La spermatogenesi e la spermiogenesi sono i processi cellulari che producono cellule sessuali maschili mature. Questi processi hanno luogo all'interno dei tubuli seminiferi dei testicoli del maschio sessualmente maturo, come mostrato nella Figura 1. I tubuli seminiferi umani sono lunghi da 30 a 70 cm e hanno un diametro da 150 a 300 mm (Zaneveld 1978). Gli spermatogoni (cellule staminali) sono posti lungo la membrana basale dei tubuli seminiferi e sono le cellule base per la produzione dello sperma.

Figura 1. Il sistema riproduttivo maschile

Gli spermatozoi maturano attraverso una serie di divisioni cellulari in cui gli spermatogoni proliferano e diventano spermatociti primari. Gli spermatociti primari a riposo migrano attraverso giunzioni strette formate dalle cellule del Sertoli verso il lato luminale di questa barriera testicolare. Quando gli spermatociti raggiungono la barriera di membrana nel testicolo, la sintesi del DNA, il materiale genetico nel nucleo della cellula, è sostanzialmente completa. Quando gli spermatociti primari incontrano effettivamente il lume del tubulo seminifero, questi subiscono un particolare tipo di divisione cellulare che avviene solo nelle cellule germinali ed è nota come meiosi. La divisione cellulare meiotica provoca la scissione delle coppie di cromosomi nel nucleo, in modo che ogni cellula germinale risultante contenga solo una singola copia di ciascun filamento cromosomico anziché una coppia corrispondente.

Durante la meiosi i cromosomi cambiano forma condensandosi e diventando filamentosi. Ad un certo punto, la membrana nucleare che li circonda si rompe ei fusi microtubulari si attaccano alle coppie cromosomiche provocandone la separazione. Questo completa la prima divisione meiotica e si formano due spermatociti secondari aploidi. Gli spermatociti secondari subiscono quindi una seconda divisione meiotica per formare un numero uguale di cromosomi X e Y portatori di spermatidi.

La trasformazione morfologica degli spermatidi in spermatozoi è chiamata spermiogenesi. Quando la spermiogenesi è completa, ogni cellula spermatica viene rilasciata dalla cellula del Sertoli nel lume del tubulo seminifero mediante un processo denominato spermiogenesi. Gli spermatozoi migrano lungo il tubulo verso la rete testis e nella testa dell'epididimo. Gli spermatozoi che escono dai tubuli seminiferi sono immaturi: incapaci di fecondare un ovulo e incapaci di nuotare. Gli spermatozoi rilasciati nel lume del tubulo seminifero sono sospesi nel fluido pprodotto principalmente dalle cellule del Sertoli. Gli spermatozoi concentrati sospesi all'interno di questo fluido scorrono continuamente dai tubuli seminiferi, attraverso lievi cambiamenti nell'ambiente ionico all'interno della rete testis, attraverso i vasa efferentia e nell'epididimo. L'epididimo è un unico tubo molto arrotolato (da cinque a sei metri di lunghezza) in cui lo sperma trascorre da 12 a 21 giorni.

All'interno dell'epididimo, gli spermatozoi acquisiscono progressivamente motilità e capacità fecondante. Ciò può essere dovuto alla natura mutevole del fluido di sospensione nell'epididimo. Cioè, mentre le cellule maturano, l'epididimo assorbe i componenti dal fluido, comprese le secrezioni delle cellule di Sertoli (p. es., la proteina legante gli androgeni), aumentando così la concentrazione di spermatozoi. L'epididimo contribuisce anche con le proprie secrezioni al fluido di sospensione, comprese le sostanze chimiche glicerilfosforilcolina (GPC) e carnitina.

La morfologia degli spermatozoi continua a trasformarsi nell'epididimo. La gocciolina citoplasmatica viene eliminata e il nucleo dello sperma si condensa ulteriormente. Mentre l'epididimo è il principale serbatoio di stoccaggio per lo sperma fino all'eiaculazione, circa il 30% dello sperma in un eiaculato è stato immagazzinato nei vasi deferenti. L'eiaculazione frequente accelera il passaggio dello sperma attraverso l'epididimo e può aumentare il numero di spermatozoi immaturi (infertili) nell'eiaculato (Zaneveld 1978).

Eiaculazione

Una volta all'interno del dotto deferente, gli spermatozoi vengono trasportati dalle contrazioni muscolari dell'eiaculazione piuttosto che dal flusso del fluido. Durante l'eiaculazione, i fluidi vengono espulsi con la forza dalle ghiandole sessuali accessorie dando origine al plasma seminale. Queste ghiandole non espellono le loro secrezioni contemporaneamente. Piuttosto, la ghiandola bulbouretrale (di Cowper) prima espelle un fluido chiaro, seguito dalle secrezioni prostatiche, dai fluidi concentrati di spermatozoi dagli epididimi e dall'ampolla dei vasi deferenti, e infine dalla frazione più grande principalmente dalle vescicole seminali. Pertanto, il plasma seminale non è un fluido omogeneo.

Azioni tossiche su spermatogenesi e spermiogenesi

Le sostanze tossiche possono interrompere la spermatogenesi in diversi punti. I più dannosi, a causa dell'irreversibilità, sono i tossici che uccidono o alterano geneticamente (oltre i meccanismi di riparazione) gli spermatogoni o le cellule del Sertoli. Gli studi sugli animali sono stati utili per determinare lo stadio in cui una sostanza tossica attacca il processo spermatogenico. Questi studi impiegano l'esposizione a breve termine a una sostanza tossica prima del campionamento per determinare l'effetto. Conoscendo la durata di ogni stadio spermatogenico, è possibile estrapolare per stimare lo stadio interessato.

L'analisi biochimica del plasma seminale fornisce informazioni sulla funzione delle ghiandole sessuali accessorie. Le sostanze chimiche secrete principalmente da ciascuna delle ghiandole sessuali accessorie sono tipicamente selezionate per fungere da marker per ciascuna rispettiva ghiandola. Ad esempio, l'epididimo è rappresentato dal GPC, le vescicole seminali dal fruttosio e la ghiandola prostatica dallo zinco. Si noti che questo tipo di analisi fornisce solo informazioni grossolane sulla funzione ghiandolare e poche o nessuna informazione sugli altri costituenti secretori. La misurazione del pH e dell'osmolalità del seme fornisce ulteriori informazioni generali sulla natura del plasma seminale.

Il plasma seminale può essere analizzato per la presenza di una sostanza tossica o del suo metabolita. I metalli pesanti sono stati rilevati nel plasma seminale mediante spettrofotometria di assorbimento atomico, mentre gli idrocarburi alogenati sono stati misurati nel liquido seminale mediante gascromatografia dopo estrazione o filtrazione con limitazione delle proteine ​​(Stachel et al. 1989; Zikarge 1986).

La vitalità e la motilità degli spermatozoi nel plasma seminale è tipicamente un riflesso della qualità del plasma seminale. Alterazioni della vitalità degli spermatozoi, misurate mediante esclusione della colorazione o gonfiore ipoosmotico, o alterazioni dei parametri di motilità degli spermatozoi suggerirebbero effetti tossici post-testicolari.

Le analisi del seme possono anche indicare se la produzione di spermatozoi è stata influenzata da una sostanza tossica. La conta degli spermatozoi e la morfologia degli spermatozoi forniscono indici dell'integrità della spermatogenesi e della spermiogenesi. Pertanto, il numero di spermatozoi nell'eiaculato è direttamente correlato al numero di cellule germinali per grammo di testicolo (Zukerman et al. 1978), mentre la morfologia anormale è probabilmente il risultato di una spermiogenesi anomala. Gli spermatozoi morti o immobili riflettono spesso gli effetti di eventi post-testicolari. Pertanto, il tipo o la tempistica di un effetto tossico può indicare l'obiettivo del tossico. Ad esempio, l'esposizione di ratti maschi al 2-metossietanolo ha provocato una riduzione della fertilità dopo quattro settimane (Chapin et al. 1985). Questa evidenza, corroborata dall'esame istologico, indica che il bersaglio della tossicità è lo spermatocita (Chapin et al. 1984). Sebbene non sia etico esporre intenzionalmente gli esseri umani a sospette sostanze tossiche per la riproduzione, le analisi del seme di eiaculati seriali di uomini inavvertitamente esposti per un breve periodo a potenziali sostanze tossiche possono fornire informazioni utili simili.

L'esposizione occupazionale all'1,2-dibromocloropropano (DBCP) ha ridotto la concentrazione di spermatozoi negli eiaculati da una mediana di 79 milioni di cellule/ml negli uomini non esposti a 46 milioni di cellule/ml nei lavoratori esposti (Whorton et al. 1979). Dopo aver rimosso i lavoratori dall'esposizione, quelli con conta spermatica ridotta hanno sperimentato un recupero parziale, mentre gli uomini che erano stati azoospermici sono rimasti sterili. La biopsia testicolare ha rivelato che l'obiettivo del DBCP era la spermatogonia. Ciò conferma la gravità dell'effetto quando le cellule staminali sono il bersaglio di sostanze tossiche. Non c'erano indicazioni che l'esposizione al DBCP degli uomini fosse associata a esiti avversi della gravidanza (Potashnik e Abeliovich 1985). Un altro esempio di sostanza tossica mirata alla spermatogenesi/spermiogenesi è stato lo studio dei lavoratori esposti all'etilene dibromuro (EDB). Avevano più spermatozoi con teste affusolate e meno spermatozoi per eiaculato rispetto ai controlli (Ratcliffe et al. 1987).

Il danno genetico è difficile da rilevare nello sperma umano. Diversi studi sugli animali che utilizzano il dosaggio letale dominante (Ehling et al. 1978) indicano che l'esposizione paterna può produrre un esito avverso della gravidanza. Studi epidemiologici su vaste popolazioni hanno dimostrato una maggiore frequenza di aborti spontanei nelle donne i cui mariti lavoravano come meccanici di autoveicoli (McDonald et al. 1989). Tali studi indicano la necessità di metodi per rilevare danni genetici nello sperma umano. Tali metodi sono in fase di sviluppo da diversi laboratori. Questi metodi includono sonde del DNA per discernere mutazioni genetiche (Hecht 1987), cariotipo del cromosoma spermatico (Martin 1983) e valutazione della stabilità del DNA mediante citometria a flusso (Evenson 1986).

Figura 2. Esposizioni positivamente associate a effetti negativi sulla qualità del seme

La figura 2 elenca le esposizioni note per influenzare la qualità dello sperma e la tabella 1 fornisce un riepilogo dei risultati degli studi epidemiologici sugli effetti paterni sugli esiti riproduttivi.

Tabella 1. Studi epidemiologici sugli effetti paterni sull'esito della gravidanza

¹ – nessuna associazione significativa; (+) associazione marginalmente significativa; + associazione significativa.
Fonte: adattato da Taskinen 1993.

Sistema neuroendocrino

Il funzionamento complessivo del sistema riproduttivo è controllato dal sistema nervoso e dagli ormoni prodotti dalle ghiandole (il sistema endocrino). L'asse neuroendocrino riproduttivo del maschio coinvolge principalmente il sistema nervoso centrale (SNC), la ghiandola pituitaria anteriore ei testicoli. Gli input dal SNC e dalla periferia sono integrati dall'ipotalamo, che regola direttamente la secrezione delle gonadotropine da parte della ghiandola pituitaria anteriore. Le gonadotropine, a loro volta, agiscono principalmente sulle cellule di Leydig all'interno dell'interstizio e sulle cellule di Sertoli e germinali all'interno dei tubuli seminiferi per regolare la spermatogenesi e la produzione di ormoni da parte dei testicoli.

Asse ipotalamo-ipofisi

L'ipotalamo secerne il neurormone che rilascia l'ormone di rilascio della gonadotropina (GnRH) nel sistema vascolare portale ipofisario per il trasporto alla ghiandola pituitaria anteriore. La secrezione pulsatile di questo decapeptide provoca il rilascio concomitante dell'ormone luteinizzante (LH), e con minore sincronia e un quinto della potenza, il rilascio dell'ormone follicolo-stimolante (FSH) (Bardin 1986). Esistono prove sostanziali a sostegno della presenza di un ormone di rilascio di FSH separato, sebbene nessuno sia stato ancora isolato (Savy-Moore e Schwartz 1980; Culler e Negro-Vilar 1986). Questi ormoni sono secreti dalla ghiandola pituitaria anteriore. LH agisce direttamente sulle cellule di Leydig per stimolare la sintesi e il rilascio di testosterone, mentre l'FSH stimola l'aromatizzazione del testosterone in estradiolo da parte delle cellule di Sertoli. La stimolazione gonadotropica provoca il rilascio di questi ormoni steroidei nella vena spermatica.

La secrezione di gonadotropine è, a sua volta, controllata dal testosterone e dall'estradiolo attraverso meccanismi di feedback negativo. Il testosterone agisce principalmente sull'ipotalamo per regolare la secrezione di GnRH e quindi riduce la frequenza degli impulsi, principalmente, del rilascio di LH. L'estradiolo, d'altra parte, agisce sulla ghiandola pituitaria per ridurre l'entità del rilascio di gonadotropine. Attraverso questi cicli di feedback endocrini, la funzione testicolare in generale e la secrezione di testosterone in particolare vengono mantenute a uno stato relativamente stabile.

Asse pituitario-testicolare

LH e FSH sono generalmente considerati necessari per la normale spermatogenesi. Presumibilmente l'effetto dell'LH è secondario all'induzione di alte concentrazioni intratesticolari di testosterone. Pertanto, l'FSH della ghiandola pituitaria e il testosterone delle cellule di Leydig agiscono sulle cellule del Sertoli all'interno dell'epitelio del tubulo seminifero per avviare la spermatogenesi. La produzione di spermatozoi persiste, anche se quantitativamente ridotta, dopo aver rimosso l'LH (e presumibilmente le alte concentrazioni intratesticolari di testosterone) o l'FSH. L'FSH è necessario per iniziare la spermatogenesi alla pubertà e, in misura minore, per riavviare la spermatogenesi che è stata arrestata (Matsumoto 1989; Sharpe 1989).

Il sinergismo ormonale che serve a mantenere la spermatogenesi può comportare il reclutamento da parte dell'FSH di spermatogoni differenziati per entrare nella meiosi, mentre il testosterone può controllare specifici stadi successivi della spermatogenesi. FSH e testosterone possono anche agire sulla cellula del Sertoli per stimolare la produzione di uno o più fattori paracrini che possono influenzare il numero di cellule di Leydig e la produzione di testosterone da parte di queste cellule (Sharpe 1989). L'FSH e il testosterone stimolano la sintesi proteica da parte delle cellule del Sertoli, inclusa la sintesi della proteina legante gli androgeni (ABP), mentre l'FSH da solo stimola la sintesi dell'aromatasi e dell'inibina. L'ABP è secreto principalmente nel liquido tubulare seminifero ed è trasportato nella porzione prossimale dell'epididimo caput, probabilmente fungendo da trasportatore locale di androgeni (Bardin 1986). L'aromatasi catalizza la conversione del testosterone in estradiolo nelle cellule del Sertoli e in altri tessuti periferici.

L'inibina è una glicoproteina costituita da due subunità dissimili legate al disolfuro, a e b. Sebbene l'inibina preferenzialmente inibisca il rilascio di FSH, può anche attenuare il rilascio di LH in presenza di stimolazione con GnRH (Kotsugi et al. 1988). FSH e LH stimolano il rilascio di inibina con potenza approssimativamente uguale (McLachlan et al. 1988). È interessante notare che l'inibina viene secreta nel sangue della vena spermatica sotto forma di impulsi sincroni a quelli del testosterone (Winters 1990). Questo probabilmente non riflette le azioni dirette dell'LH o del testosterone sull'attività delle cellule del Sertoli, ma piuttosto gli effetti di altri prodotti delle cellule di Leydig secreti negli spazi interstiziali o nella circolazione.

La prolattina, anch'essa secreta dalla ghiandola pituitaria anteriore, agisce in sinergia con LH e testosterone per promuovere la funzione riproduttiva maschile. La prolattina si lega a recettori specifici sulla cellula di Leydig e aumenta la quantità di complesso del recettore degli androgeni all'interno del nucleo dei tessuti sensibili agli androgeni (Baker et al. 1977). L'iperprolattinemia è associata alla riduzione delle dimensioni dei testicoli e della prostata, del volume del seme e delle concentrazioni circolanti di LH e testosterone (Segal et al. 1979). L'iperprolattinemia è stata anche associata all'impotenza, apparentemente indipendente dall'alterazione della secrezione di testosterone (Torner et al. 1977).

Se si misurano i metaboliti degli ormoni steroidei nelle urine, è necessario considerare la possibilità che l'esposizione studiata possa alterare il metabolismo dei metaboliti escreti. Ciò è particolarmente pertinente poiché la maggior parte dei metaboliti è formata dal fegato, bersaglio di molte sostanze tossiche. Il piombo, ad esempio, riduceva la quantità di steroidi solfatati escreti nelle urine (Apostoli et al. 1989). I livelli ematici di entrambe le gonadotropine diventano elevati durante il sonno quando il maschio entra nella pubertà, mentre i livelli di testosterone mantengono questo schema diurno durante l'età adulta negli uomini (Plant 1988). Pertanto, i campioni di sangue, urina o saliva dovrebbero essere raccolti approssimativamente alla stessa ora del giorno per evitare variazioni dovute ai pattern di secrezione diurna.

È molto probabile che gli effetti palesi dell'esposizione tossica che colpisce il sistema neuroendocrino riproduttivo vengano rivelati attraverso manifestazioni biologiche alterate degli androgeni. Le manifestazioni significativamente regolate dagli androgeni nell'uomo adulto che possono essere rilevate durante un esame fisico di base includono: (1) ritenzione di azoto e sviluppo muscolare; (2) mantenimento dei genitali esterni e degli organi sessuali accessori; (3) mantenimento della laringe allargata e delle corde vocali ispessite che causano la voce maschile; (4) barba, crescita dei peli ascellari e pubici e recessione temporale dei peli e calvizie; (5) libido e prestazioni sessuali; (6) proteine ​​organo-specifiche nei tessuti (ad es. fegato, reni, ghiandole salivari); e (7) comportamento aggressivo (Bardin 1986). Le modifiche in uno qualsiasi di questi tratti possono indicare che la produzione di androgeni è stata influenzata.

Esempi di effetti tossici

Il piombo è un classico esempio di sostanza tossica che colpisce direttamente il sistema neuroendocrino. Le concentrazioni sieriche di LH erano elevate negli uomini esposti al piombo per meno di un anno. Questo effetto non è progredito negli uomini esposti per più di cinque anni. I livelli sierici di FSH non sono stati influenzati. D'altra parte, i livelli sierici di ABP erano elevati e quelli del testosterone totale erano ridotti negli uomini esposti al piombo per più di cinque anni. I livelli sierici di testosterone libero erano significativamente ridotti dopo l'esposizione al piombo per tre-cinque anni (Rodamilans et al. 1988). Al contrario, le concentrazioni sieriche di LH, FSH, testosterone totale, prolattina e 17-chetosteroidi neutri totali non erano alterate nei lavoratori con livelli circolanti inferiori di piombo, anche se la frequenza di distribuzione del numero di spermatozoi era alterata (Assennato et al. 1986). .

Anche l'esposizione dei pittori dei cantieri navali al 2-etossietanolo ha ridotto il numero di spermatozoi senza un concomitante cambiamento nelle concentrazioni sieriche di LH, FSH o testosterone (Welch et al. 1988). Pertanto, le sostanze tossiche possono influenzare la produzione di ormoni e le misure dello sperma in modo indipendente.

I lavoratori di sesso maschile coinvolti nella produzione del nematocida DBCP hanno sperimentato livelli sierici elevati di LH e FSH e riduzione del numero di spermatozoi e della fertilità. Questi effetti sono apparentemente sequele delle azioni del DBCP sulle cellule di Leydig per alterare la produzione o l'azione degli androgeni (Mattison et al. 1990).

Diversi composti possono esercitare tossicità in virtù della somiglianza strutturale con gli ormoni steroidei riproduttivi. Pertanto, legandosi al rispettivo recettore endocrino, le sostanze tossiche possono agire come agonisti o antagonisti per interrompere le risposte biologiche. Clordecone (Kepone), un insetticida che si lega ai recettori degli estrogeni, riduce il numero e la motilità degli spermatozoi, arresta la maturazione degli spermatozoi e riduce la libido. Sebbene sia allettante suggerire che questi effetti derivino dall'interferenza del clordecone con le azioni degli estrogeni a livello neuroendocrino o testicolare, in questi studi non è stato dimostrato che i livelli sierici di testosterone, LH e FSH siano alterati in modo simile agli effetti della terapia con estradiolo. . Anche il DDT ei suoi metaboliti presentano proprietà steroidee e ci si potrebbe aspettare che alterino la funzione riproduttiva maschile interferendo con le funzioni degli ormoni steroidei. Gli xenobiotici come i bifenili policlorurati, i bifenili polibromurati e i pesticidi organoclorurati possono anche interferire con le funzioni riproduttive maschili esercitando attività estrogenica agonista/antagonista (Mattison et al. 1990).

Funzione sessuale

La funzione sessuale umana si riferisce alle attività integrate dei testicoli e delle ghiandole sessuali secondarie, ai sistemi di controllo endocrino e alle componenti comportamentali e psicologiche della riproduzione (libido) basate sul sistema nervoso centrale. Erezione, eiaculazione e orgasmo sono tre eventi distinti, indipendenti, fisiologici e psicodinamici che normalmente si verificano contemporaneamente negli uomini.

Sono disponibili pochi dati affidabili sugli effetti dell'esposizione professionale sulla funzione sessuale a causa dei problemi sopra descritti. È stato dimostrato che le droghe influenzano ciascuno dei tre stadi della funzione sessuale maschile (Fabro 1985), indicando la possibilità che le esposizioni professionali esercitino effetti simili. Gli antidepressivi, gli antagonisti del testosterone e gli stimolanti del rilascio di prolattina riducono efficacemente la libido negli uomini. I farmaci antiipertensivi che agiscono sul sistema nervoso simpatico inducono impotenza in alcuni uomini, ma sorprendentemente priapismo in altri. La fenossibenzamina, un antagonista adrenocettivo, è stata utilizzata clinicamente per bloccare l'emissione seminale ma non l'orgasmo (Shilon, Paz e Homonnai 1984). I farmaci antidepressivi anticolinergici consentono l'emissione seminale mentre bloccano l'espulsione seminale e l'orgasmo, il che si traduce in una fuoriuscita di plasma seminale dall'uretra piuttosto che essere espulso.

Le droghe ricreative influenzano anche la funzione sessuale (Fabro 1985). L'etanolo può ridurre l'impotenza aumentando la libido. Cocaina, eroina e alte dosi di cannabinoidi riducono la libido. Gli oppiacei ritardano o compromettono anche l'eiaculazione.

La vasta e variegata gamma di prodotti farmaceutici che hanno dimostrato di influenzare il sistema riproduttivo maschile fornisce supporto all'idea che le sostanze chimiche trovate sul posto di lavoro possano anche essere tossiche per la riproduzione. Per valutare questa importante area della tossicologia riproduttiva sono necessari metodi di ricerca affidabili e pratici per le condizioni di studio sul campo.

Di ritorno

Figura 1. Il sistema riproduttivo femminile.

Il sistema riproduttivo femminile è controllato da componenti del sistema nervoso centrale, tra cui l'ipotalamo e l'ipofisi. Consiste delle ovaie, delle tube di Falloppio, dell'utero e della vagina (Figura 1). Le ovaie, le gonadi femminili, sono la fonte degli ovociti e sintetizzano e secernono anche estrogeni e progestinici, i principali ormoni sessuali femminili. Le tube di Falloppio trasportano gli ovociti e lo sperma dall'utero. L'utero è un organo muscolare a forma di pera, la cui parte superiore comunica attraverso le tube di Falloppio con la cavità addominale, mentre la parte inferiore è contigua attraverso lo stretto canale della cervice con la vagina, che passa all'esterno. La tabella 1 riassume i composti, le manifestazioni cliniche, il sito e i meccanismi di azione di potenziali sostanze tossiche per la riproduzione.

Tabella 1. Potenziali sostanze tossiche per la riproduzione femminile

Fonte: da Plowchalk, Meadows e Mattison 1992. Si suggerisce che questi composti siano tossici per la riproduzione ad azione diretta sulla base principalmente di test di tossicità su animali da esperimento.

L'ipotalamo e l'ipofisi

L'ipotalamo si trova nel diencefalo, che si trova in cima al tronco cerebrale ed è circondato dagli emisferi cerebrali. L'ipotalamo è il principale intermediario tra il sistema nervoso e quello endocrino, i due principali sistemi di controllo del corpo. L'ipotalamo regola la ghiandola pituitaria e la produzione di ormoni.

I meccanismi attraverso i quali una sostanza chimica potrebbe interrompere la funzione riproduttiva dell'ipotalamo includono generalmente qualsiasi evento che potrebbe modificare il rilascio pulsatile dell'ormone di rilascio delle gonadotropine (GnRH). Ciò può comportare un'alterazione della frequenza o dell'ampiezza degli impulsi di GnRH. I processi suscettibili di danno chimico sono quelli coinvolti nella sintesi e nella secrezione di GnRH, più specificamente, trascrizione o traduzione, imballaggio o trasporto assonale e meccanismi secretori. Questi processi rappresentano siti in cui i composti chimicamente reattivi ad azione diretta potrebbero interferire con la sintesi ipotalmica o il rilascio di GnRH. Una frequenza o ampiezza alterata degli impulsi del GnRH potrebbe derivare da interruzioni nei percorsi stimolatori o inibitori che regolano il rilascio di GnRH. Le indagini sulla regolazione del generatore di impulsi GnRH hanno dimostrato che le catecolamine, la dopamina, la serotonina, l'acido γ-aminobutirrico e le endorfine hanno tutti un certo potenziale per alterare il rilascio di GnRH. Pertanto, gli xenobiotici agonisti o antagonisti di questi composti potrebbero modificare il rilascio di GnRH, interferendo così con la comunicazione con l'ipofisi.

La prolattina, l'ormone follicolo-stimolante (FSH) e l'ormone luteinizzante (LH) sono tre ormoni proteici secreti dall'ipofisi anteriore che sono essenziali per la riproduzione. Questi svolgono un ruolo fondamentale nel mantenimento del ciclo ovarico, regolando il reclutamento e la maturazione dei follicoli, la steroidogenesi, il completamento della maturazione degli ovuli, l'ovulazione e la luteinizzazione.

Il controllo preciso e finemente sintonizzato del sistema riproduttivo è realizzato dall'ipofisi anteriore in risposta a segnali di feedback positivi e negativi provenienti dalle gonadi. L'appropriato rilascio di FSH e LH durante il ciclo ovarico controlla il normale sviluppo follicolare e l'assenza di questi ormoni è seguita da amenorrea e atrofia gonadica. Le gonadotropine svolgono un ruolo fondamentale nell'iniziare i cambiamenti nella morfologia dei follicoli ovarici e nei loro microambienti steroidei attraverso la stimolazione della produzione di steroidi e l'induzione di popolazioni di recettori. Il rilascio tempestivo e adeguato di queste gonadotropine è essenziale anche per eventi ovulatori e una fase luteinica funzionale. Poiché le gonadotropine sono essenziali per la funzione ovarica, la sintesi, lo stoccaggio o la secrezione alterati possono compromettere seriamente la capacità riproduttiva. L'interferenza con l'espressione genica, sia nella trascrizione che nella traduzione, negli eventi post-traduzionali o nel confezionamento, o nei meccanismi secretori, può modificare il livello delle gonadotropine che raggiungono le gonadi. Le sostanze chimiche che agiscono per somiglianza strutturale o per alterazione dell'omeostasi endocrina potrebbero produrre effetti interferendo con i normali meccanismi di feedback. Gli agonisti e gli antagonisti del recettore degli steroidi potrebbero avviare un rilascio inappropriato di gonadotropine dall'ipofisi, inducendo così enzimi di metabolizzazione degli steroidi, riducendo l'emivita degli steroidi e successivamente il livello circolante di steroidi che raggiungono l'ipofisi.

L'ovaio

L'ovaio nei primati è responsabile del controllo della riproduzione attraverso i suoi prodotti principali, gli ovociti e gli ormoni steroidei e proteici. La follicologenesi, che coinvolge i meccanismi regolatori sia intraovarici che extraovarici, è il processo mediante il quale vengono prodotti gli ovociti e gli ormoni. L'ovaio stesso ha tre subunità funzionali: il follicolo, l'ovocita e il corpo luteo. Durante il normale ciclo mestruale, questi componenti, sotto l'influenza di FSH e LH, funzionano di concerto per produrre un ovulo vitale per la fecondazione e un ambiente adatto per l'impianto e la successiva gestazione.

Durante il periodo preovulatorio del ciclo mestruale, il reclutamento e lo sviluppo del follicolo avvengono sotto l'influenza di FSH e LH. Quest'ultimo stimola la produzione di androgeni da parte delle cellule tecali, mentre il primo stimola l'aromatizzazione degli androgeni in estrogeni da parte delle cellule della granulosa e la produzione di inibina, un ormone proteico. L'inibina agisce sull'ipofisi anteriore per diminuire il rilascio di FSH. Ciò impedisce l'eccessiva stimolazione dello sviluppo follicolare e consente lo sviluppo continuo del follicolo dominante, il follicolo destinato all'ovulazione. La produzione di estrogeni aumenta, stimolando sia il picco di LH (con conseguente ovulazione) che i cambiamenti cellulari e secretori nella vagina, nella cervice, nell'utero e nell'ovidotto che migliorano la vitalità e il trasporto degli spermatozoi.

Nella fase postovulatoria, le cellule tecali e della granulosa rimaste nella cavità follicolare dell'ovulo ovulato, formano il corpo luteo e secernono progesterone. Questo ormone stimola l'utero a fornire un ambiente adeguato per l'impianto dell'embrione se si verifica la fecondazione. A differenza della gonade maschile, la gonade femminile ha un numero finito di cellule germinali alla nascita ed è quindi particolarmente sensibile alle sostanze tossiche per la riproduzione. Tale esposizione della femmina può portare a una diminuzione della fecondità, aumento dello spreco di gravidanza, menopausa precoce o infertilità.

In quanto unità riproduttiva di base dell'ovaio, il follicolo mantiene il delicato ambiente ormonale necessario per sostenere la crescita e la maturazione di un ovocita. Come notato in precedenza, questo complesso processo è noto come follicologenesi e coinvolge la regolazione sia intraovarica che extraovarica. Numerosi cambiamenti morfologici e biochimici si verificano quando un follicolo primordiale progredisce in un follicolo pre-ovulatorio (che contiene un ovocita in via di sviluppo) e ogni fase della crescita follicolare mostra modelli unici di sensibilità alle gonadotropine, produzione di steroidi e percorsi di feedback. Queste caratteristiche suggeriscono che un certo numero di siti sono disponibili per l'interazione xenobiotica. Inoltre, ci sono diverse popolazioni di follicoli all'interno dell'ovaio, il che complica ulteriormente la situazione consentendo una tossicità follicolare differenziale. Ciò crea una situazione in cui i modelli di infertilità indotti da un agente chimico dipenderebbero dal tipo di follicolo colpito. Ad esempio, la tossicità dei follicoli primordiali non produrrebbe segni immediati di infertilità ma alla fine accorcerebbe la durata della vita riproduttiva. D'altra parte, la tossicità dei follicoli antrali o preovulatori comporterebbe un'immediata perdita della funzione riproduttiva. Il complesso follicolare è composto da tre componenti fondamentali: le cellule della granulosa, le cellule tecali e l'ovocita. Ciascuno di questi componenti ha caratteristiche che possono renderlo particolarmente suscettibile al danno chimico.

Diversi ricercatori hanno esplorato la metodologia per lo screening degli xenobiotici per la tossicità delle cellule della granulosa misurando gli effetti sulla produzione di progesterone da parte delle cellule della granulosa in coltura. La soppressione dell'estradiolo della produzione di progesterone da parte delle cellule della granulosa è stata utilizzata per verificare la reattività delle cellule della granulosa. Il pesticida p,p'-DDT e il suo isomero o,p'-DDT producono la soppressione della produzione di progesterone apparentemente con potenze pari a quella dell'estradiolo. Al contrario, i pesticidi malathion, arathion e dieldrin e il fungicida esaclorobenzene sono privi di effetto. È necessaria un'ulteriore analisi dettagliata delle risposte delle cellule della granulosa isolate agli xenobiotici per definire l'utilità di questo sistema di analisi. L'attrattiva di sistemi isolati come questo è l'economia e la facilità d'uso; tuttavia è importante ricordare che le cellule della granulosa rappresentano solo una componente del sistema riproduttivo.

Le cellule tecali forniscono precursori per gli steroidi sintetizzati dalle cellule della granulosa. Si ritiene che le cellule tecali vengano reclutate dalle cellule dello stroma ovarico durante la formazione e la crescita del follicolo. Il reclutamento può comportare la proliferazione cellulare stromale e la migrazione verso le regioni intorno al follicolo. Gli xenobiotici che compromettono la proliferazione cellulare, la migrazione e la comunicazione avranno un impatto sulla funzione delle cellule tecali. Gli xenobiotici che alterano la produzione di androgeni tecali possono anche compromettere la funzione del follicolo. Ad esempio, gli androgeni metabolizzati in estrogeni dalle cellule della granulosa sono forniti dalle cellule tecali. Si prevede che le alterazioni nella produzione di androgeni delle cellule tecali, aumenti o diminuzioni, abbiano un effetto significativo sulla funzione del follicolo. Ad esempio, si ritiene che l'eccessiva produzione di androgeni da parte delle cellule tecali porti all'atresia del follicolo. Inoltre, una ridotta produzione di androgeni da parte delle cellule tecali può portare a una diminuzione della produzione di estrogeni da parte delle cellule della granulosa. Entrambe le circostanze avranno chiaramente un impatto sulle prestazioni riproduttive. Attualmente si sa poco sulla vulnerabilità delle cellule tecali agli xenobiotici.

Sebbene esista un'acutezza di informazioni che definiscono la vulnerabilità delle cellule ovariche agli xenobiotici, esistono dati che dimostrano chiaramente che gli ovociti possono essere danneggiati o distrutti da tali agenti. Gli agenti alchilanti distruggono gli ovociti nell'uomo e negli animali da esperimento. Il piombo produce tossicità ovarica. Il mercurio e il cadmio producono anche danni alle ovaie che possono essere mediati dalla tossicità degli ovociti.

Fecondazione all'impianto

La gametogenesi, il rilascio e l'unione delle cellule germinali maschili e femminili sono tutti eventi preliminari che portano allo zigote. Gli spermatozoi depositati nella vagina devono entrare nella cervice e muoversi attraverso l'utero e nella tuba di Falloppio per incontrare l'ovulo. la penetrazione dell'ovulo da parte dello sperma e la fusione del rispettivo DNA costituiscono il processo di fecondazione. Dopo la fecondazione inizia la divisione cellulare che continua nei successivi tre o quattro giorni, formando una massa solida di cellule chiamata morula. Le cellule della morula continuano a dividersi e quando l'embrione in via di sviluppo raggiunge l'utero è una palla cava chiamata blastocisti.

Dopo la fecondazione, l'embrione in via di sviluppo migra attraverso la tuba di Falloppio nell'utero. La blastocisti entra nell'utero e si impianta nell'endometrio circa sette giorni dopo l'ovulazione. In questo momento l'endometrio è nella fase postovulatoria. L'impianto consente alla blastocisti di assorbire nutrienti o sostanze tossiche dalle ghiandole e dai vasi sanguigni dell'endometrio.

Di ritorno

L'occupazione retribuita tra le donne sta crescendo in tutto il mondo. Ad esempio, quasi il 70% delle donne negli Stati Uniti lavora fuori casa durante gli anni fertili (dai 20 ai 34 anni). Inoltre, dagli anni '1940 c'è stata una tendenza quasi lineare nella produzione di sostanze chimiche organiche sintetiche, creando un ambiente più pericoloso per la lavoratrice gestante e la sua prole.

In definitiva, il successo riproduttivo di una coppia dipende da un delicato equilibrio fisico-chimico all'interno e tra il padre, la madre e il feto. I cambiamenti metabolici che si verificano durante una gravidanza possono aumentare l'esposizione a sostanze tossiche pericolose sia per la lavoratrice che per il concetus. Questi cambiamenti metabolici includono un aumento dell'assorbimento polmonare, un aumento della gittata cardiaca, uno svuotamento gastrico ritardato, un aumento della motilità intestinale e un aumento del grasso corporeo. Come mostrato nella figura 1, l'esposizione del concetus può produrre effetti diversi a seconda della fase di sviluppo: embriogenesi precoce o tardiva o periodo fetale.

Figura 1. Conseguenze dell'esposizione materna a sostanze tossiche sulla prole.

Il tempo di trasporto di un ovulo fecondato prima dell'impianto è compreso tra due e sei giorni. Durante questa fase iniziale l'embrione può essere esposto a composti chimici che penetrano nei fluidi uterini. L'assorbimento di composti xenofobi può essere accompagnato da alterazioni degenerative, alterazione del profilo proteico blastocistico o mancato impianto. È probabile che l'insulto durante questo periodo porti a un aborto spontaneo. Sulla base di dati sperimentali, si ritiene che l'embrione sia abbastanza resistente all'insulto teratogeno in questa fase iniziale perché le cellule non hanno avviato la complessa sequenza di differenziazione chimica.

Il periodo della successiva embriogenesi è caratterizzato da differenziazione, mobilizzazione e organizzazione di cellule e tessuti in rudimenti di organi. La patogenesi precoce può indurre morte cellulare, interazione cellulare fallita, biosintesi ridotta, movimento morfogenico alterato, rottura meccanica, aderenze o edema (Paul 1993). I fattori di mediazione che determinano la suscettibilità includono la via e il livello di esposizione, il modello di esposizione e il genotipo fetale e materno. Fattori estrinseci come carenze nutrizionali o effetti additivi, sinergici o antagonisti associati a esposizioni multiple possono influenzare ulteriormente la risposta. Le risposte sgradevoli durante la tarda embriogenesi possono culminare in aborto spontaneo, difetti strutturali grossolani, perdita del feto, ritardo della crescita o anomalie dello sviluppo.

Il periodo fetale si estende dall'embriogenesi alla nascita ed è definito come inizio da 54 a 60 giorni gestazionali, con il concetus che ha una lunghezza corona-rum di 33 mm. La distinzione tra periodo embrionale e fetale è alquanto arbitraria. Il periodo fetale è caratterizzato evolutivamente dalla crescita, dall'istogenesi e dalla maturazione funzionale. La tossicità può manifestarsi con una riduzione delle dimensioni e del numero delle cellule. Il cervello è ancora sensibile alle lesioni; la mielinizzazione è incompleta fino a dopo la nascita. Ritardo della crescita, difetti funzionali, interruzione della gravidanza, effetti comportamentali, carcinogenesi translacentrale o morte possono derivare dalla tossicità durante il periodo fetale. Questo articolo discute gli effetti biologici, sociologici ed epidemiologici delle esposizioni ambientali/occupazionali materne.

Perdita embrionale/fetale

Gli stadi di sviluppo dello zigote, definiti in giorni dall'ovulazione (DOV), procedono dallo stadio di blastocisti nei giorni 15-20 (da uno a sei DOV), con l'impianto che avviene il giorno 20 o 21 (sei o sette DOV), al periodo embrionale dal giorno 21 al 62 (da sette a 48 DOV) e il periodo fetale dal giorno 63 (49+ DOV) fino al periodo di vitalità designato, compreso tra 140 e 195 giorni. Le stime della probabilità di interruzione della gravidanza in una di queste fasi dipendono sia dalla definizione di aborto fetale sia dal metodo utilizzato per misurare l'evento. Esiste una notevole variabilità nella definizione di perdita fetale precoce rispetto a quella tardiva, che va dalla fine della settimana 20 alla settimana 28. Le definizioni di morte fetale e infantile raccomandate dall'Organizzazione Mondiale della Sanità (1977) sono elencate nella tabella 1. Negli Stati Uniti l'età gestazionale che stabilisce il limite inferiore per i nati morti è ora ampiamente accettata come 20 settimane.

Tabella 1. Definizione di perdita fetale e morte infantile

Fonte: Organizzazione Mondiale della Sanità 1977.

Poiché la maggior parte dei feti abortiti prematuramente presenta anomalie cromosomiche, è stato suggerito che per scopi di ricerca dovrebbe essere fatta una distinzione più precisa tra perdita fetale precoce, prima delle 12 settimane di gestazione, e perdita fetale successiva (Källén 1988). Nell'esaminare le perdite fetali tardive può anche essere appropriato includere le morti neonatali precoci, poiché la causa può essere simile. L'OMS definisce la morte neonatale precoce come la morte di un bambino di età pari o inferiore a sette giorni e la morte neonatale tardiva che si verifica tra sette e 29 giorni. Negli studi condotti nei paesi in via di sviluppo, è importante distinguere tra decessi prepartum e intrapartum. A causa dei parti problematici, i decessi intrapartum rappresentano un'ampia porzione dei nati morti nei paesi meno sviluppati.

In una revisione di Kline, Stein e Susser (1989) di nove studi retrospettivi o trasversali, i tassi di perdita fetale prima della 20a settimana di gestazione variavano dal 5.5 al 12.6%. Quando la definizione è stata ampliata per includere le perdite fino a 28 settimane di gestazione, il tasso di perdita fetale variava tra il 6.2 e il 19.6%. I tassi di perdita fetale tra le gravidanze clinicamente riconosciute in quattro studi prospettici, tuttavia, avevano un intervallo relativamente ristretto dall'11.7 al 14.6% per il periodo gestazionale fino a 28 settimane. Questo tasso inferiore, osservato nei disegni prospettici rispetto a quelli retrospettivi o trasversali, può essere attribuito a differenze nelle definizioni sottostanti, a segnalazioni errate di aborti indotti come spontanei o a un'errata classificazione di mestruazioni ritardate o abbondanti come perdita del feto.

Quando vengono inclusi gli aborti occulti o le perdite "chimiche" precoci identificate da un livello elevato di gonadotroine corioniche umane (hCG), il tasso totale di aborti spontanei aumenta drasticamente. In uno studio che utilizzava metodi hCG, l'incidenza della perdita subclinica post-impianto di ovuli fecondati era del 22% (Wilcox et al. 1988). In questi studi l'hCG urinario è stato misurato con test immunoradiometrico utilizzando un anticorpo di rilevamento. Il saggio originariamente utilizzato da Wilcox utilizzava un anticorpo di coniglio policlonale ad alta affinità ora estinto. Studi più recenti hanno utilizzato un anticorpo monoclonale inesauribile che richiede meno di 5 ml di urina per campioni replicati. Il fattore limitante per l'uso di questi test negli studi sul campo occupazionale non è solo il costo e le risorse necessarie per coordinare la raccolta, la conservazione e l'analisi dei campioni di urina, ma anche l'ampia popolazione necessaria. In uno studio sull'interruzione precoce della gravidanza nelle lavoratrici esposte a videoterminali (VDT), circa 7,000 donne sono state sottoposte a screening per acquisire una popolazione utilizzabile di 700 donne. Questa necessità di dieci volte la dimensione della popolazione al fine di ottenere un campione adeguato deriva dalla riduzione del numero disponibile di donne a causa dell'inammissibilità dovuta all'età, alla sterilità e all'arruolamento esclusivamente di donne che non usano contraccettivi o forme di contraccezione relativamente inefficaci .

Studi occupazionali più convenzionali hanno utilizzato dati registrati o questionari per identificare gli aborti spontanei. Le fonti di dati registrate includono le statistiche vitali e le cartelle cliniche di ospedali, medici privati ​​e ambulatori. L'uso di sistemi di registrazione identifica solo un sottoinsieme di tutte le perdite fetali, principalmente quelle che si verificano dopo l'inizio delle cure prenatali, tipicamente dopo due o tre periodi mancati. I dati del questionario sono raccolti per posta o in interviste personali o telefoniche. Intervistando le donne per ottenere storie riproduttive, è possibile una documentazione più completa di tutte le perdite riconosciute. Le domande che di solito sono incluse nelle storie riproduttive includono tutti gli esiti della gravidanza; assistenza prenatale; storia familiare di esiti avversi della gravidanza; storia coniugale; stato nutrizionale; peso di ri-gravidanza; altezza; aumento di peso; uso di sigarette, alcool e farmaci soggetti a prescrizione medica e non soggetti a prescrizione medica; stato di salute della madre durante e prima della gravidanza; ed esposizioni in casa e sul posto di lavoro ad agenti fisici e chimici come vibrazioni, radiazioni, metalli, solventi e pesticidi. I dati delle interviste sugli aborti spontanei possono essere una valida fonte di informazioni, in particolare se l'analisi include quelli di otto settimane di gestazione o successivi e quelli avvenuti negli ultimi 10 anni.

I principali fattori fisici, genetici, sociali e ambientali associati all'aborto spontaneo sono riassunti nella tabella 2. Per garantire che la relazione esposizione-effetto osservata non sia dovuta a una relazione confondente con un altro fattore di rischio, è importante identificare i fattori di rischio che può essere associato al risultato di interesse. Le condizioni associate alla perdita del feto comprendono la sifilide, la rosolia, le infezioni da micolasma genitale, l'herpes simplex, le infezioni uterine e l'iperpiressia generale. Uno dei fattori di rischio più importanti per l'aborto spontaneo clinicamente riconosciuto è una storia di gravidanza che termina con la perdita del feto. Una maggiore gravità è associata a un aumento del rischio, ma questo potrebbe non essere indipendente da una storia di aborto spontaneo. Esistono interpretazioni contrastanti della gravidanza come fattore di rischio a causa della sua associazione con l'età materna, la storia riproduttiva e l'eterogeneità delle donne a diversi gradi di gravidanza. I tassi di aborto spontaneo sono più alti per le donne di età inferiore ai 16 anni e di età superiore ai 36 anni. Dopo l'aggiustamento per la gravidanza e una storia di aborto spontaneo, le donne di età superiore ai 40 anni hanno dimostrato di avere il doppio del rischio di aborto fetale rispetto alle donne più giovani. L'aumento del rischio per le donne anziane è stato associato ad un aumento delle anomalie cromosomiche, in particolare della trisomia. i possibili effetti mediati dagli uomini associati alla perdita del feto sono stati recentemente esaminati (Savitz, Sonnerfeld e Olshaw 1994). È stata mostrata una relazione più forte con l'esposizione paterna al mercurio e ai gas anestetici, nonché una relazione suggestiva ma incoerente con l'esposizione al piombo, alla produzione di gomma, a solventi selezionati e ad alcuni pesticidi.

Tabella 2. Fattori associati a piccolo per età gestazionale e perdita del feto

Lo stato lavorativo può essere un fattore di rischio indipendentemente da uno specifico pericolo fisico o chimico e può fungere da fattore di confusione nella valutazione dell'esposizione professionale e dell'aborto spontaneo. Alcuni ricercatori suggeriscono che le donne che rimangono nella forza lavoro hanno maggiori probabilità di avere una storia di gravidanza avversa e di conseguenza sono in grado di continuare a lavorare; altri ritengono che questo gruppo sia una sottopopolazione intrinsecamente più adatta a causa di redditi più elevati e migliori cure prenatali.

Anomalie congenite

Durante i primi 60 giorni dopo il concepimento, il bambino in via di sviluppo può essere più sensibile alle sostanze tossiche xenobiotiche rispetto a qualsiasi altra fase del ciclo di vita. Storicamente, terata e malformazioni congenite si riferivano a difetti strutturali risentiti alla nascita che possono essere macroscopici o microscopici, interni o esterni, ereditari o non ereditari, singoli o multipli. L'anomalia congenita, tuttavia, è definita in modo più ampio come comprendente comportamento, funzione e biochimica anormali. Le malformazioni possono essere singole o multiple; i difetti cromosomici generalmente producono difetti multipli, mentre i cambiamenti di un singolo gene o l'esposizione ad agenti ambientali possono causare singoli difetti o una sindrome.

L'incidenza delle malformazioni dipende dallo stato del concetus: nato vivo, aborto spontaneo, nato morto. Complessivamente, il tasso di anormalità negli aborti spontanei è di circa il 19%, un aumento di dieci volte rispetto a quanto osservato nei nati vivi (Sheard, Fantel e Fitsimmons 1989). Un tasso di anomalie del 32% è stato riscontrato tra i feti nati morti di peso superiore a 500 g. L'incidenza dei difetti maggiori nei nati vivi è di circa il 2.24% (Nelson e Holmes 1989). La prevalenza di difetti minori varia tra il 3 e il 15% (con una media di circa il 10%). Le anomalie alla nascita sono associate a fattori genetici (10.1%), ereditarietà multifattoriale (23%), fattori uterini (2.5%), gemellaggio (0.4%) o teratogeni (3.2%). Le cause dei rimanenti difetti sono sconosciute. I tassi di malformazione sono circa il 41% più alti per i ragazzi che per le ragazze e questo è spiegato dal tasso significativamente più alto di anomalie degli organi genitali maschili.

Una sfida nello studio delle malformazioni è decidere come raggruppare i difetti per l'analisi. Le anomalie possono essere classificate in base a diversi parametri, tra cui gravità (maggiore, minore), patogenesi (deformazione, rottura), associate rispetto a isolate, anatomiche per sistema di organi ed eziologiche (p. es., difetti cromosomici, di un singolo gene o teratogeni indotti). Spesso tutte le malformazioni sono combinate o la combinazione si basa su una categorizzazione maggiore o minore. Una malformazione maggiore può essere definita come quella che provoca la morte, richiede un intervento chirurgico o un trattamento medico o costituisce un notevole handicap fisico o psicologico. La logica per combinare le anomalie in grandi gruppi è che la maggior parte si verifica, approssimativamente nello stesso periodo di tempo, durante l'organogenesi. Pertanto, mantenendo campioni di dimensioni maggiori, il numero totale di casi aumenta con un concomitante aumento della potenza statistica. Se, tuttavia, l'effetto dell'esposizione è specifico di un particolare tipo di malformazione (ad es. sistema nervoso centrale), tale raggruppamento può mascherare l'effetto. In alternativa, le malformazioni possono essere raggruppate per sistema di organi. Sebbene questo metodo possa essere un miglioramento, alcuni difetti possono dominare la classe, come le deformità in varo dei piedi nel sistema muscolo-scheletrico. Dato un campione sufficientemente ampio, l'approccio ottimale è quello di suddividere i difetti in gruppi embriologicamente o patogeneticamente omogenei (Källén 1988). Dovrebbero essere prese in considerazione l'esclusione o l'inclusione di alcune malformazioni, come quelle che sono probabilmente causate da difetti cromosomici, condizioni autosomiche dominanti o malposizionamento in utero. In definitiva, nell'analisi delle anomalie congenite, deve essere mantenuto un equilibrio tra il mantenimento della precisione e la compromissione del potere statistico.

Un certo numero di sostanze tossiche ambientali e occupazionali sono state associate ad anomalie congenite nella prole. Una delle associazioni più forti è il consumo materno di alimenti contaminati da metilmercurio che causano anomalie morfologiche, del sistema nervoso centrale e neurocomportamentali. In Giappone, il cluster di casi era legato al consumo di pesce e molluschi contaminati da mercurio derivato dagli effluenti di una fabbrica chimica. La prole più gravemente colpita ha sviluppato una paralisi cerebrale. L'ingestione materna di bifenili policlorurati (CB) dall'olio di riso contaminato ha dato origine a bambini con diversi disturbi, tra cui ritardo della crescita, pigmentazione della pelle marrone scuro, eruzione precoce dei denti, iperplasia gengivale, ampia sutura sagittale, edema facciale ed esoftalmo. Le occupazioni che comportano esposizioni a miscele sono state collegate a una varietà di esiti avversi. Anche la progenie delle donne che lavoravano nell'industria ul e aer, in lavori di laboratorio o lavori che comportavano "conversioni" o aer raffinamento, presentava un rischio maggiore di difetti del sistema nervoso centrale, del cuore e delle schisi orali. Le donne che lavorano in lavori industriali o di costruzione con esposizioni non specificate hanno avuto un aumento del 50% dei difetti del sistema nervoso centrale e le donne che lavorano nei trasporti e nelle comunicazioni hanno avuto il doppio del rischio di avere un figlio con una schisi orale. I veterinari rappresentano un gruppo unico di personale sanitario esposto a gas anestetici, radiazioni, traumi da calci di animali, insetticidi e malattie zoonotiche. Sebbene non sia stata riscontrata alcuna differenza nel tasso di aborti spontanei o nel peso alla nascita della prole tra le veterinarie e le avvocatesse, vi è stato un significativo eccesso di difetti alla nascita tra i veterinari (Schenker et al. 1990). Sono disponibili elenchi di teratogeni noti, possibili e improbabili, nonché database informatici e linee di rischio per ottenere informazioni aggiornate sui potenziali teratogeni (Paul 1993). La valutazione delle anomalie congenite in una coorte occupazionale è particolarmente difficile, tuttavia, a causa dell'ampia dimensione del campione necessaria per il potere statistico e della nostra limitata capacità di identificare esposizioni specifiche che si verificano durante una finestra temporale ristretta, principalmente i primi 55 giorni di gestazione.

Piccolo per l'età gestazionale

Tra i molti fattori legati alla sopravvivenza infantile, il sottosviluppo fisico associato al basso peso alla nascita (LBW) risente di uno dei maggiori rischi. L'aumento di peso significativo del feto non inizia fino al secondo trimestre. Il concetus pesa 1 g a otto settimane, 14 g a 12 settimane e raggiunge 1.1 kg a 28 settimane. Un ulteriore 1.1 kg viene guadagnato ogni sei settimane da allora in poi fino al termine. Il neonato normale pesa circa 3,200 g a termine. Il peso del neonato dipende dal suo tasso di crescita e dalla sua età gestazionale al momento del parto. Si dice che un bambino con ritardo di crescita sia piccolo per l'età gestazionale (SGA). Se un bambino viene partorito prima del termine avrà un peso ridotto ma non sarà necessariamente ritardato nella crescita. I fattori associati a un parto pretermine sono discussi altrove e il focus di questa discussione è sul neonato con ritardo di crescita. I termini SGA e LBW saranno usati in modo intercambiabile. Un bambino di basso peso alla nascita è definito come un bambino che pesa meno di 2,500 g, un peso alla nascita molto basso è definito come meno di 1,500 g, e un peso alla nascita estremamente basso è uno che è inferiore a 1,000 g (WHO 1969).

Quando si esaminano le cause della riduzione della crescita, è importante distinguere tra ritardo della crescita asimmetrico e simmetrico. Il ritardo di crescita asimmetrico, cioè dove il peso è influenzato più della struttura scheletrica, è principalmente associato a un fattore di rischio operante durante la gravidanza avanzata. D'altra parte, il ritardo di crescita simmetrico può più probabilmente essere associato a un'eziologia che opera durante l'intero periodo della gestazione (Kline, Stein e Susser 1989). La differenza nei tassi tra ritardo della crescita asimmetrico e simmetrico è particolarmente evidente quando si confrontano paesi in via di sviluppo e paesi sviluppati. Il tasso di ritardo della crescita nei paesi in via di sviluppo va dal 10 al 43% ed è principalmente simmetrico, con il fattore di rischio più importante che è la scarsa nutrizione. Nei paesi sviluppati il ​​ritardo della crescita fetale è generalmente molto inferiore, dal 3 all'8%, ed è generalmente asimmetrico con un'eziologia multifattoriale. Quindi, in tutto il mondo, la proporzione di neonati di basso peso alla nascita definiti come ritardati della crescita intrauterina piuttosto che pretermine varia notevolmente. In Svezia e negli Stati Uniti, la percentuale è di circa il 45%, mentre nei paesi in via di sviluppo, come l'India, la percentuale varia tra il 79 e il 96% circa (Villar e Belizan 1982).

Gli studi sulla carestia olandese hanno mostrato che la fame limitata al terzo trimestre deprimeva la crescita fetale secondo uno schema asimmetrico, con il peso alla nascita principalmente colpito e la circonferenza della testa meno colpita (Stein, Susser e Saenger 1975). L'asimmetria della crescita è stata osservata anche negli studi sulle esposizioni ambientali. In uno studio su 202 donne incinte residenti in quartieri ad alto rischio di esposizione al piombo, sono stati raccolti campioni di sangue materno prenatale tra la sesta e la ventottesima settimana di gestazione (Bornschein, Grote e Mitchell 28). I livelli di piombo nel sangue erano associati sia a un peso alla nascita che a una diminuzione della lunghezza, ma non alla circonferenza della testa, dopo aggiustamento per altri fattori di rischio rilevanti tra cui la durata della gestazione, lo stato socioeconomico e l'uso di alcol o sigarette. La scoperta del piombo nel sangue materno come fattore di lunghezza della nascita è stata osservata interamente nei neonati caucasici. La lunghezza alla nascita dei neonati caucasici è diminuita di circa 1989 cm per incremento di unità logaritmica del piombo nel sangue materno. Occorre prestare attenzione alla selezione della variabile di risultato. Se solo il peso alla nascita fosse stato selezionato per lo studio, la scoperta degli effetti del piombo su altri parametri di crescita potrebbe essere mancata. Inoltre, se i caucasici e gli afroamericani fossero stati raggruppati nell'analisi di cui sopra, gli effetti differenziali sui caucasici, forse a causa delle differenze genetiche nella capacità di immagazzinamento e legame del piombo, potrebbero essere stati persi. È stato osservato anche un significativo effetto di confusione tra il piombo nel sangue prenatale e l'età materna e il peso alla nascita della prole dopo l'aggiustamento per altre covariabili. I risultati indicano che per una donna di 2.5 anni con un livello di piombo nel sangue stimato di circa 30 mg/dl, la prole pesava circa 20 g rispetto a circa 2,500 g per una ventenne con livelli di piombo simili. I ricercatori hanno ipotizzato che questa differenza osservata possa indicare che le donne anziane sono più sensibili all'insulto aggiuntivo dell'esposizione al piombo o che le donne anziane potrebbero aver avuto un carico di piombo totale più elevato a causa di un numero maggiore di anni di esposizione o livelli di piombo ambientale più elevati quando erano bambini. Un altro fattore può essere l'aumento della pressione sanguigna. Tuttavia, la lezione importante è che può essere necessario un attento esame delle sottopopolazioni ad alto rischio per età, razza, stato economico, abitudini di vita quotidiane, sesso della prole e altre differenze genetiche per scoprire gli effetti più sottili delle esposizioni sulla crescita fetale. e sviluppo.

I fattori di rischio associati al basso peso alla nascita sono riassunti nella Tabella 5. La classe sociale misurata dal reddito o dall'istruzione persiste come fattore di rischio in situazioni in cui non ci sono differenze etniche. Altri fattori che possono operare in base alla classe sociale o alla razza possono includere il fumo di sigaretta, il lavoro fisico, l'assistenza prenatale e l'alimentazione. Le donne di età compresa tra 25 e 29 anni hanno meno probabilità di partorire una prole con ritardo della crescita. Il fumo materno aumenta il rischio di prole con basso peso alla nascita di circa il 200% per i forti fumatori. Le condizioni mediche materne associate a LBW includono anomalie della placenta, malattie cardiache, polmonite virale, malattie del fegato, rieclamsia, eclamsia, ipertensione cronica, aumento di peso e ieremesi. Una storia di gravidanza avversa di perdita fetale, parto pretermine o precedente bambino LBW aumenta il rischio di un neonato pretermine con basso peso alla nascita da due a quattro volte. Un intervallo tra le nascite inferiore a un anno triplica il rischio di avere una prole sottopeso alla nascita. Le anomalie cromosomiche associate a una crescita anomala includono la sindrome di Down, la trisomia 18 e la maggior parte delle sindromi malformative.

Fumare sigarette è uno dei comportamenti primari più direttamente collegati alla prole di peso inferiore. È stato dimostrato che il fumo materno durante la gravidanza aumenta il rischio di una prole sottopeso alla nascita da due a tre volte e causa un deficit di peso complessivo compreso tra 150 e 400 g. La nicotina e il monossido di carbonio sono considerati gli agenti causali più probabili poiché entrambi vengono trasferiti rapidamente e in modo referenziale attraverso la placenta. La nicotina è un potente vasocostrittore e sono state dimostrate differenze significative nelle dimensioni dei vasi ombelicali delle madri fumatrici. I livelli di monossido di carbonio nel fumo di sigaretta vanno da 20,000 a 60,000 m. Il monossido di carbonio ha un'affinità per l'emoglobina 210 volte superiore a quella dell'ossigeno e, a causa della minore tensione arteriosa dell'ossigeno, il feto è particolarmente compromesso. Altri hanno suggerito che questi effetti non sono dovuti al fumo ma sono attribuibili alle caratteristiche dei fumatori. Certamente le occupazioni con potenziale esposizione al monossido di carbonio, come quelle associate a ul e aer, altiforni, acetilene, birrifici, nerofumo, cokerie, garage, sintetizzatori di sostanze chimiche organiche e raffinerie di petrolio dovrebbero essere considerate possibili occupazioni ad alto rischio per le lavoratrici gestanti.

L'etanolo è anche un agente ampiamente utilizzato e ricercato associato al ritardo della crescita fetale (così come alle anomalie congenite). In uno studio prospettico su 9,236 nascite, è emerso che il consumo materno di alcol superiore a 1.6 once al giorno era associato a un aumento dei nati morti e dei bambini con ritardo di crescita (Kaminski, Rumeau e Schwartz 1978). Anche la lunghezza e la circonferenza della testa dei neonati più piccoli sono correlate all'ingestione materna di alcol.

Nel valutare i possibili effetti delle esposizioni sul peso alla nascita, occorre considerare alcuni aspetti problematici. il parto pretermine dovrebbe essere considerato come un possibile esito mediatore e dovrebbero essere considerati i potenziali effetti sull'età gestazionale. Inoltre, le gravidanze con una durata gestazionale più lunga hanno anche una maggiore opportunità di esposizione. Se un numero sufficiente di donne lavora in gravidanza, l'esposizione cumulativa più lunga può essere associata alle età gestazionali più antiche e ai bambini più pesanti puramente come artefatto. Esistono numerose procedure che possono essere utilizzate per superare questo problema, inclusa una variante del modello di regressione della tabella di vita di Cox, che ha la capacità di gestire le covariabili dipendenti dal tempo.

Un altro problema è incentrato su come definire il peso alla nascita ridotto. Spesso gli studi definiscono il peso alla nascita inferiore come una variabile dicotomica, inferiore a 2,500 g. L'esposizione, tuttavia, deve avere un effetto molto potente per produrre un drastico calo del peso del bambino. Il peso alla nascita definito come variabile continua e analizzato in un modello di regressione multipla è più sensibile per rilevare effetti sottili. La relativa scarsità di risultati significativi nella letteratura in relazione alle esposizioni professionali e ai neonati SGA può, nell'arte, essere causata dall'ignorare questi problemi di progettazione e analisi.

Conclusioni

Gli studi sugli esiti avversi della gravidanza devono caratterizzare le esposizioni durante una finestra di tempo abbastanza ristretta. Se la donna è stata trasferita a un altro lavoro o licenziata durante un periodo di tempo critico come l'organogenesi, la relazione esposizione-effetto può essere gravemente alterata. Pertanto, il ricercatore è tenuto a uno standard elevato nell'identificare l'esposizione della donna durante un breve periodo di tempo critico rispetto ad altri studi sulle malattie croniche, in cui errori di pochi mesi o addirittura anni possono avere un impatto minimo.

Il ritardo della crescita uterina, le anomalie congenite e gli aborti spontanei sono frequentemente valutati negli studi sull'esposizione professionale. È disponibile più di un approccio per valutare ciascun risultato. Questi punti finali sono di importanza per la salute pubblica a causa sia dei costi psicologici che finanziari. In generale, è stata osservata non specificità nelle relazioni esposizione-risultato, ad esempio, con esposizione a piombo, gas anestetici e solventi. A causa del potenziale di non specificità nella relazione esposizione-effetto, gli studi dovrebbero essere progettati per valutare diversi punti finali associati a una gamma di possibili meccanismi.

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La conciliazione tra lavoro e maternità è un importante problema di salute pubblica nei paesi industrializzati, dove oltre il 50% delle donne in età fertile lavora fuori casa. Le donne che lavorano, i sindacati, i datori di lavoro, i politici e i medici sono tutti alla ricerca di modi per prevenire esiti riproduttivi sfavorevoli indotti dal lavoro. Le donne vogliono continuare a lavorare durante la gravidanza e possono persino considerare i consigli del loro medico sulle modifiche dello stile di vita durante la gravidanza come iperprotettivi e inutilmente restrittivi.

Conseguenze fisiologiche della gravidanza

A questo punto, sarebbe utile rivedere alcune delle conseguenze fisiologiche della gravidanza che possono interferire con il lavoro.

Una donna incinta subisce profondi cambiamenti che le permettono di adattarsi alle esigenze del feto. La maggior parte di questi cambiamenti implica la modifica delle funzioni fisiologiche che sono sensibili ai cambiamenti della postura o dell'attività fisica: il sistema circolatorio, il sistema respiratorio e l'equilibrio idrico. Di conseguenza, le donne in gravidanza fisicamente attive possono sperimentare reazioni fisiologiche e fisiopatologiche uniche.

Le principali modificazioni fisiologiche, anatomiche e funzionali subite dalle gestanti sono (Mamelle et al. 1982):

1. Un aumento della domanda periferica di ossigeno, che porta alla modifica dei sistemi respiratorio e circolatorio. Il volume corrente inizia ad aumentare nel terzo mese e può ammontare al 40% dei valori di ri-gravidanza entro la fine della gravidanza. Il conseguente aumento dello scambio di gas può aumentare il rischio di inalazione di sostanze volatili tossiche, mentre l'iperventilazione correlata all'aumento del volume corrente può causare mancanza di respiro durante lo sforzo.
2. La gittata cardiaca aumenta fin dall'inizio della gravidanza, come risultato di un aumento del volume del sangue. Questo riduce la capacità del cuore di adattarsi allo sforzo e aumenta anche la pressione venosa degli arti inferiori, rendendo difficile stare in piedi per lunghi periodi.
3. Le modifiche anatomiche durante la gravidanza, tra cui l'esagerazione della lordosi dorso-lombare, l'allargamento del poligono di sostegno e l'aumento del volume addominale, influenzano le attività statiche.
4. Durante la gravidanza si verificano una varietà di altre modifiche funzionali. Nausea e vomito provocano affaticamento; la sonnolenza diurna provoca disattenzione; cambiamenti di umore e sentimenti di ansia possono portare a conflitti interpersonali.
5. Infine, è interessante notare che il fabbisogno energetico giornaliero durante la gravidanza equivale al fabbisogno di due-quattro ore di lavoro.

A causa di questi profondi cambiamenti, le esposizioni professionali possono avere conseguenze speciali nelle donne in gravidanza e possono determinare esiti sfavorevoli della gravidanza.

Studi epidemiologici delle condizioni di lavoro e del parto pretermine

Sebbene ci siano molti possibili esiti sfavorevoli della gravidanza, esaminiamo qui i dati sul parto pretermine, definito come la nascita di un bambino prima della 37a settimana di gestazione. la nascita pretermine è associata a basso peso alla nascita ea complicazioni significative per il neonato. Rimane una delle principali preoccupazioni per la salute pubblica ed è una continua rioccupazione tra gli ostetrici.

Quando abbiamo iniziato la ricerca in questo campo a metà degli anni '1980, in Francia esisteva una protezione legislativa relativamente forte della salute delle donne incinte, con il congedo di maternità prenatale che doveva iniziare sei settimane prima della data di scadenza. Sebbene da allora il tasso di parto pretermine sia sceso dal 10 al 7%, sembra essersi stabilizzato. Poiché la prevenzione medica aveva apparentemente raggiunto il limite dei suoi poteri, abbiamo studiato i fattori di rischio suscettibili di intervento sociale. Le nostre ipotesi erano le seguenti:

• Lavorare di per sé è un fattore di rischio per il parto pretermine?
• Alcune professioni sono associate a un aumentato rischio di parto pretermine?
• Alcune condizioni di lavoro costituiscono un pericolo per la donna incinta e per il feto?
• Esistono misure di prevenzione sociale che potrebbero contribuire a ridurre il rischio di parto pretermine?

Il nostro primo studio, condotto nel 1977-78 in due reparti maternità ospedalieri, ha esaminato 3,400 donne, di cui 1,900 hanno lavorato durante la gravidanza e 1,500 sono rimaste a casa (Mamelle, Laumon e Lazar 1984). Le donne sono state intervistate subito dopo il parto e le è stato chiesto di descrivere il loro stile di vita domestico e lavorativo durante la gravidanza nel modo più accurato possibile.

Abbiamo ottenuto i seguenti risultati:

Lavoro di per sé

Il semplice fatto di lavorare fuori casa non può essere considerato un fattore di rischio per il parto pretermine, dal momento che le donne che rimangono a casa hanno mostrato un tasso di prematurità più elevato rispetto alle donne che hanno lavorato fuori casa (7.2 contro 5.8%).

Condizioni di lavoro

Una settimana lavorativa eccessivamente lunga sembra essere un fattore di rischio, dal momento che c'è stato un regolare aumento del tasso di parto pretermine con il numero di ore di lavoro. I lavoratori del settore del commercio al dettaglio, gli assistenti sociali medici, i lavoratori specializzati e il personale di servizio erano a maggior rischio di parto pretermine rispetto a impiegati, insegnanti, dirigenti, lavoratori qualificati o supervisori. I tassi di prematurità nei due gruppi erano rispettivamente dell'8.3 e del 3.8%.

Tabella 1. Fonti identificate di affaticamento professionale

Fonte: Mamelle, Laumon e Lazar 1984.

L'analisi del compito ha permesso di identificare cinque fonti di affaticamento professionale: postura, lavoro con macchine industriali, carico di lavoro fisico, carico di lavoro mentale e ambiente di lavoro. Ognuna di queste fonti di affaticamento professionale costituisce un fattore di rischio per il parto pretermine (vedi tabelle 1 e 2).

Tabella 2. Rischi relativi (RR) e indici di affaticamento per parto pretermine

Fonte: Mamelle, Laumon e Lazar 1984.

L'esposizione a più fonti di affaticamento può determinare esiti sfavorevoli della gravidanza, come evidenziato dal significativo aumento del tasso di parto pretermine con un numero maggiore di fonti di affaticamento (tabella 3). Pertanto, il 20% delle donne ha avuto un'esposizione concomitante ad almeno tre fonti di affaticamento e ha sperimentato un tasso di parto pretermine doppio rispetto alle altre donne. L'affaticamento professionale e le settimane lavorative eccessivamente lunghe esercitano effetti cumulativi, tali che le donne che sperimentano un'intensa stanchezza durante le lunghe settimane lavorative mostrano un tasso di prematurità ancora più elevato. i tassi di parto pretermine aumentano ulteriormente se la donna ha anche un fattore di rischio medico. Il rilevamento della fatica professionale è quindi ancora più importante del rilevamento dei fattori di rischio medico.

Tabella 3. Rischio relativo di prematurità in base al numero di indici di affaticamento professionale

Fonte: Mamelle, Laumon e Lazar 1984

Studi europei e nordamericani hanno confermato i nostri risultati e la nostra scala di fatica si è dimostrata riproducibile in altri sondaggi e paesi.

In uno studio caso-controllo follow-u condotto in Francia alcuni anni dopo negli stessi reparti di maternità (Mamelle e Munoz 1987), solo due dei cinque indici di fatica precedentemente definiti erano significativamente correlati al parto pretermine. Va tuttavia notato che le donne hanno avuto maggiori opportunità di sedersi e sono state sottratte a compiti fisicamente impegnativi a causa delle misure preventive attuate nei luoghi di lavoro durante questo periodo. La scala della fatica è rimasta comunque un predittore di parto pretermine in questo secondo studio.

In uno studio condotto a Montreal, Quebec (McDonald et al. 1988), 22,000 donne incinte sono state intervistate retrospettivamente sulle loro condizioni di lavoro. È stato dimostrato che lunghe settimane di lavoro, lavoro a turni alternati e trasporto di carichi pesanti esercitano effetti significativi. Gli altri fattori studiati non sembrano essere correlati al parto pretermine, sebbene sembri esserci un'associazione significativa tra il parto pretermine e una scala di affaticamento basata sul numero totale di fonti di affaticamento.

Con l'eccezione del lavoro con macchine industriali, in uno studio retrospettivo francese su un campione rappresentativo di 5,000 donne incinte non è stata trovata alcuna associazione significativa tra condizioni di lavoro e parto pretermine (Saurel-Cubizolles e Kaminski 1987). Tuttavia, una scala di fatica ispirata alla nostra è risultata essere significativamente associata al parto pretermine.

Negli Stati Uniti, Homer, Beredford e James (1990), in uno studio storico di coorte, hanno confermato l'associazione tra carico di lavoro fisico e un aumentato rischio di parto pretermine. Teitelman e collaboratori (1990), in uno studio prospettico su 1,200 donne incinte, il cui lavoro è stato classificato come sedentario, attivo o in piedi, sulla base della descrizione del lavoro, hanno dimostrato un'associazione tra lavoro in posizione eretta e parto prematuro.

Barbara Luke e colleghi (in corso di stampa) hanno condotto uno studio retrospettivo sulle infermiere statunitensi che hanno lavorato durante la gravidanza. Utilizzando la nostra scala di rischio professionale, ha ottenuto risultati simili ai nostri, ovvero un'associazione tra parto pretermine e lunghe settimane lavorative, lavoro in piedi, carico di lavoro pesante e ambiente di lavoro sfavorevole. Inoltre, il rischio di parto pretermine era significativamente più alto tra le donne con esposizione concomitante a tre o quattro fonti di affaticamento. Va notato che questo studio ha incluso oltre la metà di tutti gli infermieri negli Stati Uniti.

Tuttavia sono stati riportati risultati contraddittori. Ciò può essere dovuto alle dimensioni ridotte del campione (Berkowitz 1981), alle diverse definizioni di prematuramente (Launer et al. 1990) e alla classificazione delle condizioni di lavoro sulla base della descrizione del lavoro piuttosto che dell'effettiva analisi della postazione di lavoro (Klebanoff, Shiono e Carey 1990). In alcuni casi, le postazioni di lavoro sono state caratterizzate solo su base teorica, ad esempio dal medico del lavoro, piuttosto che dalle donne stesse (peoples-Shes et al. 1991). Riteniamo che sia importante prendere in considerazione la fatica soggettiva, cioè la fatica così come viene descritta e vissuta dalle donne, negli studi.

Infine, è possibile che i risultati negativi siano legati all'attuazione di misure preventive. Questo è stato il caso dello studio prospettico di Ahlborg, Bodin e Hogstedt (1990), in cui 3,900 donne svedesi attive hanno completato un questionario autosomministrato alla loro prima visita prenatale. L'unico fattore di rischio riportato per il parto pretermine era il trasporto di carichi di peso superiore a 12 kg più spesso di 50 volte a settimana, e anche in questo caso il rischio relativo di 1.7 non era significativo. Lo stesso Ahlborg rileva che per le donne incinte impegnate in lavori faticosi erano state attuate misure preventive sotto forma di sussidio al congedo di maternità e del diritto a svolgere lavori meno faticosi nei due mesi precedenti la scadenza. I congedi di maternità sono cinque volte più frequenti tra le donne che descrivono il proprio lavoro come faticoso e comportante il trasporto di carichi pesanti. Ahlborg conclude che il rischio di parto pretermine potrebbe essere stato ridotto al minimo da queste misure preventive.

interventi preventivi: esempi francesi

I risultati degli studi eziologici sono sufficientemente convincenti per applicare e valutare gli interventi preventivi? La prima questione a cui occorre rispondere è se esista una giustificazione di sanità pubblica per l'applicazione di misure di prevenzione sociale volte a ridurre il tasso di parto prematuro.

Utilizzando i dati dei nostri studi precedenti, abbiamo stimato la proporzione di nascite pretermine causate da fattori occupazionali. Ipotizzando un tasso di parto pretermine del 10% nelle popolazioni esposte a fatica intensa e un tasso del 4.5% nelle popolazioni non esposte, stimiamo che il 21% dei parti prematuri sia causato da fattori occupazionali. La riduzione dell'affaticamento professionale potrebbe quindi comportare l'eliminazione di un quinto di tutte le nascite pretermine nelle lavoratrici francesi. Questa è un'ampia giustificazione per l'attuazione di misure di prevenzione sociale.

Quali misure preventive possono essere applicate? I risultati di tutti gli studi portano alla conclusione che l'orario di lavoro può essere ridotto, l'affaticamento può essere ridotto attraverso la modifica della postazione di lavoro, le pause lavorative possono essere consentite e il congedo prenatale può essere prolungato. Sono disponibili tre alternative di costo equivalente:

• riduzione della settimana lavorativa a 30 ore a partire dalla 20a settimana di gestazione
• prescrivere una pausa dal lavoro di una settimana ogni mese a partire dalla 20a settimana di gestazione
• inizio del congedo prenatale alla 28a settimana di gestazione.

È importante ricordare qui che la legislazione francese prevede le seguenti misure preventive per le donne incinte:

• occupazione garantita dopo il parto
• riduzione della giornata lavorativa da 30 a 60 minuti, applicata tramite contratti collettivi
• modifica della postazione di lavoro nei casi di incompatibilità con la gravidanza
• interruzioni di lavoro durante la gravidanza, prescritte dai medici curanti
• congedo di maternità prenatale sei settimane prima della data di scadenza, con ulteriori due settimane disponibili in caso di complicazioni
• congedo di maternità postnatale di dieci settimane.

Uno studio osservazionale prospettico di un anno su 23,000 donne impiegate in 50 aziende nella regione francese del Rhône-Ales (Bertucat, Mamelle e Munoz 1987) ha esaminato l'effetto di condizioni di lavoro faticose sul parto prematuro. Durante il periodo dello studio, 1,150 bambini sono nati dalla popolazione dello studio. Abbiamo analizzato le modifiche delle condizioni di lavoro per accogliere la gravidanza e la relazione di queste modifiche con il parto pretermine (Mamelle, Bertucat e Munoz 1989), e abbiamo osservato che:

• La modifica della postazione di lavoro è stata riformata solo per l'8% delle donne.
• Il 33% delle donne ha svolto i normali turni, mentre le altre hanno ridotto la giornata lavorativa da 30 a 60 minuti.
• Il 50% delle donne ha usufruito di almeno una pausa dal lavoro, oltre al congedo di maternità prenatale; la fatica era la causa in un terzo dei casi.
• Il 90% delle donne ha smesso di lavorare prima dell'inizio del congedo legale di maternità e ha ottenuto almeno le due settimane di permesso previste in caso di complicanze della gravidanza; la fatica ne era la causa nella metà dei casi.
• Complessivamente, dato il periodo legale di congedo prenatale di sei settimane prima della data prevista (con ulteriori due settimane disponibili in alcuni casi), la durata reale del congedo prenatale di maternità è stata di 12 settimane in questa popolazione di donne sottoposte a condizioni di lavoro faticose.

Queste modifiche del lavoro hanno qualche effetto sull'esito della gravidanza? La modifica della postazione di lavoro e la leggera riduzione della giornata lavorativa (da 30 a 60 minuti) sono state entrambe associate a riduzioni non significative del rischio di parto pretermine. Riteniamo che ulteriori riduzioni della settimana lavorativa avrebbero un effetto maggiore (tabella 4).

Tabella 4. Rischi relativi di prematurità associati a modifiche delle condizioni di lavoro

¹ In un campione ridotto di 778 donne senza patologia ostetrica pregressa o presente.

Fonte: Mamelle, Bertucat e Munoz 1989.

Per analizzare la relazione tra congedi prenatali, interruzioni di lavoro e parto pretermine, è necessario discriminare tra interruzioni di lavoro preventive e curative. Ciò richiede la restrizione dell'analisi alle donne con gravidanze non complicate. La nostra analisi di questo sottogruppo ha rivelato una riduzione del tasso di parto pretermine tra le donne che hanno preso pause dal lavoro durante la gravidanza, ma non in quelle che hanno usufruito di un congedo prenatale prolungato (Tabella 9).

Questo studio osservazionale ha dimostrato che le donne che lavorano in condizioni faticose fanno più pause dal lavoro durante la gravidanza rispetto alle altre donne e che queste interruzioni, in particolare quando motivate da intensa stanchezza, sono associate a riduzioni del rischio di parto pretermine (Mamelle, Bertucat e Muñoz 1989).

Scelta delle strategie preventive in Francia

Come epidemiologi, vorremmo vedere queste osservazioni verificate da studi preventivi sperimentali. Dobbiamo però chiederci cosa sia più ragionevole: attendere tali studi o raccomandare ora misure sociali volte a prevenire il parto prematuro?

Il governo francese ha recentemente deciso di includere una "guida al lavoro e alla gravidanza", identica alla nostra scala della fatica, nella cartella clinica di ogni donna incinta. Le donne possono così calcolare da sole il loro punteggio di fatica. Se le condizioni di lavoro sono gravose, possono chiedere al medico del lavoro o al responsabile della sicurezza sul lavoro della propria azienda di apportare modifiche volte ad alleggerire il loro carico di lavoro. In caso di rifiuto, possono chiedere al proprio medico curante di prescrivere settimane di riposo durante la gravidanza e persino di prolungare il congedo di maternità prenatale.

La sfida è ora quella di identificare strategie preventive che si adattino bene alla legislazione e alle condizioni sociali di ogni paese. Ciò richiede un approccio di economia sanitaria alla valutazione e al confronto delle strategie preventive. Prima che qualsiasi misura preventiva possa essere considerata generalmente applicabile, devono essere presi in considerazione molti fattori. Questi includono l'efficacia, ovviamente, ma anche il basso costo per il sistema di sicurezza sociale, la conseguente creazione di posti di lavoro, le referenze delle donne e l'accettabilità da parte dei datori di lavoro e dei sindacati.

Questo tipo di problema può essere risolto utilizzando metodi multicriterio come il metodo Electra. Questi metodi consentono sia la classificazione delle strategie preventive sulla base di ciascuno di una serie di criteri, sia la ponderazione dei criteri sulla base di considerazioni politiche. Particolare importanza può quindi essere data, per esempio, al basso costo del sistema previdenziale o alla capacità di scelta delle donne (Mamelle et al. 1986). Mentre le strategie raccomandate da questi metodi variano a seconda dei decisori e delle opzioni politiche, l'efficacia è sempre mantenuta dal punto di vista della salute pubblica.

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