La neurotossicità e la tossicità riproduttiva sono aree importanti per la valutazione del rischio, poiché i sistemi nervoso e riproduttivo sono altamente sensibili agli effetti xenobiotici. Molti agenti sono stati identificati come tossici per questi sistemi nell'uomo (Barlow e Sullivan 1982; OTA 1990). Molti pesticidi sono deliberatamente progettati per interrompere la riproduzione e la funzione neurologica negli organismi bersaglio, come gli insetti, attraverso l'interferenza con la biochimica ormonale e la neurotrasmissione.

È difficile identificare sostanze potenzialmente tossiche per questi sistemi per tre motivi correlati: in primo luogo, questi sono tra i sistemi biologici più complessi nell'uomo, e i modelli animali della funzione riproduttiva e neurologica sono generalmente riconosciuti come inadeguati per rappresentare eventi critici come la cognizione o sviluppo embriofetale precoce; secondo, non ci sono test semplici per identificare potenziali tossici riproduttivi o neurologici; e terzo, questi sistemi contengono più tipi di cellule e organi, in modo tale che nessun singolo insieme di meccanismi di tossicità può essere utilizzato per dedurre relazioni dose-risposta o prevedere relazioni struttura-attività (SAR). Inoltre, è noto che la sensibilità sia del sistema nervoso che di quello riproduttivo varia con l'età e che le esposizioni in periodi critici possono avere effetti molto più gravi che in altri periodi.

Valutazione del rischio di neurotossicità

La neurotossicità è un importante problema di salute pubblica. Come mostrato nella tabella 1, ci sono stati diversi episodi di neurotossicità umana che hanno coinvolto migliaia di lavoratori e altre popolazioni esposte attraverso rilasci industriali, cibo contaminato, acqua e altri vettori. Le esposizioni professionali a neurotossine come piombo, mercurio, insetticidi organofosfati e solventi clorurati sono diffuse in tutto il mondo (OTA 1990; Johnson 1978).

Tabella 1. Principali incidenti di neurotossicità selezionati

Fonte: OTA 1990.

Le sostanze chimiche possono influenzare il sistema nervoso attraverso azioni su uno qualsiasi dei numerosi bersagli cellulari o processi biochimici all'interno del sistema nervoso centrale o periferico. Gli effetti tossici su altri organi possono colpire anche il sistema nervoso, come nell'esempio dell'encefalopatia epatica. Le manifestazioni di neurotossicità includono effetti sull'apprendimento (inclusi memoria, cognizione e prestazioni intellettuali), processi somatosensoriali (inclusi sensazione e propriorecezione), funzione motoria (inclusi equilibrio, andatura e controllo fine del movimento), affettività (inclusi stato di personalità ed emotività) e sistema nervoso autonomo funzione (controllo nervoso della funzione endocrina e dei sistemi di organi interni). Gli effetti tossici delle sostanze chimiche sul sistema nervoso spesso variano in sensibilità ed espressione con l'età: durante lo sviluppo, il sistema nervoso centrale può essere particolarmente suscettibile all'insulto tossico a causa dell'esteso processo di differenziazione cellulare, migrazione e contatto cellula-cellula. che avviene negli esseri umani (OTA 1990). Inoltre, il danno citotossico al sistema nervoso può essere irreversibile perché i neuroni non vengono sostituiti dopo l'embriogenesi. Mentre il sistema nervoso centrale (SNC) è in qualche modo protetto dal contatto con i composti assorbiti attraverso un sistema di cellule strettamente unite (la barriera emato-encefalica, composta da cellule endoteliali capillari che rivestono il sistema vascolare del cervello), le sostanze chimiche tossiche possono accedere a il SNC mediante tre meccanismi: solventi e composti lipofili possono passare attraverso le membrane cellulari; alcuni composti possono legarsi a proteine ​​trasportatrici endogene che servono a fornire nutrienti e biomolecole al SNC; piccole proteine ​​se inalate possono essere captate direttamente dal nervo olfattivo e trasportate al cervello.

autorità di regolamentazione degli Stati Uniti

L'autorità statutaria per la regolamentazione delle sostanze per la neurotossicità è assegnata a quattro agenzie negli Stati Uniti: la Food and Drug Administration (FDA), l'Environmental Protection Agency (EPA), la Occupational Safety and Health Administration (OSHA) e la Consumer Product Safety Commission (CPSC). Mentre l'OSHA regola generalmente le esposizioni professionali a sostanze chimiche neurotossiche (e altre), l'EPA ha l'autorità di regolare le esposizioni professionali e non professionali ai pesticidi ai sensi del Federal Insecticide, Fungicide and Rodenticide Act (FIFRA). L'EPA regola anche le nuove sostanze chimiche prima della produzione e della commercializzazione, il che obbliga l'agenzia a considerare sia i rischi professionali che quelli non professionali.

Identificazione dei pericoli

Gli agenti che influenzano negativamente la fisiologia, la biochimica o l'integrità strutturale del sistema nervoso o la funzione del sistema nervoso espressa a livello comportamentale sono definiti come pericoli neurotossici (EPA 1993). La determinazione della neurotossicità intrinseca è un processo difficile, a causa della complessità del sistema nervoso e delle molteplici espressioni della neurotossicità. Alcuni effetti possono apparire ritardati, come la neurotossicità ritardata di alcuni insetticidi organofosfati. Sono richiesti cautela e giudizio nel determinare il rischio neurotossico, inclusa la considerazione delle condizioni di esposizione, dose, durata e tempistica.

L'identificazione del pericolo si basa solitamente su studi tossicologici di organismi intatti, in cui la funzione comportamentale, cognitiva, motoria e somatosensoriale viene valutata con una serie di strumenti investigativi tra cui biochimica, elettrofisiologia e morfologia (Tilson e Cabe 1978; Spencer e Schaumberg 1980). L'importanza di un'attenta osservazione del comportamento dell'intero organismo non può essere sottovalutata. L'identificazione del pericolo richiede anche la valutazione della tossicità nelle diverse fasi dello sviluppo, compresa la prima infanzia (intrauterina e neonatale) e la senescenza. Nell'uomo, l'identificazione della neurotossicità implica la valutazione clinica utilizzando metodi di valutazione neurologica della funzione motoria, fluenza del linguaggio, riflessi, funzione sensoriale, elettrofisiologia, test neuropsicologici e, in alcuni casi, tecniche avanzate di imaging cerebrale ed elettroencefalografia quantitativa. L'OMS ha sviluppato e convalidato una batteria di test di base neurocomportamentale (NCTB), che contiene sonde di funzione motoria, coordinazione occhio-mano, tempo di reazione, memoria immediata, attenzione e umore. Questa batteria è stata convalidata a livello internazionale da un processo coordinato (Johnson 1978).

L'identificazione dei pericoli utilizzando gli animali dipende anche da attenti metodi di osservazione. L'EPA statunitense ha sviluppato una batteria di osservazione funzionale come test di primo livello progettato per rilevare e quantificare i principali effetti neurotossici manifesti (Moser 1990). Questo approccio è anche incorporato nei metodi di prova della tossicità subcronica e cronica dell'OCSE. Una batteria tipica include le seguenti misure: postura; andatura; mobilità; eccitazione generale e reattività; presenza o assenza di tremore, convulsioni, lacrimazione, piloerezione, salivazione, eccesso di minzione o defecazione, stereotipia, movimenti circolari o altri comportamenti bizzarri. I comportamenti suscitati includono la risposta alla manipolazione, il pizzicotto della coda o i clic; equilibrio, riflesso di raddrizzamento e forza di presa degli arti posteriori. Alcuni test rappresentativi e agenti identificati con questi test sono mostrati nella tabella 2.

Tabella 2. Esempi di test specializzati per misurare la neurotossicità

Fonte: EPA 1993.

Questi test possono essere seguiti da valutazioni più complesse solitamente riservate agli studi meccanicistici piuttosto che all'identificazione dei pericoli. I metodi in vitro per l'identificazione del pericolo di neurotossicità sono limitati poiché non forniscono indicazioni sugli effetti su funzioni complesse, come l'apprendimento, ma possono essere molto utili per definire i siti target di tossicità e migliorare la precisione degli studi dose-risposta del sito target (cfr. OMS 1986 e EPA 1993 per discussioni complete su principi e metodi per l'identificazione di potenziali sostanze neurotossiche).

Valutazione dose-risposta

La relazione tra tossicità e dose può essere basata su dati umani quando disponibili o su test su animali, come descritto sopra. Negli Stati Uniti, per i neurotossici viene generalmente utilizzato un approccio basato sul fattore di incertezza o di sicurezza. Questo processo comporta la determinazione di un "livello senza effetti avversi osservati" (NOAEL) o "livello di effetti avversi più basso osservato" (LOAEL) e quindi la divisione di questo numero per fattori di incertezza o sicurezza (di solito multipli di 10) per consentire considerazioni come l'incompletezza di dati, sensibilità potenzialmente più elevata degli esseri umani e variabilità della risposta umana a causa dell'età o di altri fattori dell'ospite. Il numero risultante è definito dose di riferimento (RfD) o concentrazione di riferimento (RfC). L'effetto che si verifica alla dose più bassa nelle specie animali e nel genere più sensibili viene generalmente utilizzato per determinare il LOAEL o il NOAEL. La conversione della dose animale all'esposizione umana viene effettuata mediante metodi standard di dosimetria interspecie, tenendo conto delle differenze nella durata della vita e della durata dell'esposizione.

L'uso dell'approccio del fattore di incertezza presuppone che esista una soglia o una dose al di sotto della quale non viene indotto alcun effetto avverso. Le soglie per neurotossici specifici possono essere difficili da determinare sperimentalmente; si basano su presupposti relativi al meccanismo d'azione che possono valere o meno per tutti i neurotossici (Silbergeld 1990).

Valutazione dell'esposizione

In questa fase, le informazioni vengono valutate su fonti, vie, dosi e durate dell'esposizione al neurotossico per popolazioni umane, sottopopolazioni o anche individui. Queste informazioni possono essere derivate dal monitoraggio dei mezzi ambientali o dal campionamento umano, o da stime basate su scenari standard (come le condizioni del posto di lavoro e le descrizioni del lavoro) o modelli di destino ambientale e dispersione (vedere EPA 1992 per le linee guida generali sui metodi di valutazione dell'esposizione). In alcuni casi limitati, i marcatori biologici possono essere utilizzati per convalidare le deduzioni e le stime dell'esposizione; tuttavia, ci sono relativamente pochi biomarcatori utilizzabili di sostanze neurotossiche.

Caratterizzazione del rischio

La combinazione di identificazione del pericolo, dose-risposta e valutazione dell'esposizione viene utilizzata per sviluppare la caratterizzazione del rischio. Questo processo comporta ipotesi sull'estrapolazione di dosi da alte a basse, estrapolazione dagli animali all'uomo, e l'adeguatezza delle ipotesi di soglia e l'uso di fattori di incertezza.

Tossicologia riproduttiva: metodi di valutazione del rischio

I rischi riproduttivi possono influenzare più endpoint funzionali e bersagli cellulari all'interno degli esseri umani, con conseguenze per la salute dell'individuo interessato e delle generazioni future. I rischi riproduttivi possono influenzare lo sviluppo del sistema riproduttivo nei maschi o nelle femmine, i comportamenti riproduttivi, la funzione ormonale, l'ipotalamo e l'ipofisi, le gonadi e le cellule germinali, la fertilità, la gravidanza e la durata della funzione riproduttiva (OTA 1985). Inoltre, le sostanze chimiche mutagene possono anche influenzare la funzione riproduttiva danneggiando l'integrità delle cellule germinali (Dixon 1985).

La natura e l'entità degli effetti negativi delle esposizioni chimiche sulla funzione riproduttiva nelle popolazioni umane è in gran parte sconosciuta. Sono disponibili relativamente poche informazioni di sorveglianza su endpoint come la fertilità di uomini o donne, l'età della menopausa nelle donne o il numero di spermatozoi negli uomini. Tuttavia, sia uomini che donne sono impiegati in industrie in cui possono verificarsi esposizioni a rischi riproduttivi (OTA 1985).

Questa sezione non ricapitola quegli elementi comuni alla valutazione del rischio di sostanze tossiche neurotossiche e riproduttive, ma si concentra su questioni specifiche per la valutazione del rischio di sostanze tossiche per la riproduzione. Come per le sostanze neurotossiche, l'autorità di regolamentare le sostanze chimiche per la tossicità riproduttiva è conferita per legge all'EPA, all'OSHA, alla FDA e al CPSC. Di queste agenzie, solo l'EPA ha una serie dichiarata di linee guida per la valutazione del rischio di tossicità riproduttiva. Inoltre, lo stato della California ha sviluppato metodi per la valutazione del rischio di tossicità riproduttiva in risposta a una legge statale, la Proposition 65 (Pease et al. 1991).

Le sostanze tossiche per la riproduzione, come le sostanze neurotossiche, possono agire colpendo uno qualsiasi di un certo numero di organi bersaglio o siti molecolari di azione. La loro valutazione è ulteriormente complessa a causa della necessità di valutare separatamente e insieme tre organismi distinti: il maschio, la femmina e la prole (Mattison e Thomford 1989). Mentre un punto finale importante della funzione riproduttiva è la generazione di un bambino sano, anche la biologia riproduttiva svolge un ruolo nella salute degli organismi in via di sviluppo e maturi, indipendentemente dal loro coinvolgimento nella procreazione. Ad esempio, la perdita della funzione ovulatoria dovuta all'esaurimento naturale o alla rimozione chirurgica degli ovociti ha effetti sostanziali sulla salute delle donne, comportando cambiamenti nella pressione sanguigna, nel metabolismo dei lipidi e nella fisiologia ossea. I cambiamenti nella biochimica degli ormoni possono influenzare la suscettibilità al cancro.

Identificazione dei pericoli

L'identificazione di un pericolo riproduttivo può essere effettuata sulla base di dati umani o animali. In generale, i dati sugli esseri umani sono relativamente scarsi, a causa della necessità di un'attenta sorveglianza per rilevare alterazioni nella funzione riproduttiva, come il numero o la qualità dello sperma, la frequenza ovulatoria e la durata del ciclo o l'età alla pubertà. Rilevare i rischi riproduttivi attraverso la raccolta di informazioni sui tassi di fertilità o dati sull'esito della gravidanza può essere confuso dalla soppressione intenzionale della fertilità esercitata da molte coppie attraverso misure di pianificazione familiare. Un attento monitoraggio di popolazioni selezionate indica che i tassi di fallimento riproduttivo (aborto spontaneo) possono essere molto alti, quando vengono valutati i biomarcatori della gravidanza precoce (Sweeney et al. 1988).

I protocolli di test che utilizzano animali da esperimento sono ampiamente utilizzati per identificare le sostanze tossiche per la riproduzione. Nella maggior parte di questi progetti, sviluppati negli Stati Uniti dalla FDA e dall'EPA ea livello internazionale dal programma di linee guida sui test dell'OCSE, gli effetti degli agenti sospetti vengono rilevati in termini di fertilità dopo l'esposizione maschile e/o femminile; osservazione dei comportamenti sessuali legati all'accoppiamento; ed esame istopatologico delle gonadi e delle ghiandole sessuali accessorie, come le ghiandole mammarie (EPA 1994). Spesso gli studi di tossicità riproduttiva comportano la somministrazione continua di animali per una o più generazioni al fine di rilevare gli effetti sul processo riproduttivo integrato nonché di studiare gli effetti su specifici organi della riproduzione. Si raccomandano studi multigenerazionali perché consentono di rilevare gli effetti che possono essere indotti dall'esposizione durante lo sviluppo del sistema riproduttivo in utero. Uno speciale protocollo di test, il Reproductive Assessment by Continuous Breeding (RACB), è stato sviluppato negli Stati Uniti dal National Toxicology Program. Questo test fornisce dati sui cambiamenti nella spaziatura temporale delle gravidanze (che riflettono la funzione ovulatoria), così come il numero e la dimensione delle cucciolate durante l'intero periodo del test. Se esteso alla vita della femmina, può fornire informazioni sui primi fallimenti riproduttivi. Le misurazioni dello sperma possono essere aggiunte al RACB per rilevare i cambiamenti nella funzione riproduttiva maschile. Un test speciale per rilevare la perdita pre o postimpianto è il test letale dominante, progettato per rilevare effetti mutageni nella spermatogenesi maschile.

Sono stati sviluppati anche test in vitro come screening per la tossicità riproduttiva (e dello sviluppo) (Heindel e Chapin 1993). Questi test sono generalmente utilizzati per integrare i risultati dei test in vivo fornendo maggiori informazioni sul sito bersaglio e sul meccanismo degli effetti osservati.

La tabella 3 mostra i tre tipi di endpoint nella valutazione della tossicità riproduttiva: mediata dalla coppia, specifica per la femmina e specifica per il maschio. Gli endpoint mediati dalla coppia includono quelli rilevabili negli studi multigenerazionali e su un singolo organismo. Generalmente includono anche la valutazione della prole. Va notato che la misurazione della fertilità nei roditori è generalmente poco sensibile, rispetto a tale misurazione negli esseri umani, e che gli effetti avversi sulla funzione riproduttiva possono verificarsi a dosi inferiori rispetto a quelle che influenzano significativamente la fertilità (EPA 1994). Gli endpoint specifici per il maschio possono includere test di letalità dominante, nonché valutazione istopatologica di organi e sperma, misurazione degli ormoni e marcatori dello sviluppo sessuale. La funzione degli spermatozoi può anche essere valutata mediante metodi di fecondazione in vitro per rilevare le proprietà di penetrazione e capacitazione delle cellule germinali; questi test sono preziosi perché sono direttamente paragonabili alle valutazioni in vitro condotte nelle cliniche della fertilità umana, ma non forniscono di per sé informazioni dose-risposta. Gli endpoint specifici per le donne includono, oltre all'istopatologia degli organi e alle misurazioni ormonali, la valutazione delle sequele della riproduzione, compresa l'allattamento e la crescita della prole.

Tabella 3. Endpoint in tossicologia riproduttiva

¹ Endpoint che possono essere ottenuti in modo relativamente non invasivo con gli esseri umani.

Fonte: EPA 1994.

Negli Stati Uniti, l'identificazione del pericolo si conclude con una valutazione qualitativa dei dati sulla tossicità in base alla quale si giudica che le sostanze chimiche abbiano prove di pericolo sufficienti o insufficienti (EPA 1994). Le prove "sufficienti" includono dati epidemiologici che forniscono prove convincenti di una relazione causale (o della sua mancanza), sulla base di studi caso-controllo o di coorte o serie di casi ben supportati. Dati sugli animali sufficienti possono essere accoppiati con dati umani limitati per supportare la scoperta di un rischio riproduttivo: per essere sufficienti, gli studi sperimentali sono generalmente tenuti a utilizzare le linee guida sui test di due generazioni dell'EPA e devono includere un minimo di dati che dimostrino un effetto negativo sulla riproduzione in uno studio appropriato e ben condotto su una specie di prova. I dati umani limitati possono o non possono essere disponibili; non è necessario ai fini dell'identificazione del pericolo. Per escludere un potenziale rischio riproduttivo, i dati sugli animali devono includere una serie adeguata di endpoint da più di uno studio che non mostri alcun effetto riproduttivo avverso a dosi minimamente tossiche per l'animale (EPA 1994).

Valutazione dose-risposta

Come per la valutazione delle sostanze neurotossiche, la dimostrazione degli effetti dose-correlati è una parte importante della valutazione del rischio per le sostanze tossiche per la riproduzione. Due particolari difficoltà nelle analisi dose-risposta sorgono a causa della complicata tossicocinetica durante la gravidanza e dell'importanza di distinguere la tossicità riproduttiva specifica dalla tossicità generale per l'organismo. Gli animali debilitati o gli animali con una sostanziale tossicità non specifica (come la perdita di peso) possono non riuscire a ovulare o ad accoppiarsi. La tossicità materna può influenzare la vitalità della gravidanza o il supporto per l'allattamento. Questi effetti, sebbene siano prove di tossicità, non sono specifici della riproduzione (Kimmel et al. 1986). La valutazione della risposta alla dose per un endpoint specifico, come la fertilità, deve essere effettuata nel contesto di una valutazione complessiva della riproduzione e dello sviluppo. Le relazioni dose-risposta per effetti diversi possono differire in modo significativo, ma interferiscono con il rilevamento. Ad esempio, gli agenti che riducono le dimensioni della cucciolata potrebbero non avere alcun effetto sul peso della cucciolata a causa della ridotta competizione per la nutrizione intrauterina.

Valutazione dell'esposizione

Una componente importante della valutazione dell'esposizione per la valutazione del rischio riproduttivo riguarda le informazioni sui tempi e sulla durata delle esposizioni. Le misure di esposizione cumulativa possono non essere sufficientemente precise, a seconda del processo biologico interessato. È noto che le esposizioni a diversi stadi di sviluppo nei maschi e nelle femmine possono portare a esiti diversi sia nell'uomo che negli animali da esperimento (Gray et al. 1988). Anche la natura temporale della spermatogenesi e dell'ovulazione influisce sull'esito. Gli effetti sulla spermatogenesi possono essere reversibili se cessano le esposizioni; tuttavia, la tossicità degli ovociti non è reversibile poiché le femmine hanno un insieme fisso di cellule germinali a cui attingere per l'ovulazione (Mattison e Thomford 1989).

Caratterizzazione del rischio

Come per le sostanze neurotossiche, per le sostanze tossiche per la riproduzione si assume solitamente l'esistenza di una soglia. Tuttavia, le azioni dei composti mutageni sulle cellule germinali possono essere considerate un'eccezione a questa ipotesi generale. Per altri endpoint, un RfD o un RfC viene calcolato come con le sostanze neurotossiche mediante la determinazione del NOAEL o del LOAEL e l'applicazione di appropriati fattori di incertezza. L'effetto utilizzato per determinare il NOAEL o il LOAEL è l'endpoint riproduttivo avverso più sensibile delle specie di mammiferi più appropriate o più sensibili (EPA 1994). I fattori di incertezza includono la considerazione della variazione interspecie e intraspecie, la capacità di definire un vero NOAEL e la sensibilità dell'endpoint rilevato.

Le caratterizzazioni del rischio dovrebbero anche essere focalizzate su specifiche sottopopolazioni a rischio, possibilmente specificando maschi e femmine, stato di gravidanza ed età. Possono essere presi in considerazione anche individui particolarmente sensibili, come donne che allattano, donne con numero di ovociti ridotto o uomini con numero di spermatozoi ridotto e adolescenti in età prepuberale.

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La tossicologia svolge un ruolo importante nello sviluppo di regolamenti e altre politiche di salute sul lavoro. Al fine di prevenire gli infortuni sul lavoro e le malattie professionali, le decisioni sono sempre più basate su informazioni ottenibili prima o in assenza dei tipi di esposizione umana che fornirebbero informazioni definitive sul rischio, come gli studi epidemiologici. Inoltre, gli studi tossicologici, descritti in questo capitolo, possono fornire informazioni precise sulla dose e sulla risposta nelle condizioni controllate della ricerca di laboratorio; queste informazioni sono spesso difficili da ottenere nel contesto incontrollato delle esposizioni professionali. Tuttavia, queste informazioni devono essere attentamente valutate al fine di stimare la probabilità di effetti avversi nell'uomo, la natura di questi effetti avversi e la relazione quantitativa tra esposizioni ed effetti.

Particolare attenzione è stata prestata in molti paesi, sin dagli anni '1980, allo sviluppo di metodi oggettivi per l'utilizzo delle informazioni tossicologiche nel processo decisionale normativo. Metodi formali, spesso indicati come valutazione del rischio, sono stati proposti e utilizzati in questi paesi da enti sia governativi che non governativi. La valutazione del rischio è stata variamente definita; fondamentalmente si tratta di un processo di valutazione che incorpora informazioni tossicologiche, epidemiologiche e sull'esposizione per identificare e stimare la probabilità di effetti avversi associati all'esposizione a sostanze o condizioni pericolose. La valutazione del rischio può essere di natura qualitativa, indicando la natura di un effetto avverso e una stima generale della probabilità, oppure può essere quantitativa, con stime del numero di persone interessate a specifici livelli di esposizione. In molti sistemi normativi, la valutazione del rischio si svolge in quattro fasi: identificazione dei pericoli, la descrizione della natura dell'effetto tossico; valutazione dose-risposta, un'analisi semi-quantitativa o quantitativa del rapporto tra esposizione (o dose) e gravità o probabilità di effetto tossico; valutazione dell'esposizione, la valutazione delle informazioni sulla gamma di esposizioni che possono verificarsi per le popolazioni in generale o per sottogruppi all'interno delle popolazioni; caratterizzazione del rischio, la compilazione di tutte le informazioni di cui sopra in un'espressione dell'entità del rischio che si prevede si verificherà in condizioni di esposizione specificate (vedi CNR 1983 per una dichiarazione di questi principi).

In questa sezione, vengono presentati tre approcci alla valutazione del rischio a scopo illustrativo. È impossibile fornire un compendio completo dei metodi di valutazione del rischio utilizzati in tutto il mondo e queste selezioni non devono essere considerate prescrittive. Va notato che ci sono tendenze verso l'armonizzazione dei metodi di valutazione del rischio, in parte in risposta alle disposizioni dei recenti accordi GATT. Sono attualmente in corso due processi di armonizzazione internazionale dei metodi di valutazione del rischio, attraverso il Programma internazionale sulla sicurezza chimica (IPCS) e l'Organizzazione per la cooperazione e lo sviluppo economico (OCSE). Queste organizzazioni mantengono anche informazioni aggiornate sugli approcci nazionali alla valutazione del rischio.

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L'analisi delle relazioni struttura-attività (SAR) è l'utilizzo di informazioni sulla struttura molecolare delle sostanze chimiche per prevedere caratteristiche importanti relative a persistenza, distribuzione, assorbimento e assorbimento e tossicità. Il SAR è un metodo alternativo per identificare potenziali sostanze chimiche pericolose, che promette di assistere le industrie e i governi nella definizione delle priorità delle sostanze per un'ulteriore valutazione o per il processo decisionale in fase iniziale per nuove sostanze chimiche. La tossicologia è un'impresa sempre più costosa e ad alta intensità di risorse. Le crescenti preoccupazioni sulla possibilità che le sostanze chimiche causino effetti avversi nelle popolazioni umane esposte hanno spinto le agenzie di regolamentazione e sanitarie ad ampliare la gamma e la sensibilità dei test per rilevare i rischi tossicologici. Allo stesso tempo, gli oneri reali e percepiti della regolamentazione sull'industria hanno provocato preoccupazioni per la praticità dei metodi di test della tossicità e dell'analisi dei dati. Allo stato attuale, la determinazione della cancerogenicità chimica dipende dai test a vita di almeno due specie, entrambi i sessi, a diverse dosi, con un'attenta analisi istopatologica di più organi, nonché dal rilevamento di alterazioni preneoplastiche nelle cellule e negli organi bersaglio. Negli Stati Uniti, si stima che il test biologico del cancro abbia un costo superiore a 3 milioni di dollari (dollari del 1995).

Anche con risorse finanziarie illimitate, l'onere di testare le circa 70,000 sostanze chimiche esistenti prodotte oggi nel mondo supererebbe le risorse disponibili di tossicologi qualificati. Sarebbero necessari secoli per completare anche una valutazione di primo livello di queste sostanze chimiche (NRC 1984). In molti paesi sono aumentate le preoccupazioni etiche sull'uso di animali nei test di tossicità, portando ulteriori pressioni sull'uso di metodi standard di test di tossicità. Il SAR è stato ampiamente utilizzato nell'industria farmaceutica per identificare molecole potenzialmente utili per il trattamento (Hansch e Zhang 1993). Nella politica di salute ambientale e occupazionale, il SAR viene utilizzato per prevedere la dispersione di composti nell'ambiente chimico-fisico e per selezionare nuove sostanze chimiche per un'ulteriore valutazione della potenziale tossicità. Ai sensi del Toxic Substances Control Act (TSCA) degli Stati Uniti, l'EPA ha utilizzato dal 1979 un approccio SAR come "primo screening" di nuove sostanze chimiche nel processo di notifica prefabbricazione (PMN); L'Australia utilizza un approccio simile come parte della sua nuova procedura di notifica delle sostanze chimiche (NICNAS). Negli Stati Uniti l'analisi SAR è una base importante per determinare che esiste una base ragionevole per concludere che la fabbricazione, la lavorazione, la distribuzione, l'uso o lo smaltimento della sostanza presenteranno un rischio irragionevole di danno per la salute umana o per l'ambiente, come richiesto dalla Sezione 5(f) del TSCA. Sulla base di questa constatazione, l'EPA può quindi richiedere test effettivi della sostanza ai sensi della sezione 6 del TSCA.

Razionale per SAR

Il razionale scientifico per SAR si basa sul presupposto che la struttura molecolare di una sostanza chimica predice aspetti importanti del suo comportamento nei sistemi fisico-chimici e biologici (Hansch e Leo 1979).

Processo SAR

Il processo di revisione SAR include l'identificazione della struttura chimica, comprese le formulazioni empiriche e il composto puro; identificazione di sostanze strutturalmente analoghe; ricerca in banche dati e letteratura per informazioni su analoghi strutturali; e analisi della tossicità e altri dati sugli analoghi strutturali. In alcuni rari casi, le informazioni sulla struttura del composto da sole possono essere sufficienti per supportare alcune analisi SAR, basate su meccanismi di tossicità ben noti. Sono stati compilati diversi database su SAR, nonché metodi basati su computer per la previsione della struttura molecolare.

Con queste informazioni, i seguenti endpoint possono essere stimati con SAR:

• parametri fisico-chimici: punto di ebollizione, tensione di vapore, solubilità in acqua, coefficiente di ripartizione ottanolo/acqua
• parametri del destino biologico/ambientale: biodegradazione, assorbimento del suolo, fotodegradazione, farmacocinetica
• parametri di tossicità: tossicità per gli organismi acquatici, assorbimento, tossicità acuta per i mammiferi (test limite o LD₅₀), irritazione cutanea, polmonare e oculare, sensibilizzazione, tossicità subcronica, mutagenicità.

Va notato che non esistono metodi SAR per endpoint sanitari così importanti come cancerogenicità, tossicità per lo sviluppo, tossicità riproduttiva, neurotossicità, immunotossicità o altri effetti sugli organi bersaglio. Ciò è dovuto a tre fattori: la mancanza di un ampio database su cui testare le ipotesi SAR, la mancanza di conoscenza dei determinanti strutturali dell'azione tossica e la molteplicità delle cellule bersaglio e dei meccanismi coinvolti in questi endpoint (vedere "The United States approccio alla valutazione del rischio di sostanze tossiche per la riproduzione e agenti neurotossici”). Alcuni tentativi limitati di utilizzare il SAR per prevedere la farmacocinetica utilizzando informazioni sui coefficienti di partizione e sulla solubilità (Johanson e Naslund 1988). È stato fatto un SAR quantitativo più ampio per prevedere il metabolismo P450-dipendente di una gamma di composti e il legame di molecole simili a diossina e PCB al recettore citosolico della "diossina" (Hansch e Zhang 1993).

È stato dimostrato che il SAR ha una prevedibilità variabile per alcuni degli endpoint sopra elencati, come mostrato nella tabella 1. Questa tabella presenta i dati di due confronti dell'attività prevista con i risultati effettivi ottenuti mediante misurazione empirica o test di tossicità. Il SAR condotto dagli esperti dell'EPA statunitense ha ottenuto risultati più scarsi nella previsione delle proprietà fisico-chimiche rispetto alla previsione dell'attività biologica, inclusa la biodegradazione. Per gli endpoint di tossicità, SAR ha ottenuto i risultati migliori per prevedere la mutagenicità. Anche Ashby e Tennant (1991) in uno studio più esteso hanno riscontrato una buona prevedibilità della genotossicità a breve termine nella loro analisi delle sostanze chimiche NTP. Questi risultati non sono sorprendenti, data l'attuale comprensione dei meccanismi molecolari della genotossicità (vedi "Tossicologia genetica") e il ruolo dell'elettrofilia nel legame del DNA. Al contrario, il SAR tendeva a sottostimare la tossicità sistemica e subcronica nei mammiferi ea sovrastimare la tossicità acuta per gli organismi acquatici.

Tabella 1. Confronto dei dati SAR e dei test: analisi OCSE/NTP

Fonte: dati OCSE, comunicazione personale C. Auer, US EPA. In questa analisi sono stati utilizzati solo gli endpoint per i quali erano disponibili previsioni SAR comparabili e dati di test effettivi. I dati NTP provengono da Ashby e Tennant 1991.

¹ Desta preoccupazione è stata l'incapacità del SAR di prevedere la tossicità acuta nel 12% delle sostanze chimiche testate.

² Dati OCSE, basati sulla concordanza del test di Ames con SAR

³ Dati NTP, basati su test genetox rispetto alle previsioni SAR per diverse classi di "sostanze chimiche strutturalmente allerta".

⁴ La concordanza varia con la classe; la maggiore concordanza era con i composti aromatici ammino/nitro; più basso con strutture “varie”.

Per altri endpoint tossici, come notato sopra, SAR ha un'utilità meno dimostrabile. Le previsioni sulla tossicità nei mammiferi sono complicate dalla mancanza di SAR per la tossicocinetica di molecole complesse. Tuttavia, sono stati fatti alcuni tentativi per proporre principi SAR per endpoint complessi di tossicità sui mammiferi (per esempio, vedere Bernstein (1984) per un'analisi SAR di potenziali sostanze tossiche per la riproduzione maschile). Nella maggior parte dei casi, il database è troppo piccolo per consentire test rigorosi delle previsioni basate sulla struttura.

A questo punto si può concludere che il SAR può essere utile principalmente per dare la priorità all'investimento di risorse per i test di tossicità o per sollevare preoccupazioni in merito a potenziali pericoli. Solo nel caso della mutagenicità è probabile che l'analisi SAR da sola possa essere utilizzata con affidabilità per informare altre decisioni. Per nessun endpoint è probabile che SAR possa fornire il tipo di informazioni quantitative richieste ai fini della valutazione del rischio come discusso altrove in questo capitolo e Enciclopedia.

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Lo studio e la caratterizzazione di sostanze chimiche e altri agenti per le proprietà tossiche viene spesso intrapreso sulla base di organi e sistemi di organi specifici. In questo capitolo, sono stati selezionati due bersagli per una discussione approfondita: il sistema immunitario e il gene. Questi esempi sono stati scelti per rappresentare un complesso sistema di organi bersaglio e un bersaglio molecolare all'interno delle cellule. Per una discussione più completa sulla tossicologia degli organi bersaglio, il lettore può fare riferimento a testi di tossicologia standard come Casarett e Doull e Hayes. Anche il Programma internazionale sulla sicurezza chimica (IPCS) ha pubblicato diversi documenti sui criteri sulla tossicologia degli organi bersaglio, per sistema di organi.

Gli studi di tossicologia sugli organi bersaglio sono di solito intrapresi sulla base di informazioni che indicano il potenziale di effetti tossici specifici di una sostanza, o da dati epidemiologici o da studi generali di tossicità acuta o cronica, o sulla base di preoccupazioni particolari per proteggere determinate funzioni di organi, come come riproduzione o sviluppo fetale. In alcuni casi, test specifici di tossicità per organi bersaglio sono espressamente richiesti dalle autorità statutarie, come i test di neurotossicità ai sensi della legge statunitense sui pesticidi (vedere "L'approccio degli Stati Uniti alla valutazione del rischio di sostanze tossiche per la riproduzione e agenti neurotossici" e i test di mutagenicità ai sensi del Japanese Chemical Chemical Legge sul controllo delle sostanze (vedi “Principi di identificazione dei pericoli: l'approccio giapponese”).

Come discusso in "Organo bersaglio ed effetti critici", l'identificazione di un organo critico si basa sul rilevamento dell'organo o del sistema di organi che per primo risponde negativamente o alle dosi o esposizioni più basse. Queste informazioni vengono quindi utilizzate per progettare indagini tossicologiche specifiche o test di tossicità più definiti progettati per suscitare indicazioni più sensibili di intossicazione nell'organo bersaglio. Gli studi di tossicologia degli organi bersaglio possono anche essere utilizzati per determinare i meccanismi di azione, di utilizzo nella valutazione del rischio (vedere "L'approccio degli Stati Uniti alla valutazione del rischio di sostanze tossiche per la riproduzione e agenti neurotossici").

Metodi di studi sulla tossicità dell'organo bersaglio

Gli organi bersaglio possono essere studiati mediante l'esposizione di organismi intatti e un'analisi dettagliata della funzione e dell'istopatologia nell'organo bersaglio, o mediante l'esposizione in vitro di cellule, sezioni di tessuto o organi interi mantenuti per periodi di breve o lungo termine in coltura (vedere "Meccanismi di tossicologia: introduzione e concetti”). In alcuni casi, i tessuti di soggetti umani possono anche essere disponibili per studi di tossicità sugli organi bersaglio, e questi possono fornire l'opportunità di convalidare ipotesi di estrapolazione tra specie. Tuttavia, va tenuto presente che tali studi non forniscono informazioni sulla tossicocinetica relativa.

In generale, gli studi sulla tossicità dell'organo bersaglio condividono le seguenti caratteristiche comuni: esame istopatologico dettagliato dell'organo bersaglio, compreso l'esame post mortem, il peso del tessuto e l'esame dei tessuti fissati; studi biochimici di percorsi critici nell'organo bersaglio, come importanti sistemi enzimatici; studi funzionali della capacità dell'organo e dei costituenti cellulari di svolgere le funzioni metaboliche e di altro tipo previste; e analisi dei biomarcatori dell'esposizione e degli effetti precoci nelle cellule degli organi bersaglio.

La conoscenza dettagliata della fisiologia degli organi bersaglio, della biochimica e della biologia molecolare può essere incorporata negli studi sugli organi bersaglio. Ad esempio, poiché la sintesi e la secrezione di proteine ​​di piccolo peso molecolare è un aspetto importante della funzione renale, gli studi di nefrotossicità spesso prestano particolare attenzione a questi parametri (IPCS 1991). Poiché la comunicazione cellula-cellula è un processo fondamentale della funzione del sistema nervoso, gli studi sugli organi bersaglio nella neurotossicità possono includere misurazioni neurochimiche e biofisiche dettagliate della sintesi, dell'assorbimento, dell'immagazzinamento, del rilascio e del legame dei neurotrasmettitori, nonché misurazioni elettrofisiologiche dei cambiamenti nella membrana potenziale associato a questi eventi.

Viene posto un alto grado di enfasi sullo sviluppo di metodi in vitro per la tossicità degli organi bersaglio, per sostituire o ridurre l'uso di animali interi. Progressi sostanziali in questi metodi sono stati ottenuti per le sostanze tossiche per la riproduzione (Heindel e Chapin 1993).

In sintesi, gli studi di tossicità sugli organi bersaglio sono generalmente intrapresi come test di ordine superiore per determinare la tossicità. La selezione di specifici organi bersaglio per un'ulteriore valutazione dipende dai risultati dei test a livello di screening, come i test acuti o subcronici utilizzati dall'OCSE e dall'Unione Europea; alcuni organi bersaglio e sistemi di organi possono essere candidati a priori per indagini speciali a causa delle preoccupazioni per prevenire alcuni tipi di effetti avversi sulla salute.

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La tossicologia è lo studio dei veleni o, più in generale, l'identificazione e la quantificazione degli esiti avversi associati all'esposizione ad agenti fisici, sostanze chimiche e altre condizioni. In quanto tale, la tossicologia attinge alla maggior parte delle scienze biologiche di base, delle discipline mediche, dell'epidemiologia e di alcune aree della chimica e della fisica per informazioni, progetti di ricerca e metodi. La tossicologia spazia dalle indagini di ricerca di base sul meccanismo d'azione degli agenti tossici attraverso lo sviluppo e l'interpretazione di test standard che caratterizzano le proprietà tossiche degli agenti. La tossicologia fornisce informazioni importanti sia per la medicina che per l'epidemiologia nella comprensione dell'eziologia e nel fornire informazioni sulla plausibilità delle associazioni osservate tra le esposizioni, comprese le occupazioni, e la malattia. La tossicologia può essere suddivisa in discipline standard, come la tossicologia clinica, forense, investigativa e normativa; la tossicologia può essere considerata per sistema o processo dell'organo bersaglio, come l'immunotossicologia o la tossicologia genetica; la tossicologia può essere presentata in termini funzionali, come ricerca, sperimentazione e valutazione del rischio.

È una sfida proporre una presentazione completa della tossicologia in questo Enciclopedia. Questo capitolo non presenta un compendio di informazioni sulla tossicologia o sugli effetti avversi di agenti specifici. Quest'ultima informazione è meglio ricavata da banche dati in continuo aggiornamento, come descritto nell'ultima sezione di questo capitolo. Inoltre, il capitolo non tenta di collocare la tossicologia all'interno di specifiche sottodiscipline, come la tossicologia forense. È la premessa del capitolo che le informazioni fornite sono rilevanti per tutti i tipi di sforzi tossicologici e per l'uso della tossicologia in varie specialità e campi medici. In questo capitolo, gli argomenti si basano principalmente su un orientamento pratico e sull'integrazione con l'intento e lo scopo del Enciclopedia nel complesso. Gli argomenti sono selezionati anche per facilità di riferimento incrociato all'interno del Enciclopedia.

Nella società moderna, la tossicologia è diventata un elemento importante per la salute ambientale e occupazionale. Questo perché molte organizzazioni, governative e non governative, utilizzano le informazioni della tossicologia per valutare e regolamentare i pericoli sul posto di lavoro e nell'ambiente non professionale. Nell'ambito delle strategie di prevenzione, la tossicologia è preziosa, poiché è la fonte di informazioni sui potenziali pericoli in assenza di esposizioni umane diffuse. I metodi tossicologici sono anche ampiamente utilizzati dall'industria nello sviluppo del prodotto, per fornire informazioni utili nella progettazione di molecole specifiche o formulazioni del prodotto.

Il capitolo inizia con cinque articoli sui principi generali della tossicologia, che sono importanti per la considerazione della maggior parte degli argomenti nel campo. I primi principi generali riguardano la comprensione delle relazioni tra esposizione esterna e dose interna. Nella terminologia moderna, "esposizione" si riferisce alle concentrazioni o alla quantità di una sostanza presentata a individui o popolazioni, quantità che si trovano in volumi specifici di aria o acqua o in masse di suolo. "Dose" si riferisce alla concentrazione o alla quantità di una sostanza all'interno di una persona o organismo esposto. Nella salute sul lavoro, gli standard e le linee guida sono spesso fissati in termini di esposizione o limiti consentiti di concentrazioni in situazioni specifiche, come nell'aria sul posto di lavoro. Questi limiti di esposizione si basano su ipotesi o informazioni sulle relazioni tra esposizione e dose; tuttavia, spesso le informazioni sulla dose interna non sono disponibili. Pertanto, in molti studi sulla salute sul lavoro, le associazioni possono essere tracciate solo tra l'esposizione e la risposta o l'effetto. In alcuni casi, gli standard sono stati fissati in base alla dose (ad esempio, livelli consentiti di piombo nel sangue o mercurio nelle urine). Mentre queste misure sono più direttamente correlate alla tossicità, è ancora necessario calcolare a ritroso i livelli di esposizione associati a questi livelli ai fini del controllo dei rischi.

Il prossimo articolo riguarda i fattori e gli eventi che determinano le relazioni tra esposizione, dose e risposta. I primi fattori riguardano l'assorbimento, l'assorbimento e la distribuzione, i processi che determinano l'effettivo trasporto di sostanze nel corpo dall'ambiente esterno attraverso le porte di ingresso come la pelle, i polmoni e l'intestino. Questi processi sono all'interfaccia tra gli esseri umani e il loro ambiente. I secondi fattori, del metabolismo, riguardano la comprensione di come il corpo gestisce le sostanze assorbite. Alcune sostanze vengono trasformate dai processi cellulari del metabolismo, che possono aumentare o diminuire la loro attività biologica.

I concetti di organo bersaglio ed effetto critico sono stati sviluppati per facilitare l'interpretazione dei dati tossicologici. A seconda della dose, della durata e della via di esposizione, nonché di fattori dell'ospite come l'età, molti agenti tossici possono indurre una serie di effetti all'interno di organi e organismi. Un ruolo importante della tossicologia è identificare l'effetto o le serie di effetti importanti al fine di prevenire malattie irreversibili o debilitanti. Una parte importante di questo compito è l'identificazione dell'organo colpito per primo o maggiormente da un agente tossico; tale organo è definito “organo bersaglio”. All'interno dell'organo bersaglio, è importante identificare l'evento o gli eventi importanti che segnalano intossicazione o danno, al fine di accertare che l'organo sia stato colpito oltre il range di variazione normale. Questo è noto come "effetto critico"; può rappresentare il primo evento in una progressione di stadi fisiopatologici (come l'escrezione di proteine ​​a piccolo peso molecolare come effetto critico nella nefrotossicità), oppure può rappresentare il primo e potenzialmente irreversibile effetto in un processo patologico (come la formazione di un addotto del DNA nella carcinogenesi). Questi concetti sono importanti nella salute sul lavoro perché definiscono i tipi di tossicità e malattia clinica associati a esposizioni specifiche e nella maggior parte dei casi la riduzione dell'esposizione ha come obiettivo la prevenzione degli effetti critici negli organi bersaglio, piuttosto che ogni effetto in ogni o in qualsiasi organo.

I prossimi due articoli riguardano importanti fattori dell'ospite che influenzano molti tipi di risposte a molti tipi di agenti tossici. Questi sono: determinanti genetici o fattori ereditari di suscettibilità/resistenza; e l'età, il sesso e altri fattori come la dieta o la coesistenza di malattie infettive. Questi fattori possono anche influenzare l'esposizione e la dose, modificando l'assorbimento, l'assorbimento, la distribuzione e il metabolismo. Poiché le popolazioni lavoratrici in tutto il mondo variano rispetto a molti di questi fattori, è fondamentale per gli specialisti della salute sul lavoro e i responsabili politici comprendere il modo in cui questi fattori possono contribuire alle variabilità di risposta tra le popolazioni e gli individui all'interno delle popolazioni. Nelle società con popolazioni eterogenee, queste considerazioni sono particolarmente importanti. La variabilità delle popolazioni umane deve essere considerata nella valutazione dei rischi di esposizioni professionali e nel raggiungere conclusioni razionali dallo studio di organismi non umani nella ricerca o nei test tossicologici.

La sezione fornisce quindi due panoramiche generali sulla tossicologia a livello meccanicistico. Meccanicisticamente, i tossicologi moderni ritengono che tutti gli effetti tossici manifestino le loro prime azioni a livello cellulare; quindi, le risposte cellulari rappresentano le prime indicazioni degli incontri del corpo con un agente tossico. Si presume inoltre che queste risposte rappresentino uno spettro di eventi, dalla lesione alla morte. Il danno cellulare si riferisce a processi specifici utilizzati dalle cellule, la più piccola unità di organizzazione biologica all'interno degli organi, per rispondere alla sfida. Queste risposte comportano cambiamenti nella funzione dei processi all'interno della cellula, inclusa la membrana e la sua capacità di assorbire, rilasciare o escludere sostanze; la sintesi diretta di proteine ​​da amminoacidi; e il turnover dei componenti cellulari. Queste risposte possono essere comuni a tutte le cellule danneggiate o possono essere specifiche per determinati tipi di cellule all'interno di determinati sistemi di organi. La morte cellulare è la distruzione delle cellule all'interno di un sistema di organi, come conseguenza di un danno cellulare irreversibile o non compensato. Gli agenti tossici possono causare la morte cellulare in modo acuto a causa di determinate azioni come l'avvelenamento del trasferimento di ossigeno, oppure la morte cellulare può essere la conseguenza dell'intossicazione cronica. La morte cellulare può essere seguita dalla sostituzione in alcuni ma non in tutti i sistemi di organi, ma in alcune condizioni la proliferazione cellulare indotta dalla morte cellulare può essere considerata una risposta tossica. Anche in assenza di morte cellulare, ripetute lesioni cellulari possono indurre stress all'interno degli organi che ne compromette la funzione e colpisce la loro progenie.

Il capitolo è poi suddiviso in argomenti più specifici, raggruppati nelle seguenti categorie: meccanismo, metodi di prova, regolamentazione e valutazione del rischio. Gli articoli sui meccanismi si concentrano principalmente sui sistemi bersaglio piuttosto che sugli organi. Ciò riflette la pratica della moderna tossicologia e medicina, che studia i sistemi di organi piuttosto che gli organi isolati. Così, ad esempio, la discussione sulla tossicologia genetica non è incentrata sugli effetti tossici di agenti all'interno di un organo specifico, ma piuttosto sul materiale genetico come bersaglio dell'azione tossica. Allo stesso modo, l'articolo sull'immunotossicologia discute i vari organi e cellule del sistema immunitario come bersagli per agenti tossici. Gli articoli sui metodi sono progettati per essere altamente operativi; descrivono i metodi attualmente in uso in molti paesi per l'identificazione dei pericoli, ovvero lo sviluppo di informazioni relative alle proprietà biologiche degli agenti.

Il capitolo prosegue con cinque articoli sull'applicazione della tossicologia nella regolamentazione e nella definizione delle politiche, dall'identificazione dei pericoli alla valutazione del rischio. Viene presentata la pratica corrente in diversi paesi, così come la IARC. Questi articoli dovrebbero consentire al lettore di comprendere come le informazioni derivate dai test tossicologici siano integrate con inferenze di base e meccanicistiche per ricavare informazioni quantitative utilizzate nella definizione dei livelli di esposizione e altri approcci al controllo dei pericoli sul posto di lavoro e nell'ambiente generale.

Una sintesi delle banche dati tossicologiche disponibili, a cui i lettori di questa enciclopedia possono fare riferimento per informazioni dettagliate su specifici agenti tossici ed esposizioni, si trova nel Volume III (vedi “Banche dati tossicologiche” nel capitolo Manipolazione sicura dei prodotti chimici, che fornisce informazioni su molte di queste banche dati, le loro fonti informative, i metodi di valutazione e interpretazione e le modalità di accesso). Questi database, insieme al file Enciclopedia, fornire allo specialista di medicina del lavoro, al lavoratore e al datore di lavoro la possibilità di ottenere e utilizzare informazioni aggiornate sulla tossicologia e sulla valutazione degli agenti tossici da parte di organismi nazionali e internazionali.

Questo capitolo si concentra su quegli aspetti della tossicologia rilevanti per la sicurezza e la salute sul lavoro. Per questo motivo, la tossicologia clinica e la tossicologia forense non sono specificamente affrontate come sottodiscipline del campo. Molti degli stessi principi e approcci qui descritti sono utilizzati in queste sottodiscipline così come nella salute ambientale. Sono anche applicabili alla valutazione degli impatti degli agenti tossici sulle popolazioni non umane, una delle principali preoccupazioni delle politiche ambientali in molti paesi. È stato fatto un tentativo convinto di raccogliere le prospettive e le esperienze di esperti e professionisti di tutti i settori e di molti paesi; tuttavia, il lettore potrebbe notare un certo pregiudizio nei confronti degli scienziati accademici nel mondo sviluppato. Sebbene l'editore ei collaboratori credano che i principi e la pratica della tossicologia siano internazionali, i problemi di pregiudizio culturale e ristrettezza dell'esperienza possono essere ben evidenti in questo capitolo. L'editore del capitolo spera che i lettori di questo Enciclopedia contribuirà a garantire la più ampia prospettiva possibile mentre questo importante riferimento continua ad essere aggiornato e ampliato.

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