacité de surveiller les expositions dans certains cas et de la disponibilité de modèles d'exposition relativement bien validés. Cela n'est cependant que partiellement vrai, car la plupart des évaluations de l'exposition ne sont pas menées de manière à tirer pleinement parti de l'éventail des informations disponibles. Pour cette raison, il existe une grande marge d'amélioration des estimations de la distribution de l'exposition. Cela vaut pour les évaluations de l'exposition tant externe qu'interne. En particulier pour les cancérogènes, l'utilisation de doses tissulaires cibles plutôt que de niveaux d'exposition externe dans la modélisation des relations dose-réponse conduirait à des prédictions de risque plus pertinentes, bien que de nombreuses hypothèses sur les valeurs par défaut soient impliquées. Les modèles pharmacocinétiques physiologiques (PBPK) pour déterminer la quantité de métabolites réactifs qui atteignent le tissu cible sont potentiellement d'une grande valeur pour estimer ces doses tissulaires.

Caractérisation des risques

Approches actuelles

Le niveau de dose ou le niveau d'exposition qui provoque un effet dans une étude animale et la dose susceptible de provoquer un effet similaire chez l'homme sont des considérations clés dans la caractérisation des risques. Cela comprend à la fois l'évaluation dose-réponse de la dose élevée à la dose faible et l'extrapolation interspécifique. L'extrapolation présente un problème logique, à savoir que les données sont extrapolées de plusieurs ordres de grandeur en dessous des niveaux d'exposition expérimentaux par des modèles empiriques qui ne reflètent pas les mécanismes sous-jacents de la cancérogénicité. Cela viole un principe de base dans l'ajustement des modèles empiriques, à savoir de ne pas extrapoler en dehors de la plage des données observables. Par conséquent, cette extrapolation empirique entraîne de grandes incertitudes, tant d'un point de vue statistique que biologique. À l'heure actuelle, aucune procédure mathématique n'est reconnue comme la plus appropriée pour l'extrapolation à faible dose dans la cancérogenèse. Les modèles mathématiques qui ont été utilisés pour décrire la relation entre la dose externe administrée, le temps et l'incidence tumorale sont basés soit sur des hypothèses de tolérance-distribution, soit sur des hypothèses mécanistes, et parfois sur les deux. Un résumé des modèles les plus fréquemment cités (Kramer et al. 1995) est présenté dans le tableau 2.

Tableau 2. Modèles fréquemment cités dans la caractérisation du risque cancérogène

¹ Modèles de délai avant tumeur.

Ces modèles dose-réponse sont généralement appliqués à des données d'incidence tumorale correspondant à un nombre limité de doses expérimentales. Cela est dû à la conception standard de l'essai biologique appliqué. Au lieu de déterminer la courbe dose-réponse complète, une étude de cancérogénicité est en général limitée à trois (ou deux) doses relativement élevées, en utilisant la dose maximale tolérée (DMT) comme dose maximale. Ces doses élevées sont utilisées pour surmonter la faible sensibilité statistique inhérente (10 à 15 % sur le bruit de fond) de ces essais biologiques, qui est due au fait que (pour des raisons pratiques et autres) un nombre relativement faible d'animaux est utilisé. Étant donné que les données pour la région à faible dose ne sont pas disponibles (c'est-à-dire qu'elles ne peuvent pas être déterminées expérimentalement), une extrapolation en dehors de la plage d'observation est nécessaire. Pour presque tous les ensembles de données, la plupart des modèles énumérés ci-dessus correspondent également bien à la plage de doses observées, en raison du nombre limité de doses et d'animaux. Cependant, dans la région des faibles doses, ces modèles divergent de plusieurs ordres de grandeur, introduisant ainsi de grandes incertitudes sur le risque estimé pour ces faibles niveaux d'exposition.

Étant donné que la forme réelle de la courbe dose-réponse dans la gamme des faibles doses ne peut pas être générée expérimentalement, une compréhension mécaniste du processus de cancérogénicité est cruciale pour pouvoir discriminer sur cet aspect entre les différents modèles. Des revues complètes traitant des divers aspects des différents modèles mathématiques d'extrapolation sont présentées dans Kramer et al. (1995) et Park et Hawkins (1993).

D'autres approches

Outre la pratique actuelle de la modélisation mathématique, plusieurs approches alternatives ont été proposées récemment.

Modèles biologiquement motivés

Actuellement, les modèles basés sur la biologie tels que les modèles Moolgavkar-Venzon-Knudson (MVK) sont très prometteurs, mais à l'heure actuelle, ils ne sont pas suffisamment avancés pour une utilisation de routine et nécessitent des informations beaucoup plus spécifiques que celles obtenues actuellement dans les bioessais. De grandes études (4,000 XNUMX rats) comme celles menées sur les N-nitrosoalkylamines indiquent l'ampleur de l'étude nécessaire au recueil de telles données, sans qu'il soit encore possible d'extrapoler aux faibles doses. Jusqu'à ce que ces modèles soient davantage développés, ils ne peuvent être utilisés qu'au cas par cas.

Approche des facteurs d'évaluation

L'utilisation de modèles mathématiques pour l'extrapolation en dessous de la gamme de doses expérimentales équivaut en fait à une approche par facteur de sécurité avec un facteur d'incertitude important et mal défini. L'alternative la plus simple consisterait à appliquer un facteur d'évaluation à la « dose sans effet » apparente ou à la « dose la plus faible testée ». Le niveau utilisé pour ce facteur d'évaluation doit être déterminé au cas par cas en tenant compte de la nature de la substance chimique et de la population exposée.

Dose de référence (DMO)

La base de cette approche est un modèle mathématique adapté aux données expérimentales dans la plage observable pour estimer ou interpoler une dose correspondant à un niveau d'effet défini, tel qu'une augmentation de XNUMX, XNUMX ou XNUMX % de l'incidence des tumeurs (ED₀₁, ED₀₅, ED₁₀). Comme une augmentation de dix pour cent est à peu près le plus petit changement qui peut être statistiquement déterminé dans un essai biologique standard, la DE₁₀ est approprié pour les données sur le cancer. L'utilisation d'une BMD qui se situe dans la plage observable de l'expérience évite les problèmes associés à l'extrapolation de dose. Les estimations de la DMO ou de sa limite de confiance inférieure reflètent les doses auxquelles les changements dans l'incidence des tumeurs se sont produits, mais sont assez insensibles au modèle mathématique utilisé. Une dose de référence peut être utilisée dans l'évaluation des risques comme mesure de la puissance tumorale et combinée avec des facteurs d'évaluation appropriés pour fixer des niveaux acceptables pour l'exposition humaine.

Seuil de régulation

Krewski et al. (1990) ont revu le concept de « seuil de réglementation » pour les cancérogènes chimiques. Sur la base des données obtenues à partir de la base de données sur le pouvoir cancérogène (CPDB) pour 585 expériences, la dose correspondant à 10^-6 le risque était à peu près log-normalement distribué autour d'une médiane de 70 à 90 ng/kg/j. L'exposition à des niveaux de dose supérieurs à cette plage serait considérée comme inacceptable. La dose a été estimée par extrapolation linéaire à partir de la DT₅₀ (la dose induisant une toxicité est de 50% des animaux testés) et était dans un facteur de cinq à dix du chiffre obtenu à partir du modèle multi-étapes linéarisé. Malheureusement, le TD₅₀ les valeurs seront liées à la MTD, ce qui jette à nouveau un doute sur la validité de la mesure. Cependant le TD₅₀ seront souvent dans ou très proches de la plage de données expérimentales.

Une approche telle que l'utilisation d'un seuil de réglementation nécessiterait beaucoup plus d'examen des questions biologiques, analytiques et mathématiques et une base de données beaucoup plus large avant de pouvoir être envisagée. Une enquête plus approfondie sur les puissances de divers agents cancérigènes peut éclairer davantage ce domaine.

Objectifs et avenir de l'évaluation des risques cancérigènes

Si l'on revient aux attentes initiales sur la régulation des cancérigènes (environnementaux), à savoir parvenir à une réduction majeure des cancers, il apparaît que les résultats actuels sont décevants. Au fil des ans, il est devenu évident que le nombre de cas de cancer estimés être produits par des agents cancérigènes réglementés était étonnamment faible. Compte tenu des attentes élevées qui ont lancé les efforts réglementaires dans les années 1970, une réduction majeure anticipée du taux de mortalité par cancer n'a pas été atteinte en termes d'effets estimés des cancérogènes environnementaux, même avec des procédures d'évaluation quantitative ultraconservatrices. La caractéristique principale des procédures EPA est que les extrapolations à faible dose sont faites de la même manière pour chaque produit chimique quel que soit le mécanisme de formation de la tumeur dans les études expérimentales. Il convient de noter, cependant, que cette approche contraste fortement avec les approches adoptées par d'autres agences gouvernementales. Comme indiqué ci-dessus, l'UE et plusieurs gouvernements européens - Danemark, France, Allemagne, Italie, Pays-Bas, Suède, Suisse, Royaume-Uni - font la distinction entre les cancérogènes génotoxiques et non génotoxiques et abordent l'estimation des risques différemment pour les deux catégories. En général, les cancérogènes non génotoxiques sont traités comme des substances toxiques à seuil. Aucun niveau d'effet n'est déterminé et des facteurs d'incertitude sont utilisés pour fournir une large marge de sécurité. Déterminer si un produit chimique doit ou non être considéré comme non génotoxique est un sujet de débat scientifique et nécessite un jugement d'expert clair.

La question fondamentale est la suivante : quelle est la cause du cancer chez l'homme et quel est le rôle des agents cancérigènes environnementaux dans cette causalité ? Les aspects héréditaires du cancer chez l'homme sont beaucoup plus importants que prévu. La clé d'une avancée significative dans l'évaluation des risques des cancérogènes est une meilleure compréhension des causes et des mécanismes du cancer. Le domaine de la recherche sur le cancer entre dans un domaine très excitant. La recherche moléculaire peut modifier radicalement la façon dont nous percevons l'impact des agents cancérigènes environnementaux et les approches pour contrôler et prévenir le cancer, tant pour le grand public que pour le lieu de travail. L'évaluation des risques des agents cancérigènes doit être fondée sur des concepts de mécanismes d'action qui, en fait, ne font que commencer. L'un des aspects importants est le mécanisme du cancer héréditaire et l'interaction des carcinogènes avec ce processus. Ces connaissances devront être intégrées dans la méthodologie systématique et cohérente qui existe déjà pour l'évaluation des risques des agents cancérigènes.

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