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Tossicologia normativa

La tossicologia svolge un ruolo importante nello sviluppo di regolamenti e altre politiche di salute sul lavoro. Al fine di prevenire gli infortuni sul lavoro e le malattie professionali, le decisioni sono sempre più basate su informazioni ottenibili prima o in assenza dei tipi di esposizione umana che fornirebbero informazioni definitive sul rischio, come gli studi epidemiologici. Inoltre, gli studi tossicologici, descritti in questo capitolo, possono fornire informazioni precise sulla dose e sulla risposta nelle condizioni controllate della ricerca di laboratorio; queste informazioni sono spesso difficili da ottenere nel contesto incontrollato delle esposizioni professionali. Tuttavia, queste informazioni devono essere attentamente valutate al fine di stimare la probabilità di effetti avversi nell'uomo, la natura di questi effetti avversi e la relazione quantitativa tra esposizioni ed effetti.

Particolare attenzione è stata prestata in molti paesi, sin dagli anni '1980, allo sviluppo di metodi oggettivi per l'utilizzo delle informazioni tossicologiche nel processo decisionale normativo. Metodi formali, spesso indicati come valutazione del rischio, sono stati proposti e utilizzati in questi paesi da enti sia governativi che non governativi. La valutazione del rischio è stata variamente definita; fondamentalmente si tratta di un processo di valutazione che incorpora informazioni tossicologiche, epidemiologiche e sull'esposizione per identificare e stimare la probabilità di effetti avversi associati all'esposizione a sostanze o condizioni pericolose. La valutazione del rischio può essere di natura qualitativa, indicando la natura di un effetto avverso e una stima generale della probabilità, oppure può essere quantitativa, con stime del numero di persone interessate a specifici livelli di esposizione. In molti sistemi normativi, la valutazione del rischio si svolge in quattro fasi: identificazione dei pericoli, la descrizione della natura dell'effetto tossico; valutazione dose-risposta, un'analisi semi-quantitativa o quantitativa del rapporto tra esposizione (o dose) e gravità o probabilità di effetto tossico; valutazione dell'esposizione, la valutazione delle informazioni sulla gamma di esposizioni che possono verificarsi per le popolazioni in generale o per sottogruppi all'interno delle popolazioni; caratterizzazione del rischio, la compilazione di tutte le informazioni di cui sopra in un'espressione dell'entità del rischio che si prevede si verificherà in condizioni di esposizione specificate (vedi CNR 1983 per una dichiarazione di questi principi).

In questa sezione, vengono presentati tre approcci alla valutazione del rischio a scopo illustrativo. È impossibile fornire un compendio completo dei metodi di valutazione del rischio utilizzati in tutto il mondo e queste selezioni non devono essere considerate prescrittive. Va notato che ci sono tendenze verso l'armonizzazione dei metodi di valutazione del rischio, in parte in risposta alle disposizioni dei recenti accordi GATT. Sono attualmente in corso due processi di armonizzazione internazionale dei metodi di valutazione del rischio, attraverso il Programma internazionale sulla sicurezza chimica (IPCS) e l'Organizzazione per la cooperazione e lo sviluppo economico (OCSE). Queste organizzazioni mantengono anche informazioni aggiornate sugli approcci nazionali alla valutazione del rischio.

 

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Come in molti altri paesi, in Giappone il rischio dovuto all'esposizione a sostanze chimiche è regolamentato in base alla categoria di sostanze chimiche interessate, come elencato nella tabella 1. Il ministero governativo o l'agenzia responsabile varia. Nel caso dei prodotti chimici industriali in generale, la legge principale che si applica è la legge concernente l'esame e la regolamentazione della fabbricazione, ecc. delle sostanze chimiche o, in breve, la legge sul controllo delle sostanze chimiche (CSCL). Gli enti preposti sono il Ministero del Commercio Internazionale e dell'Industria e il Ministero della Salute e del Welfare. Inoltre, la legge sulla sicurezza e l'igiene del lavoro (del Ministero del lavoro) prevede che le sostanze chimiche industriali debbano essere esaminate per la possibile mutagenicità e, se la sostanza chimica in questione risulta essere mutagena, l'esposizione dei lavoratori alla sostanza chimica dovrebbe essere ridotta al minimo recinzione degli impianti di produzione, installazione di sistemi di scarico locali, uso di dispositivi di protezione e così via.

Tabella 1. Regolamentazione delle sostanze chimiche per legge, Giappone

Categoria Legge Ministero
Alimenti e additivi alimentari Legge sull'igiene degli alimenti MHW
Eccipienti farmaceutici Diritto farmaceutico MHW
Narcotici Legge sul controllo degli stupefacenti MHW
Prodotti chimici agricoli Legge sul controllo dei prodotti chimici agricoli MAFF
Prodotti chimici industriali Legge sul controllo delle sostanze chimiche MHW & MITI
Tutti i prodotti chimici tranne le sostanze radioattive Legge concernente il regolamento di
Contenenti prodotti per la casa
Sostanze pericolose
Velenoso e deleterio
Legge sul controllo delle sostanze
Diritto della sicurezza e igiene del lavoro
MHW

MHW

MOL
Sostanze radioattive Legge sulle sostanze radioattive S

Abbreviazioni: MHW—Ministero della Salute e del Welfare; MAFF—Ministero dell'agricoltura, delle foreste e della pesca; MITI—Ministero del Commercio Internazionale e dell'Industria; MOL—Ministero del Lavoro; STA—Agenzia per la scienza e la tecnologia.

Poiché i prodotti chimici industriali pericolosi saranno identificati principalmente dal CSCL, in questa sezione verrà descritto il quadro dei test per l'identificazione dei pericoli ai sensi del CSCL.

Il concetto di legge sul controllo delle sostanze chimiche

Il CSCL originale è stato approvato dalla Dieta (il parlamento del Giappone) nel 1973 ed è entrato in vigore il 16 aprile 1974. La motivazione di base della legge era la prevenzione dell'inquinamento ambientale e dei conseguenti effetti sulla salute umana causati da PCB e sostanze simili ai PCB. I PCB sono caratterizzati da (1) persistenza nell'ambiente (scarsamente biodegradabili), (2) aumento della concentrazione man mano che si risale la catena alimentare (o catena alimentare) (bioaccumulo) e (3) tossicità cronica nell'uomo. Di conseguenza, la legge imponeva che ogni sostanza chimica industriale fosse esaminata per tali caratteristiche prima della commercializzazione in Giappone. Parallelamente all'approvazione della legge, la Dieta ha deciso che l'Agenzia per l'ambiente dovrebbe monitorare l'ambiente generale per un possibile inquinamento chimico. La Legge è stata poi modificata dalla Dieta nel 1986 (emendamento entrato in vigore nel 1987) al fine di armonizzare con le azioni dell'OCSE in materia di salute e ambiente, l'abbassamento delle barriere non tariffarie nel commercio internazionale e soprattutto la fissazione di un minimo set di dati pre-marketing (MPD) e relative linee guida sui test. L'emendamento rifletteva anche l'osservazione dell'epoca, attraverso il monitoraggio dell'ambiente, che sostanze chimiche come il tricloroetilene e il tetracloroetilene, che non sono altamente bioaccumulabili sebbene scarsamente biodegradabili e cronicamente tossiche, possono inquinare l'ambiente; queste sostanze chimiche sono state rilevate nelle acque sotterranee a livello nazionale.

La legge classifica i prodotti chimici industriali in due categorie: prodotti chimici esistenti e nuovi prodotti chimici. Le sostanze chimiche esistenti sono quelle elencate nell'”Inventario delle sostanze chimiche esistenti” (istituito con l'approvazione della legge originaria) e sono circa 20,000, il numero dipende dalla denominazione di alcune sostanze chimiche nell'inventario. Le sostanze chimiche non presenti nell'inventario sono chiamate nuove sostanze chimiche. Il governo è responsabile dell'identificazione dei pericoli delle sostanze chimiche esistenti, mentre l'azienda o altra entità che desidera introdurre una nuova sostanza chimica nel mercato giapponese è responsabile dell'identificazione dei pericoli della nuova sostanza chimica. Due ministeri governativi, il Ministero della Salute e del Welfare (MHW) e il Ministero del Commercio Internazionale e dell'Industria (MITI), sono responsabili della Legge, e l'Agenzia per l'Ambiente può esprimere il proprio parere quando necessario. Le sostanze radioattive, i veleni specificati, gli stimolanti e gli stupefacenti sono esclusi perché regolati da altre leggi.

Sistema di prova sotto CSCL

Lo schema di flusso dell'esame è illustrato nella figura 1, che in linea di principio è un sistema graduale. Tutte le sostanze chimiche (per le eccezioni, vedere di seguito) devono essere esaminate per la biodegradabilità in vitro. Nel caso in cui la sostanza chimica sia facilmente biodegradabile, è considerata "sicura". In caso contrario, la sostanza chimica viene quindi esaminata per il bioaccumulo. Se risulta essere "altamente accumulante", vengono richiesti dati completi sulla tossicità, in base ai quali la sostanza chimica sarà classificata come "sostanza chimica specificata di Classe 1" quando la tossicità è confermata, o come "sicura" in caso contrario. La sostanza chimica con accumulo nullo o basso sarà soggetta a test di screening sulla tossicità, che consistono in test di mutagenicità e somministrazione ripetuta per 28 giorni ad animali da esperimento (per i dettagli, vedere la tabella 2). Dopo una valutazione completa dei dati sulla tossicità, la sostanza chimica sarà classificata come "sostanza chimica designata" se i dati indicano tossicità. Altrimenti, è considerato "sicuro". Quando altri dati suggeriscono che esiste una grande possibilità di inquinamento ambientale con la sostanza chimica in questione, vengono richiesti dati completi sulla tossicità, dai quali la sostanza chimica designata sarà riclassificata come "sostanza chimica specificata di classe 2" se positiva. Altrimenti, è considerato "sicuro". Le caratteristiche tossicologiche ed ecotossicologiche di “Sostanza chimica specifica di classe 1”, “Sostanza chimica specifica di classe 2” e “Sostanza chimica designata” sono elencate nella tabella 3 insieme agli schemi delle azioni normative.

Figura 1. Schema di esame

TOX260F1

Tabella 2. Elementi di prova ai sensi della legge sul controllo delle sostanze chimiche, Giappone

Articolo Progettazione di prova
La biodegradazione Per 2 settimane in linea di principio, in vitro, con attivato
fango
Bioaccumulazione Per 8 settimane in linea di principio, con carpe
Screening tossicologico
Test di mutagenicità
Sistema batterico
Aberrazione cromosomica


Test di Ames e test con E. coli, miscela ± S9
Celle CHL, ecc., miscela ±S9
Dosaggio ripetuto per 28 giorni Ratti, 3 livelli di dose più controllo per NOEL,
Test di recupero di 2 settimane al livello di dose più elevato in aggiunta

Tabella 3. Caratteristiche delle sostanze chimiche classificate e normative ai sensi della legge giapponese sul controllo delle sostanze chimiche

Sostanza chimica Caratteristiche Regolamento
Sessione 1
determinate sostanze chimiche
Non biodegradabilità
Alto bioaccumulo
Tossicità cronica
Necessaria autorizzazione alla produzione o all'importazione1
Restrizione d'uso
Sessione 2
determinate sostanze chimiche
Non biodegradabilità
Bioaccumulazione bassa o assente Tossicità cronica
Sospetto inquinamento ambientale
Notifica sulla produzione programmata o sulla quantità di importazione
Linee guida tecniche per prevenire effetti di inquinamento/salute
Sostanze chimiche designate Non biodegradabilità
Bioaccumulazione assente o bassa
Sospetta tossicità cronica
Rapporto sulla quantità di produzione o di importazione
Indagine di studio e letteratura

1 Nessuna autorizzazione in pratica.

I test non sono richiesti per una nuova sostanza chimica con una quantità d'uso limitata (vale a dire, meno di 1,000 kg/azienda/anno e meno di 1,000 kg/anno per tutto il Giappone). I polimeri vengono esaminati seguendo lo schema di flusso dei composti ad alto peso molecolare, sviluppato partendo dal presupposto che le possibilità di assorbimento nel corpo sono remote quando la sostanza chimica ha un peso molecolare superiore a 1,000 ed è stabile nell'ambiente.

Risultati della classificazione dei prodotti chimici industriali, a partire dal 1996

Nei 26 anni dall'entrata in vigore del CSCL nel 1973 alla fine del 1996, 1,087 prodotti chimici esistenti sono stati esaminati in base al CSCL originale e modificato. Tra le 1,087, nove voci (alcune identificate con nomi generici) sono state classificate come “sostanza chimica specificata di classe 1”. Tra quelle rimanenti, 36 sono state classificate come “designate”, di cui 23 sono state riclassificate come “sostanza chimica specificata di classe 2” e altre 13 sono rimaste “designate”. I nomi delle sostanze chimiche specificate di classe 1 e 2 sono elencati nella figura 2. È chiaro dalla tabella che la maggior parte delle sostanze chimiche di classe 1 sono pesticidi organoclorurati oltre al PCB e al suo sostituto, ad eccezione di un killer di alghe. La maggior parte delle sostanze chimiche di classe 2 sono sostanze che distruggono le alghe, con l'eccezione di tre solventi a base di idrocarburi clorurati, un tempo ampiamente utilizzati.

Figura 2. Sostanze chimiche specificate e designate ai sensi della legge giapponese sul controllo delle sostanze chimiche

TOX260T4

Nello stesso periodo, dal 1973 alla fine del 1996, sono state presentate per approvazione circa 2,335 nuove sostanze chimiche, di cui 221 (circa il 9.5%) sono state identificate come “designate”, ma nessuna come classe 1 o 2. Altre sostanze chimiche sono state considerate "sicure" e approvate per la produzione o l'importazione.

 

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La neurotossicità e la tossicità riproduttiva sono aree importanti per la valutazione del rischio, poiché i sistemi nervoso e riproduttivo sono altamente sensibili agli effetti xenobiotici. Molti agenti sono stati identificati come tossici per questi sistemi nell'uomo (Barlow e Sullivan 1982; OTA 1990). Molti pesticidi sono deliberatamente progettati per interrompere la riproduzione e la funzione neurologica negli organismi bersaglio, come gli insetti, attraverso l'interferenza con la biochimica ormonale e la neurotrasmissione.

È difficile identificare sostanze potenzialmente tossiche per questi sistemi per tre motivi correlati: in primo luogo, questi sono tra i sistemi biologici più complessi nell'uomo, e i modelli animali della funzione riproduttiva e neurologica sono generalmente riconosciuti come inadeguati per rappresentare eventi critici come la cognizione o sviluppo embriofetale precoce; secondo, non ci sono test semplici per identificare potenziali tossici riproduttivi o neurologici; e terzo, questi sistemi contengono più tipi di cellule e organi, in modo tale che nessun singolo insieme di meccanismi di tossicità può essere utilizzato per dedurre relazioni dose-risposta o prevedere relazioni struttura-attività (SAR). Inoltre, è noto che la sensibilità sia del sistema nervoso che di quello riproduttivo varia con l'età e che le esposizioni in periodi critici possono avere effetti molto più gravi che in altri periodi.

Valutazione del rischio di neurotossicità

La neurotossicità è un importante problema di salute pubblica. Come mostrato nella tabella 1, ci sono stati diversi episodi di neurotossicità umana che hanno coinvolto migliaia di lavoratori e altre popolazioni esposte attraverso rilasci industriali, cibo contaminato, acqua e altri vettori. Le esposizioni professionali a neurotossine come piombo, mercurio, insetticidi organofosfati e solventi clorurati sono diffuse in tutto il mondo (OTA 1990; Johnson 1978).

Tabella 1. Principali incidenti di neurotossicità selezionati

Anni) Posizione Sostanza Commenti
400 BC Roma Piombo Ippocrate riconosce la tossicità del piombo nell'industria mineraria.
1930 secondi Stati Uniti (sud-est) TOCP Composto spesso aggiunto agli oli lubrificanti contamina "Ginger Jake", una bevanda alcolica; più di 5,000 paralizzati, da 20,000 a 100,000 colpiti.
1930 secondi Europa Apiol (con TOCP) Il farmaco che induce l'aborto contenente TOCP causa 60 casi di neuropatia.
1932 Stati Uniti (California) Tallio L'orzo corretto con solfato di tallio, usato come rodenticida, viene rubato e usato per fare le tortillas; 13 familiari ricoverati con sintomi neurologici; 6 morti.
1937 Sud Africa TOCP 60 sudafricani sviluppano la paralisi dopo aver usato olio da cucina contaminato.
1946 - Piombo tetraetile Più di 25 persone soffrono di effetti neurologici dopo aver pulito i serbatoi di benzina.
1950 secondi Giappone (Minimi) mercurio Centinaia ingeriscono pesce e crostacei contaminati con mercurio da impianti chimici; 121 avvelenati, 46 morti, molti neonati con gravi danni al sistema nervoso.
1950 secondi Francia Organostagno La contaminazione di Stallinon con trietilstagno provoca più di 100 morti.
1950 secondi Marocco Manganese 150 minatori di minerali soffrono di intossicazione cronica da manganese che comporta gravi problemi neurocomportamentali.
1950s-1970s Stati Uniti AETT Componente di fragranze risultato essere neurotossico; ritirato dal mercato nel 1978; effetti sulla salute umana sconosciuti.
1956 - Endrin 49 persone si ammalano dopo aver mangiato cibi da forno preparati con farina contaminata con l'insetticida endrin; in alcuni casi si verificano convulsioni.
1956 Turchia HCB L'esaclorobenzene, un fungicida per semi di grano, porta all'avvelenamento da 3,000 a 4,000; Tasso di mortalità del 10%.
1956-1977 Giappone Cliochinolo Farmaco usato per trattare la diarrea dei viaggiatori che causa neuropatia; ben 10,000 colpiti in due decenni.
1959 Marocco TOCP L'olio da cucina contaminato con olio lubrificante colpisce circa 10,000 persone.
1960 Iraq mercurio Mercurio usato come fungicida per trattare i semi di grano usati nel pane; più di 1,000 persone colpite.
1964 Giappone mercurio Il metilmercurio colpisce 646 persone.
1968 Giappone PCB Bifenili policlorurati filtrati nell'olio di riso; 1,665 persone colpite.
1969 Giappone n-esano 93 casi di neuropatia si verificano in seguito all'esposizione a n-esano, utilizzato per realizzare sandali in vinile.
1971 Stati Uniti esaclorofene Dopo anni passati a fare il bagno ai neonati nel 3% di esaclorofene, il disinfettante risulta essere tossico per il sistema nervoso e per altri sistemi.
1971 Iraq mercurio Il mercurio usato come fungicida per trattare i semi di grano è usato nel pane; più di 5,000 avvelenamenti gravi, 450 decessi in ospedale, effetti su molti neonati esposti prenatalmente non documentati.
1973 Stati Uniti (Ohio) MIBK Dipendenti dell'impianto di produzione di tessuti esposti a solvente; più di 80 lavoratori soffrono di neuropatia, 180 hanno effetti meno gravi.
1974-1975 Stati Uniti (Hopewell, VA) Clordecone (Kepone) Dipendenti di impianti chimici esposti a insetticida; più di 20 soffrono di gravi problemi neurologici, più di 40 hanno problemi meno gravi.
1976 Stati Uniti (Texas) Leptofos (Fosvel) Almeno 9 dipendenti soffrono di gravi problemi neurologici a seguito dell'esposizione a insetticidi durante il processo di produzione.
1977 Stati Uniti (California) Dicloropropene (Telone II) 24 persone ricoverate dopo l'esposizione al pesticida Telone a seguito di incidente stradale.
1979-1980 Stati Uniti (Lancaster, Texas) BHM (Lucel-7) Sette dipendenti dell'impianto di produzione di vasche da bagno in plastica hanno avuto seri problemi neurologici a seguito dell'esposizione al BHMH.
1980 secondi Stati Uniti MPTP L'impurità nella sintesi della droga illecita è risultata causare sintomi identici a quelli del morbo di Parkinson.
1981 Spagna Olio tossico contaminato 20,000 persone avvelenate dalla sostanza tossica nel petrolio, provocando più di 500 morti; molti soffrono di grave neuropatia.
1985 Stati Uniti e Canada aldicarb Più di 1,000 persone in California e in altri Stati occidentali e nella Columbia Britannica soffrono di problemi neuromuscolari e cardiaci a seguito dell'ingestione di meloni contaminati dal pesticida aldicarb.
1987 Canada acido domoico L'ingestione di mitili contaminati con acido domoico provoca 129 malattie e 2 morti; i sintomi includono perdita di memoria, disorientamento e convulsioni.

Fonte: OTA 1990.

Le sostanze chimiche possono influenzare il sistema nervoso attraverso azioni su uno qualsiasi dei numerosi bersagli cellulari o processi biochimici all'interno del sistema nervoso centrale o periferico. Gli effetti tossici su altri organi possono colpire anche il sistema nervoso, come nell'esempio dell'encefalopatia epatica. Le manifestazioni di neurotossicità includono effetti sull'apprendimento (inclusi memoria, cognizione e prestazioni intellettuali), processi somatosensoriali (inclusi sensazione e propriorecezione), funzione motoria (inclusi equilibrio, andatura e controllo fine del movimento), affettività (inclusi stato di personalità ed emotività) e sistema nervoso autonomo funzione (controllo nervoso della funzione endocrina e dei sistemi di organi interni). Gli effetti tossici delle sostanze chimiche sul sistema nervoso spesso variano in sensibilità ed espressione con l'età: durante lo sviluppo, il sistema nervoso centrale può essere particolarmente suscettibile all'insulto tossico a causa dell'esteso processo di differenziazione cellulare, migrazione e contatto cellula-cellula. che avviene negli esseri umani (OTA 1990). Inoltre, il danno citotossico al sistema nervoso può essere irreversibile perché i neuroni non vengono sostituiti dopo l'embriogenesi. Mentre il sistema nervoso centrale (SNC) è in qualche modo protetto dal contatto con i composti assorbiti attraverso un sistema di cellule strettamente unite (la barriera emato-encefalica, composta da cellule endoteliali capillari che rivestono il sistema vascolare del cervello), le sostanze chimiche tossiche possono accedere a il SNC mediante tre meccanismi: solventi e composti lipofili possono passare attraverso le membrane cellulari; alcuni composti possono legarsi a proteine ​​trasportatrici endogene che servono a fornire nutrienti e biomolecole al SNC; piccole proteine ​​se inalate possono essere captate direttamente dal nervo olfattivo e trasportate al cervello.

autorità di regolamentazione degli Stati Uniti

L'autorità statutaria per la regolamentazione delle sostanze per la neurotossicità è assegnata a quattro agenzie negli Stati Uniti: la Food and Drug Administration (FDA), l'Environmental Protection Agency (EPA), la Occupational Safety and Health Administration (OSHA) e la Consumer Product Safety Commission (CPSC). Mentre l'OSHA regola generalmente le esposizioni professionali a sostanze chimiche neurotossiche (e altre), l'EPA ha l'autorità di regolare le esposizioni professionali e non professionali ai pesticidi ai sensi del Federal Insecticide, Fungicide and Rodenticide Act (FIFRA). L'EPA regola anche le nuove sostanze chimiche prima della produzione e della commercializzazione, il che obbliga l'agenzia a considerare sia i rischi professionali che quelli non professionali.

Identificazione dei pericoli

Gli agenti che influenzano negativamente la fisiologia, la biochimica o l'integrità strutturale del sistema nervoso o la funzione del sistema nervoso espressa a livello comportamentale sono definiti come pericoli neurotossici (EPA 1993). La determinazione della neurotossicità intrinseca è un processo difficile, a causa della complessità del sistema nervoso e delle molteplici espressioni della neurotossicità. Alcuni effetti possono apparire ritardati, come la neurotossicità ritardata di alcuni insetticidi organofosfati. Sono richiesti cautela e giudizio nel determinare il rischio neurotossico, inclusa la considerazione delle condizioni di esposizione, dose, durata e tempistica.

L'identificazione del pericolo si basa solitamente su studi tossicologici di organismi intatti, in cui la funzione comportamentale, cognitiva, motoria e somatosensoriale viene valutata con una serie di strumenti investigativi tra cui biochimica, elettrofisiologia e morfologia (Tilson e Cabe 1978; Spencer e Schaumberg 1980). L'importanza di un'attenta osservazione del comportamento dell'intero organismo non può essere sottovalutata. L'identificazione del pericolo richiede anche la valutazione della tossicità nelle diverse fasi dello sviluppo, compresa la prima infanzia (intrauterina e neonatale) e la senescenza. Nell'uomo, l'identificazione della neurotossicità implica la valutazione clinica utilizzando metodi di valutazione neurologica della funzione motoria, fluenza del linguaggio, riflessi, funzione sensoriale, elettrofisiologia, test neuropsicologici e, in alcuni casi, tecniche avanzate di imaging cerebrale ed elettroencefalografia quantitativa. L'OMS ha sviluppato e convalidato una batteria di test di base neurocomportamentale (NCTB), che contiene sonde di funzione motoria, coordinazione occhio-mano, tempo di reazione, memoria immediata, attenzione e umore. Questa batteria è stata convalidata a livello internazionale da un processo coordinato (Johnson 1978).

L'identificazione dei pericoli utilizzando gli animali dipende anche da attenti metodi di osservazione. L'EPA statunitense ha sviluppato una batteria di osservazione funzionale come test di primo livello progettato per rilevare e quantificare i principali effetti neurotossici manifesti (Moser 1990). Questo approccio è anche incorporato nei metodi di prova della tossicità subcronica e cronica dell'OCSE. Una batteria tipica include le seguenti misure: postura; andatura; mobilità; eccitazione generale e reattività; presenza o assenza di tremore, convulsioni, lacrimazione, piloerezione, salivazione, eccesso di minzione o defecazione, stereotipia, movimenti circolari o altri comportamenti bizzarri. I comportamenti suscitati includono la risposta alla manipolazione, il pizzicotto della coda o i clic; equilibrio, riflesso di raddrizzamento e forza di presa degli arti posteriori. Alcuni test rappresentativi e agenti identificati con questi test sono mostrati nella tabella 2.

Tabella 2. Esempi di test specializzati per misurare la neurotossicità

Funzione Procedura Agenti rappresentativi
Neuromuscolare
Debolezza Forza di presa; resistenza al nuoto; sospensione dall'asta; funzione motoria discriminativa; divaricazione degli arti posteriori n-Esano, Metilbutilchetone, Carbaril
Incoordinazione Rotorod, misurazioni dell'andatura 3-acetilpiridina, etanolo
Tremore Scala di valutazione, analisi spettrale Clordecone, Piretroidi di tipo I, DDT
Mioclonie, spasmi Scala di valutazione, analisi spettrale DDT, piretroidi di tipo II
Sensoriale
Uditorio Condizionamento discriminante, modifica dei riflessi Toluene, Trimetilstagno
Tossicità visiva Condizionamento discriminante Metil mercurio
Tossicità somatosensoriale Condizionamento discriminante acrilamide
Sensibilità al dolore Condizionamento discriminante (btrazione); batteria di osservazione funzionale parathion
Tossicità olfattiva Condizionamento discriminante 3-metilbromuro di metile
Apprendimento, memoria
assuefazione Riflesso di allarme Diisopropilfluorofosfato (DFP)
Condizionamento classico Membrana nittitante, avversione condizionata al sapore, evitamento passivo, condizionamento olfattivo Alluminio, Carbaril, Trimetilstagno, IDPN, Trimetilstagno (neonatale)
Condizionamento operante o strumentale Evitamento a senso unico, Evitamento a due vie, Evitamento del labirinto a Y, Labirinto acquatico Biol, Labirinto acquatico Morris, Labirinto del braccio radiale, Abbinamento ritardato al campione, Acquisizione ripetuta, Apprendimento della discriminazione visiva Clordecone, Piombo (neonatale), Ipervitaminosi A, Stirene, DFP, Trimetilstagno, DFP. Carbaril, Piombo

Fonte: EPA 1993.

Questi test possono essere seguiti da valutazioni più complesse solitamente riservate agli studi meccanicistici piuttosto che all'identificazione dei pericoli. I metodi in vitro per l'identificazione del pericolo di neurotossicità sono limitati poiché non forniscono indicazioni sugli effetti su funzioni complesse, come l'apprendimento, ma possono essere molto utili per definire i siti target di tossicità e migliorare la precisione degli studi dose-risposta del sito target (cfr. OMS 1986 e EPA 1993 per discussioni complete su principi e metodi per l'identificazione di potenziali sostanze neurotossiche).

Valutazione dose-risposta

La relazione tra tossicità e dose può essere basata su dati umani quando disponibili o su test su animali, come descritto sopra. Negli Stati Uniti, per i neurotossici viene generalmente utilizzato un approccio basato sul fattore di incertezza o di sicurezza. Questo processo comporta la determinazione di un "livello senza effetti avversi osservati" (NOAEL) o "livello di effetti avversi più basso osservato" (LOAEL) e quindi la divisione di questo numero per fattori di incertezza o sicurezza (di solito multipli di 10) per consentire considerazioni come l'incompletezza di dati, sensibilità potenzialmente più elevata degli esseri umani e variabilità della risposta umana a causa dell'età o di altri fattori dell'ospite. Il numero risultante è definito dose di riferimento (RfD) o concentrazione di riferimento (RfC). L'effetto che si verifica alla dose più bassa nelle specie animali e nel genere più sensibili viene generalmente utilizzato per determinare il LOAEL o il NOAEL. La conversione della dose animale all'esposizione umana viene effettuata mediante metodi standard di dosimetria interspecie, tenendo conto delle differenze nella durata della vita e della durata dell'esposizione.

L'uso dell'approccio del fattore di incertezza presuppone che esista una soglia o una dose al di sotto della quale non viene indotto alcun effetto avverso. Le soglie per neurotossici specifici possono essere difficili da determinare sperimentalmente; si basano su presupposti relativi al meccanismo d'azione che possono valere o meno per tutti i neurotossici (Silbergeld 1990).

Valutazione dell'esposizione

In questa fase, le informazioni vengono valutate su fonti, vie, dosi e durate dell'esposizione al neurotossico per popolazioni umane, sottopopolazioni o anche individui. Queste informazioni possono essere derivate dal monitoraggio dei mezzi ambientali o dal campionamento umano, o da stime basate su scenari standard (come le condizioni del posto di lavoro e le descrizioni del lavoro) o modelli di destino ambientale e dispersione (vedere EPA 1992 per le linee guida generali sui metodi di valutazione dell'esposizione). In alcuni casi limitati, i marcatori biologici possono essere utilizzati per convalidare le deduzioni e le stime dell'esposizione; tuttavia, ci sono relativamente pochi biomarcatori utilizzabili di sostanze neurotossiche.

Caratterizzazione del rischio

La combinazione di identificazione del pericolo, dose-risposta e valutazione dell'esposizione viene utilizzata per sviluppare la caratterizzazione del rischio. Questo processo comporta ipotesi sull'estrapolazione di dosi da alte a basse, estrapolazione dagli animali all'uomo, e l'adeguatezza delle ipotesi di soglia e l'uso di fattori di incertezza.

Tossicologia riproduttiva: metodi di valutazione del rischio

I rischi riproduttivi possono influenzare più endpoint funzionali e bersagli cellulari all'interno degli esseri umani, con conseguenze per la salute dell'individuo interessato e delle generazioni future. I rischi riproduttivi possono influenzare lo sviluppo del sistema riproduttivo nei maschi o nelle femmine, i comportamenti riproduttivi, la funzione ormonale, l'ipotalamo e l'ipofisi, le gonadi e le cellule germinali, la fertilità, la gravidanza e la durata della funzione riproduttiva (OTA 1985). Inoltre, le sostanze chimiche mutagene possono anche influenzare la funzione riproduttiva danneggiando l'integrità delle cellule germinali (Dixon 1985).

La natura e l'entità degli effetti negativi delle esposizioni chimiche sulla funzione riproduttiva nelle popolazioni umane è in gran parte sconosciuta. Sono disponibili relativamente poche informazioni di sorveglianza su endpoint come la fertilità di uomini o donne, l'età della menopausa nelle donne o il numero di spermatozoi negli uomini. Tuttavia, sia uomini che donne sono impiegati in industrie in cui possono verificarsi esposizioni a rischi riproduttivi (OTA 1985).

Questa sezione non ricapitola quegli elementi comuni alla valutazione del rischio di sostanze tossiche neurotossiche e riproduttive, ma si concentra su questioni specifiche per la valutazione del rischio di sostanze tossiche per la riproduzione. Come per le sostanze neurotossiche, l'autorità di regolamentare le sostanze chimiche per la tossicità riproduttiva è conferita per legge all'EPA, all'OSHA, alla FDA e al CPSC. Di queste agenzie, solo l'EPA ha una serie dichiarata di linee guida per la valutazione del rischio di tossicità riproduttiva. Inoltre, lo stato della California ha sviluppato metodi per la valutazione del rischio di tossicità riproduttiva in risposta a una legge statale, la Proposition 65 (Pease et al. 1991).

Le sostanze tossiche per la riproduzione, come le sostanze neurotossiche, possono agire colpendo uno qualsiasi di un certo numero di organi bersaglio o siti molecolari di azione. La loro valutazione è ulteriormente complessa a causa della necessità di valutare separatamente e insieme tre organismi distinti: il maschio, la femmina e la prole (Mattison e Thomford 1989). Mentre un punto finale importante della funzione riproduttiva è la generazione di un bambino sano, anche la biologia riproduttiva svolge un ruolo nella salute degli organismi in via di sviluppo e maturi, indipendentemente dal loro coinvolgimento nella procreazione. Ad esempio, la perdita della funzione ovulatoria dovuta all'esaurimento naturale o alla rimozione chirurgica degli ovociti ha effetti sostanziali sulla salute delle donne, comportando cambiamenti nella pressione sanguigna, nel metabolismo dei lipidi e nella fisiologia ossea. I cambiamenti nella biochimica degli ormoni possono influenzare la suscettibilità al cancro.

Identificazione dei pericoli

L'identificazione di un pericolo riproduttivo può essere effettuata sulla base di dati umani o animali. In generale, i dati sugli esseri umani sono relativamente scarsi, a causa della necessità di un'attenta sorveglianza per rilevare alterazioni nella funzione riproduttiva, come il numero o la qualità dello sperma, la frequenza ovulatoria e la durata del ciclo o l'età alla pubertà. Rilevare i rischi riproduttivi attraverso la raccolta di informazioni sui tassi di fertilità o dati sull'esito della gravidanza può essere confuso dalla soppressione intenzionale della fertilità esercitata da molte coppie attraverso misure di pianificazione familiare. Un attento monitoraggio di popolazioni selezionate indica che i tassi di fallimento riproduttivo (aborto spontaneo) possono essere molto alti, quando vengono valutati i biomarcatori della gravidanza precoce (Sweeney et al. 1988).

I protocolli di test che utilizzano animali da esperimento sono ampiamente utilizzati per identificare le sostanze tossiche per la riproduzione. Nella maggior parte di questi progetti, sviluppati negli Stati Uniti dalla FDA e dall'EPA ea livello internazionale dal programma di linee guida sui test dell'OCSE, gli effetti degli agenti sospetti vengono rilevati in termini di fertilità dopo l'esposizione maschile e/o femminile; osservazione dei comportamenti sessuali legati all'accoppiamento; ed esame istopatologico delle gonadi e delle ghiandole sessuali accessorie, come le ghiandole mammarie (EPA 1994). Spesso gli studi di tossicità riproduttiva comportano la somministrazione continua di animali per una o più generazioni al fine di rilevare gli effetti sul processo riproduttivo integrato nonché di studiare gli effetti su specifici organi della riproduzione. Si raccomandano studi multigenerazionali perché consentono di rilevare gli effetti che possono essere indotti dall'esposizione durante lo sviluppo del sistema riproduttivo in utero. Uno speciale protocollo di test, il Reproductive Assessment by Continuous Breeding (RACB), è stato sviluppato negli Stati Uniti dal National Toxicology Program. Questo test fornisce dati sui cambiamenti nella spaziatura temporale delle gravidanze (che riflettono la funzione ovulatoria), così come il numero e la dimensione delle cucciolate durante l'intero periodo del test. Se esteso alla vita della femmina, può fornire informazioni sui primi fallimenti riproduttivi. Le misurazioni dello sperma possono essere aggiunte al RACB per rilevare i cambiamenti nella funzione riproduttiva maschile. Un test speciale per rilevare la perdita pre o postimpianto è il test letale dominante, progettato per rilevare effetti mutageni nella spermatogenesi maschile.

Sono stati sviluppati anche test in vitro come screening per la tossicità riproduttiva (e dello sviluppo) (Heindel e Chapin 1993). Questi test sono generalmente utilizzati per integrare i risultati dei test in vivo fornendo maggiori informazioni sul sito bersaglio e sul meccanismo degli effetti osservati.

La tabella 3 mostra i tre tipi di endpoint nella valutazione della tossicità riproduttiva: mediata dalla coppia, specifica per la femmina e specifica per il maschio. Gli endpoint mediati dalla coppia includono quelli rilevabili negli studi multigenerazionali e su un singolo organismo. Generalmente includono anche la valutazione della prole. Va notato che la misurazione della fertilità nei roditori è generalmente poco sensibile, rispetto a tale misurazione negli esseri umani, e che gli effetti avversi sulla funzione riproduttiva possono verificarsi a dosi inferiori rispetto a quelle che influenzano significativamente la fertilità (EPA 1994). Gli endpoint specifici per il maschio possono includere test di letalità dominante, nonché valutazione istopatologica di organi e sperma, misurazione degli ormoni e marcatori dello sviluppo sessuale. La funzione degli spermatozoi può anche essere valutata mediante metodi di fecondazione in vitro per rilevare le proprietà di penetrazione e capacitazione delle cellule germinali; questi test sono preziosi perché sono direttamente paragonabili alle valutazioni in vitro condotte nelle cliniche della fertilità umana, ma non forniscono di per sé informazioni dose-risposta. Gli endpoint specifici per le donne includono, oltre all'istopatologia degli organi e alle misurazioni ormonali, la valutazione delle sequele della riproduzione, compresa l'allattamento e la crescita della prole.

Tabella 3. Endpoint in tossicologia riproduttiva

  Endpoint mediati dalla coppia
Studi multigenerazionali Altri endpoint riproduttivi
Tasso di accoppiamento, tempo di accoppiamento (tempo di gravidanza1)
Tasso di gravidanza1
Tasso di consegna1
Durata della gestazione1
Dimensione della cucciolata (totale e viva)
Numero di figli vivi e morti (tasso di mortalità fetale1)
Genere della prole1
Peso alla nascita1
Pesi postnatali1
Sopravvivenza della prole1
Malformazioni e variazioni esterne1
Riproduzione della prole1
Tasso di ovulazione

Tasso di fecondazione
Perdita preimpianto
Numero di impianto
Perdita post-impianto1
Malformazioni interne e variazioni1
Sviluppo strutturale e funzionale postnatale1
  Endpoint specifici per il maschio
Pesi d'organo

Esame visivo e istopatologia

Valutazione dello sperma1

Livelli ormonali1

Dello sviluppo
Testicoli, epididimi, vescicole seminali, prostata, ipofisi
Testicoli, epididimi, vescicole seminali, prostata, ipofisi
Numero di spermatozoi (conta) e qualità (morfologia, motilità)
Ormone luteinizzante, ormone follicolo-stimolante, testosterone, estrogeni, prolattina
Discesa del testicolo1, separazione prepuziale, produzione di spermatozoi1, distanza ano-genitale, normalità dei genitali esterni1
  Endpoint specifici per le donne
Peso corporeo
Pesi d'organo
Esame visivo e istopatologia

Estrale (mestruale1) normalità del ciclo
Livelli ormonali1
Lattazione1
Mercato


Senescenza (menopausa1)

Ovaio, utero, vagina, ipofisi
Ovaio, utero, vagina, ipofisi, ovidotto, ghiandola mammaria
Citologia dello striscio vaginale
LH, FSH, estrogeni, progesterone, prolattina
Crescita della prole
Normalità dei genitali esterni1, apertura vaginale, citologia da striscio vaginale, inizio del comportamento estrale (mestruazioni1)
Citologia dello striscio vaginale, istologia ovarica

1 Endpoint che possono essere ottenuti in modo relativamente non invasivo con gli esseri umani.

Fonte: EPA 1994.

Negli Stati Uniti, l'identificazione del pericolo si conclude con una valutazione qualitativa dei dati sulla tossicità in base alla quale si giudica che le sostanze chimiche abbiano prove di pericolo sufficienti o insufficienti (EPA 1994). Le prove "sufficienti" includono dati epidemiologici che forniscono prove convincenti di una relazione causale (o della sua mancanza), sulla base di studi caso-controllo o di coorte o serie di casi ben supportati. Dati sugli animali sufficienti possono essere accoppiati con dati umani limitati per supportare la scoperta di un rischio riproduttivo: per essere sufficienti, gli studi sperimentali sono generalmente tenuti a utilizzare le linee guida sui test di due generazioni dell'EPA e devono includere un minimo di dati che dimostrino un effetto negativo sulla riproduzione in uno studio appropriato e ben condotto su una specie di prova. I dati umani limitati possono o non possono essere disponibili; non è necessario ai fini dell'identificazione del pericolo. Per escludere un potenziale rischio riproduttivo, i dati sugli animali devono includere una serie adeguata di endpoint da più di uno studio che non mostri alcun effetto riproduttivo avverso a dosi minimamente tossiche per l'animale (EPA 1994).

Valutazione dose-risposta

Come per la valutazione delle sostanze neurotossiche, la dimostrazione degli effetti dose-correlati è una parte importante della valutazione del rischio per le sostanze tossiche per la riproduzione. Due particolari difficoltà nelle analisi dose-risposta sorgono a causa della complicata tossicocinetica durante la gravidanza e dell'importanza di distinguere la tossicità riproduttiva specifica dalla tossicità generale per l'organismo. Gli animali debilitati o gli animali con una sostanziale tossicità non specifica (come la perdita di peso) possono non riuscire a ovulare o ad accoppiarsi. La tossicità materna può influenzare la vitalità della gravidanza o il supporto per l'allattamento. Questi effetti, sebbene siano prove di tossicità, non sono specifici della riproduzione (Kimmel et al. 1986). La valutazione della risposta alla dose per un endpoint specifico, come la fertilità, deve essere effettuata nel contesto di una valutazione complessiva della riproduzione e dello sviluppo. Le relazioni dose-risposta per effetti diversi possono differire in modo significativo, ma interferiscono con il rilevamento. Ad esempio, gli agenti che riducono le dimensioni della cucciolata potrebbero non avere alcun effetto sul peso della cucciolata a causa della ridotta competizione per la nutrizione intrauterina.

Valutazione dell'esposizione

Una componente importante della valutazione dell'esposizione per la valutazione del rischio riproduttivo riguarda le informazioni sui tempi e sulla durata delle esposizioni. Le misure di esposizione cumulativa possono non essere sufficientemente precise, a seconda del processo biologico interessato. È noto che le esposizioni a diversi stadi di sviluppo nei maschi e nelle femmine possono portare a esiti diversi sia nell'uomo che negli animali da esperimento (Gray et al. 1988). Anche la natura temporale della spermatogenesi e dell'ovulazione influisce sull'esito. Gli effetti sulla spermatogenesi possono essere reversibili se cessano le esposizioni; tuttavia, la tossicità degli ovociti non è reversibile poiché le femmine hanno un insieme fisso di cellule germinali a cui attingere per l'ovulazione (Mattison e Thomford 1989).

Caratterizzazione del rischio

Come per le sostanze neurotossiche, per le sostanze tossiche per la riproduzione si assume solitamente l'esistenza di una soglia. Tuttavia, le azioni dei composti mutageni sulle cellule germinali possono essere considerate un'eccezione a questa ipotesi generale. Per altri endpoint, un RfD o un RfC viene calcolato come con le sostanze neurotossiche mediante la determinazione del NOAEL o del LOAEL e l'applicazione di appropriati fattori di incertezza. L'effetto utilizzato per determinare il NOAEL o il LOAEL è l'endpoint riproduttivo avverso più sensibile delle specie di mammiferi più appropriate o più sensibili (EPA 1994). I fattori di incertezza includono la considerazione della variazione interspecie e intraspecie, la capacità di definire un vero NOAEL e la sensibilità dell'endpoint rilevato.

Le caratterizzazioni del rischio dovrebbero anche essere focalizzate su specifiche sottopopolazioni a rischio, possibilmente specificando maschi e femmine, stato di gravidanza ed età. Possono essere presi in considerazione anche individui particolarmente sensibili, come donne che allattano, donne con numero di ovociti ridotto o uomini con numero di spermatozoi ridotto e adolescenti in età prepuberale.

 

Di ritorno

Domenica, Gennaio 16 2011 19: 15

Approcci all'identificazione dei pericoli: IARC

L'identificazione dei rischi cancerogeni per l'uomo è stato l'obiettivo del Monografie IARC sulla valutazione dei rischi cancerogeni per l'uomo dal 1971. Ad oggi sono stati pubblicati o sono in corso di stampa 69 volumi di monografie, con valutazioni di cancerogenicità di 836 agenti o circostanze di esposizione (vedi Appendice).

Queste valutazioni qualitative del rischio cancerogeno per l'uomo sono equivalenti alla fase di identificazione del pericolo nello schema ormai generalmente accettato di valutazione del rischio, che comprende l'identificazione del pericolo, la valutazione dose-risposta (compresa l'estrapolazione al di fuori dei limiti delle osservazioni), la valutazione dell'esposizione e la caratterizzazione del rischio .

Scopo della Monografie IARC programma è stato quello di pubblicare valutazioni qualitative critiche sulla cancerogenicità per l'uomo di agenti (sostanze chimiche, gruppi di sostanze chimiche, miscele complesse, fattori fisici o biologici) o circostanze di esposizione (esposizioni professionali, abitudini culturali) attraverso la cooperazione internazionale sotto forma di gruppi di lavoro di esperti . I gruppi di lavoro preparano monografie su una serie di singoli agenti o esposizioni e ogni volume viene pubblicato e ampiamente distribuito. Ogni monografia consiste in una breve descrizione delle proprietà fisiche e chimiche dell'agente; metodi per la sua analisi; una descrizione di come viene prodotto, quanto viene prodotto e come viene utilizzato; dati sull'occorrenza e sull'esposizione umana; sintesi di case report e studi epidemiologici sul cancro nell'uomo; sommari di test sperimentali di cancerogenicità; una breve descrizione di altri dati biologici rilevanti, come la tossicità e gli effetti genetici, che possono indicare il suo possibile meccanismo d'azione; e una valutazione della sua cancerogenicità. La prima parte di questo schema generale è opportunamente adattata quando si tratta di agenti diversi dalle sostanze chimiche o dalle miscele chimiche.

I principi guida per la valutazione degli agenti cancerogeni sono stati elaborati da diversi gruppi ad hoc di esperti e sono definiti nel Preambolo al Monografie ค้นหารายชื่อโรงเรียนอนุบาล สถานรับเลี้ยงเด็ก และการเล่นชั้นนำและดีที่สุดใกล้กับ New Sama Bhadran Nagar, Vadodara สำหรับการเข้าศึกษาในปีการศึกษา 1994-XNUMX สำรวจรายละเอียดการรับเข้าเรียน ค่าธรรมเนียม รีวิว อันดับ สิ่งอำนวยความสะดวกด้านกีฬา สิ่งอำนวยความสะดวกในหอพัก คณะกรรมการ หมายเลขติดต่อ รายละเอียดทางวิชาการ โครงสร้างพื้นฐาน ที่อยู่ และหลักสูตร

Strumenti per l'identificazione qualitativa del rischio cancerogeno (pericolo).

Le associazioni vengono stabilite esaminando i dati disponibili dagli studi sugli esseri umani esposti, i risultati dei test biologici sugli animali da esperimento e gli studi sull'esposizione, il metabolismo, la tossicità e gli effetti genetici sia sugli esseri umani che sugli animali.

Studi sul cancro nell'uomo

Tre tipi di studi epidemiologici contribuiscono alla valutazione della cancerogenicità: studi di coorte, studi caso-controllo e studi di correlazione (o ecologici). Possono anche essere esaminate le segnalazioni di casi di cancro.

Gli studi di coorte e caso-controllo mettono in relazione le esposizioni individuali in studio con l'insorgenza di tumori negli individui e forniscono una stima del rischio relativo (rapporto tra l'incidenza negli esposti e l'incidenza nei non esposti) come principale misura di associazione.

Negli studi di correlazione, l'unità di indagine è solitamente l'intera popolazione (ad esempio, particolari aree geografiche) e la frequenza del cancro è correlata a una misura sommaria dell'esposizione della popolazione all'agente. Poiché l'esposizione individuale non è documentata, una relazione causale è meno facile da dedurre da tali studi che da studi di coorte e caso-controllo. Le segnalazioni di casi generalmente nascono dal sospetto, basato sull'esperienza clinica, che la concomitanza di due eventi, cioè una particolare esposizione e insorgenza di un cancro, si sia verificata più frequentemente di quanto ci si aspetterebbe per caso. Le incertezze che circondano l'interpretazione dei casi clinici e degli studi di correlazione li rendono inadeguati, tranne in rari casi, a costituire l'unica base per inferire una relazione causale.

Nell'interpretazione degli studi epidemiologici, è necessario tener conto dei possibili ruoli di bias e confondimento. Per pregiudizio si intende l'azione di fattori nel disegno o nell'esecuzione dello studio che portano erroneamente a un'associazione più forte o più debole di quella effettivamente esistente tra la malattia e un agente. Per confusione si intende una situazione in cui la relazione con la malattia viene fatta apparire più forte o più debole di quanto non sia in realtà come risultato di un'associazione tra il fattore causale apparente e un altro fattore che è associato con un aumento o una diminuzione dell'incidenza di la malattia.

Nella valutazione degli studi epidemiologici, è più probabile che un'associazione forte (vale a dire un elevato rischio relativo) indichi causalità rispetto a un'associazione debole, sebbene sia riconosciuto che i rischi relativi di piccola entità non implicano mancanza di causalità e possono essere importanti se la malattia è comune. È più probabile che le associazioni replicate in diversi studi dello stesso disegno o che utilizzano approcci epidemiologici diversi o in diverse circostanze di esposizione rappresentino una relazione causale rispetto alle osservazioni isolate da singoli studi. Un aumento del rischio di cancro con quantità crescenti di esposizione è considerato una forte indicazione di causalità, sebbene l'assenza di una risposta graduale non sia necessariamente una prova contro una relazione causale. Anche la dimostrazione di una diminuzione del rischio dopo la cessazione o la riduzione dell'esposizione negli individui o in intere popolazioni supporta un'interpretazione causale dei risultati.

Quando diversi studi epidemiologici mostrano poche o nessuna indicazione di un'associazione tra un'esposizione e il cancro, si può giudicare che, nel complesso, mostrano prove che suggeriscono la mancanza di cancerogenicità. La possibilità che bias, confusione o errata classificazione dell'esposizione o dell'esito possano spiegare i risultati osservati deve essere considerata ed esclusa con ragionevole certezza. Le prove che suggeriscono la mancanza di cancerogenicità ottenute da diversi studi epidemiologici possono applicarsi solo a quei tipi di cancro, livelli di dose e intervalli tra la prima esposizione e l'osservazione della malattia che sono stati studiati. Per alcuni tumori umani, il periodo tra la prima esposizione e lo sviluppo della malattia clinica raramente è inferiore a 20 anni; periodi di latenza sostanzialmente inferiori a 30 anni non possono fornire prove che suggeriscano la mancanza di cancerogenicità.

Le prove relative alla cancerogenicità derivanti da studi sull'uomo sono classificate in una delle seguenti categorie:

Prove sufficienti di cancerogenicità. È stata stabilita una relazione causale tra l'esposizione all'agente, alla miscela o alla circostanza di esposizione e il cancro umano. Cioè, è stata osservata una relazione positiva tra l'esposizione e il cancro in studi in cui possibilità, pregiudizi e confusione potevano essere esclusi con ragionevole sicurezza.

Prove limitate di cancerogenicità. È stata osservata un'associazione positiva tra l'esposizione all'agente, alla miscela o alla circostanza di esposizione e il cancro per cui un'interpretazione causale è ritenuta credibile, ma non è possibile escludere con ragionevole sicurezza il caso, la distorsione o il confondimento.

Prove inadeguate di cancerogenicità. Gli studi disponibili sono di qualità, coerenza o potere statistico insufficienti per consentire una conclusione in merito alla presenza o all'assenza di un'associazione causale, oppure non sono disponibili dati sul cancro nell'uomo.

Prove che suggeriscono la mancanza di cancerogenicità. Esistono diversi studi adeguati che coprono l'intera gamma di livelli di esposizione che gli esseri umani sono noti per incontrare, che sono reciprocamente coerenti nel non mostrare un'associazione positiva tra l'esposizione all'agente e il cancro studiato a qualsiasi livello di esposizione osservato. Una conclusione di "prove che suggeriscono la mancanza di cancerogenicità" è inevitabilmente limitata ai siti del cancro, alle condizioni e ai livelli di esposizione e alla durata dell'osservazione coperti dagli studi disponibili.

L'applicabilità di una valutazione della cancerogenicità di una miscela, di un processo, di un'occupazione o di un'industria sulla base dell'evidenza di studi epidemiologici dipende dal tempo e dal luogo. Dovrebbe essere ricercata l'esposizione, il processo o l'attività specifici ritenuti più probabilmente responsabili di qualsiasi eccesso di rischio e la valutazione dovrebbe essere focalizzata il più strettamente possibile. Il lungo periodo di latenza del cancro umano complica l'interpretazione degli studi epidemiologici. Un'ulteriore complicazione è il fatto che gli esseri umani sono esposti contemporaneamente a una varietà di sostanze chimiche, che possono interagire per aumentare o diminuire il rischio di neoplasia.

Studi sulla cancerogenicità negli animali da esperimento

Circa 50 anni fa sono stati introdotti studi in cui animali da esperimento (solitamente topi e ratti) sono esposti a potenziali agenti cancerogeni ed esaminati per la presenza di cancro, con l'obiettivo di introdurre un approccio scientifico allo studio della carcinogenesi chimica e di evitare alcuni degli svantaggi di utilizzando solo dati epidemiologici negli esseri umani. Nel Monografie IARC vengono riassunti tutti gli studi disponibili e pubblicati sulla cancerogenicità negli animali e il grado di evidenza di cancerogenicità viene quindi classificato in una delle seguenti categorie:

Prove sufficienti di cancerogenicità. È stata stabilita una relazione causale tra l'agente o la miscela e un'aumentata incidenza di neoplasie maligne o di un'appropriata combinazione di neoplasie benigne e maligne in due o più specie di animali o in due o più studi indipendenti su una specie condotti in tempi diversi o in laboratori diversi o con protocolli diversi. Eccezionalmente, si potrebbe ritenere che un singolo studio su una specie fornisca prove sufficienti di cancerogenicità quando le neoplasie maligne si presentano a un grado insolito rispetto all'incidenza, alla sede, al tipo di tumore o all'età di insorgenza.

Prove limitate di cancerogenicità. I dati suggeriscono un effetto cancerogeno ma sono limitati per effettuare una valutazione definitiva perché, ad esempio, (a) l'evidenza di cancerogenicità è limitata a un singolo esperimento; oppure (b) vi sono alcune questioni irrisolte riguardanti l'adeguatezza del disegno, della conduzione o dell'interpretazione dello studio; o (c) l'agente o la miscela aumenta solo l'incidenza di neoplasie benigne o lesioni di potenziale neoplastico incerto, o di certe neoplasie che possono manifestarsi spontaneamente con un'incidenza elevata in alcuni ceppi.

Prove inadeguate di cancerogenicità. Gli studi non possono essere interpretati nel senso che dimostrino la presenza o l'assenza di un effetto cancerogeno a causa di importanti limiti qualitativi o quantitativi, oppure non sono disponibili dati sul cancro negli animali da esperimento.

Prove che suggeriscono la mancanza di cancerogenicità. Sono disponibili studi adeguati su almeno due specie che dimostrano che, nei limiti dei test utilizzati, l'agente o la miscela non è cancerogena. Una conclusione di prove che suggeriscono la mancanza di cancerogenicità è inevitabilmente limitata alle specie, ai siti tumorali e ai livelli di esposizione studiati.

Altri dati rilevanti per una valutazione di cancerogenicità

I dati sugli effetti biologici negli esseri umani che sono di particolare rilevanza includono considerazioni tossicologiche, cinetiche e metaboliche e prove di legame al DNA, persistenza di lesioni al DNA o danni genetici negli esseri umani esposti. Le informazioni tossicologiche, come quelle sulla citotossicità e rigenerazione, sul legame recettoriale e sugli effetti ormonali e immunologici, ei dati sulla cinetica e sul metabolismo negli animali da esperimento sono riassunti quando ritenuti pertinenti al possibile meccanismo dell'azione cancerogena dell'agente. I risultati dei test per gli effetti genetici e correlati sono riassunti per interi mammiferi compreso l'uomo, cellule di mammiferi in coltura e sistemi non di mammiferi. Le relazioni struttura-attività sono menzionate quando rilevanti.

Per l'agente, la miscela o la circostanza di esposizione in corso di valutazione, i dati disponibili sugli end-point o altri fenomeni relativi ai meccanismi di cancerogenesi provenienti da studi sull'uomo, animali da esperimento e sistemi di test su cellule e tessuti sono riassunti in una o più delle seguenti dimensioni descrittive :

  •  evidenza di genotossicità (cioè cambiamenti strutturali a livello del gene): ad esempio, considerazioni struttura-attività, formazione di addotti, mutagenicità (effetto su geni specifici), mutazione cromosomica o aneuploidia
  •  evidenza di effetti sull'espressione di geni rilevanti (cioè cambiamenti funzionali a livello intracellulare): ad esempio, alterazioni della struttura o della quantità del prodotto di un proto-oncogene o di un gene oncosoppressore, alterazioni dell'attivazione metabolica, dell'inattivazione o del DNA riparazione
  •  evidenza di effetti rilevanti sul comportamento cellulare (cioè cambiamenti morfologici o comportamentali a livello cellulare o tissutale): ad esempio, induzione della mitogenesi, proliferazione cellulare compensatoria, preneoplasia e iperplasia, sopravvivenza di cellule precancerose o maligne (immortalizzazione, immunosoppressione), effetti sul potenziale metastatico
  •  prove dalle relazioni dose-tempo di effetti cancerogeni e interazioni tra agenti: ad esempio, stadio precoce o stadio avanzato, come dedotto da studi epidemiologici; inizio, promozione, progressione o conversione maligna, come definito negli esperimenti di cancerogenicità animale; tossicocinetica.

 

Queste dimensioni non si escludono a vicenda e un agente può rientrare in più di una. Così, ad esempio, l'azione di un agente sull'espressione di geni rilevanti potrebbe essere riassunta sia nella prima che nella seconda dimensione, anche se fosse noto con ragionevole certezza che tali effetti derivano dalla genotossicità.

Valutazioni complessive

Infine, il corpus di prove viene considerato nel suo insieme, al fine di giungere ad una valutazione complessiva della cancerogenicità per l'uomo di un agente, miscela o circostanza di esposizione. È possibile effettuare una valutazione per un gruppo di sostanze chimiche quando i dati a sostegno indicano che anche altri composti correlati per i quali non vi è alcuna prova diretta della capacità di indurre il cancro nell'uomo o negli animali possono essere cancerogeni, una dichiarazione che descrive la motivazione di questa conclusione è aggiunto al racconto di valutazione.

L'agente, la miscela o la circostanza d'esposizione sono descritti secondo la formulazione di una delle seguenti categorie e viene fornito il gruppo designato. La categorizzazione di un agente, miscela o circostanza di esposizione è una questione di giudizio scientifico, che riflette la forza delle prove derivate da studi sull'uomo e su animali da esperimento e da altri dati pertinenti.

Gruppo 1

L'agente (miscela) è cancerogeno per l'uomo. La circostanza di esposizione comporta esposizioni cancerogene per l'uomo.

Questa categoria viene utilizzata quando vi sono prove sufficienti di cancerogenicità nell'uomo. Eccezionalmente, un agente (miscela) può essere inserito in questa categoria quando le prove nell'uomo sono meno che sufficienti ma vi sono prove sufficienti di cancerogenicità negli animali da esperimento e forti prove negli esseri umani esposti che l'agente (miscela) agisce attraverso un meccanismo rilevante di cancerogenicità .

Gruppo 2

Questa categoria include agenti, miscele e circostanze di esposizione per i quali, a un estremo, il grado di evidenza di cancerogenicità nell'uomo è quasi sufficiente, nonché quelli per i quali, all'altro estremo, non ci sono dati sull'uomo ma per i quali esiste prove di cancerogenicità negli animali da esperimento. Gli agenti, le miscele e le circostanze di esposizione sono assegnati al gruppo 2A (probabilmente cancerogeno per l'uomo) o al gruppo 2B (possibilmente cancerogeno per l'uomo) sulla base di prove epidemiologiche e sperimentali di cancerogenicità e altri dati pertinenti.

Gruppo 2A. L'agente (miscela) è probabilmente cancerogeno per l'uomo. La circostanza di esposizione comporta esposizioni che sono probabilmente cancerogene per l'uomo. Questa categoria viene utilizzata quando vi sono prove limitate di cancerogenicità nell'uomo e prove sufficienti di cancerogenicità negli animali da esperimento. In alcuni casi, un agente (miscela) può essere classificato in questa categoria quando vi sono prove inadeguate di cancerogenicità nell'uomo e prove sufficienti di cancerogenicità negli animali da esperimento e forti prove che la cancerogenesi è mediata da un meccanismo che opera anche nell'uomo. Eccezionalmente, un agente, una miscela o una circostanza di esposizione possono essere classificati in questa categoria esclusivamente sulla base di prove limitate di cancerogenicità per l'uomo.

Gruppo 2B. L'agente (miscela) è probabilmente cancerogeno per l'uomo. La circostanza di esposizione comporta esposizioni che possono essere cancerogene per l'uomo. Questa categoria è utilizzata per agenti, miscele e circostanze di esposizione per i quali vi sono prove limitate di cancerogenicità nell'uomo e prove di cancerogenicità meno che sufficienti negli animali da esperimento. Può anche essere utilizzato quando vi sono prove inadeguate di cancerogenicità nell'uomo ma vi sono prove sufficienti di cancerogenicità negli animali da esperimento. In alcuni casi, un agente, una miscela o una circostanza di esposizione per i quali vi sono prove inadeguate di cancerogenicità nell'uomo ma prove limitate di cancerogenicità negli animali da esperimento insieme a prove a sostegno di altri dati pertinenti possono essere inseriti in questo gruppo.

Gruppo 3

L'agente (miscela o circostanza di esposizione) non è classificabile per quanto riguarda la cancerogenicità per l'uomo. Questa categoria è utilizzata più comunemente per agenti, miscele e circostanze di esposizione per le quali le prove di cancerogenicità sono inadeguate nell'uomo e inadeguate o limitate negli animali da esperimento.

Eccezionalmente, gli agenti (miscele) per i quali l'evidenza di cancerogenicità è inadeguata nell'uomo ma sufficiente negli animali da esperimento possono essere inseriti in questa categoria quando vi è una forte evidenza che il meccanismo di cancerogenicità negli animali da esperimento non funziona nell'uomo.

Gruppo 4

L'agente (miscela) probabilmente non è cancerogeno per l'uomo. Questa categoria è utilizzata per agenti o miscele per i quali vi sono prove che suggeriscono la mancanza di cancerogenicità nell'uomo e negli animali da esperimento. In alcuni casi, agenti o miscele per i quali vi sono prove inadeguate di cancerogenicità nell'uomo ma prove che suggeriscono la mancanza di cancerogenicità negli animali da esperimento, coerentemente e fortemente supportate da un'ampia gamma di altri dati pertinenti, possono essere classificate in questo gruppo.

I sistemi di classificazione creati dagli esseri umani non sono sufficientemente perfetti per comprendere tutte le complesse entità della biologia. Sono, tuttavia, utili come principi guida e possono essere modificati man mano che le nuove conoscenze sulla cancerogenesi diventano più solide. Nella categorizzazione di un agente, di una miscela o di una circostanza di esposizione, è essenziale fare affidamento sui giudizi scientifici formulati dal gruppo di esperti.

Risultati fino ad oggi

Ad oggi, 69 volumi di Monografie IARC sono stati pubblicati o sono in corso di stampa, in cui sono state effettuate valutazioni di cancerogenicità per l'uomo per 836 agenti o circostanze di esposizione. Settantaquattro agenti o esposizioni sono stati valutati come cancerogeni per l'uomo (Gruppo 1), 56 come probabilmente cancerogeni per l'uomo (Gruppo 2A), 225 come possibilmente cancerogeni per l'uomo (Gruppo 2B) e uno come probabilmente non cancerogeno per l'uomo (Gruppo 4 ). Per 480 agenti o esposizioni, i dati epidemiologici e sperimentali disponibili non hanno consentito una valutazione della loro cancerogenicità per l'uomo (Gruppo 3).

Importanza dei dati meccanicistici

Il preambolo rivisto, apparso per la prima volta nel volume 54 del Monografie IARC, consente la possibilità che un agente per il quale l'evidenza epidemiologica di cancro è inferiore a sufficiente possa essere inserito nel gruppo 1 quando vi sono prove sufficienti di cancerogenicità negli animali da esperimento e prove evidenti negli esseri umani esposti che l'agente agisce attraverso un meccanismo rilevante di cancerogenicità. Al contrario, un agente per il quale vi sono prove inadeguate di cancerogenicità nell'uomo insieme a prove sufficienti negli animali da esperimento e forti prove che il meccanismo della cancerogenesi non opera negli esseri umani può essere inserito nel Gruppo 3 invece del Gruppo 2B normalmente assegnato - possibilmente cancerogeno per gli umani: categoria.

L'uso di tali dati sui meccanismi è stato discusso in tre recenti occasioni:

Sebbene sia generalmente accettato che la radiazione solare sia cancerogena per l'uomo (Gruppo 1), gli studi epidemiologici sul cancro nell'uomo per le radiazioni UVA e UVB delle lampade solari forniscono solo prove limitate di cancerogenicità. Speciali sostituzioni di base in tandem (GCTTT) sono state osservate nei geni di soppressione del tumore p53 nei tumori a cellule squamose nei siti esposti al sole negli esseri umani. Sebbene i raggi UV possano indurre transizioni simili in alcuni sistemi sperimentali e i raggi UVB, UVA e UVC siano cancerogeni negli animali da esperimento, i dati meccanicistici disponibili non sono stati considerati abbastanza forti da consentire al gruppo di lavoro di classificare i raggi UVB, UVA e UVC superiori al gruppo 2A (IARC 1992 ). In uno studio pubblicato dopo l'incontro (Kress et al. 1992), le transizioni CCTTT in p53 sono state dimostrate nei tumori cutanei indotti da UVB nei topi, il che potrebbe suggerire che anche gli UVB dovrebbero essere classificati come cancerogeni per l'uomo (Gruppo 1).

Il secondo caso in cui è stata presa in considerazione la possibilità di collocare un agente nel Gruppo 1 in assenza di sufficienti evidenze epidemiologiche è stato il 4,4´-metilene-bis(2-cloroanilina) (MOCA). MOCA è cancerogeno nei cani e nei roditori ed è completamente genotossico. Si lega al DNA attraverso la reazione con N-idrossi MOCA e gli stessi addotti che si formano nei tessuti bersaglio per la cancerogenicità negli animali sono stati trovati nelle cellule uroteliali di un piccolo numero di esseri umani esposti. Dopo lunghe discussioni sulla possibilità di un miglioramento, il gruppo di lavoro ha infine effettuato una valutazione complessiva del gruppo 2A, probabilmente cancerogeno per l'uomo (IARC 1993).

Durante una recente valutazione dell'ossido di etilene (IARC 1994b), gli studi epidemiologici disponibili hanno fornito prove limitate di cancerogenicità nell'uomo e studi su animali da esperimento hanno fornito prove sufficienti di cancerogenicità. Tenendo conto degli altri dati rilevanti che (1) l'ossido di etilene induce un aumento sensibile, persistente e correlato alla dose della frequenza delle aberrazioni cromosomiche e degli scambi di cromatidi fratelli nei linfociti periferici e nei micronuclei nelle cellule del midollo osseo dei lavoratori esposti; (2) è stato associato a tumori maligni del sistema linfatico ed ematopoietico sia nell'uomo che negli animali da esperimento; (3) induce un aumento dose-dipendente della frequenza degli addotti dell'emoglobina negli esseri umani esposti e un aumento dose-correlato del numero di addotti sia nel DNA che nell'emoglobina nei roditori esposti; (4) induce mutazioni genetiche e traslocazioni ereditabili nelle cellule germinali di roditori esposti; e (5) è un potente mutageno e clastogeno a tutti i livelli filogenetici; l'ossido di etilene è stato classificato come cancerogeno per l'uomo (Gruppo 1).

Nel caso in cui il preambolo consenta la possibilità che un agente per il quale vi siano prove sufficienti di cancerogenicità negli animali possa essere inserito nel gruppo 3 (invece del gruppo 2B, in cui sarebbe normalmente classificato) quando vi è una forte evidenza che il meccanismo di cancerogenicità negli animali non funziona nell'uomo, questa possibilità non è stata ancora utilizzata da alcun gruppo di lavoro. Tale possibilità avrebbe potuto essere prevista nel caso di d-limonene se vi fossero prove sufficienti della sua cancerogenicità negli animali, poiché vi sono dati che suggeriscono che α2-la produzione di microglobuline nel rene di ratto maschio è collegata ai tumori renali osservati.

Tra le molte sostanze chimiche nominate come prioritarie da un gruppo di lavoro ad hoc nel dicembre 1993, sono comparsi alcuni meccanismi intrinseci d'azione postulati comuni o sono state identificate determinate classi di agenti in base alle loro proprietà biologiche. Il gruppo di lavoro ha raccomandato che prima di effettuare valutazioni su agenti quali proliferatori di perossisomi, fibre, polveri e agenti tireostatici all'interno del Monografie programma, dovrebbero essere convocati speciali gruppi ad hoc per discutere l'ultimo stato dell'arte sui loro particolari meccanismi di azione.

 

Di ritorno

Gruppo 1: cancerogeni per l'uomo (74)

Agenti e gruppi di agenti

Aflatossine [1402-68-2] (1993)

4-amminobifenile [92-67-1]

Arsenico [7440-38-2] e composti dell'arsenico2

Amianto [1332-21-4]

Azatioprina [446-86-6]

Benzene [71-43-2]

Benzidina [92-87-5]

Berillio [7440-41-7] e composti di berillio (1993)3

Bis(2-chloroethyl)-2-naphthylamine (Chlornaphazine)[494-03-1]

Bis(clorometil)etere [542-88-1] e clorometil metil etere [107-30-2] (grado tecnico)

1,4-Butandiolo dimetansolfonato (Myleran) [55-98-1]

Cadmio [7440-43-9] e composti di cadmio (1993)3

Clorambucile [305-03-3]

1-(2-Chloroethyl)-3-(4-methylcyclohexyl)-1-nitrosourea (Methyl-CCNU; Semustine) [13909-09-6]

Composti di cromo[VI] (1990)3

Ciclosporina [79217-60-0] (1990)

Cyclophosphamide [50-18-0] [6055-19-2]

Dietilstilbestrolo [56-53-1]

Erionite [66733-21-9]

Ossido di etilene4 [75-21-8] (1994)

Helicobacter pylori (infezione da) (1994)

Virus dell'epatite B (infezione cronica da) (1993)

Virus dell'epatite C (infezione cronica da) (1993)

Papilloma virus umano tipo 16 (1995)

Papilloma virus umano tipo 18 (1995)

Virus linfotropico delle cellule T umane di tipo I (1996)

Melfalan [148-82-3]

8-metossipsoralene (Methoxsalen) [298-81-7] più radiazione ultravioletta A

MOPP e altra chemioterapia combinata inclusi agenti alchilanti

Gas mostarda (mostarda di zolfo) [505-60-2]

2-naftilammina [91-59-8]

Composti di nichel (1990)3

Terapia sostitutiva con estrogeni

Estrogeni, non steroidei2

Estrogeni, steroidei2

Opisthorchis viverrini (infezione da) (1994)

Contraccettivi orali, combinati5

Contraccettivi orali, sequenziale

Radon [10043-92-2] e i suoi prodotti di decadimento (1988)

Schistosoma ematobio (infezione da) (1994)

Silice [14808-60-7] cristallina (inalata sotto forma di quarzo o cristobalite da fonti occupazionali)

Radiazione solare (1992)

Talco contenente fibre asbestiformi

Tamoxifene [10540-29-1]6

Tiotepa [52-24-4] (1990)

Treosulfan [299-75-2]

Cloruro di vinile [75-01-4]

miscele

Bevande alcoliche (1988)

Miscele analgesiche contenenti fenacetina

Quid di betel con tabacco

Piazzole di catrame di carbone [65996-93-2]

Catrami di carbone [8007-45-2]

Oli minerali, non trattati e leggermente trattati

Pesce salato (alla cinese) (1993)

Oli di scisto [68308-34-9]

Fuliggine

Prodotti del tabacco, senza fumo

Fumo di tabacco

Polvere di legno

Circostanze di esposizione

Produzione di alluminio

Auramina, fabbricazione di

Fabbricazione e riparazione di stivali e scarpe

Gassificazione del carbone

Produzione di coke

Mobili ed ebanisteria

Estrazione di ematite (sotterranea) con esposizione al radon

Fondazioni siderurgiche

Produzione di isopropanolo (processo con acido forte)

Magenta, manifattura di (1993)

Pittore (esposizione professionale come a) (1989)

Industria della gomma

Nebbie di acidi forti inorganici contenenti acido solforico (esposizione professionale a) (1992)

Gruppo 2A: probabilmente cancerogeno per l'uomo (56)

Agenti e gruppi di agenti

Acrilammide [79-06-1] (1994)8

Acrilonitrile [107-13-1]

adriamicina8 [23214-92-8]

Steroidi androgeni (anabolizzanti).

azacitidina8 [320-67-2] (1990)

Benz[a] antracene8 [56-55-3]

Coloranti a base di benzidina8

benzo[a]pirene8 [50-32-8]

Biscloroetil nitrosourea (BCNU) [154-93-8]

1,3-Butadiene [106-99-0] (1992)

Captafol [2425-06-1] (1991)

Cloramfenicolo [56-75-7] (1990)

1-(2-Cloroetil)-3-cicloesil-1-nitrosourea8 (CCNU)[13010-47-4]

p-cloro-o-toluidina [95-69-2] e suoi sali di acidi forti (1990)3

Clorozotocina8 [54749-90-5] (1990)

cisplatino8 [15663-27-1]

Clonorchis sinensis (infezione da)8 (1994)

Dibenz[a, h] antracene8 [53-70-3]

Solfato di dietile [64-67-5] (1992)

Cloruro di dimetilcarbamoile8 [79-44-7]

Dimetil solfato8 [77-78-1]

epicloridrina8 [106-89-8]

Dibromuro di etilene8 [106-93-4]

N-Etil-N-nitrosourea8 [759-73-9]

Formaldeide [50-00-0])

IQ8 (2-ammino-3-metilimidazo[4,5-f]chinolina) [76180-96-6] (1993)

5-psoralene8 [484-20-8]

4,4´-Metilene bis(2-cloroanilina) (MOCA)8 [101-14-4] (1993)

N-Metil-N'-nitro-N-nitrosoguanidina8 (MNNG) [70-25-7]

N-metil-N-nitrosourea8 [684-93-5]

Senape azotata [51-75-2]

N-Nitrosodiethylamine8 [55-18-5]

N-nitrosodimetilammina 8 [62-75-9]

Fenacetina [62-44-2]

Procarbazina cloridrato8 [366-70-1]

Tetracloroetilene [127-18-4]

Tricloroetilene [79-01-6]

Stirene-7,8-ossido8 [96-09-3] (1994)

Tris(2,3-dibromopropil)fosfato8 [126-72-7]

Radiazione ultravioletta A8 (1992)

Radiazione ultravioletta B8 (1992)

Radiazioni ultraviolette C8 (1992)

Bromuro di vinile6 [593-60-2]

Fluoruro di vinile [75-02-5]

miscele

Creosoti [8001-58-9]

Scarico del motore diesel (1989)

Amico caldo (1991)

Insetticidi non arsenicali (esposizioni professionali nell'irrorazione e applicazione di) (1991)

Bifenili policlorurati [1336-36-3]

Circostanze di esposizione

Vetro artistico, contenitori in vetro e articoli pressati (produzione di) (1993)

Parrucchiere o barbiere (esposizione professionale come a) (1993)

Raffinazione del petrolio (esposizioni professionali in) (1989)

Lampade solari e lettini (uso di) (1992)

Gruppo 2B: possibilmente cancerogeno per l'uomo (225)

Agenti e gruppi di agenti

A–α–C (2-ammino-9H-pirido[2,3-b]indolo) [26148-68-5]

Acetaldeide [75-07-0]

Acetammide [60-35-5]

AF-2 [2-(2-Furyl)-3-(5-nitro-2-furyl)acrylamide] [3688-53-7]

Aflatossina M1 [6795-23-9] (1993)

p-Amminoazobenzene [60-09-3]

o-Amminoazotoluene [97-56-3]

2-Amino-5-(5-nitro-2-furyl)-1,3,4-thiadiazole [712-68-5]

Amitrolo [61-82-5]

o-Anisidina [90-04-0]

Triossido di antimonio [1309-64-4] (1989)

Aramita [140-57-8]

atrazina9 [1912-24-9] (1991)

Auramina [492-80-8] (grado tecnico)

Azaserina [115-02-6]

benzo[b]fluorantene [205-99-2]

benzo[j]fluorantene [205-82-3]

benzo[k]fluorantene [207-08-9]

Violetto benzilico 4B [1694-09-3]

Bleomicine [11056-06-7]

Felce felce

Bromodiclorometano [75-27-4] (1991)

Butilidrossianisolo (BHA) [25013-16-5]

β-butirrolattone [3068-88-0]

Acido caffeico [331-39-5] (1993)

Estratti di nerofumo

Tetracloruro di carbonio [56-23-5]

Fibre ceramiche

Clordano [57-74-9] (1991)

Clordecone (Kepone) [143-50-0]

Acido clorendico [115-28-6] (1990)

α-tolueni clorurati (benzil cloruro, benzal cloruro, benzotricloruro)

p-Cloroanilina [106-47-8] (1993)

Cloroformio [67-66-3]

1-Chloro-2-methylpropene [513-37-1]

Clorofenoli

Erbicidi clorofenossi

4-cloroo-fenilendiammina [95-83-0]

CI rosso acido 114 [6459-94-5] (1993)

CI Base Rosso 9 [569-61-9] (1993)

CI diretto blu 15 [2429-74-5] (1993)

Rosso agrumi n. 2 [6358-53-8]

Cobalto [7440-48-4] e composti di cobalto3 (1991)

p-Cresidina [120-71-8]

Cicasina [14901-08-7]

Dacarbazina [4342-03-4]

Dantron (crisazina; 1,8-diidrossiantrachinone) [117-10-2] (1990)

Daunomicina [20830-81-3]

DDT'-DDT, 50-29-3] (1991)

N,N´-Diacetilbenzidina [613-35-4]

2,4-diamminoanisolo [615-05-4]

4,4´-diamminodifenil etere [101-80-4]

2,4-diamminotoluene [95-80-7]

Dibenz[a, h]acridina [226-36-8]

Dibenz[a, j]acridina [224-42-0]

7H-Dibenzo[c, g]carbazolo [194-59-2]

Dibenzo[a, e]pirene [192-65-4]

Dibenzo[a, h]pirene [189-64-0]

Dibenzo[un, io]pirene [189-55-9]

Dibenzo[al]pirene [191-30-0]

1,2-Dibromo-3-chloropropane [96-12-8]

p-Diclorobenzene [106-46-7]

3,3´-diclorobenzidina [91-94-1]

3,3´-Dichloro-4,4´-diaminodiphenyl ether [28434-86-8]

1,2-dicloroetano [107-06-2]

Diclorometano (cloruro di metilene) [75-09-2]

1,3-Dicloropropene [542-75-6] (grado tecnico)

Diclorvos [62-73-7] (1991)

Diepossibutano [1464-53-5]

Di(2-etilesil)ftalato [117-81-7]

1,2-dietilidrazina [1615-80-1]

Diglicidil resorcinol etere [101-90-6]

Diidrosafrolo [94-58-6]

Diisopropil solfato [2973-10-6] (1992)

3,3´-Dimetossibenzidina (o-Dianisidina) [119-90-4]

p-Dimetilamminoazobenzene [60-11-7]

trans-2-[(Dimethylamino)methylimino]-5-[2-(5-nitro-2-furyl)-vinyl]-1,3,4-oxadiazole [25962-77-0]

2,6-dimetilanilina (2,6-xilidina) [87-62-7] (1993)

3,3´-dimetilbenzidina (o-tolidina) [119-93-7]

Dimetilformammide [68-12-2] (1989)

1,1-dimetilidrazina [57-14-7]

1,2-dimetilidrazina [540-73-8]

3,7-dinitrofluorantene [105735-71-5]

3,9-dinitrofluorantene [22506-53-2]

1,6-Dinitropyrene [42397-64-8] (1989)

1,8-Dinitropyrene [42397-65-9] (1989)

2,4-dinitrotoluene [121-14-2]

2,6-dinitrotoluene [606-20-2]

1,4-diossano [123-91-1]

Blu Disperso 1 [2475-45-8] (1990)

Etilacrilato [140-88-5]

Etilene tiourea [96-45-7]

Etilmetansolfonato [62-50-0]

2-(2-Formylhydrazino)-4-(5-nitro-2-furyl)thiazole [3570-75-0]

Lana di vetro (1988)

Glu-P-1 (2-ammino-6-metildipirido[1,2-a:3´,2´-d]imidazolo)[67730-11-4]

Glu-P-2 (2-amminodipirido[1,2-a:3´,2´-d]imidazolo) [67730-10-3]

Glicidaldeide [765-34-4]

Griseofulvino [126-07-8]

HC blu n. 1 [2784-94-3] (1993)

Eptacloro [76-44-8] (1991)

Esaclorobenzene [118-74-1]

Esaclorocicloesani

Esametilfosforammide [680-31-9]

Virus dell'immunodeficienza umana di tipo 2 (infezione da) (1996)

Papillomavirus umani: alcuni tipi diversi da 16, 18, 31 e 33 (1995)

Idrazina [302-01-2]

Indeno[1,2,3-cd]pirene [193-39-5]

Complesso ferro-destrano [9004-66-4]

Isoprene [78-79-5] (1994)

Lasiocarpina [303-34-4]

Piombo [7439-92-1] e composti di piombo, inorganici3

Magenta [632-99-5] (contenente CI Basic Red 9) (1993)

MeA-α-C (2-ammino-3-metil-9H-pirido[2,3-b]indolo)[68006-83-7]

Medrossiprogesterone acetato [71-58-9]

MeIQ (2-ammino-3,4-dimetilimidazo[4,5-f]chinolina)[77094-11-2] (1993)

MeIQx (2-Amino-3,8-dimethylimidazo[4,5-f]quinoxaline) [77500-04-0] (1993)

Merfalan [531-76-0]

2-Metilaziridina (propilenimmina) [75-55-8]

Acetato di metilazossimetanolo [592-62-1]

5-metilcrisene [3697-24-3]

4,4´-Methylene bis(2-methylaniline) [838-88-0]

4,4´-Metilendianilina [101-77-9]

Composti di metilmercurio (1993)3

Metil metansolfonato [66-27-3]

2-metil-1-nitroantrachinone [129-15-7] (purezza incerta)

N-metil-N-nitrosouretano [615-53-2]

Metiltiouracile [56-04-2]

Metronidazolo [443-48-1]

Mirex [2385-85-5]

Mitomicina C [50-07-7]

Monocrotalina [315-22-0]

5-(Morpholinomethyl)-3-[(5-nitrofurfurylidene)amino]-2-oxazolidinone [3795-88-8]

Nafenopina [3771-19-5]

Nichel, metallico [7440-02-0] (1990)

Niridazolo [61-57-4]

Acido nitrilotriacetico [139-13-9] e suoi sali (1990)3

5-nitroacenaftene [602-87-9]

2-Nitroanisole [91-23-6] (1996)

Nitrobenzene [98-95-3] (1996)

6-Nitrochrysene [7496-02-8] (1989)

Nitrofen [1836-75-5], grado tecnico

2-Nitrofluorene [607-57-8] (1989)

1-[(5-Nitrofurfurylidene)amino]-2-imidazolidinone [555-84-0]

N-[4-(5-Nitro-2-furyl)-2-thiazolyl]acetamide [531-82-8]

Mostarda di azoto N-ossido [126-85-2]

2-nitropropano [79-46-9]

1-Nitropyrene [5522-43-0] (1989)

4-Nitropyrene [57835-92-4] (1989)

N-nitrosodi-n-butilammina [924-16-3]

N-nitrosodietanolammina [1116-54-7]

N-nitrosodi-n-propilammina [621-64-7]

3-(N-nitrosometilammino)propionitrile [60153-49-3]

4-(N-Nitrosomethylamino)-1-(3-pyridyl)-1-butanone (NNK) [64091-91-4]

N-nitrosometiletilammina [10595-95-6]

N-nitrosometilvinilammina [4549-40-0]

N-nitrosomorfolina [59-89-2]

N'-nitrosonornicotina [16543-55-8]

N-nitrosopiperidina [100-75-4]

N-nitrosopirrolidina [930-55-2]

N-nitrososarcosina [13256-22-9]

Ocratossina A [303-47-9] (1993)

Olio Arancio SS [2646-17-5]

Oxazepam [604-75-1] (1996)

Palygorskite (attapulgite) [12174-11-7] (fibre lunghe, >>5 micrometri) (1997)

Panfuran S (contenente diidrossimetilfuratrizina [794-93-4])

Pentaclorofenolo [87-86-5] (1991)

Fenazopiridina cloridrato [136-40-3]

Fenobarbitale [50-06-6]

Fenossibenzamina cloridrato [63-92-3]

Fenil glicidil etere [122-60-1] (1989)

Fenitoina [57-41-0]

PhIP (2-ammino-1-metil-6-fenilimmidazo[4,5-b]piridina) [105650-23-5] (1993)

Ponceau MX [3761-53-3]

Ponceau 3R [3564-09-8]

Bromato di potassio [7758-01-2]

Progestinici

1,3-propano sultone [1120-71-4]

β-propiolattone [57-57-8]

Ossido di propilene [75-56-9] (1994)

Propiltiouracile [51-52-5]

Lana di roccia (1988)

Saccarina [81-07-2]

Safrolo [94-59-7]

Schistosoma giapponese (infezione da) (1994)

Lana di scoria (1988)

Sodio o-fenilfenato [132-27-4]

Sterigmatocistina [10048-13-2]

Streptozotocina [18883-66-4]

Stirene [100-42-5] (1994)

Sulfallato [95-06-7]

Tetranitrometano [509-14-8] (1996)

Tioacetammide [62-55-5]

4,4´-tiodianilina [139-65-1]

Tiourea [62-56-6]

Toluene diisocianati [26471-62-5]

o-Toluidina [95-53-4]

Triclormetina (trimustina cloridrato) [817-09-4] (1990)

Trp-P-1 (3-ammino-1,4-dimetil-5H-pyrido [4,3-b]indolo) [62450-06-0]

Trp-P-2 (3-Amino-1-methyl-5H-pyrido[4,3-b]indole) [62450-07-1]

Tripan blu [72-57-1]

Senape uracile [66-75-1]

Uretano [51-79-6]

Acetato di vinile [108-05-4] (1995)

4-Vinylcyclohexene [100-40-3] (1994)

4-vinilcicloesene diepossido [107-87-6] (1994)

miscele

Bitumi [8052-42-4], estratti di raffinazione a vapore e raffinazione ad aria

Carragenina [9000-07-1], degradata

Paraffine clorurate con lunghezza media della catena di carbonio C12 e grado medio di clorurazione di circa il 60% (1990)

Caffè (vescica urinaria)9 (1991)

Gasolio, marino (1989)

Scarico del motore, benzina (1989)

Oli combustibili residui (pesanti) (1989)

Benzina (1989)

Verdure in salamoia (tradizionali in Asia) (1993)

Bifenili polibromurati [Firemaster BP-6, 59536-65-1]

Toxafene (canfeni policlorurati) [8001-35-2]

Tossine derivate da Fusarium moniliforme (1993)

Fumi di saldatura (1990)

Circostanze di esposizione

Carpenteria e falegnameria

Lavaggio a secco (esposizioni professionali in) (1995)

Processi di stampa (esposizioni professionali in) (1996)

Industria manifatturiera tessile (lavorare in) (1990)

Gruppo 3—Non classificabile per quanto riguarda la cancerogenicità per l'uomo (480)

Agenti e gruppi di agenti

Arancio di acridina [494-38-2]

Cloruro di acriflavinio [8018-07-3]

Acroleina [107-02-8]

Acido acrilico [79-10-7]

Fibre acriliche

Copolimeri acrilonitrile-butadiene-stirene

Actinomicina D [50-76-0]

Aldicarbo [116-06-3] (1991)

Aldrin [309-00-2]

Cloruro di allile [107-05-1]

Isotiocianato di allile [57-06-7]

Isovalerato di allile [2835-39-4]

Amaranto [915-67-3]

5-amminoacenaftene [4657-93-6]

2-amminoantrachinone [117-79-3]

p-Acido amminobenzoico [150-13-0]

1-Amino-2-methylanthraquinone [82-28-0]

2-Amino-4-nitrophenol [99-57-0] (1993)

2-Amino-5-nitrophenol [121-88-0] (1993)

4-Amino-2-nitrophenol [119-34-6]

2-Amino-5-nitrothiazole [121-66-4]

Acido 11-amminoundecanoico [2432-99-7]

Ampicillina [69-53-4] (1990)

Anestetici, volatili

Angelicina [523-50-2] più radiazione ultravioletta A

Anilina [62-53-3]

p-Anisidina [104-94-9]

Antrene [191-26-4]

Antracene [120-12-7]

Acido antranilico [118-92-3]

Trisolfuro di antimonio [1345-04-6] (1989)

Afolato [52-46-0]

p-Fibrille di aramide [24938-64-5] (1997)

Aurotioglucosio [12192-57-3]

Aziridina [151-56-4]

2-(1-Aziridinyl)ethanol [1072-52-2]

Aziridil benzochinone [800-24-8]

Azobenzene [103-33-3]

Benz[a]acridina [225-11-6]

Benz[c]acridina [225-51-4]

benzo[ghi]fluorantene [203-12-3]

benzo[a]fluorene [238-84-6]

benzo[b]fluorene [243-17-4]

benzo[c]fluorene [205-12-9]

benzo[ghi]perilene [191-24-2]

benzo[c]fenantrene [195-19-7]

benzo[e]pirene [192-97-2]

p-benzochinone diossima [105-11-3]

Cloruro di benzoile [98-88-4]

Perossido di benzoile [94-36-0]

Acetato di benzile [140-11-4]

Solfuro di bis(1-aziridinil)morfolinofosfina [2168-68-5]

Bis(2-cloroetil)etere [111-44-4]

1,2-bis(clorometossi)etano [13483-18-6]

1,4-bis(clorometossimetil)benzene [56894-91-8]

Bis(2-chloro-1-methylethyl)ether [108-60-1]

Bis(2,3-epoxycyclopentyl)ether [2386-90-5] (1989)

Bisfenolo A diglicidil etere [1675-54-3] (1989)

Bisolfiti (1992)

Blu VRS [129-17-9]

Blu brillante FCF, sale bisodico [3844-45-9]

Bromocloroacetonitrile [83463-62-1] (1991)

Bromoetano [74-96-4] (1991)

Bromoformio [75-25-2] (1991)

n-Butil acrilato [141-32-2]

Idrossitoluene butilato (BHT) [128-37-0]

Butilbenzilftalato [85-68-7]

γ-butirrolattone [96-48-0]

Caffeina [58-08-2] (1991)

Cantaridina [56-25-7]

Capitano [133-06-2]

Carbarile [63-25-2]

Carbazolo [86-74-8]

3-carbetossipsoralene [20073-24-9]

Carmoisina [3567-69-9]

Carragenina [9000-07-1], nativa

Catecolo [120-80-9]

Cloralio [75-87-6] (1995)

Cloralio idrato [302-17-0] (1995)

Clordimeforme [6164-98-3]

Dibenzodiossine clorurate (diverse da TCDD)

Acqua potabile clorata (1991)

Cloroacetonitrile [107-14-2] (1991)

Clorobenzilato [510-15-6]

Clorodibromometano [124-48-1] (1991)

Clorodifluorometano [75-45-6]

Cloroetano [75-00-3] (1991)

Clorofluorometano [593-70-4]

3-Chloro-2-methylpropene [563-47-3] (1995)

4-clorom-fenilendiammina [5131-60-2]

Chloronitrobenzenes [88-73-3; 121-73-3; 100-00-5] (1996)

Cloroprene [126-99-8]

Cloroprofam [101-21-3]

Clorochina [54-05-7]

Clorotalonil [1897-45-6]

2-Chloro-1,1,1-trifluoroethane [75-88-7]

Colesterolo [57-88-5]

Composti di cromo[III] (1990)

Cromo [7440-47-3], metallico (1990)

Crisene [218-01-9]

Crisoidina [532-82-1]

CI Arancio acido 3 [6373-74-6] (1993)

Cimetidina [51481-61-9] (1990)

Cinnamil antranilato [87-29-6]

CI pigmento rosso 3 [2425-85-6] (1993)

Citrinina [518-75-2]

Clofibrato [637-07-0]

Clomifene citrato [50-41-9]

Polvere di carbone (1997)

Rame 8-idrossichinolina [10380-28-6]

Coronene [191-07-1]

Cumarina [91-64-5]

m-Cresidina [102-50-1]

Crotonaldeide [4170-30-3] (1995)

Ciclamati [ciclamato di sodio, 139-05-9]

Cicloclorotina [12663-46-6]

Cicloesanone [108-94-1] (1989)

Ciclopenta[cd]pirene [27208-37-3]

D & C rosso n. 9 [5160-02-1] (1993)

Dapsone [80-08-0]

Ossido di decabromodifenile [1163-19-5] (1990)

Deltametrina [52918-63-5] (1991)

Diacetilamminoazotoluene [83-63-6]

Dialato [2303-16-4]

1,2-Diamino-4-nitrobenzene [99-56-9]

1,4-Diamino-2-nitrobenzene [5307-14-2] (1993)

2,5-diamminotoluene [95-70-5]

Diazepam [439-14-5]

Diazometano [334-88-3]

Dibenz[corrente alternata]antracene [215-58-7]

Dibenz[a, j]antracene [224-41-9]

Dibenzo-p-diossina (1997)

Dibenzo[a, e]fluorantene [5385-75-1]

Dibenzo[h, primo]pentafene [192-47-2]

Dibromoacetonitrile [3252-43-5] (1991)

Acido dicloroacetico [79-43-6] (1995)

Dicloroacetonitrile [3018-12-0] (1991)

Dicloroacetilene [7572-29-4]

o-Diclorobenzene [95-50-1]

trans-1,4-diclorobutene [110-57-6]

2,6-dicloro-para-fenilendiammina [609-20-1]

1,2-dicloropropano [78-87-5]

Dicofol [115-32-2]

Dieldrina [60-57-1]

Di(2-etilesil)adipato [103-23-1]

Diidrossimetilfuratrizina [794-93-4]

Dimetossano [828-00-2]

3,3´-Dimethoxybenzidine-4,4´-diisocyanate [91-93-0]

p-Dimetilamminoazobenzenediazo solfonato di sodio[140-56-7]

4,4´-dimetilangelicina [22975-76-4] più irradiazione ultravioletta

4,5´-dimetilangelicina [4063-41-6] più ultravioletto A

N,N-dimetilanilina [121-69-7] (1993)

Dimetil idrogeno fosfito [868-85-9] (1990)

1,4-dimetilfenantrene [22349-59-3]

1,3-Dinitropyrene [75321-20-9] (1989)

Dinitrosopentametilentetrammina [101-25-7]

2,4´-difenildiammina [492-17-1]

Giallo Disperso 3 [2832-40-8] (1990)

Disulfiram [97-77-8]

Ditranolo [1143-38-0]

Doxefazepam [40762-15-0] (1996)

Droloxifene [82413-20-5] (1996)

Dulcino [150-69-6]

Endrin [72-20-8]

Eosina [15086-94-9]

1,2-Epoxybutane [106-88-7] (1989)

3,4-Epoxy-6-methylcyclohexylmethyl-3,4-epoxy-6-methylcyclohexane carboxylate [141-37-7]

cisAcido -9,10-epossistearico [2443-39-2]

Estazolam [29975-16-4] (1996)

Etionammide [536-33-4]

Etilene [74-85-1] (1994)

Solfuro di etilene [420-12-2]

2-etilesil acrilato [103-11-7] (1994)

Etil selenac [5456-28-0]

Telluracco etile [20941-65-5]

Eugenolo [97-53-0]

Blu Evans [314-13-6]

Verde veloce FCF [2353-45-9]

Fenvalerato [51630-58-1] (1991)

Ferbam [14484-64-1]

Ossido ferrico [1309-37-1]

Fluometurone [2164-17-2]

Fluorantene [206-44-0]

Fluorone [86-73-7]

Illuminazione fluorescente (1992)

Fluoruri (inorganici, usati nell'acqua potabile)

5-Fluorouracile [51-21-8]

Furazolidone [67-45-8]

Furfurolo [98-01-1] (1995)

Furosemide (Frusemide) [54-31-9] (1990)

Gemfibrozil [25812-30-0] (1996)

Filamenti di vetro (1988)

Oleato di glicidile [5431-33-4]

Stearato di glicidile [7460-84-6]

Verde Guinea B [4680-78-8]

Giromitrina [16568-02-8]

Ematite [1317-60-8]

HC blu n. 2 [33229-34-4] (1993)

HC rosso n. 3 [2871-01-4] (1993)

HC giallo n. 4 [59820-43-8] (1993)

Virus dell'epatite D (1993)

Esaclorobutadiene [87-68-3]

Esacloroetano [67-72-1]

Esaclorofene [70-30-4]

Virus linfotropico delle cellule T umane di tipo II (1996)

Icantone mesilato [23255-93-8]

Idralazina [86-54-4]

Acido cloridrico [7647-01-0] (1992)

Idroclorotiazide [58-93-5] (1990)

Perossido di idrogeno [7722-84-1]

Idrochinone [123-31-9]

4-idrossiazobenzene [1689-82-3]

8-idrossichinolina [148-24-3]

Idrossisenkirkine [26782-43-4]

Sali di ipoclorito (1991)

Complesso ferro-destrina [9004-51-7]

Complesso ferro sorbitolo-acido citrico [1338-16-5]

Isatidina [15503-86-3]

Idrazide dell'acido isonicotinico (isoniazide) [54-85-3]

Isofosfamide [3778-73-2]

Isopropanolo [67-63-0]

Oli isopropilici

Isafrolo [120-58-1]

Giacobino [6870-67-3]

Kaempferolo [520-18-3]

Lauroil perossido [105-74-8]

Piombo, organo [75-74-1], [78-00-2]

Verde chiaro SF [5141-20-8]

d-Limonene [5989-27-5] (1993)

Luteoskyrin [21884-44-6]

Malation [121-75-5]

Idrazide maleica [123-33-1]

Malonaldeide [542-78-9]

Maneb [12427-38-2]

Mannomustina dicloridrato [551-74-6]

Medfalan [13045-94-8]

Melamina [108-78-1]

6-mercaptopurina [50-44-2]

Mercurio [7439-97-6] e composti inorganici del mercurio (1993)

Metabisolfiti (1992)

Metotrexato [59-05-2]

Metossicloro [72-43-5]

Metile acrilato [96-33-3]

5-Metilangelicina [73459-03-7] più radiazione ultravioletta A

Bromuro di metile [74-83-9]

Carbammato di metile [598-55-0]

Cloruro di metile [74-87-3]

1-metilcrisene [3351-28-8]

2-metilcrisene [3351-32-4]

3-metilcrisene [3351-31-3]

4-metilcrisene [3351-30-2]

6-metilcrisene [1705-85-7]

N-metil-N,4-dinitrosoanilina [99-80-9]

4,4´-Metilenebis(N,N-dimetil)benzenammina [101-61-1]

4,4´-metilendifenil diisocianato [101-68-8]

2-metilfluorantene [33543-31-6]

3-metilfluorantene [1706-01-0]

Metilgliossale [78-98-8] (1991)

Ioduro di metile [74-88-4]

Metacrilato di metile [80-62-6] (1994)

N-metilolacrilammide [90456-67-0] (1994)

Metil parathion [298-00-0]

1-metilfenantrene [832-69-9]

7-metilpirido[3,4-c]psoralene [85878-62-2]

Rosso metile [493-52-7]

Metil selenac [144-34-3]

Fibre modacriliche

Monurón [150-68-5] (1991)

Morfolina [110-91-8] (1989)

Muschio d'ambretta [83-66-9] (1996)

Muschio xilene [81-15-2] (1996)

1,5-naftalendiammina [2243-62-1]

1,5-naftalene diisocianato [3173-72-6]

1-naftilammina [134-32-7]

1-naftiltiourea (ANTU) [86-88-4]

Nitiazide [139-94-6]

5-nitro-o-anisidina [99-59-2]

9-nitroantracene [602-60-8]

7-nitrobenz[a]antracene [20268-51-3] (1989

6-nitrobenzo[a]pirene [63041-90-7] (1989)

4-nitrobifenile [92-93-3]

3-nitrofluorantene [892-21-7]

Nitrofurale (nitrofurazone) [59-87-0] (1990)

Nitrofurantoina [67-20-9] (1990)

1-Nitronaphthalene [86-57-7] (1989)

2-Nitronaphthalene [581-89-5] (1989)

3-Nitroperylene [20589-63-3] (1989)

2-Nitropyrene [789-07-1] (1989)

N´-nitrosoanabasina [37620-20-5]

N-nitrosoanatabina [71267-22-6]

N-nitrosodifenilammina [86-30-6]

p-Nitrosodifenilammina [156-10-5]

Acido N-nitrosofolico [29291-35-8]

N-nitrosoguvacina [55557-01-2]

N-nitrosoguvacolina [55557-02-3]

N-nitrosoidrossiprolina [30310-80-6]

3-(N-nitrosometilammino)propionaldeide [85502-23-4]

4-(N-Nitrosomethylamino)-4-(3-pyridyl)-1-butanal (NNA) [64091-90-3]

N-nitrosoprolina [7519-36-0]

5-nitro-o-toluidina [99-55-8] (1990)

Nitrovina [804-36-4]

Nylon 6 [25038-54-4]

Mostarda di estradiolo [22966-79-6]

Terapia sostitutiva estro-progestinica

Opisthorchis felineus (infezione da) (1994)

Arancio I [523-44-4]

Arancio G [1936-15-8]

Ossifenbutazone [129-20-4]

Palygorskite (attapulgite) [12174-11-7] (fibre corte, <<5 micrometri) (1997)

Paracetamolo (paracetamolo) [103-90-2] (1990)

Acido parasorbico [10048-32-5]

Paration [56-38-2]

Patulina [149-29-1]

Acido penicillico [90-65-3]

Pentacloroetano [76-01-7]

Permetrina [52645-53-1] (1991)

Perilene [198-55-0]

Petasitenina [60102-37-6]

Fenantrene [85-01-8]

Fenelzina solfato [156-51-4]

Fenicarbazide [103-03-7]

Fenolo [108-95-2] (1989)

Fenilbutazone [50-33-9]

m-Fenilendiammina [108-45-2]

p-fenilendiammina [106-50-3]

N-fenil-2-naftilammina [135-88-6]

o-Fenilfenolo [90-43-7]

Picloram [1918/02/1] (1991)

Piperonil butossido [51-03-6]

Acido poliacrilico [9003-01-4]

Dibenzo policloruratip-diossine (diverse da 2,3,7,8-tetra-clorodibenzo-p-diossina) (1997)

Dibenzofurani policlorurati (1997)

Policloroprene [9010-98-4]

Polietilene [9002-88-4]

Isocianato di polimetilene polifenile [9016-87-9]

Polimetilmetacrilato [9011-14-7]

Polipropilene [9003-07-0]

Polistirene [9003-53-6]

Politetrafluoroetilene [9002-84-0]

Schiume poliuretaniche [9009-54-5]

Acetato di polivinile [9003-20-7]

Alcool polivinilico [9002-89-5]

Cloruro di polivinile [9002-86-2]

Polivinilpirrolidone [9003-39-8]

Ponceau SX [4548-53-2]

Bis(2-idrossietil)ditiocarbammato di potassio[23746-34-1]

Prazepam [2955-38-6] (1996)

Prednimustina [29069-24-7] (1990)

Prednisone [53-03-2]

Sali proflavina

Pronetalolo cloridrato [51-02-5]

Profam [122-42-9]

n-Propilcarbammato [627-12-3]

Propilene [115-07-1] (1994)

Ptaquiloside [87625-62-5]

Pirene [129-00-0]

Pirido[3,4-c]psoralene [85878-62-2]

Pirimetamina [58-14-0]

Quercetina [117-39-5]

p-Chinone [106-51-4]

Quintozene (pentacloronitrobenzene) [82-68-8]

Reserpina [50-55-5]

Resorcina [108-46-3]

Retrorsino [480-54-6]

Rodamina B [81-88-9]

Rodamina 6G [989-38-8]

Riddelliina [23246-96-0]

Rifampicina [13292-46-1]

Ripazepam [26308-28-1] (1996)

Rugulosina [23537-16-8]

Ossido di ferro saccarato [8047-67-4]

Rosso scarlatto [85-83-6]

Schistosoma mansoni (infezione da) (1994)

Selenio [7782-49-2] e composti del selenio

Semicarbazide cloridrato [563-41-7]

Senecifillina [480-81-9]

Senkirkine [2318-18-5]

Sepiolite [15501-74-3]

Acido shichimico [138-59-0]

Silice [7631-86-9], amorfo

Simazina [122-34-9] (1991)

Clorito di sodio [7758-19-2] (1991)

Dietilditiocarbammato di sodio [148-18-5]

Spironolattone [52-01-7]

Copolimeri stirene-acrilonitrile [9003-54-7]

Copolimeri stirene-butadiene [9003-55-8]

Anidride succinica [108-30-5]

Sudan I [842-07-9]

Sudan II [3118-97-6]

Sudan III [85-86-9]

Marrone Sudan RR [6416-57-5]

Rosso Sudan 7B [6368-72-5]

Sulfafurazolo (Sulfisossazolo) [127-69-5]

Sulfametossazolo [723-46-6]

Solfiti (1992)

Biossido di zolfo [7446-09-5] (1992)

Giallo tramonto FCF [2783-94-0]

Sinfitina [22571-95-5]

Talco [14807-96-6], non contenente fibre asbestiformi

Acido tannico [1401-55-4] e tannini

Temazepam [846-50-4] (1996)

2,2´,5,5´-Tetrachlorobenzidine [15721-02-5]

1,1,1,2-tetracloroetano [630-20-6]

1,1,2,2-tetracloroetano [79-34-5]

Tetraclorvinfos [22248-79-9]

Tetrafluoroetilene [116-14-3]

Sali di tetrakis(idrossimetil)fosfonio (1990)

Teobromina [83-67-0] (1991)

Teofillina [58-55-9] (1991)

Tiouracile [141-90-2]

Thiram [137-26-8] (1991)

Biossido di titanio [13463-67-7] (1989)

Toluene [108-88-3] (1989)

Toremifene [89778-26-7] (1996)

Tossine derivate da Fusarium di erbe, F.culmorum eF.crookwellense (1993)

Tossine derivate da Fusarium sporotrichioides (1993)

Triclorfone [52-68-6]

Acido tricloroacetico [76-03-9] (1995)

Tricloroacetonitrile [545-06-2] (1991)

1,1,1-Tricloroetano [71-55-6]

1,1,2-Trichloroethane [79-00-5] (1991)

Trietilene glicole diglidicil etere [1954-28-5]

Trifluralin [1582-09-8] (1991)

4,4´,6-trimetilangelicina [90370-29-9] più radiazione ultravioletta

2,4,5-trimetilanilina [137-17-7]

2,4,6-trimetilanilina [88-05-1]

4,5´,8-Trimethylpsoralen [3902-71-4]

2,4,6-Trinitrotoluene [118-96-7] (1996)

Trifenilene [217-59-4]

Tris(aziridinile)-p-benzochinone (Triaziquone) [68-76-8]

Ossido di tris(1-aziridinil)fosfina [545-55-1]

2,4,6-Tris(1-aziridinyl)-s-triazine [51-18-3]

Tris(2-chloroethyl)phosphate [115-96-8] (1990)

1,2,3-Tris(clorometossi)propano [38571-73-2]

Tris(2-methyl-1-aziridinyl)phosphine oxide [57-39-6]

Iva gialla 4 [128-66-5] (1990)

Vinblastina solfato [143-67-9]

Vincristina solfato [2068-78-2]

Acetato di vinile [108-05-4]

Copolimeri cloruro di vinile-acetato di vinile [9003-22-9]

Cloruro di vinilidene [75-35-4]

Copolimeri cloruro di vinilidene-cloruro di vinile [9011-06-7]

Fluoruro di vinilidene [75-38-7]

N-vinil-2-pirrolidone [88-12-0]

Viniltoluene [25013-15-4] (1994)

Wollastonite [13983-17-0]

Xilene [1330-20-7] (1989)

2,4-xilidina [95-68-1]

2,5-xilidina [95-78-3]

Giallo AB [85-84-7]

OB giallo [131-79-3]

Zectran [315-18-4]

Zeoliti [1318-02-1] diverse dall'erionite (clinoptilolite, phillipsite, mordenite, zeolite giapponese non fibrosa, zeoliti sintetiche) (1997)

Zineb [12122-67-7]

Ziram [137-30-4] (1991)

miscele

Betel quid, senza tabacco

Bitumi [8052-42-4], raffinati a vapore, residui di cracking e raffinati all'aria

Petrolio greggio [8002-05-9] (1989)

Combustibili diesel, distillati (leggeri) (1989)

Oli combustibili, distillati (leggeri) (1989)

Carburante per aerei (1989)

Compagno (1990)

Oli minerali, altamente raffinati

Solventi petroliferi (1989)

Inchiostri da stampa (1996)

Tè (1991)

Policlorurati di terpeni (StrobaneR) [8001-50-1]

Circostanze di esposizione

Vetro piano e vetro speciale (produzione di) (1993)

Prodotti per la colorazione dei capelli (uso personale di) (1993)

Produzione pelletteria

Concia e lavorazione della pelle

Industrie del legname e delle segherie (compreso il disboscamento)

Produzione di vernici (esposizione professionale in) (1989)

Produzione di cellulosa e carta

Gruppo 4: probabilmente non cancerogeno per l'uomo (1)

Caprolattame [105-60-2]

 

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Domenica, Gennaio 16 2011 19: 52

Valutazione del rischio cancerogeno

Mentre i principi ei metodi di valutazione del rischio per le sostanze chimiche non cancerogene sono simili in diverse parti del mondo, è sorprendente che gli approcci per la valutazione del rischio delle sostanze chimiche cancerogene varino notevolmente. Non ci sono solo marcate differenze tra i paesi, ma anche all'interno di un paese vengono applicati approcci diversi o sostenuti da varie agenzie di regolamentazione, comitati e scienziati nel campo della valutazione del rischio. La valutazione del rischio per gli agenti non cancerogeni è piuttosto coerente e piuttosto consolidata, in parte a causa della lunga storia e della migliore comprensione della natura degli effetti tossici rispetto agli agenti cancerogeni e dell'elevato grado di consenso e fiducia sia degli scienziati che del pubblico in generale sui metodi utilizzati e il loro esito.

Per le sostanze chimiche non cancerogene, sono stati introdotti fattori di sicurezza per compensare le incertezze nei dati tossicologici (derivati ​​principalmente da esperimenti sugli animali) e nella loro applicabilità a popolazioni umane numerose ed eterogenee. In tal modo, i limiti raccomandati o richiesti per le esposizioni umane sicure sono stati solitamente fissati a una frazione (l'approccio del fattore di sicurezza o incertezza) dei livelli di esposizione negli animali che potevano essere chiaramente documentati come il livello senza effetti avversi osservati (NOAEL) o il livello più basso livello di effetti avversi osservati (LOAEL). Si è quindi ipotizzato che finché l'esposizione umana non avesse superato i limiti raccomandati, le proprietà pericolose delle sostanze chimiche non si sarebbero manifestate. Per molti tipi di sostanze chimiche, questa pratica, in una forma alquanto raffinata, continua ancora oggi nella valutazione del rischio tossicologico.

Durante la fine degli anni '1960 e l'inizio degli anni '1970 gli organismi di regolamentazione, a cominciare dagli Stati Uniti, si trovarono di fronte a un problema sempre più importante per il quale molti scienziati consideravano inappropriato e persino pericoloso l'approccio del fattore di sicurezza. Questo era il problema con le sostanze chimiche che in determinate condizioni avevano dimostrato di aumentare il rischio di cancro negli esseri umani o negli animali da esperimento. Queste sostanze sono state operativamente indicate come cancerogene. C'è ancora dibattito e controversia sulla definizione di cancerogeno, e c'è un'ampia gamma di opinioni sulle tecniche per identificare e classificare gli agenti cancerogeni e anche sul processo di induzione del cancro da parte di sostanze chimiche.

La discussione iniziale iniziò molto prima, quando gli scienziati negli anni '1940 scoprirono che i cancerogeni chimici provocavano danni con un meccanismo biologico di tipo totalmente diverso da quelli che producevano altre forme di tossicità. Questi scienziati, utilizzando i principi della biologia dei tumori indotti dalle radiazioni, hanno avanzato quella che viene definita l'ipotesi della "non soglia", che era considerata applicabile sia alle radiazioni che alle sostanze chimiche cancerogene. È stato ipotizzato che qualsiasi esposizione a un agente cancerogeno che raggiunga il suo bersaglio biologico critico, in particolare il materiale genetico, e interagisca con esso, possa aumentare la probabilità (il rischio) di sviluppo del cancro.

Parallelamente al dibattito scientifico in corso sulle soglie, c'era una crescente preoccupazione pubblica sul ruolo negativo degli agenti cancerogeni chimici e sull'urgente necessità di proteggere le persone da una serie di malattie chiamate collettivamente cancro. Il cancro, con il suo carattere insidioso e il lungo periodo di latenza insieme ai dati che mostrano che l'incidenza del cancro nella popolazione generale era in aumento, era considerato dall'opinione pubblica e dai politici un motivo di preoccupazione che giustificava una protezione ottimale. Le autorità di regolamentazione si trovavano di fronte al problema delle situazioni in cui un gran numero di persone, a volte quasi l'intera popolazione, era o poteva essere esposto a livelli relativamente bassi di sostanze chimiche (nei prodotti di consumo e nei medicinali, sul posto di lavoro così come nell'aria, nell'acqua , cibo e suolo) che erano stati identificati come cancerogeni nell'uomo o negli animali da esperimento in condizioni di esposizioni relativamente intense.

Quei funzionari regolatori si sono trovati di fronte a due domande fondamentali a cui, nella maggior parte dei casi, non è stato possibile rispondere completamente utilizzando i metodi scientifici disponibili:

  1.  Quale rischio per la salute umana esiste nell'intervallo di esposizione alle sostanze chimiche al di sotto dell'intervallo di esposizione relativamente intenso e ristretto al di sotto del quale il rischio di cancro potrebbe essere misurato direttamente?
  2.  Cosa si poteva dire dei rischi per la salute umana quando gli animali da esperimento erano gli unici soggetti in cui erano stati accertati i rischi per lo sviluppo del cancro?

 

I regolatori hanno riconosciuto la necessità di ipotesi, a volte fondate scientificamente ma spesso anche non supportate da prove sperimentali. Al fine di raggiungere la coerenza, sono state adattate definizioni e specifiche serie di ipotesi che sarebbero state applicate genericamente a tutti gli agenti cancerogeni.

La cancerogenesi è un processo a più stadi

Diverse linee di evidenza supportano la conclusione che la carcinogenesi chimica è un processo a più stadi guidato da danni genetici e cambiamenti epigenetici, e questa teoria è ampiamente accettata nella comunità scientifica di tutto il mondo (Barrett 1993). Anche se il processo di carcinogenesi chimica è spesso suddiviso in tre stadi - inizio, promozione e progressione - il numero di cambiamenti genetici rilevanti non è noto.

L'iniziazione comporta l'induzione di una cellula irreversibilmente alterata e per gli agenti cancerogeni genotossici è sempre equiparata a un evento mutazionale. La mutagenesi come meccanismo di carcinogenesi era già stata ipotizzata da Theodor Boveri nel 1914, e molte delle sue supposizioni e predizioni si sono successivamente dimostrate vere. Poiché gli effetti mutageni irreversibili e autoreplicanti possono essere causati dalla minima quantità di cancerogeno modificante il DNA, non si assume alcuna soglia. La promozione è il processo mediante il quale la cellula iniziata si espande (clonalmente) mediante una serie di divisioni e forma lesioni (pre)neoplastiche. C'è un considerevole dibattito sul fatto che durante questa fase di promozione le cellule avviate subiscano ulteriori cambiamenti genetici.

Infine nella fase di progressione si ottiene “l'immortalità” e possono svilupparsi tumori maligni completi influenzando l'angiogenesi, sfuggendo alla reazione dei sistemi di controllo dell'ospite. È caratterizzato da una crescita invasiva e da una diffusione spesso metastatica del tumore. La progressione è accompagnata da ulteriori cambiamenti genetici dovuti all'instabilità delle cellule proliferanti e alla selezione.

Pertanto, ci sono tre meccanismi generali attraverso i quali una sostanza può influenzare il processo cancerogeno a più fasi. Una sostanza chimica può indurre un'alterazione genetica rilevante, promuovere o facilitare l'espansione clonale di una cellula iniziata o stimolare la progressione verso la malignità mediante cambiamenti somatici e/o genetici.

Processo di valutazione del rischio

Rischio può essere definita come la frequenza prevista o effettiva di occorrenza di un effetto nocivo sull'uomo o sull'ambiente, a seguito di una data esposizione a un pericolo. La valutazione del rischio è un metodo di organizzazione sistematica delle informazioni scientifiche e delle relative incertezze per la descrizione e la qualificazione dei rischi per la salute associati a sostanze, processi, azioni o eventi pericolosi. Richiede la valutazione delle informazioni pertinenti e la selezione dei modelli da utilizzare per trarre conclusioni da tali informazioni. Inoltre, richiede il riconoscimento esplicito delle incertezze e l'appropriato riconoscimento che l'interpretazione alternativa dei dati disponibili può essere scientificamente plausibile. L'attuale terminologia utilizzata nella valutazione del rischio è stata proposta nel 1984 dalla US National Academy of Sciences. La valutazione qualitativa del rischio è stata trasformata in caratterizzazione/identificazione del pericolo e la valutazione quantitativa del rischio è stata suddivisa nelle componenti dose-risposta, valutazione dell'esposizione e caratterizzazione del rischio.

Nella sezione seguente questi componenti saranno brevemente discussi alla luce della nostra attuale conoscenza del processo di carcinogenesi (chimica). Diventerà chiaro che l'incertezza dominante nella valutazione del rischio degli agenti cancerogeni è il modello dose-risposta a bassi livelli di dose caratteristici dell'esposizione ambientale.

Identificazione dei pericoli

Questo processo identifica quali composti hanno il potenziale per causare il cancro negli esseri umani, in altre parole identifica le loro proprietà genotossiche intrinseche. La combinazione di informazioni provenienti da varie fonti e su diverse proprietà serve come base per la classificazione dei composti cancerogeni. In generale verranno utilizzate le seguenti informazioni:

  • dati epidemiologici (p. es., cloruro di vinile, arsenico, amianto)
  • dati sulla cancerogenicità animale
  • attività genotossica/formazione di addotti al DNA
  • meccanismi d'azione
  • attività farmacocinetica
  • relazioni struttura-attività.

 

La classificazione delle sostanze chimiche in gruppi basata sulla valutazione dell'adeguatezza delle prove di cancerogenesi negli animali o nell'uomo, se sono disponibili dati epidemiologici, è un processo chiave nell'identificazione dei pericoli. Gli schemi più noti per classificare le sostanze chimiche cancerogene sono quelli della IARC (1987), dell'UE (1991) e dell'EPA (1986). Una panoramica dei loro criteri di classificazione (ad esempio, metodi di estrapolazione a basse dosi) è fornita nella tabella 1.

Tabella 1. Confronto delle procedure di estrapolazione a basse dosi

  Attuale US EPA Danmark CEE UK Olanda Norvegia
Cancerogeno genotossico Procedura multistadio linearizzata utilizzando il modello a basso dosaggio più appropriato MLE da modelli a 1 e 2 colpi più giudizio sul miglior risultato Nessuna procedura specificata Nessun modello, competenza scientifica e giudizio da tutti i dati disponibili Modello lineare utilizzando TD50 (Metodo Peto) o “Metodo Olandese Semplice” in assenza di TD50 Nessuna procedura specificata
Cancerogeno non genotossico Come sopra Modello biologico di Thorslund o modello multistadio o Mantel-Bryan, basato sull'origine del tumore e sulla risposta alla dose Utilizzare NOAEL e fattori di sicurezza Utilizzare NOEL e fattori di sicurezza per impostare l'ADI Utilizzare NOEL e fattori di sicurezza per impostare l'ADI  

 

Una questione importante nella classificazione degli agenti cancerogeni, con conseguenze a volte di vasta portata per la loro regolamentazione, è la distinzione tra meccanismi d'azione genotossici e non genotossici. Il presupposto predefinito della US Environmental Protection Agency (EPA) per tutte le sostanze che mostrano attività cancerogene negli esperimenti sugli animali è che non esiste alcuna soglia (o almeno nessuna può essere dimostrata), quindi c'è qualche rischio con qualsiasi esposizione. Questo è comunemente indicato come il presupposto senza soglia per i composti genotossici (che danneggiano il DNA). L'UE e molti dei suoi membri, come il Regno Unito, i Paesi Bassi e la Danimarca, fanno una distinzione tra agenti cancerogeni genotossici e quelli che si ritiene producano tumori mediante meccanismi non genotossici. Per gli agenti cancerogeni genotossici vengono seguite procedure di stima quantitativa dose-risposta che non presuppongono alcuna soglia, sebbene le procedure possano differire da quelle utilizzate dall'EPA. Per le sostanze non genotossiche si presume che esista una soglia e vengono utilizzate procedure dose-risposta che presuppongono una soglia. In quest'ultimo caso, la valutazione del rischio si basa generalmente su un approccio basato sul fattore di sicurezza, simile all'approccio per i non cancerogeni.

È importante tenere presente che questi diversi schemi sono stati sviluppati per affrontare le valutazioni del rischio in diversi contesti e contesti. Lo schema IARC non è stato prodotto a fini normativi, sebbene sia stato utilizzato come base per lo sviluppo di linee guida normative. Lo schema EPA è stato concepito per fungere da punto di decisione per l'immissione di una valutazione quantitativa del rischio, mentre lo schema UE è attualmente utilizzato per assegnare un simbolo di pericolo (classificazione) e frasi di rischio all'etichetta della sostanza chimica. Una discussione più estesa su questo argomento è presentata in una recente revisione (Moolenaar 1994) che copre le procedure utilizzate da otto agenzie governative e due organizzazioni indipendenti spesso citate, l'Agenzia internazionale per la ricerca sul cancro (IARC) e la Conferenza americana dei governi Igienisti Industriali (ACGIH).

Gli schemi di classificazione generalmente non tengono conto delle ampie prove negative che possono essere disponibili. Inoltre, negli ultimi anni è emersa una maggiore comprensione del meccanismo d'azione degli agenti cancerogeni. Si sono accumulate prove del fatto che alcuni meccanismi di cancerogenicità sono specie-specifici e non sono rilevanti per l'uomo. I seguenti esempi illustreranno questo importante fenomeno. In primo luogo, è stato recentemente dimostrato in studi sulla cancerogenicità delle particelle diesel, che i ratti rispondono con tumori polmonari a un carico pesante del polmone con particelle. Tuttavia, il cancro al polmone non si osserva nei minatori di carbone con carichi polmonari molto pesanti di particelle. In secondo luogo, si afferma la non rilevanza dei tumori renali nel ratto maschio sulla base del fatto che l'elemento chiave della risposta tumorigenica è l'accumulo nel rene di α-2 microglobulina, una proteina che non esiste nell'uomo (Borghoff, Breve e Swenberg 1990). A questo proposito vanno menzionati anche i disturbi della funzione tiroidea dei roditori e la proliferazione dei perossisomi o la mitogenesi nel fegato del topo.

Questa conoscenza consente un'interpretazione più sofisticata dei risultati di un test biologico di cancerogenicità. La ricerca per una migliore comprensione dei meccanismi di azione della cancerogenicità è incoraggiata perché può portare a una classificazione modificata e all'aggiunta di una categoria in cui le sostanze chimiche sono classificate come non cancerogene per l'uomo.

Valutazione dell'esposizione

Si ritiene spesso che la valutazione dell'esposizione sia la componente della valutazione del rischio con la minore incertezza intrinseca a causa della capacità di monitorare le esposizioni in alcuni casi e della disponibilità di modelli di esposizione relativamente ben convalidati. Ciò è vero solo in parte, tuttavia, poiché la maggior parte delle valutazioni dell'esposizione non viene condotta in modo da sfruttare appieno la gamma di informazioni disponibili. Per questo motivo c'è molto spazio per migliorare le stime di distribuzione dell'esposizione. Ciò vale sia per le valutazioni dell'esposizione esterna che per quelle interne. Soprattutto per gli agenti cancerogeni, l'uso di dosi di tessuto bersaglio piuttosto che di livelli di esposizione esterna nella modellizzazione delle relazioni dose-risposta porterebbe a previsioni di rischio più rilevanti, sebbene siano coinvolte molte ipotesi sui valori predefiniti. I modelli di farmacocinetica su base fisiologica (PBPK) per determinare la quantità di metaboliti reattivi che raggiunge il tessuto bersaglio sono potenzialmente di grande valore per stimare queste dosi tissutali.

Caratterizzazione del rischio

Approcci attuali

Il livello di dose o il livello di esposizione che provoca un effetto in uno studio sugli animali e la probabile dose che causa un effetto simile negli esseri umani è una considerazione chiave nella caratterizzazione del rischio. Ciò include sia la valutazione dose-risposta dalla dose alta a quella bassa sia l'estrapolazione interspecie. L'estrapolazione presenta un problema logico, vale a dire che i dati vengono estrapolati molti ordini di grandezza al di sotto dei livelli di esposizione sperimentali da modelli empirici che non riflettono i meccanismi alla base della cancerogenicità. Ciò viola un principio di base nell'adattamento di modelli empirici, vale a dire non estrapolare al di fuori della gamma dei dati osservabili. Pertanto, questa estrapolazione empirica comporta grandi incertezze, sia dal punto di vista statistico che biologico. Al momento nessuna singola procedura matematica è riconosciuta come la più appropriata per l'estrapolazione a basse dosi nella carcinogenesi. I modelli matematici che sono stati utilizzati per descrivere la relazione tra la dose esterna somministrata, il tempo e l'incidenza del tumore si basano su ipotesi di distribuzione della tolleranza o meccanicistiche, e talvolta su entrambi. Un riepilogo dei modelli più frequentemente citati (Kramer et al. 1995) è riportato nella tabella 2.

Tabella 2. Modelli frequentemente citati nella caratterizzazione del rischio cancerogeno

Modelli di distribuzione delle tolleranze Modelli meccanicistici  
  Hit-modelli Modelli a base biologica
Accedi Un colpo Moolgavkar (MVK)1
probit Colpo multiplo Cohen e Elwein
Mantel-Bryan Weibull (Luccio)1  
Weibull Multistadio (Armitage-Doll)1  
Gamma multicolpo Multistadio linearizzato,  

1 Modelli del tempo per il tumore.

Questi modelli dose-risposta sono solitamente applicati a dati di incidenza del tumore corrispondenti solo a un numero limitato di dosi sperimentali. Ciò è dovuto al design standard del saggio biologico applicato. Invece di determinare la curva dose-risposta completa, uno studio di cancerogenicità è generalmente limitato a tre (o due) dosi relativamente elevate, utilizzando la dose massima tollerata (MTD) come dose massima. Queste dosi elevate vengono utilizzate per superare la bassa sensibilità statistica intrinseca (dal 10 al 15% rispetto al fondo) di tali saggi biologici, dovuta al fatto che (per ragioni pratiche e di altro tipo) viene utilizzato un numero relativamente piccolo di animali. Poiché i dati per la regione a basso dosaggio non sono disponibili (vale a dire, non possono essere determinati sperimentalmente), è necessaria un'estrapolazione al di fuori dell'intervallo di osservazione. Per quasi tutti i set di dati, la maggior parte dei modelli sopra elencati si adatta ugualmente bene all'intervallo di dose osservato, a causa del numero limitato di dosi e di animali. Tuttavia, nella regione delle basse dosi questi modelli divergono di diversi ordini di grandezza, introducendo così grandi incertezze sul rischio stimato per questi bassi livelli di esposizione.

Poiché la forma effettiva della curva dose-risposta nell'intervallo a basse dosi non può essere generata sperimentalmente, la comprensione meccanicistica del processo di cancerogenicità è fondamentale per poter discriminare su questo aspetto tra i vari modelli. Rassegne complete che discutono i vari aspetti dei diversi modelli di estrapolazione matematica sono presentate in Kramer et al. (1995) e Parco e Hawkins (1993).

Altri approcci

Oltre all'attuale pratica della modellazione matematica, recentemente sono stati proposti diversi approcci alternativi.

Modelli biologicamente motivati

Attualmente, i modelli su base biologica come i modelli Moolgavkar-Venzon-Knudson (MVK) sono molto promettenti, ma al momento questi non sono sufficientemente avanzati per l'uso di routine e richiedono informazioni molto più specifiche di quelle attualmente ottenute nei biodosaggi. Grandi studi (4,000 ratti) come quelli condotti sulle N-nitrosoalchilammine indicano l'entità dello studio necessario per la raccolta di tali dati, sebbene non sia ancora possibile estrapolare a basse dosi. Fino a quando questi modelli non saranno ulteriormente sviluppati, potranno essere utilizzati solo caso per caso.

Approccio del fattore di valutazione

L'uso di modelli matematici per l'estrapolazione al di sotto dell'intervallo di dose sperimentale è in effetti equivalente a un approccio basato sul fattore di sicurezza con un fattore di incertezza ampio e mal definito. L'alternativa più semplice consisterebbe nell'applicare un fattore di valutazione all'apparente "livello senza effetto" o al "livello più basso testato". Il livello utilizzato per questo fattore di valutazione dovrebbe essere determinato caso per caso, considerando la natura della sostanza chimica e la popolazione esposta.

Dose di riferimento (BMD)

La base di questo approccio è un modello matematico adattato ai dati sperimentali all'interno dell'intervallo osservabile per stimare o interpolare una dose corrispondente a un livello definito di effetto, come un aumento dell'uno, cinque o dieci per cento dell'incidenza del tumore (ED01, ED05, ED10). Poiché un aumento del dieci per cento è circa il più piccolo cambiamento che statisticamente può essere determinato in un test biologico standard, l'ED10 è appropriato per i dati sul cancro. L'utilizzo di una BMD che rientra nell'intervallo osservabile dell'esperimento evita i problemi associati all'estrapolazione della dose. Le stime della BMD o del suo limite di confidenza inferiore riflettono le dosi alle quali si sono verificati i cambiamenti nell'incidenza del tumore, ma sono piuttosto insensibili al modello matematico utilizzato. Una dose di riferimento può essere utilizzata nella valutazione del rischio come misura della potenza del tumore e combinata con fattori di valutazione appropriati per stabilire livelli accettabili per l'esposizione umana.

Soglia di regolazione

Krewsky et al. (1990) hanno rivisto il concetto di "soglia di regolazione" per gli agenti cancerogeni chimici. Sulla base dei dati ottenuti dal database sulla potenza cancerogena (CPDB) per 585 esperimenti, la dose corrispondente a 10-6 il rischio era approssimativamente log-normalmente distribuito intorno a una mediana di 70-90 ng/kg/giorno. L'esposizione a livelli di dose superiori a questo intervallo sarebbe considerata inaccettabile. La dose è stata stimata mediante estrapolazione lineare dal TD50 (la tossicità che induce la dose è del 50% degli animali testati) e rientrava in un fattore da cinque a dieci della cifra ottenuta dal modello multistadio linearizzato. Sfortunatamente, il TD50 i valori saranno correlati all'MTD, che mette nuovamente in dubbio la validità della misurazione. Tuttavia il TD50 sarà spesso all'interno o molto vicino all'intervallo dei dati sperimentali.

Un approccio come l'utilizzo di una soglia di regolamentazione richiederebbe molta più considerazione delle questioni biologiche, analitiche e matematiche e un database molto più ampio prima di poter essere preso in considerazione. Ulteriori indagini sulle potenze di vari agenti cancerogeni potrebbero gettare ulteriore luce su quest'area.

Obiettivi e futuro della valutazione del rischio cancerogeno

Guardando indietro alle aspettative originarie sulla regolamentazione degli agenti cancerogeni (ambientali), vale a dire per ottenere una riduzione importante del cancro, sembra che i risultati attualmente siano deludenti. Nel corso degli anni è diventato evidente che il numero di casi di cancro che si stima fossero prodotti da agenti cancerogeni regolabili era sorprendentemente piccolo. Considerando le grandi aspettative che hanno avviato gli sforzi normativi negli anni '1970, non è stata raggiunta una significativa riduzione del tasso di mortalità per cancro in termini di effetti stimati degli agenti cancerogeni ambientali, nemmeno con procedure di valutazione quantitativa ultraconservative. La caratteristica principale delle procedure EPA è che le estrapolazioni a basse dosi vengono effettuate nello stesso modo per ogni sostanza chimica indipendentemente dal meccanismo di formazione del tumore negli studi sperimentali. Va notato, tuttavia, che questo approccio è in netto contrasto con gli approcci adottati da altre agenzie governative. Come indicato in precedenza, l'UE e diversi governi europei (Danimarca, Francia, Germania, Italia, Paesi Bassi, Svezia, Svizzera, Regno Unito) distinguono tra agenti cancerogeni genotossici e non genotossici e affrontano la stima del rischio in modo diverso per le due categorie. In generale, gli agenti cancerogeni non genotossici sono trattati come sostanze tossiche di soglia. Non vengono determinati livelli di effetto e vengono utilizzati fattori di incertezza per fornire un ampio margine di sicurezza. Determinare se una sostanza chimica debba o meno essere considerata non genotossica è oggetto di dibattito scientifico e richiede un chiaro giudizio di esperti.

La questione fondamentale è: qual è la causa del cancro negli esseri umani e qual è il ruolo degli agenti cancerogeni ambientali in tale causa? Gli aspetti ereditari del cancro negli esseri umani sono molto più importanti di quanto previsto in precedenza. La chiave per un progresso significativo nella valutazione del rischio degli agenti cancerogeni è una migliore comprensione delle cause e dei meccanismi del cancro. Il campo della ricerca sul cancro sta entrando in un'area molto eccitante. La ricerca molecolare può cambiare radicalmente il modo in cui vediamo l'impatto degli agenti cancerogeni ambientali e gli approcci per controllare e prevenire il cancro, sia per il pubblico in generale che per il posto di lavoro. La valutazione del rischio di agenti cancerogeni deve essere basata su concetti dei meccanismi d'azione che, di fatto, stanno appena emergendo. Uno degli aspetti importanti è il meccanismo del cancro ereditario e l'interazione degli agenti cancerogeni con questo processo. Questa conoscenza dovrà essere incorporata nella metodologia sistematica e coerente che già esiste per la valutazione del rischio degli agenti cancerogeni.

 

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