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Definizioni

Questi termini sono usati frequentemente nell'industria farmaceutica:

Biologics sono vaccini batterici e virali, antigeni, antitossine e prodotti analoghi, sieri, plasma e altri emoderivati ​​per la protezione terapeutica o la cura dell'uomo e degli animali.

alla rinfusa sono sostanze farmaceutiche attive utilizzate per la fabbricazione di prodotti in forma farmaceutica, la lavorazione di mangimi medicati per animali o farmaci composti da prescrizione.

Agenti diagnostici assistere la diagnosi di malattie e disturbi nell'uomo e negli animali. Gli agenti diagnostici possono essere sostanze chimiche inorganiche per esaminare il tratto gastrointestinale, sostanze chimiche organiche per visualizzare il sistema circolatorio e composti epatici e radioattivi per misurare la funzione del sistema di organi.

farmaci sono sostanze con proprietà farmacologiche attive nell'uomo e negli animali. I farmaci sono combinati con altri materiali, come le necessità farmaceutiche, per produrre un medicinale.

Farmaci etici sono agenti biologici e chimici per la prevenzione, la diagnosi o il trattamento di malattie e disturbi nell'uomo o negli animali. Questi prodotti sono dispensati su prescrizione o approvazione di un professionista medico, farmaceutico o veterinario.

eccipienti sono ingredienti inerti che vengono combinati con sostanze farmaceutiche per creare un prodotto sotto forma di dosaggio. Gli eccipienti possono influenzare la velocità di assorbimento, dissoluzione, metabolismo e distribuzione nell'uomo o negli animali.

Prodotti farmaceutici da banco sono prodotti farmaceutici venduti in un negozio al dettaglio o in farmacia che non richiedono una prescrizione o l'approvazione di un professionista medico, farmaceutico o veterinario.

Farmacie è l'arte e la scienza di preparare e dispensare farmaci per prevenire, diagnosticare o curare malattie o disturbi nell'uomo e negli animali.

farmacocinetica è lo studio dei processi metabolici relativi all'assorbimento, alla distribuzione, alla biotrasformazione e all'eliminazione di un farmaco nell'uomo o negli animali.

Farmacodinamica è lo studio dell'azione del farmaco in relazione alla sua struttura chimica, al sito di azione e alle conseguenze biochimiche e fisiologiche nell'uomo e negli animali.

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L'industria farmaceutica è una componente importante dei sistemi sanitari di tutto il mondo; è composto da molte organizzazioni pubbliche e private che scoprono, sviluppano, producono e commercializzano medicinali per la salute umana e animale (Gennaro 1990). L'industria farmaceutica si basa principalmente sulla ricerca scientifica e lo sviluppo (R&S) di farmaci che prevengono o curano malattie e disturbi. Le sostanze stupefacenti presentano un'ampia gamma di attività farmacologiche e proprietà tossicologiche (Hardman, Gilman e Limbird 1996; Reynolds 1989). I moderni progressi scientifici e tecnologici stanno accelerando la scoperta e lo sviluppo di farmaci innovativi con una migliore attività terapeutica e ridotti effetti collaterali. Biologi molecolari, chimici farmaceutici e farmacisti stanno migliorando i benefici dei farmaci attraverso una maggiore potenza e specificità. Questi progressi creano nuove preoccupazioni per la protezione della salute e della sicurezza dei lavoratori all'interno dell'industria farmaceutica (Agius 1989; Naumann et al. 1996; Sargent e Kirk 1988; Teichman, Fallon e Brandt-Rauf 1988).

Molti fattori scientifici, sociali ed economici dinamici influenzano l'industria farmaceutica. Alcune aziende farmaceutiche operano sia nel mercato nazionale che in quello multinazionale. Pertanto, le loro attività sono soggette a legislazione, regolamentazione e politiche relative allo sviluppo e all'approvazione dei farmaci, alla produzione e al controllo di qualità, al marketing e alle vendite (Spilker 1994). Scienziati accademici, governativi e industriali, medici praticanti e farmacisti, così come il pubblico, influenzano l'industria farmaceutica. Gli operatori sanitari (p. es., medici, dentisti, infermieri, farmacisti e veterinari) in ospedali, cliniche, farmacie e studi privati ​​possono prescrivere farmaci o raccomandare come devono essere dispensati. I regolamenti governativi e le politiche sanitarie sui prodotti farmaceutici sono influenzati dal pubblico, dai gruppi di difesa e dagli interessi privati. Questi fattori complessi interagiscono per influenzare la scoperta e lo sviluppo, la produzione, la commercializzazione e la vendita di farmaci.

L'industria farmaceutica è in gran parte guidata dalla scoperta e dallo sviluppo scientifici, in combinazione con l'esperienza tossicologica e clinica (vedi figura 1). Esistono grandi differenze tra le grandi organizzazioni che si occupano di un'ampia gamma di attività di scoperta e sviluppo di farmaci, produzione e controllo qualità, marketing e vendite e organizzazioni più piccole che si concentrano su un aspetto specifico. La maggior parte delle aziende farmaceutiche multinazionali è coinvolta in tutte queste attività; tuttavia, possono specializzarsi in un aspetto basato su fattori di mercato locali. Le organizzazioni accademiche, pubbliche e private svolgono attività di ricerca scientifica per scoprire e sviluppare nuovi farmaci. L'industria della biotecnologia sta diventando un importante contributo alla ricerca farmaceutica innovativa (Swarbick e Boylan 1996). Spesso si formano accordi di collaborazione tra organizzazioni di ricerca e grandi aziende farmaceutiche per esplorare il potenziale di nuove sostanze farmaceutiche.

Figura 1. Sviluppo di farmaci nell'industria farmaceutica

Molti paesi hanno protezioni legali specifiche per i farmaci brevettati e i processi di produzione, noti come diritti di proprietà intellettuale. Nei casi in cui le tutele legali sono limitate o non esistono, alcune aziende si specializzano nella produzione e commercializzazione di farmaci generici (Medical Economics Co. 1995). L'industria farmaceutica richiede ingenti investimenti di capitale a causa delle elevate spese associate a ricerca e sviluppo, approvazione normativa, produzione, garanzia e controllo qualità, marketing e vendite (Spilker 1994). Molti paesi hanno ampie normative governative che riguardano lo sviluppo e l'approvazione dei farmaci per la vendita commerciale. Questi paesi hanno requisiti rigorosi per le buone pratiche di fabbricazione per garantire l'integrità delle operazioni di produzione dei farmaci e la qualità, la sicurezza e l'efficacia dei prodotti farmaceutici (Gennaro 1990).

Il commercio internazionale e interno, così come le politiche e le pratiche fiscali e finanziarie, influenzano il modo in cui l'industria farmaceutica opera all'interno di un paese (Swarbick e Boylan 1996). Esistono differenze significative tra i paesi sviluppati e quelli in via di sviluppo, per quanto riguarda i loro fabbisogni di sostanze farmaceutiche. Nei paesi in via di sviluppo, dove la malnutrizione e le malattie infettive sono prevalenti, sono più necessari integratori alimentari, vitamine e farmaci antinfettivi. Nei paesi sviluppati, dove le malattie associate all'invecchiamento e disturbi specifici sono i principali problemi di salute, i farmaci cardiovascolari, del sistema nervoso centrale, gastrointestinali, antinfettivi, del diabete e chemioterapici sono i più richiesti.

I farmaci per la salute umana e animale condividono attività di ricerca e sviluppo e processi di produzione simili; tuttavia, hanno benefici terapeutici unici e meccanismi per la loro approvazione, distribuzione, commercializzazione e vendita (Swarbick e Boylan 1996). I veterinari somministrano farmaci per controllare le malattie infettive e gli organismi parassitari negli animali da allevamento e da compagnia. Vaccini e farmaci antinfettivi e antiparassitari sono comunemente usati per questo scopo. Integratori alimentari, antibiotici e ormoni sono ampiamente utilizzati dall'agricoltura moderna per favorire la crescita e la salute degli animali da allevamento. La ricerca e lo sviluppo di prodotti farmaceutici per la salute umana e animale sono spesso alleati, a causa delle esigenze concomitanti di controllare agenti infettivi e malattie.

Sostanze chimiche industriali pericolose e sostanze correlate alla droga

Molti diversi agenti biologici e chimici vengono scoperti, sviluppati e utilizzati nell'industria farmaceutica (Hardman, Gilman e Limbird 1996; Reynolds 1989). Alcuni processi di produzione nelle industrie farmaceutiche, biochimiche e chimiche organiche di sintesi sono simili; tuttavia, la maggiore diversità, la scala ridotta e le applicazioni specifiche nell'industria farmaceutica sono uniche. Poiché lo scopo principale è produrre sostanze medicinali con attività farmacologica, molti agenti nella R&S farmaceutica e nella produzione sono pericolosi per i lavoratori. Devono essere attuate adeguate misure di controllo per proteggere i lavoratori dai prodotti chimici industriali e dalle sostanze farmaceutiche durante molte operazioni di R&S, produzione e controllo qualità (ILO 1983; Naumann et al. 1996; Teichman, Fallon e Brandt-Rauf 1988).

L'industria farmaceutica utilizza agenti biologici (ad es. batteri e virus) in molte applicazioni speciali, come la produzione di vaccini, i processi di fermentazione, la derivazione di prodotti a base di sangue e la biotecnologia. Gli agenti biologici non sono trattati da questo profilo a causa delle loro esclusive applicazioni farmaceutiche, ma sono facilmente disponibili altri riferimenti (Swarbick e Boylan 1996). Gli agenti chimici possono essere classificati come prodotti chimici industriali e sostanze stupefacenti (Gennaro 1990). Questi possono essere materie prime, intermedi o prodotti finiti. Si verificano situazioni speciali quando sostanze chimiche industriali o sostanze farmaceutiche vengono impiegate in R&S di laboratorio, test di garanzia e controllo della qualità, ingegneria e manutenzione, o quando vengono create come sottoprodotti o rifiuti.

Prodotti chimici industriali

I prodotti chimici industriali sono utilizzati nella ricerca e nello sviluppo di sostanze farmaceutiche attive e nella produzione di sostanze sfuse e prodotti farmaceutici finiti. I prodotti chimici organici e inorganici sono materie prime, che fungono da reagenti, reagenti, catalizzatori e solventi. L'uso di prodotti chimici industriali è determinato dal processo e dalle operazioni di produzione specifici. Molti di questi materiali possono essere pericolosi per i lavoratori. Poiché l'esposizione dei lavoratori a sostanze chimiche industriali può essere pericolosa, i limiti di esposizione professionale, come i valori limite di soglia (TLV), sono stati stabiliti dal governo, dalle organizzazioni tecniche e professionali (ACGIH 1995).

Sostanze correlate alla droga

Le sostanze farmacologicamente attive possono essere classificate come prodotti naturali e droghe sintetiche. I prodotti naturali derivano da fonti vegetali e animali, mentre le droghe sintetiche sono prodotte mediante tecnologie microbiologiche e chimiche. Antibiotici, ormoni steroidei e peptidici, vitamine, enzimi, prostaglandine e feromoni sono importanti prodotti naturali. La ricerca scientifica si sta concentrando sempre più sulle droghe sintetiche a causa dei recenti progressi scientifici in biologia molecolare, biochimica, farmacologia e tecnologia informatica. La tabella 1 elenca i principali agenti farmaceutici.

Tabella 1. Principali categorie di agenti farmaceutici

 

Sostanze farmaceutiche attive e materiali inerti vengono combinati durante la produzione farmaceutica per produrre forme farmaceutiche di medicinali (es. compresse, capsule, liquidi, polveri, creme e unguenti) (Gennaro 1990). I farmaci possono essere classificati in base al processo di produzione e ai benefici terapeutici (EPA 1995). I farmaci sono somministrati a scopo medico con mezzi e dosaggi strettamente prescritti (p. es., via orale, iniezione, pelle) e dosaggi, mentre i lavoratori possono essere esposti a sostanze stupefacenti respirando inavvertitamente polvere o vapori nell'aria o ingerendo accidentalmente cibi o bevande contaminati. I limiti di esposizione professionale (OEL) sono sviluppati da tossicologi e igienisti occupazionali per fornire indicazioni sulla limitazione dell'esposizione dei lavoratori alle sostanze stupefacenti (Naumann et al. 1996; Sargent e Kirk 1988).

Necessità farmaceutiche (ad esempio, leganti, riempitivi, agenti aromatizzanti e di carica, conservanti e antiossidanti) vengono miscelati con sostanze farmacologiche attive, fornendo le proprietà fisiche e farmacologiche desiderate nei prodotti sotto forma di dosaggio (Gennaro 1990). Molte necessità farmaceutiche hanno un valore terapeutico nullo o limitato e sono relativamente non pericolose per i lavoratori durante le operazioni di sviluppo e produzione di farmaci. Questi materiali sono antiossidanti e conservanti, agenti coloranti, aromatizzanti e diluenti, emulsionanti e sospendenti, basi per unguenti, solventi farmaceutici ed eccipienti.

Operazioni farmaceutiche, rischi correlati e misure di controllo sul posto di lavoro

Le operazioni di produzione farmaceutica possono essere classificate come produzione di base di sostanze stupefacenti sfuse ed produzione farmaceutica di prodotti in forma farmaceutica. La figura 2 illustra il processo di produzione.

Figura 2. Processo di produzione nell'industria farmaceutica

La produzione di base di sostanze farmaceutiche sfuse può impiegare tre tipi principali di processi: fermentazione, sintesi chimica organica e processi biologici e estrazione naturale (Teodoro e McGuinn 1992). Queste operazioni di produzione possono essere discontinue, continue o una combinazione di questi processi. Antibiotici, steroidi e vitamine sono prodotti per fermentazione, mentre molte nuove sostanze farmaceutiche sono prodotte per sintesi organica. Storicamente, la maggior parte delle sostanze stupefacenti derivava da fonti naturali come piante, animali, funghi e altri organismi. Le medicine naturali sono farmacologicamente diverse e difficili da produrre commercialmente a causa della loro chimica complessa e della loro potenza limitata.

Fermentazione

La fermentazione è un processo biochimico che impiega microrganismi selezionati e tecnologie microbiologiche per produrre un prodotto chimico. I processi di fermentazione in lotti prevedono tre fasi fondamentali: inoculo ed preparazione dei semi, fermentazionee recupero del prodotto or da solo (Teodoro e McGuinn 1992). Un diagramma schematico di un processo di fermentazione è riportato nella figura 3. La preparazione dell'inoculo inizia con un campione di spore di un ceppo microbico. Il ceppo viene coltivato, purificato e coltivato in modo selettivo utilizzando una batteria di tecniche microbiologiche per produrre il prodotto desiderato. Le spore del ceppo microbico vengono attivate con acqua e sostanze nutritive in condizioni calde. Le cellule della coltura vengono coltivate attraverso una serie di piastre di agar, provette e flaconi in condizioni ambientali controllate per creare una sospensione densa.

Figura 3. Schema di un processo di fermentazione

Le cellule vengono trasferite in a serbatoio del seme per un'ulteriore crescita. Il serbatoio del seme è un piccolo recipiente di fermentazione progettato per ottimizzare la crescita dell'inoculo. Le cellule del serbatoio del seme vengono caricate in una produzione sterilizzata a vapore fermentatore. I nutrienti sterilizzati e l'acqua purificata vengono aggiunti alla nave per iniziare la fermentazione. Durante la fermentazione aerobica, il contenuto del fermentatore viene riscaldato, agitato e aerato mediante un tubo perforato o sparger, mantenendo una portata d'aria e una temperatura ottimali. Dopo che le reazioni biochimiche sono complete, il brodo di fermentazione viene filtrato per rimuovere i microrganismi, oppure miceli. Il prodotto farmaceutico, che può essere presente nel filtrato o all'interno del micelio, viene recuperato mediante varie fasi, quali estrazione con solvente, precipitazione, scambio ionico e assorbimento.

I solventi utilizzati per l'estrazione del prodotto (tabella 2) sono generalmente recuperabili; tuttavia, piccole porzioni rimangono nelle acque reflue di processo, a seconda della loro solubilità e del design dell'apparecchiatura di processo. La precipitazione è un metodo per separare il prodotto farmaceutico dal brodo acquoso. Il farmaco viene filtrato dal brodo ed estratto dai residui solidi. Rame e zinco sono agenti precipitanti comuni in questo processo. Lo scambio ionico o l'adsorbimento rimuove il prodotto dal brodo mediante reazione chimica con materiali solidi, come resine o carbone attivo. Il farmaco viene recuperato dalla fase solida mediante un solvente che può essere recuperato per evaporazione.

Tabella 2. Solventi utilizzati nell'industria farmaceutica

Fonte: EPA 1995.

Salute e sicurezza dei lavoratori

I rischi per la sicurezza dei lavoratori possono essere posti da parti e attrezzature in movimento della macchina; vapore ad alta pressione, acqua calda, superfici riscaldate e ambienti di lavoro caldi; prodotti chimici corrosivi e irritanti; movimentazione manuale pesante di materiali e attrezzature; e alti livelli di rumore. L'esposizione dei lavoratori ai vapori di solventi può verificarsi durante il recupero o l'isolamento dei prodotti. L'esposizione dei lavoratori ai solventi può derivare da apparecchiature di filtrazione prive di contenimento e da emissioni fuggitive dovute a perdite di pompe, valvole e stazioni collettore durante le fasi di estrazione e purificazione. Poiché l'isolamento e la crescita dei microrganismi sono essenziali per la fermentazione, i rischi biologici vengono ridotti impiegando microbi non patogeni, mantenendo apparecchiature di processo chiuse e trattando il brodo esaurito prima del suo scarico.

In generale, i problemi di sicurezza del processo sono meno importanti durante la fermentazione che durante le operazioni di sintesi organica, poiché la fermentazione si basa principalmente sulla chimica acquosa e richiede il contenimento del processo durante la preparazione dei semi e la fermentazione. Durante le estrazioni con solventi possono insorgere rischi di incendio ed esplosione; tuttavia, l'infiammabilità dei solventi è ridotta dalla diluizione con acqua nelle fasi di filtrazione e recupero. I rischi per la sicurezza (ad es. ustioni termiche e scottature) sono posti dai grandi volumi di vapore pressurizzato e acqua calda associati alle operazioni di fermentazione.

Sintesi chimica

I processi di sintesi chimica utilizzano sostanze chimiche organiche e inorganiche in operazioni batch per produrre sostanze farmaceutiche con proprietà fisiche e farmacologiche uniche. Tipicamente, una serie di reazioni chimiche vengono eseguite in reattori polivalenti ei prodotti vengono isolati mediante estrazione, cristallizzazione e filtrazione (Kroschwitz 1992). I prodotti finiti vengono solitamente essiccati, macinati e miscelati. Gli impianti di sintesi organica, le apparecchiature di processo e le utility sono comparabili nell'industria farmaceutica e della chimica fine. Un diagramma schematico di un processo di sintesi organica è riportato in figura 4.

Figura 4. Schema di un processo di sintesi organica

La chimica farmaceutica sta diventando sempre più complessa con l'elaborazione in più fasi, in cui il prodotto di una fase diventa un materiale di partenza per la fase successiva, fino alla sintesi del prodotto farmaceutico finito. I prodotti chimici sfusi che sono intermedi del prodotto finito possono essere trasferiti tra impianti di sintesi organica per varie considerazioni tecniche, finanziarie e legali. La maggior parte degli intermedi e dei prodotti sono prodotti in una serie di reazioni batch su a campagna base. I processi di produzione operano per periodi di tempo discreti, prima che materiali, attrezzature e servizi vengano modificati per prepararsi a un nuovo processo. Molti impianti di sintesi organica nell'industria farmaceutica sono progettati per massimizzare la loro flessibilità operativa, a causa della diversità e complessità della moderna chimica farmaceutica. Ciò si ottiene costruendo strutture e installando apparecchiature di processo che possono essere modificate per nuovi processi di produzione, oltre ai loro requisiti di utilità.

Reattori multiuso sono le apparecchiature di elaborazione primarie nelle operazioni di sintesi chimica (vedi figura 5). Sono recipienti a pressione rinforzati con rivestimenti in acciaio inossidabile, vetro o lega metallica. La natura delle reazioni chimiche e le proprietà fisiche dei materiali (ad es. reattivi, corrosivi, infiammabili) determinano la progettazione, le caratteristiche e la costruzione dei reattori. I reattori polivalenti hanno involucri esterni e bobine interne riempite con acqua di raffreddamento, vapore o sostanze chimiche con speciali proprietà di trasferimento del calore. L'involucro del reattore viene riscaldato o raffreddato, in base ai requisiti delle reazioni chimiche. I reattori multiuso hanno agitatori, deflettori e molti ingressi e uscite che li collegano ad altri recipienti di processo, apparecchiature e forniture di prodotti chimici sfusi. Sono installati strumenti di rilevamento della temperatura, della pressione e del peso per misurare e controllare il processo chimico nel reattore. I reattori possono funzionare ad alta pressione oa basso vuoto, a seconda della progettazione e delle caratteristiche ingegneristiche e dei requisiti della chimica di processo.

Figura 5. Schema di un reattore chimico in sintesi organica

Scambiatori di calore sono collegati a reattori per riscaldare o raffreddare la reazione e condensare i vapori di solvente quando vengono riscaldati al di sopra del loro punto di ebollizione, creando un riflusso o riciclo dei vapori condensati. I dispositivi di controllo dell'inquinamento atmosferico (ad es. scrubber e impinger) possono essere collegati agli sfiati di scarico sui recipienti di processo, riducendo le emissioni di gas, vapore e polvere (EPA 1993). Solventi volatili e sostanze chimiche tossiche possono essere rilasciati nell'ambiente di lavoro o nell'atmosfera, a meno che non siano controllati durante la reazione da scambiatori di calore o dispositivi di controllo dell'aria. Alcuni solventi (vedi tabella 2) e reagenti sono difficili da condensare, assorbire o adsorbire nei dispositivi di controllo dell'aria (ad es. cloruro di metilene e cloroformio) a causa delle loro proprietà chimiche e fisiche.

 

I prodotti chimici sfusi vengono recuperati o isolati mediante operazioni di separazione, purificazione e filtrazione. Tipicamente, questi prodotti sono contenuti in liquori madri, come solidi disciolti o sospesi in una miscela di solventi. Le acque madri possono essere trasferite tra recipienti di processo o apparecchiature in tubi o tubi flessibili temporanei o permanenti, mediante pompe, gas inerti pressurizzati, vuoto o gravità. Il trasferimento di materiali è motivo di preoccupazione a causa delle velocità di reazione, delle temperature o pressioni critiche, delle caratteristiche delle apparecchiature di lavorazione e del potenziale di perdite e fuoriuscite. Sono necessarie precauzioni speciali per ridurre al minimo l'elettricità statica quando i processi utilizzano o generano gas e liquidi infiammabili. Ricarica di liquidi infiammabili attraverso l'immersione tubi di immersione ed messa a terra ed bonding materiali conduttivi e manutenzione atmosfere inerti all'interno delle apparecchiature di processo riducono il rischio di incendio o esplosione (Crowl e Louvar 1990).

Salute e sicurezza dei lavoratori

Molti rischi per la salute e la sicurezza dei lavoratori sono posti dalle operazioni di sintesi. Includono i rischi per la sicurezza derivanti da parti mobili della macchina, apparecchiature pressurizzate e tubi; movimentazione manuale pesante di materiali e attrezzature; vapore, liquidi caldi, superfici riscaldate e ambienti di lavoro caldi; spazi confinati e fonti di energia pericolose (ad es. elettricità); e alti livelli di rumore.

I rischi per la salute acuti e cronici possono derivare dall'esposizione dei lavoratori a sostanze chimiche pericolose durante le operazioni di sintesi. Le sostanze chimiche con effetti acuti sulla salute possono danneggiare gli occhi e la pelle, essere corrosive o irritanti per i tessuti del corpo, causare sensibilizzazione o reazioni allergiche o essere asfissianti, provocando soffocamento o carenza di ossigeno. Le sostanze chimiche con effetti cronici sulla salute possono provocare il cancro o danneggiare il fegato, i reni o i polmoni o influenzare il sistema nervoso, endocrino, riproduttivo o altri organi. I pericoli per la salute e la sicurezza possono essere controllati implementando adeguate misure di controllo (ad es. modifiche di processo, controlli tecnici, pratiche amministrative, dispositivi di protezione individuale e delle vie respiratorie).

Le reazioni di sintesi organica possono creare gravi rischi per la sicurezza del processo a causa di materiali altamente pericolosi, incendi, esplosioni o reazioni chimiche incontrollate che hanno un impatto sulla comunità che circonda l'impianto. La sicurezza del processo può essere molto complessa nella sintesi organica. Viene affrontato in diversi modi: esaminando le dinamiche delle reazioni chimiche, le proprietà dei materiali altamente pericolosi, la progettazione, il funzionamento e la manutenzione di attrezzature e servizi, la formazione del personale operativo e tecnico, la preparazione e la risposta alle emergenze della struttura e della comunità locale. È disponibile una guida tecnica sull'analisi dei rischi di processo e sulle attività di gestione per ridurre i rischi delle operazioni di sintesi chimica (Crowl e Louvar 1990; Kroschwitz 1992).

Estrazione biologica e naturale

Grandi volumi di materiali naturali, come materia vegetale e animale, possono essere lavorati per estrarre sostanze farmacologicamente attive (Gennaro 1990; Swarbick e Boylan 1996). In ogni fase del processo, i volumi dei materiali vengono ridotti mediante una serie di processi batch, fino all'ottenimento del farmaco finale. Tipicamente le lavorazioni vengono eseguite in campagne della durata di alcune settimane, fino ad ottenere la quantità desiderata di prodotto finito. I solventi vengono utilizzati per rimuovere grassi e oli insolubili, estraendo così la sostanza farmacologica finita. Il pH (acidità) della soluzione di estrazione e dei prodotti di scarto può essere regolato neutralizzandoli con acidi e basi forti. I composti metallici servono spesso come agenti precipitanti e i composti fenolici come disinfettanti.

Salute e sicurezza dei lavoratori

Alcuni lavoratori possono sviluppare allergie e/o irritazioni cutanee a causa della manipolazione di determinate piante. La materia animale può essere contaminata da organismi infettivi a meno che non vengano prese precauzioni appropriate. I lavoratori possono essere esposti a solventi e sostanze chimiche corrosive durante le operazioni di estrazione biologica e naturale. I rischi di incendio ed esplosione sono posti dallo stoccaggio, dalla manipolazione, dalla lavorazione e dal recupero di liquidi infiammabili. Parti meccaniche in movimento; vapore caldo, acqua, superfici e luoghi di lavoro; e alti livelli di rumore sono rischi per la sicurezza dei lavoratori.

I problemi di sicurezza del processo sono spesso ridotti dai grandi volumi di materiali vegetali o animali e dalle attività di estrazione con solventi su scala ridotta. Durante le operazioni di estrazione e recupero possono verificarsi rischi di incendio ed esplosione e l'esposizione dei lavoratori a solventi o sostanze chimiche corrosive o irritanti, a seconda della chimica specifica e del contenimento delle apparecchiature di processo.

Produzione farmaceutica di forme farmaceutiche

Le sostanze farmaceutiche vengono convertite in prodotti in forma di dosaggio prima di essere dispensate o somministrate a esseri umani o animali. Le sostanze farmacologiche attive vengono miscelate con le necessità farmaceutiche, come leganti, riempitivi, aromi e agenti di carica, conservanti e antiossidanti. Questi ingredienti possono essere essiccati, macinati, miscelati, compressi e granulati per ottenere le proprietà desiderate prima di essere prodotti come formulazione finale. Le compresse e le capsule sono forme di dosaggio orale molto comuni; un'altra forma comune sono i liquidi sterili per iniezione o applicazione oftalmica. La Figura 6 illustra operazioni unitarie tipiche per la produzione di prodotti farmaceutici in forma di dosaggio.

Figura 6. Produzione farmaceutica di prodotti in forma di dosaggio

Le miscele farmaceutiche possono essere compresse mediante granulazione a umido, compressione diretta o slugging per ottenere le proprietà fisiche desiderate, prima della loro formulazione come prodotto farmaceutico finito. In granulazione umida, i principi attivi e gli eccipienti vengono bagnati con soluzioni acquose o solventi per produrre granuli grossolani con granulometria allargata. I granuli vengono essiccati, miscelati con lubrificanti (es. stearato di magnesio), disintegranti o leganti, quindi compressi in compresse. In occasione compressione diretta, uno stampo di metallo trattiene una quantità misurata della miscela di farmaci mentre un punzone comprime la compressa. I farmaci che non sono sufficientemente stabili per la granulazione a umido o che non possono essere compressi direttamente vengono colpiti. slugging or granulazione secca mescola e comprime compresse relativamente grandi che vengono macinate e vagliate alla dimensione desiderata delle maglie, quindi ricompresse nella compressa finale. I materiali miscelati e granulati possono anche essere prodotti sotto forma di capsule. Le capsule di gelatina dura vengono essiccate, rifilate, riempite e unite su macchine riempitrici di capsule.

I liquidi possono essere prodotti come soluzioni sterili per l'iniezione nel corpo o la somministrazione negli occhi; liquidi, sospensioni e sciroppi per ingestione orale; e tinture da applicare sulla pelle (Gennaro 1990). Condizioni ambientali altamente controllate, apparecchiature di processo contenute e materie prime purificate sono necessarie per la produzione di liquidi sterili per prevenire la contaminazione microbiologica e da particolato (Cole 1990; Swarbick e Boylan 1996). I servizi della struttura (ad es. ventilazione, vapore e acqua), le apparecchiature di processo e le superfici del posto di lavoro devono essere pulite e sottoposte a manutenzione per prevenire e ridurre al minimo la contaminazione. L'acqua ad alte temperature e pressioni viene utilizzata per distruggere e filtrare i batteri e altri contaminanti dall'approvvigionamento idrico sterile durante la preparazione di soluzioni iniettabili. Parenterale i liquidi vengono iniettati nel corpo mediante somministrazione intradermica, intramuscolare o endovenosa. Questi liquidi vengono sterilizzati mediante calore secco o umido ad alta pressione con filtri che trattengono i batteri. Sebbene le soluzioni liquide per uso orale o topico non richiedano la sterilizzazione, le soluzioni da somministrare agli occhi (oftalmiche) devono essere sterilizzate. I liquidi orali vengono preparati miscelando le sostanze attive del farmaco con un solvente o un conservante per inibire la crescita di muffe e batteri. Le sospensioni e le emulsioni liquide sono prodotte rispettivamente da mulini colloidali e omogeneizzatori. Creme e unguenti vengono preparati miscelando o combinando ingredienti attivi con vaselina, grassi pesanti o emollienti prima del confezionamento in tubi di metallo o plastica.

Salute e sicurezza dei lavoratori

I rischi per la salute e la sicurezza dei lavoratori durante la produzione farmaceutica sono creati da parti mobili della macchina (ad es. ingranaggi, cinghie e alberi esposti) e fonti di energia pericolose (ad es. elettriche, pneumatiche, termiche, ecc.); movimentazione manuale di materiale e attrezzature; vapore ad alta pressione, acqua calda e superfici riscaldate; liquidi infiammabili e corrosivi; e alti livelli di rumore. L'esposizione dei lavoratori alle polveri aerodisperse può verificarsi durante le operazioni di erogazione, essiccazione, macinazione e miscelazione. L'esposizione ai prodotti farmaceutici è particolarmente preoccupante quando vengono maneggiate o lavorate miscele contenenti elevate proporzioni di principi attivi farmaceutici. Le operazioni di granulazione, compoundazione e rivestimento a umido possono creare un'elevata esposizione dei lavoratori ai vapori di solventi.

I problemi di sicurezza del processo riguardano principalmente i rischi di incendio o esplosione durante la produzione farmaceutica di forme farmaceutiche. Molte di queste operazioni (ad es. granulazione, miscelazione, composizione ed essiccazione) utilizzano liquidi infiammabili, che possono creare atmosfere infiammabili o esplosive. Poiché alcune polveri farmaceutiche sono altamente esplosive, le loro proprietà fisiche devono essere esaminate prima di essere processate. L'essiccazione a letto fluido, la macinazione e lo slugging sono una preoccupazione particolare quando coinvolgono materiali potenzialmente esplosivi. Le misure tecniche e le pratiche di lavoro sicure riducono i rischi di polveri esplosive e liquidi infiammabili (ad es. apparecchiature elettriche e utenze a tenuta di vapore e polvere, messa a terra e messa a terra di apparecchiature, contenitori sigillati con scarico della pressione e atmosfere inerti).

Misure di controllo

Prevenzione e protezione da incendi ed esplosioni; contenimento del processo di sostanze pericolose, pericoli per le macchine e livelli di rumorosità elevati; diluizione e ventilazione locale degli scarichi (LEV); uso di respiratori (p. es., maschere antipolvere e per vapori organici e, in alcuni casi, respiratori a purificazione d'aria o maschere e tute ad alimentazione d'aria) e dispositivi di protezione individuale (DPI); e la formazione dei lavoratori sui rischi sul posto di lavoro e sulle pratiche di lavoro sicure sono misure di controllo sul posto di lavoro applicabili durante tutte le varie operazioni di produzione farmaceutica descritte di seguito. Questioni specifiche riguardano la sostituzione di materiali meno pericolosi, ove possibile, durante lo sviluppo e la produzione di farmaci. Inoltre, riducendo al minimo i trasferimenti di materiale, le attività di lavorazione e campionamento non sigillate o aperte, si riduce il potenziale di esposizione dei lavoratori.

La progettazione ingegneristica e le caratteristiche di strutture, servizi e apparecchiature di processo possono prevenire l'inquinamento ambientale e ridurre l'esposizione dei lavoratori a sostanze pericolose. I moderni impianti di produzione farmaceutica e le apparecchiature di processo stanno riducendo i rischi per l'ambiente, la salute e la sicurezza prevenendo l'inquinamento e migliorando il contenimento dei rischi. Gli obiettivi di salute e sicurezza dei lavoratori e di controllo della qualità vengono raggiunti migliorando l'isolamento, il contenimento e la pulizia delle strutture farmaceutiche e delle apparecchiature di processo. Prevenire l'esposizione dei lavoratori a sostanze e prodotti farmaceutici pericolosi è altamente compatibile con la contemporanea necessità di evitare che i lavoratori contaminino accidentalmente materie prime e prodotti finiti. Le procedure di lavoro sicure e le buone pratiche di fabbricazione sono attività complementari.

Progettazione della struttura e problemi di ingegneria di processo

La progettazione ingegneristica e le caratteristiche degli impianti farmaceutici e delle apparecchiature di processo influenzano la salute e la sicurezza dei lavoratori. I materiali da costruzione, le apparecchiature di processo e le pratiche di pulizia influiscono notevolmente sulla pulizia del posto di lavoro. I sistemi di diluizione e LEV controllano i vapori fuggitivi e le emissioni di polvere durante le operazioni di produzione. Quando sono presenti liquidi e vapori infiammabili, sono necessarie misure di prevenzione e protezione da incendi ed esplosioni (ad es. apparecchiature elettriche e utenze a tenuta di vapore e polvere, sistemi di estinzione, rilevatori di incendio e fumo e allarmi di emergenza). I sistemi di stoccaggio e movimentazione (ad es. recipienti di stoccaggio, contenitori portatili, pompe e tubazioni) vengono installati per spostare i liquidi all'interno degli impianti di produzione farmaceutica. I solidi pericolosi possono essere manipolati e lavorati in attrezzature e recipienti chiusi, contenitori individuali per la rinfusa (IBC) e fusti e sacchi sigillati. L'isolamento o il contenimento di strutture, apparecchiature di processo e materiali pericolosi promuove la salute e la sicurezza dei lavoratori. I rischi meccanici sono controllati mediante l'installazione di barriere di protezione sulle parti in movimento della macchina.

L'apparecchiatura di processo e le utenze possono essere controllate con mezzi manuali o automatici. Negli impianti manuali, operatori chimici leggere gli strumenti e controllare le apparecchiature di processo e le utenze vicino alle apparecchiature di processo. Negli impianti automatizzati, le apparecchiature di processo, le utenze ei dispositivi di controllo sono controllati da sistemi distribuiti, che ne consentono il funzionamento da una postazione remota come una sala di controllo. Le operazioni manuali sono spesso impiegate quando i materiali vengono caricati o trasferiti, i prodotti vengono scaricati e imballati e quando viene eseguita la manutenzione o si verificano condizioni non di routine. Le istruzioni scritte dovrebbero essere preparate, per descrivere procedure operative standard nonché i rischi per la salute e la sicurezza dei lavoratori e le misure di controllo.

Verifica dei controlli sul posto di lavoro

Le misure di controllo sul posto di lavoro vengono valutate periodicamente per proteggere i lavoratori dai rischi per la salute e la sicurezza e ridurre al minimo l'inquinamento ambientale. Molti processi di produzione e apparecchiature sono convalidati nell'industria farmaceutica per garantire la qualità dei prodotti (Cole 1990; Gennaro 1990; Swarbick e Boylan 1996). Pratiche di convalida simili possono essere implementate per le misure di controllo sul posto di lavoro per garantire che siano efficaci e affidabili. Periodicamente, le istruzioni di processo e le pratiche di lavoro sicure vengono riviste. Le attività di manutenzione preventiva identificano quando le apparecchiature di processo e ingegneristiche possono guastarsi, precludendo così problemi. La formazione e la supervisione informano e istruiscono i lavoratori sui rischi per l'ambiente, la salute e la sicurezza, rafforzando pratiche di lavoro sicure e l'uso di respiratori e dispositivi di protezione individuale. I programmi di ispezione esaminano se le condizioni di lavoro sicure e le pratiche di lavoro sono mantenute. Ciò include l'ispezione dei respiratori e la garanzia che siano adeguatamente selezionati, indossati e sottoposti a manutenzione da parte dei lavoratori. I programmi di audit riesaminano i sistemi di gestione per l'identificazione, la valutazione e il controllo dei pericoli per l'ambiente, la salute e la sicurezza.

Operazioni dell'unità farmaceutica

Pesatura e dosaggio

La pesatura e il dosaggio di solidi e liquidi è un'attività molto comune in tutta l'industria farmaceutica (Gennaro 1990). Di solito i lavoratori erogano materiali raccogliendo a mano solidi e versando o pompando liquidi. La pesatura e l'erogazione vengono spesso eseguite in un magazzino durante la produzione di sostanze chimiche sfuse o in una farmacia durante la produzione di forme di dosaggio farmaceutiche. A causa della probabilità di fuoriuscite, perdite ed emissioni fuggitive durante la pesatura e l'erogazione, sono necessarie adeguate misure di controllo sul posto di lavoro per proteggere i lavoratori. La pesatura e l'erogazione devono essere eseguite in un'area di lavoro separata con una buona ventilazione per la diluizione. Le superfici di lavoro nelle aree in cui i materiali vengono pesati ed erogati devono essere lisce e sigillate, consentendo la loro corretta pulizia. LEV con cappe backdraft o sidedraft impedisce il rilascio di contaminanti dell'aria durante la pesatura e l'erogazione di solidi polverosi o liquidi volatili (Cole 1990). La pesatura e l'erogazione di materiali altamente tossici possono richiedere ulteriori misure di controllo come cappe di ventilazione laminare o dispositivi di isolamento (ad esempio scatole a guanti o borse a guanti) (Naumann et al. 1996).

Carico e scarico di solidi e liquidi

Solidi e liquidi vengono spesso caricati e scaricati da contenitori e apparecchiature di processo nelle operazioni di produzione farmaceutica (Gennaro 1990). Il carico e lo scarico dei materiali sono spesso eseguiti manualmente dagli operai; tuttavia, vengono impiegati altri metodi (ad es. gravità, sistemi di trasferimento meccanici o pneumatici). Le apparecchiature di processo contenute, i sistemi di trasferimento e i controlli tecnici impediscono l'esposizione dei lavoratori durante il carico e lo scarico di materiali altamente pericolosi. La carica per gravità da contenitori chiusi e sistemi di vuoto, pressione e pompaggio eliminano le emissioni fuggitive durante le operazioni di carica e scarica. LEV con ingressi flangiati cattura polveri e vapori fuggitivi che vengono rilasciati in punti di trasferimento aperti.

Separazioni liquide

I liquidi vengono separati in base alle loro proprietà fisiche (ad esempio, densità, solubilità e miscibilità) (Kroschwitz 1992). Le separazioni di liquidi vengono comunemente eseguite durante la produzione di prodotti chimici sfusi e le operazioni di produzione farmaceutica. I liquidi pericolosi devono essere trasferiti, lavorati e separati in recipienti e sistemi di tubazioni chiusi per ridurre l'esposizione dei lavoratori a fuoriuscite di liquidi e vapori nell'aria. I lavaocchi e le docce di sicurezza devono essere posizionati vicino alle operazioni in cui i liquidi pericolosi vengono trasferiti, lavorati o separati. Quando si utilizzano liquidi infiammabili, sono necessarie misure di controllo delle fuoriuscite e prevenzione e protezione da incendi ed esplosioni.

Trasferimento di liquidi

I liquidi vengono spesso trasferiti tra recipienti di stoccaggio, contenitori e apparecchiature di processo durante le operazioni di produzione farmaceutica. Idealmente, gli impianti ei processi di produzione sono progettati per ridurre al minimo la necessità di trasferire materiali pericolosi, riducendo così la possibilità di fuoriuscite e l'esposizione dei lavoratori. I liquidi possono essere trasferiti tra recipienti di processo e attrezzature attraverso molteplici stazioni, aree in cui molte flange dei tubi si trovano vicine tra loro (Kroschwitz 1992). Ciò consente di effettuare connessioni temporanee tra i sistemi di tubazioni. Fuoriuscite, perdite ed emissioni di vapore possono verificarsi nelle stazioni multiple; pertanto sono necessarie guarnizioni adeguate e tenute ermetiche su tubi flessibili e tubi per prevenire l'inquinamento ambientale e le fuoriuscite sul posto di lavoro. I sistemi di drenaggio con serbatoi o pozzetti sigillati catturano i liquidi fuoriusciti in modo che possano essere recuperati e recuperati. Recipienti e contenitori sigillati e sistemi di tubazioni sono altamente desiderabili quando si trasferiscono grandi volumi di liquidi. È necessario adottare precauzioni speciali quando si utilizzano gas inerti per pressurizzare le linee di trasferimento o le apparecchiature di processo, poiché ciò potrebbe aumentare il rilascio di composti organici volatili (COV) e inquinanti atmosferici pericolosi. Il ricircolo o la condensazione dei gas di scarico e dei vapori riduce l'inquinamento atmosferico.

Filtrazione

Solidi e liquidi vengono separati durante le operazioni di filtrazione. I filtri hanno design e caratteristiche differenti con contenimento e controllo variabili di liquidi e vapori (Kroschwitz 1992; Perry 1984). Quando si utilizzano filtri aperti per materiali pericolosi, i lavoratori possono essere esposti a liquidi, solidi umidi, vapori e aerosol durante le operazioni di carico e scarico. Le apparecchiature di processo a circuito chiuso possono essere utilizzate per filtrare materiali altamente pericolosi, riducendo le emissioni di vapore e prevenendo l'esposizione dei lavoratori (vedere figura 7). La filtrazione deve essere eseguita in aree con controllo delle fuoriuscite e buona diluizione e LEV. I vapori di solventi volatili possono essere scaricati attraverso gli sfiati su apparecchiature di processo sigillate e controllati da dispositivi di emissione dell'aria (ad es. condensatori, scrubber e adsorbitori).

Figura 7. Un filtro sparkler

Ad aggravare

Solidi e liquidi vengono miscelati in operazioni di compounding per produrre soluzioni, sospensioni, sciroppi, unguenti e paste. Si consigliano attrezzature di processo e sistemi di trasferimento chiusi quando si mescolano materiali altamente pericolosi (Kroschwitz 1992; Perry 1984). Agenti tampone, detergenti e germicidi neutralizzanti, detergenti e biocidi possono essere pericolosi per i lavoratori. I lavaocchi e le docce di sicurezza riducono gli infortuni, se i lavoratori entrano in contatto accidentalmente con sostanze corrosive o irritanti. A causa delle superfici bagnate nelle aree di compounding, i lavoratori devono essere protetti dai rischi elettrici delle apparecchiature e dei servizi. I rischi termici sono posti dal vapore e dall'acqua calda durante le attività di composizione e pulizia. Le lesioni dei lavoratori dovute a ustioni e cadute vengono prevenute installando l'isolamento su superfici calde e mantenendo i pavimenti asciutti e antiscivolo.

Figura 8. Un granulatore ad alto vapore

Figura MANCANTE

Granulazione

I solidi secchi e umidi vengono granulati per modificarne le proprietà fisiche. I granulatori hanno design e caratteristiche differenti con contenimento e controllo variabili dei rischi meccanici e delle polveri e dei vapori aerodispersi (Perry 1984; Swarbick e Boylan 1996). I granulatori chiusi possono essere sfiatati nei dispositivi di controllo dell'aria, riducendo le emissioni di vapori o polveri di solventi nell'ambiente di lavoro e nell'atmosfera (vedere figura 8). Durante il carico e lo scarico dei granulatori sorgono problemi di movimentazione dei materiali. Le attrezzature meccaniche (p. es., piattaforme elevate, piattaforme elevatrici e transpallet) aiutano i lavoratori a svolgere compiti manuali pesanti. Sono necessari lavaocchi e docce di sicurezza, se i lavoratori entrano accidentalmente in contatto con solventi o polveri irritanti.

Figura 9. Un essiccatore rotativo sottovuoto

Figura MANCANTE

essiccazione

I solidi bagnati con acqua o solvente vengono essiccati durante molte operazioni di produzione farmaceutica. Gli essiccatori hanno design e caratteristiche differenti con diversi livelli di contenimento e controllo di vapori e polveri (vedi figura 9). I vapori di solventi infiammabili e le polveri esplosive nell'aria possono creare atmosfere infiammabili o esplosive; lo sfiato antideflagrante è particolarmente importante negli essiccatori chiusi. La diluizione e il LEV riducono il rischio di incendio o esplosione, oltre a controllare l'esposizione dei lavoratori ai vapori di solventi durante la manipolazione di torte umide o alle polveri aerodisperse durante lo scarico di prodotti secchi. La movimentazione di materiali pesanti può essere coinvolta durante il carico o lo scarico di vassoi, bidoni o contenitori dell'essiccatore (vedere la figura 10). Attrezzature meccaniche (p. es., martinetti per fusti, sollevatori e piattaforme di lavoro) assistono queste attività manuali. Lavaocchi e docce di sicurezza devono essere posizionati nelle vicinanze, nel caso in cui i lavoratori vengano accidentalmente a contatto con solventi e polveri.

Figura 10. Un essiccatore sottovuoto

Figura MANCANTE

Fresatura

I solidi secchi vengono macinati per modificare le loro caratteristiche particellari e produrre polveri scorrevoli. I mulini hanno diversi design e caratteristiche con contenimento e controllo variabili dei rischi meccanici e delle polveri aerodisperse (Kroschwitz 1992; Perry 1984). Prima della macinazione dei materiali, le loro proprietà fisiche e i rischi devono essere esaminati o testati. Le misure di prevenzione e protezione contro le esplosioni comportano l'installazione di apparecchiature elettriche e servizi a tenuta di polvere, apparecchiature e accessori di messa a terra e messa a terra per eliminare le scintille elettrostatiche, l'installazione di valvole di sicurezza sui mulini chiusi e la costruzione di pannelli di protezione dalle esplosioni nelle pareti. Queste misure possono essere necessarie a causa dell'esplosività di alcune sostanze farmaceutiche ed eccipienti, alti livelli di polvere ed energie associate alle operazioni di macinazione.

Mescolanza

I solidi secchi vengono miscelati per produrre miscele omogenee. I miscelatori hanno design e caratteristiche differenti con contenimento e controllo variabili dei rischi meccanici e delle polveri disperse nell'aria (Kroschwitz 1992; Perry 1984). L'esposizione dei lavoratori a sostanze stupefacenti, eccipienti e miscele può verificarsi durante il carico e lo scarico dell'attrezzatura per la miscelazione. LEV con ingressi flangiati riduce le emissioni di polveri fuggitive durante la miscelazione. Quando si caricano e scaricano i solidi dai miscelatori, può essere necessaria la movimentazione di materiali pesanti. Le attrezzature meccaniche (ad es. piattaforme di lavoro, paranchi e martinetti per fusti e pallet) riducono le esigenze fisiche della movimentazione di materiali pesanti.

Compressione

I solidi secchi vengono compressi o impastati per compattarli, modificandone le proprietà delle particelle. Le apparecchiature di compressione hanno design e caratteristiche differenti con contenimento e controllo variabili dei rischi meccanici e delle polveri aerodisperse (Gennaro 1990; Swarbick e Boylan 1996). L'attrezzatura di compressione può comportare seri rischi meccanici se protetta in modo inadeguato. Elevati livelli di rumorosità possono anche essere prodotti da operazioni di compressione e sbattimento. Racchiudere le fonti di impatto, isolare le apparecchiature vibranti, ruotare i lavoratori e utilizzare dispositivi di protezione dell'udito (ad es. cuffie e tappi per le orecchie) riducono l'impatto dell'esposizione al rumore.

Figura 11. Comprimitrice con tramoggia di carico e aspiratori a spirale per il recupero del prodotto

Figura MANCANTE

Produzione di forme farmaceutiche solide

Compresse e capsule sono le forme di dosaggio orale più comuni. Le compresse compresse o modellate contengono miscele di sostanze farmaceutiche ed eccipienti. Queste compresse possono essere non rivestite o rivestite con miscele di solventi o soluzioni acquose. Le capsule sono gusci di gelatina molli o duri. Le presse per compresse (vedi figura 11), le apparecchiature per il rivestimento delle compresse e le macchine per il riempimento di capsule hanno design e caratteristiche differenti con contenimento e controllo variabili dei rischi meccanici e delle polveri aerodisperse (Cole 1990). I lavoratori possono essere esposti ai vapori di solventi durante il rivestimento a spruzzo delle compresse. Le moderne attrezzature per il rivestimento di compresse sono altamente contenute; tuttavia, LEV può essere installato in vasche di rivestimento aperte più vecchie per controllare i vapori di solventi fuggitivi. L'attrezzatura per il rivestimento delle compresse può essere ventilata nei dispositivi di emissione dell'aria per controllare i COV dal processo (vedere la figura 12). Quando possibile, i solventi recuperati devono essere riutilizzati dal processo o miscele acquose sostituite da miscele di solventi per il rivestimento delle compresse. Le moderne comprimitrici e le opercolatrici sono racchiuse da pannelli interbloccati, riducendo i rischi delle parti in rapido movimento, gli elevati livelli di rumorosità e le emissioni di polvere durante il loro funzionamento. I dispositivi di protezione dell'udito possono ridurre l'esposizione al rumore dei lavoratori durante le operazioni con tablet e capsule.

Figura 12. Una macchina per il rivestimento di compresse

Figura MANCANTE

Produzione sterile

I prodotti sterili sono fabbricati in impianti di produzione farmaceutica con design modulare (vedi figura 13), ambienti di lavoro puliti e superfici delle attrezzature, e sistemi di ventilazione con filtro HEPA (High Efficiency Particulate Air) (Cole 1990; Gennaro 1990). I principi e le pratiche di controllo della contaminazione nella produzione di liquidi sterili sono simili a quelli dell'industria microelettronica. I lavoratori indossano indumenti protettivi per impedire loro di contaminare i prodotti durante le operazioni di produzione sterili. Le tecnologie farmaceutiche sterili per il controllo della contaminazione comprendono prodotti liofilizzati, l'utilizzo di germicidi liquidi e gas sterilizzanti, l'installazione di ventilazione a flusso laminare, l'isolamento di moduli con pressioni d'aria differenziali e il contenimento di apparecchiature di produzione e riempimento.

Figura 13. Schema di un impianto di produzione di liquidi sterili

I rischi chimici sono rappresentati da germicidi tossici (ad es. formaldeide e glutaraldeide) e gas sterilizzanti (ad es. ossido di etilene). Quando possibile, dovrebbero essere selezionati agenti meno pericolosi (ad es. alcoli, composti di ammonio). La sterilizzazione delle materie prime e delle attrezzature può essere eseguita mediante vapore ad alta pressione o gas tossici (ad esempio miscele di gas di ossido di etilene diluito) (Swarbick e Boylan 1996). I recipienti di sterilizzazione possono essere posizionati in aree separate con strumenti remoti e sistemi di controllo, aria non ricircolata e LEV per estrarre le emissioni di gas tossici. I lavoratori dovrebbero essere formati sulle istruzioni operative standard, sulle pratiche di lavoro sicure e su un'adeguata risposta alle emergenze. Le camere di sterilizzazione a gas devono essere completamente evacuate sotto vuoto e spurgate con aria per ridurre al minimo le emissioni fuggitive sul posto di lavoro prima che le merci sterilizzate vengano rimosse. Le emissioni di gas dalle camere di sterilizzazione possono essere convogliate in dispositivi di controllo dell'aria (ad es. adsorbimento di carbonio o convertitori catalitici) per ridurre le emissioni atmosferiche. Il monitoraggio dell'igiene sul lavoro misura l'esposizione dei lavoratori a germicidi chimici e gas sterilizzanti, contribuendo a valutare l'adeguatezza delle misure di controllo. I rischi per la sicurezza riguardano vapore ad alta pressione e acqua calda, parti mobili delle macchine nelle apparecchiature di lavaggio, riempimento, tappatura e confezionamento, elevati livelli di rumore e attività manuali ripetitive.

Attività di pulizia e manutenzione

Attività non di routine possono verificarsi durante la pulizia, la riparazione e la manutenzione di attrezzature, utenze e luoghi di lavoro. Sebbene durante le attività non di routine possano insorgere pericoli unici, si riscontrano problemi ricorrenti per la salute e la sicurezza. Le superfici del posto di lavoro e delle attrezzature possono essere contaminate da materiali pericolosi e sostanze stupefacenti, che richiedono la loro pulizia prima che i lavoratori non protetti eseguano lavori di assistenza o manutenzione. La pulizia viene eseguita lavando o asciugando liquidi e spazzando o aspirando le polveri. Si sconsiglia di spazzare a secco e soffiare solidi con aria compressa, in quanto creano un'elevata esposizione dei lavoratori alle polveri sospese nell'aria. La pulizia a umido e l'aspirazione riducono l'esposizione dei lavoratori alle polveri durante le attività di pulizia. Gli aspirapolvere con filtri HEPA possono essere necessari per la pulizia di sostanze pericolose e farmaci ad alta potenza. Nei sistemi a vuoto per polveri esplosive possono essere necessari dispositivi antideflagranti e materiali conduttivi. Lavaocchi, docce di sicurezza e DPI riducono l'effetto del contatto accidentale dei lavoratori con detergenti e liquidi detergenti corrosivi e irritanti.

Potrebbe essere necessario rilasciare o controllare energia meccanica, elettrica, pneumatica o termica pericolosa prima che le apparecchiature e le utenze vengano sottoposte a manutenzione, riparazione o manutenzione. I lavoratori a contratto possono svolgere compiti speciali di produzione o ingegneria negli stabilimenti farmaceutici senza un'adeguata formazione sulle precauzioni di sicurezza. È importante un'attenta supervisione dei lavoratori a contratto, in modo che non violino le norme di sicurezza o eseguano lavori che creano incendi, esplosioni o altri gravi rischi per la salute e la sicurezza. Quando si lavora con materiali altamente pericolosi (ad es. tossici, reattivi, infiammabili o esplosivi) e processi (ad es. esotermici o ad alta pressione) in impianti di produzione farmaceutici sfusi e di forme farmaceutiche, sono richiesti speciali programmi di sicurezza per gli appaltatori.

Packaging

Le operazioni di confezionamento farmaceutico vengono eseguite con una serie di macchine integrate e attività manuali ripetitive (Gennaro 1990; Swarbick e Boylan 1996). I prodotti finiti in forma farmaceutica possono essere confezionati in diversi tipi di contenitori (ad es. flaconi di plastica o di vetro, blister di alluminio, sacchetti o bustine, provette e fiale sterili). L'attrezzatura meccanica riempie, tappa, etichetta, inscatola e imballa i prodotti finiti in container di spedizione. La vicinanza dei lavoratori alle attrezzature di imballaggio richiede una barriera di protezione sulle parti mobili della macchina, interruttori di controllo accessibili e cavi di arresto di emergenza e formazione dei dipendenti sui rischi della macchina e sulle pratiche di lavoro sicure. La chiusura e l'isolamento delle apparecchiature riduce i livelli di rumore e vibrazioni nelle aree di imballaggio. L'uso di dispositivi di protezione dell'udito (ad es. cuffie e tappi per le orecchie) riduce l'esposizione dei lavoratori al rumore. Un buon design industriale promuove la produttività, il comfort e la sicurezza dei dipendenti, affrontando i rischi ergonomici derivanti da posture scorrette del corpo, movimentazione dei materiali e attività altamente ripetitive.

Operazioni di laboratorio

Le operazioni di laboratorio nell'industria farmaceutica sono diverse. Possono comportare rischi biologici, chimici e fisici, a seconda degli specifici agenti, operazioni, attrezzature e pratiche di lavoro impiegate. Esistono grandi distinzioni tra i laboratori che conducono la ricerca scientifica e lo sviluppo di prodotti e processi e quelli che valutano le attività di assicurazione e controllo della qualità (Swarbick e Boylan 1996). Gli operatori di laboratorio possono condurre ricerche scientifiche per scoprire sostanze farmaceutiche, sviluppare processi di produzione per prodotti chimici sfusi e in forma di dosaggio o analizzare materie prime, intermedi e prodotti finiti. Le attività di laboratorio dovrebbero essere valutate individualmente, sebbene le buone pratiche di laboratorio si applichino a molte situazioni (National Research Council 1981). Responsabilità chiaramente definite, formazione e informazione, pratiche di lavoro sicure e misure di controllo e piani di risposta alle emergenze sono mezzi importanti per gestire efficacemente i rischi per l'ambiente, la salute e la sicurezza.

I rischi per la salute e la sicurezza dei materiali infiammabili e tossici vengono ridotti minimizzando le scorte nei laboratori e conservandoli in armadi separati. Le analisi e le operazioni di laboratorio che possono rilasciare contaminanti dell'aria possono essere eseguite in cappe aspiranti ventilate per proteggere i lavoratori. Le cappe di sicurezza biologica forniscono un flusso laminare verso il basso e verso l'interno, impedendo il rilascio di microrganismi (Gennaro 1990; Swarbick e Boylan 1996). La formazione e l'informazione dei lavoratori descrivono i rischi del lavoro di laboratorio, le pratiche di lavoro sicure e la corretta risposta alle emergenze in caso di incendi e fuoriuscite. Cibo e bevande non devono essere consumati nelle aree di laboratorio. La sicurezza del laboratorio viene migliorata richiedendo ai supervisori di approvare e gestire operazioni altamente pericolose. Le buone pratiche di laboratorio separano, trattano e smaltiscono i rifiuti biologici e chimici. I pericoli fisici (ad es. radiazioni e fonti di energia elettromagnetica) sono spesso certificati e gestiti, secondo normative specifiche.

Rischi generali per la salute e la sicurezza

Ergonomia e movimentazione dei materiali

I materiali spediti, stoccati, movimentati, lavorati e confezionati nell'industria farmaceutica vanno da grandi quantità di materie prime a piccole confezioni contenenti prodotti farmaceutici. Le materie prime per la produzione di prodotti chimici sfusi vengono spedite in contenitori sfusi (ad es. autocisterne, vagoni ferroviari), fusti di metallo e fibra, carta rinforzata e sacchi di plastica. La produzione farmaceutica utilizza minori quantità di materie prime a causa della scala ridotta delle operazioni. I dispositivi per la movimentazione dei materiali (p. es., carrelli elevatori, sollevatori di pallet, paranchi a vuoto e martinetti per fusti) assistono la movimentazione dei materiali durante le operazioni di stoccaggio e di produzione. Il lavoro manuale pesante può creare rischi ergonomici quando si spostano materiali e attrezzature se non sono disponibili dispositivi meccanici. Buone pratiche di ingegneria industriale e gestione delle strutture riducono gli infortuni dovuti alla movimentazione dei materiali migliorando il design e le caratteristiche delle attrezzature e del posto di lavoro e diminuendo le dimensioni e il peso dei contenitori (Cole 1990). Misure di controllo tecnico (p. es., progettazione ergonomica di strumenti, materiali e attrezzature) e pratiche amministrative (p. es., rotazione dei lavoratori, formazione dei lavoratori) riducono i rischi di traumi cumulativi durante le operazioni di produzione e confezionamento altamente ripetitive.

Protezione della macchina e controllo dell'energia pericolosa

Le parti mobili incustodite della macchina nelle attrezzature per la produzione farmaceutica e l'imballaggio creano rischi meccanici. I "punti di schiacciamento e schiacciamento" esposti nelle apparecchiature aperte possono ferire gravemente i lavoratori. I rischi meccanici sono esacerbati dal gran numero e dai diversi design delle attrezzature, dalle condizioni di lavoro affollate e dalle frequenti interazioni tra lavoratori e attrezzature. Protezioni interbloccate, interruttori di controllo, dispositivi di arresto di emergenza e formazione degli operatori sono mezzi importanti per ridurre i rischi meccanici. Capelli sciolti, indumenti a maniche lunghe, gioielli o altri oggetti possono rimanere intrappolati nell'apparecchiatura. Le attività di ispezione e riparazione di routine identificano e controllano i pericoli meccanici durante le operazioni di produzione e confezionamento. L'energia elettrica, pneumatica e termica pericolosa deve essere rilasciata o controllata prima di lavorare su apparecchiature e servizi attivi. I lavoratori sono protetti da fonti di energia pericolosa implementando procedure di lockout/tagout.

Esposizioni al rumore

Elevati livelli sonori possono essere generati da attrezzature e servizi di produzione (ad es. aria compressa, fonti di vuoto e sistemi di ventilazione). A causa del design chiuso dei moduli del posto di lavoro farmaceutico, i lavoratori si trovano spesso vicino alle macchine durante le operazioni di produzione e confezionamento. I lavoratori osservano e interagiscono con le apparecchiature di produzione e confezionamento, aumentando così la loro esposizione al rumore. I metodi ingegneristici riducono i livelli sonori modificando, racchiudendo e attenuando le fonti di rumore. La rotazione dei dipendenti e l'uso di dispositivi di protezione dell'udito (ad es. cuffie e tappi per le orecchie) riducono l'esposizione dei lavoratori a livelli elevati di rumore. Programmi completi di conservazione dell'udito identificano le fonti di rumore, riducono i livelli sonori sul posto di lavoro e formano i lavoratori sui rischi dell'esposizione al rumore e sull'uso corretto dei dispositivi di protezione dell'udito. Il monitoraggio del rumore e la sorveglianza medica (vale a dire l'audiometria) valutano l'esposizione dei lavoratori al rumore e la conseguente perdita dell'udito. Questo aiuta a identificare i problemi di rumore e valutare l'adeguatezza delle misure correttive.

Esposizioni a vapori di solventi e potenti composti

Possono sorgere preoccupazioni particolari quando i lavoratori sono esposti a vapori di solventi tossici e potenti farmaci come le polveri disperse nell'aria. L'esposizione dei lavoratori a vapori di solventi e composti potenti può verificarsi durante varie operazioni di produzione, che devono essere identificate, valutate e controllate per garantire la protezione dei lavoratori. I controlli ingegneristici sono i mezzi preferiti per controllare queste esposizioni, a causa della loro intrinseca efficacia e affidabilità (Cole 1990; Naumann et al. 1996). Le apparecchiature di processo chiuse e i sistemi di movimentazione dei materiali prevengono l'esposizione dei lavoratori, mentre LEV e DPI integrano queste misure. Per il controllo di solventi altamente tossici (ad es. benzene, idrocarburi clorurati, chetoni) e composti potenti è necessario un maggiore contenimento delle strutture e dei processi. I respiratori a pressione positiva (p. es., purificazione dell'aria alimentata e adduzione d'aria) e DPI sono necessari quando vengono maneggiati e lavorati solventi altamente tossici e composti potenti. Preoccupazioni particolari sono poste da operazioni in cui vengono generati livelli elevati di vapori di solventi (ad es. compoundazione, granulazione e rivestimento di compresse) e polveri (ad es. essiccazione, macinazione e miscelazione). Gli spogliatoi e le docce, le pratiche di decontaminazione e le buone pratiche igieniche (ad es. lavarsi e fare la doccia) sono necessarie per prevenire o ridurre al minimo gli effetti dell'esposizione dei lavoratori all'interno e all'esterno del luogo di lavoro.

Gestione della sicurezza dei processi

I programmi di sicurezza dei processi sono implementati nell'industria farmaceutica a causa della complessa chimica, dei materiali pericolosi e delle operazioni nella produzione di prodotti chimici sfusi (Crowl e Louvar 1990). Materiali e processi altamente pericolosi possono essere impiegati nelle reazioni di sintesi organica in più fasi per produrre la sostanza farmacologica desiderata. La termodinamica e la cinetica di queste reazioni chimiche devono essere valutate, poiché possono coinvolgere materiali altamente tossici e reattivi, lacrimatori e composti infiammabili o esplosivi.

La gestione della sicurezza del processo comporta lo svolgimento di test sui rischi fisici di materiali e reazioni, l'esecuzione di studi di analisi dei pericoli per rivedere la chimica del processo e le pratiche ingegneristiche, l'esame della manutenzione preventiva e l'integrità meccanica delle apparecchiature e dei servizi di processo, l'implementazione della formazione dei lavoratori e lo sviluppo di istruzioni operative e procedure di risposta alle emergenze . Le caratteristiche ingegneristiche speciali per la sicurezza del processo includono la selezione di recipienti a pressione adeguata, l'installazione di sistemi di isolamento e soppressione e la fornitura di sfiati di scarico della pressione con serbatoi di raccolta. Le pratiche di gestione della sicurezza dei processi sono simili nelle industrie farmaceutiche e chimiche quando si producono prodotti farmaceutici sfusi come prodotti chimici organici speciali (Crowl e Louvar 1990; Kroschwitz 1992).

Problemi ambientali

Ciascuno dei diversi processi di produzione farmaceutica ha i propri problemi ambientali, come discusso di seguito.

Fermentazione

La fermentazione genera grandi volumi di rifiuti solidi che contengono miceli e panelli di filtrazione esausti (EPA 1995; Theodore e McGuinn 1992). Le torte filtranti contengono miceli, media filtranti e piccole quantità di sostanze nutritive, intermedi e prodotti residui. Questi rifiuti solidi sono in genere non pericolosi, tuttavia possono contenere solventi e piccole quantità di sostanze chimiche residue a seconda della chimica specifica del processo di fermentazione. Possono svilupparsi problemi ambientali se i lotti di fermentazione vengono infettati da un fago virale che attacca i microrganismi durante il processo di fermentazione. Sebbene le infezioni fagiche siano rare, creano un problema ambientale significativo generando grandi quantità di brodo di scarto.

Il brodo di fermentazione esaurito contiene zuccheri, amidi, proteine, azoto, fosfati e altri nutrienti con elevata domanda biochimica di ossigeno (BOD), richiesta chimica di ossigeno (COD) e solidi totali sospesi (TSS) con valori di pH compresi tra 4 e 8. I brodi di fermentazione possono essere trattato da sistemi microbiologici delle acque reflue, dopo che l'effluente è stato equalizzato per promuovere il funzionamento stabile del sistema di trattamento. Il vapore e piccole quantità di sostanze chimiche industriali (ad es. fenoli, detergenti e disinfettanti) mantengono la sterilità delle attrezzature e dei prodotti durante la fermentazione. Grandi volumi di aria umida vengono scaricati dai fermentatori, contenenti anidride carbonica e odori che possono essere trattati prima di essere emessi nell'atmosfera.

Sintesi organica

I rifiuti della sintesi chimica sono complessi a causa della varietà di materiali pericolosi, reazioni e operazioni unitarie (Kroschwitz 1992; Theodore e McGuinn 1992). I processi di sintesi organica possono generare acidi, basi, liquidi acquosi o solventi, cianuri e rifiuti metallici in forma liquida o in sospensione. I rifiuti solidi possono includere panelli filtranti contenenti sali inorganici, sottoprodotti organici e complessi metallici. I solventi di scarto nella sintesi organica vengono solitamente recuperati mediante distillazione ed estrazione. Ciò consente il riutilizzo dei solventi da parte di altri processi e riduce il volume di rifiuti pericolosi liquidi da smaltire. Residui della distillazione (ancora fondi) devono essere trattati prima di essere smaltiti. I sistemi di trattamento tipici includono lo stripping con vapore per rimuovere i solventi, seguito dal trattamento microbiologico di altre sostanze organiche. Le emissioni di sostanze organiche volatili e pericolose durante le operazioni di sintesi organica devono essere controllate da dispositivi di controllo dell'inquinamento atmosferico (ad es. condensatori, scrubber, venturi impinger).

Le acque reflue delle operazioni di sintesi possono contenere liquidi acquosi, acque di lavaggio, scarichi di pompe, impianti di lavaggio e sistemi di raffreddamento, perdite e sversamenti fuggitivi (EPA 1995). Queste acque reflue possono contenere molte sostanze organiche e inorganiche con diverse composizioni chimiche, tossicità e biodegradabilità. Tracce di materie prime, solventi e sottoprodotti possono essere presenti nelle acque madri acquose delle cristallizzazioni e negli strati di lavaggio delle estrazioni e della pulizia delle apparecchiature. Queste acque reflue sono ad alto contenuto di BOD, COD e TSS, con acidità o alcalinità variabili e valori di pH compresi tra 1 e 11.

Estrazione biologica e naturale

Materie prime esaurite e solventi, acqua di lavaggio e sversamenti sono le fonti primarie di rifiuti solidi e liquidi (Theodore e McGuinn 1992). Le sostanze chimiche organiche e inorganiche possono essere presenti come residui in questi flussi di rifiuti. Solitamente le acque reflue hanno BOD, COD e TSS bassi, con valori di pH relativamente neutri compresi tra 6 e 8.

Produzione farmaceutica di forme farmaceutiche

La produzione farmaceutica di prodotti in forma farmaceutica genera rifiuti solidi e liquidi durante la pulizia e la sterilizzazione, nonché da perdite, fuoriuscite e prodotti scartati (Theodore e McGuinn 1992). Le operazioni di essiccazione, macinazione e miscelazione generano emissioni di polveri in atmosfera e fuggitive. Queste emissioni possono essere controllate e riciclate per la produzione di prodotti sotto forma di dosaggio; tuttavia, le pratiche di controllo della qualità possono impedirlo se sono presenti altri residui. Quando si utilizzano solventi durante la granulazione a umido, il compounding e il rivestimento delle compresse, i VOC e gli inquinanti atmosferici pericolosi possono essere rilasciati nell'atmosfera o sul posto di lavoro come emissioni fuggitive o di processo. Le acque reflue possono contenere sali inorganici, zuccheri, sciroppi e tracce di sostanze stupefacenti. Queste acque reflue hanno solitamente un basso BOD, COD e TSS, con valori di pH neutri. Alcuni farmaci antiparassitari o antinfettivi per l'uomo e gli animali possono essere tossici per gli organismi acquatici e richiedere un trattamento speciale dei rifiuti liquidi.

Prevenzione dell'inquinamento ambientale

Minimizzazione dei rifiuti e prevenzione dell'inquinamento

Buone pratiche ingegneristiche e amministrative riducono al minimo l'impatto ambientale della produzione di prodotti chimici di massa e delle operazioni di produzione farmaceutica. La prevenzione dell'inquinamento impiega la modifica dei processi e delle attrezzature, il riciclaggio e il recupero dei materiali e il mantenimento di buone pratiche di pulizia e operative (Theodore e McGuinn 1992). Queste attività migliorano la gestione delle problematiche ambientali, nonché la salute e la sicurezza dei lavoratori.

Modifiche di processo

I processi possono essere modificati per riformulare i prodotti utilizzando materiali meno pericolosi o persistenti o modificando le operazioni di produzione per ridurre le emissioni nell'aria, gli effluenti liquidi e i rifiuti solidi. Ridurre la quantità e la tossicità dei rifiuti è saggio, poiché migliora l'efficienza dei processi di produzione e riduce i costi e gli impatti dello smaltimento dei rifiuti. Le normative governative sull'approvazione dei farmaci possono limitare la capacità dei produttori farmaceutici di modificare materiali pericolosi, processi di produzione, attrezzature e strutture (Spilker 1994). I produttori di farmaci devono anticipare gli impatti sull'ambiente, sulla salute e sulla sicurezza della selezione di materiali pericolosi e della progettazione del processo di produzione in una fase iniziale. Diventa sempre più difficile apportare modifiche durante le fasi successive dello sviluppo del farmaco e dell'approvazione normativa, senza una notevole perdita di tempo e denaro.

È molto auspicabile sviluppare processi di produzione con solventi meno pericolosi. Acetato di etile, alcoli e acetone sono preferibili a solventi altamente tossici come benzene, cloroformio e tricloroetilene. Quando possibile, alcuni materiali dovrebbero essere evitati a causa delle loro proprietà fisiche, ecotossicità o persistenza nell'ambiente (ad esempio, metalli pesanti, cloruro di metilene) (Crowl e Louvar 1990). La sostituzione di solventi con lavaggi acquosi durante le filtrazioni nella produzione di prodotti chimici sfusi riduce i rifiuti liquidi e le emissioni di vapore. Inoltre, la sostituzione di soluzioni acquose a base di solventi durante il rivestimento delle compresse riduce i problemi di ambiente, salute e sicurezza. La prevenzione dell'inquinamento viene promossa migliorando e automatizzando le apparecchiature di processo, nonché eseguendo la calibrazione, l'assistenza e la manutenzione preventiva di routine. L'ottimizzazione delle reazioni di sintesi organica aumenta la resa del prodotto, spesso diminuendo la generazione di rifiuti. Sistemi di controllo della temperatura, della pressione e dei materiali errati o inefficienti provocano reazioni chimiche inefficienti, creando ulteriori rifiuti gassosi, liquidi e solidi.

I seguenti sono esempi di modifiche di processo nella produzione farmaceutica di massa (Theodore e McGuinn 1992):

• Ridurre al minimo le quantità di materiali pericolosi utilizzati e selezionare materiali i cui rifiuti possono essere controllati, recuperati e riciclati, ove possibile.
• Sviluppare e installare sistemi per il riciclaggio di materie prime (ad es. solventi), intermedi, rifiuti e materiali di servizio (ad es. acqua di raffreddamento, liquidi per il trasferimento di calore, lubrificanti, condensa di vapore).
• Esaminare reagenti, solventi e catalizzatori per ottimizzare l'efficienza delle reazioni chimiche.
• Modificare il design e le caratteristiche delle apparecchiature di lavorazione per ridurre al minimo l'inquinamento e gli sprechi.
• Migliorare i processi per massimizzare la resa del prodotto e le proprietà desiderate, eliminando lavorazioni aggiuntive (ad es. ricristallizzazione, essiccazione e macinazione).
• Prendere in considerazione l'utilizzo di apparecchiature polivalenti (ad es. reattori, filtri ed essiccatori) per ridurre l'inquinamento e gli sprechi durante i trasferimenti, la pulizia e le fasi aggiuntive del processo.
• Utilizzare strumenti adeguati, sistemi di controllo automatizzati e programmi informatici per massimizzare l'efficienza dei processi e ridurre l'inquinamento e gli sprechi.

 

Recupero e riciclo delle risorse

Il recupero delle risorse utilizza i prodotti di scarto e recupera i materiali durante la lavorazione separando le impurità dei rifiuti dai materiali desiderati. I rifiuti solidi della fermentazione (p. es., micelio) possono essere aggiunti ai mangimi come supplemento nutrizionale o come ammendanti e fertilizzanti. I sali inorganici possono essere recuperati da liquidi chimici prodotti durante le operazioni di sintesi organica. I solventi esausti vengono spesso riciclati mediante separazione e distillazione. I dispositivi di controllo delle emissioni nell'aria (ad es. condensatori, apparecchiature di compressione e refrigerazione) riducono notevolmente le emissioni di composti organici volatili nell'atmosfera (EPA 1993). Questi dispositivi catturano i vapori di solvente per condensazione, consentendo il riutilizzo dei solventi come materie prime o per la pulizia di recipienti e apparecchiature. Gli scrubber neutralizzano o assorbono gas e vapori acidi, caustici e solubili, scaricando i loro effluenti nei sistemi di trattamento dei rifiuti.

I solventi riciclati possono essere riutilizzati come mezzi per eseguire reazioni ed estrazioni e operazioni di pulizia. Diversi tipi di solventi non devono essere mescolati, poiché ciò riduce la loro capacità di essere riciclati. Alcuni solventi devono essere separati durante la lavorazione (ad es. solventi clorurati e non clorurati, alifatici e aromatici, acquosi e infiammabili). I solidi disciolti e sospesi vengono estratti o separati dai solventi, prima che i solventi vengano recuperati. L'analisi di laboratorio identifica la composizione e le proprietà dei solventi di scarto e delle materie prime riciclate. Molte nuove tecnologie di prevenzione e controllo dei rifiuti sono in fase di sviluppo per i rifiuti solidi, liquidi e gassosi.

Pulizia generale e pratiche operative

Le procedure operative scritte, le istruzioni per la movimentazione dei materiali e le pratiche di gestione dei rifiuti riducono la produzione e migliorano il trattamento dei rifiuti (Theodore e McGuinn 1992). Le buone pratiche operative e di pulizia identificano responsabilità specifiche per la generazione, la gestione e il trattamento dei rifiuti. La formazione e la supervisione del personale operativo aumenta la loro capacità di migliorare e mantenere efficienti le operazioni di produzione e gestione dei rifiuti. I lavoratori dovrebbero essere formati sui rischi delle pratiche di gestione dei rifiuti e sui mezzi adeguati per rispondere a fuoriuscite di emergenza, perdite ed emissioni fuggitive. La formazione dei lavoratori dovrebbe riguardare la gestione dei materiali, la pulizia o la neutralizzazione dei rifiuti e l'uso di respiratori e DPI. I dispositivi di rilevamento di fuoriuscite e perdite prevengono l'inquinamento monitorando regolarmente le apparecchiature di produzione e le utenze, identificando e controllando le emissioni fuggitive e le perdite. Queste attività possono essere integrate con successo con pratiche di manutenzione preventiva per pulire, calibrare, sostituire e riparare le apparecchiature che creano inquinamento.

Le istruzioni scritte che descrivono le normali procedure operative, nonché le procedure di avvio, arresto e di emergenza, prevengono l'inquinamento e riducono i rischi per la salute e la sicurezza dei lavoratori. Un'attenta gestione delle scorte di materiale riduce l'eccessivo acquisto di materie prime e la generazione di rifiuti. I sistemi informatici possono aiutare la gestione efficace delle operazioni dell'impianto, delle pratiche di manutenzione e degli inventari dei materiali. È possibile installare sistemi automatici di pesatura, monitoraggio e allarme per migliorare la gestione dei materiali e delle apparecchiature (ad es. serbatoi di stoccaggio, apparecchiature di processo e sistemi di trattamento dei rifiuti). I moderni strumenti e sistemi di controllo spesso aumentano la produttività delle operazioni, riducendo l'inquinamento ei rischi per la salute e la sicurezza. I programmi completi di prevenzione dell'inquinamento esaminano tutti i rifiuti generati in una struttura ed esaminano le opzioni per eliminarli, ridurli o trattarli. Gli audit ambientali esaminano i punti di forza e di debolezza dei programmi di prevenzione dell'inquinamento e di gestione dei rifiuti, cercando di ottimizzarne le prestazioni.

 

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sfondo

Gli estrogeni utilizzati nell'industria farmaceutica possono generalmente essere classificati come naturali o sintetici e come steroidei o non steroidei. Tutti gli estrogeni steroidei, sia naturali (es. estrone) che sintetici (es. etinilestradiolo e moestranolo) hanno una tipica struttura multi-anello, come illustrato nella figura 6. Il dietilstilbestrolo (DES) e il dienoestrolo sono esempi di estrogeni non steroidei. Gli usi principali dei composti estrogenici sono nelle compresse contraccettive orali e nelle compresse destinate alla terapia sostitutiva con estrogeni. I composti puri (derivati ​​naturalmente o sintetizzati) non sono più fabbricati negli Stati Uniti, ma vengono importati.

Figura 1. Esempi di struttura di estrogeni steroidei e non steroidei

Processo di produzione

La seguente descrizione è una descrizione generalizzata e composita del processo di produzione utilizzato in molte aziende farmaceutiche statunitensi. I processi specifici del prodotto potrebbero non seguire il flusso esattamente come descritto di seguito; alcuni passaggi potrebbero essere assenti in alcuni processi e, in altri casi, potrebbero essere presenti passaggi aggiuntivi non descritti qui.

Come con la maggior parte dei farmaci a base di prodotti secchi, i prodotti farmaceutici a base di composti estrogenici vengono prodotti in un'operazione batch graduale (figura 2). Le fasi di produzione iniziano con l'assemblaggio e la pre-pesatura sia dei principi attivi che degli eccipienti (ingredienti inattivi) in una stanza isolata con ventilazione di scarico locale. Quando necessario, gli ingredienti vengono spostati in una sala di miscelazione dotata di frullatori meccanici. Gli eccipienti vengono solitamente caricati a secco da una tramoggia sopra il frullatore. Gli ingredienti attivi vengono quasi sempre sciolti prima in un alcool e vengono aggiunti manualmente o vengono alimentati attraverso un tubo attraverso il lato del frullatore. La miscelazione iniziale degli ingredienti viene eseguita allo stato umido. Al termine del processo di miscelazione a umido, la granulazione viene tipicamente spostata in un mulino a umido, dove le particelle nella miscela vengono ridotte a una dimensione specifica. La granulazione macinata viene quindi essiccata utilizzando un essiccatore a letto fluido o viene essiccata su vassoio in forni appositamente progettati. La granulazione essiccata può subire o meno l'aggiunta di un lubrificante prima della miscelazione a secco e/o della macinazione a secco, a seconda del prodotto e del processo specifici. La granulazione finale, pronta per essere trasformata in compresse, viene poi conservata in contenitori sigillati. Le materie prime e la granulazione, e talvolta i prodotti intermedi, vengono generalmente campionati e analizzati dal personale addetto al controllo qualità prima di passare alla fase successiva del processo.

Figura 2. Flusso tipico del processo di produzione di compresse contraccettive orali

Quando necessario, la granulazione viene spostata in una sala di compressione, dove viene trasformata in compresse per mezzo di una comprimitrice. La granulazione viene tipicamente alimentata dal contenitore di stoccaggio (tipicamente un fusto in fibra rivestito in plastica o un contenitore in acciaio inossidabile rivestito) nella tramoggia della comprimitrice per gravità o pneumaticamente mediante una bacchetta del vuoto. Le compresse formate escono dalla macchina attraverso un tubo laterale e cadono in fusti rivestiti di plastica. Una volta riempiti, i fusti vengono campionati e ispezionati. Dopo l'analisi da parte del personale addetto al controllo qualità, i fusti vengono sigillati, immagazzinati e predisposti per le operazioni di confezionamento. Alcune compresse subiscono anche un processo di rivestimento, in cui vengono utilizzati strati di cera commestibile e talvolta zuccheri per sigillare la compressa.

Le compresse vengono confezionate sigillandole in blister o imbottigliate, a seconda della natura del prodotto. In questo processo, i contenitori delle compresse vengono spostati nell'area di confezionamento. Le compresse possono essere prelevate manualmente nella tramoggia della macchina confezionatrice o alimentate mediante una bacchetta aspirante. Le compresse vengono quindi sigillate immediatamente tra strati di foglio di alluminio e pellicola di plastica (confezione in blister) oppure imbottigliate. I blister oi flaconi vengono quindi convogliati lungo una linea sulla quale vengono ispezionati e posti in buste o inscatolati con opportuni inserti.

Effetti sulla salute degli operatori farmaceutici di sesso maschile e femminile

Le segnalazioni di esposizioni professionali e gli effetti sui maschi sono state relativamente poche, rispetto alla considerevole letteratura esistente sugli effetti acuti e cronici degli estrogeni nelle donne a seguito di esposizioni non professionali. La letteratura non professionale è principalmente il risultato di diffusi contraccettivi e altri usi medici di farmaci estrogeni (ma anche inquinanti ambientali con proprietà estrogeniche, come gli organoclorurati) e si concentra in particolare sulle relazioni tra tale esposizione e una varietà di tumori umani, come come quella dell'endometrio, della cervice e della mammella nelle donne (Hoover 1980; Houghton e Ritter 1995). Nella letteratura professionale, la sindrome iperestrogenica nei lavoratori sia di sesso maschile che femminile è stata associata a esposizioni a DES e suoi derivati, estrogeni naturali o coniugati, esoestrolo e suoi derivati ​​e sintetici steroidei come etinilestradiolo e mostranolo. Poco dopo l'inizio della produzione commerciale di estrogeni, iniziarono ad emergere rapporti sui loro effetti, come ginecomastia (ingrossamento anomalo del seno in un maschio) e diminuzione della libido tra i lavoratori di sesso maschile e disturbi mestruali (aumento del flusso o spotting intermestruale) tra le lavoratrici (Scarff e Smith 1942; Fitzsimons 1944; Klavis 1953; Pagani 1953; Watrous 1947; Watrous e Olsen 1959; Pacynski et al. 1971; Burton e Shumnes 1973; Meyer, Peteet e Harrington 1978; Katzenellenbogen 1956; Dunn 1940; Stoppleman e van Valkenburg 1955; Goldzieher e Goldzieher 1949; Fisk 1950). Ci sono state anche alcune segnalazioni di sindrome da tossicità associata ad alcuni composti progoestogenici, tra cui acetossiprogoesterone (Suciu et al. 1973) e viniloestrenolone in combinazione con etinilestradiolo (Gambini, Farine e Arbosti 1976).

Un totale di 181 casi di iperestrogenismo sia nei maschi che nelle femmine (avvenuti nel periodo 1940-1978) sono stati registrati e segnalati dai medici aziendali in 10 aziende farmaceutiche (13 stabilimenti) negli Stati Uniti (Zaebst, Tanaka e Haring 1980). I 13 stabilimenti includevano 9 siti che producevano principalmente contraccettivi orali contenenti vari estrogeni sintetici e progoestogeni, un'azienda che produceva farmaci sostitutivi degli estrogeni da estrogeni naturali coniugati e un'azienda che produceva farmaci da DES (che negli anni precedenti aveva anche sintetizzato DES).

Nel 1984 gli investigatori dell'Istituto nazionale per la sicurezza e la salute sul lavoro (NIOSH) degli Stati Uniti hanno condotto uno studio medico e di igiene industriale su lavoratori e lavoratrici in due stabilimenti (Tanaka e Zaebst 1984). Sono state documentate esposizioni misurabili sia al moestranolo che agli estrogeni coniugati naturali, sia all'interno che all'esterno del dispositivo di protezione respiratoria utilizzato. Tuttavia, in questi lavoratori non sono stati osservati cambiamenti statisticamente significativi nelle neurofisine stimolate dagli estrogeni (ESN), nelle globuline leganti i corticosteroidi (CBG), nel testosterone, nella funzione tiroidea, nei fattori di coagulazione del sangue, nella funzionalità epatica, nel glucosio, nei lipidi nel sangue o negli ormoni gonadotropi. All'esame fisico, non sono stati notati cambiamenti fisici negativi né nei lavoratori di sesso maschile né in quelli di sesso femminile. Tuttavia, nello stabilimento che utilizzava moestranolo e noretindrone per produrre compresse contraccettive orali, i livelli sierici di etinilestradiolo sembravano mostrare una possibile esposizione e assorbimento di estrogeni nonostante l'uso di respiratori. I campioni di aria del respiratore interno ottenuti in questo impianto hanno suggerito fattori di protezione sul posto di lavoro meno efficaci del previsto.

I sintomi iperestrogenici nei maschi riportati in questi studi hanno incluso la sensibilità del capezzolo (manifestata come formicolio o dolorabilità del capezzolo) o una sensazione di pressione nell'area del seno e, in alcuni casi, iperplasia mammaria e ginecomastia. Ulteriori sintomi soggettivi riportati da alcuni dei lavoratori di sesso maschile includevano anche una diminuzione della libido e/o della potenza sessuale. I risultati nelle donne includevano mestruazioni irregolari, nausea, mal di testa, dolore al seno, leucorrea (secrezione densa e biancastra dalla vagina o dal canale cervicale) ed edema alla caviglia. Non sono stati condotti studi di follow-up a lungo termine in persone professionalmente esposte a estrogeni o progoestogeni.

Pericoli e controllo dell'esposizione

Uno dei rischi più gravi nella produzione di farmaci estrogeni è l'inalazione (e in una certa misura l'ingestione orale) del composto estrogenico attivo puro durante la pesatura, l'assemblaggio e il test di garanzia della qualità. Tuttavia, l'inalazione sostanziale della polvere secca e miscelata (che contiene una bassa percentuale di principio attivo) può verificarsi anche per i lavoratori durante le operazioni di granulazione, compressione e confezionamento. Può verificarsi anche assorbimento cutaneo, in particolare durante le fasi umide della granulazione, poiché vengono utilizzate soluzioni alcoliche. Anche il personale addetto al controllo qualità e di laboratorio è a rischio di esposizione durante il campionamento, l'analisi o la manipolazione in altro modo di sostanze estrogeniche pure, granulazione o compresse. Il personale addetto alla manutenzione può essere esposto durante la pulizia, la riparazione o l'ispezione di miscelatori, tramogge, mulini, linee del vuoto e sistemi di ventilazione o durante la sostituzione dei filtri. I ricercatori del NIOSH hanno condotto una valutazione approfondita dei controlli ingegneristici che sono stati utilizzati durante la produzione di compresse contraccettive orali (Anastas 1984). Questo rapporto fornisce una revisione dettagliata dei controlli e una valutazione della loro efficacia per la granulazione, la macinazione, i trasferimenti di materiale, le attrezzature per l'alimentazione di polveri e compresse e i sistemi di ventilazione di scarico generali e locali.

I quattro elementi principali del controllo dei rischi impiegati nelle piante che utilizzano farmaci estrogeni sono:  

1. Controlli tecnici. Questi includono l'isolamento dei locali delle apparecchiature di lavorazione, il controllo del flusso d'aria all'interno di una struttura dalle aree meno contaminate alle più contaminate, la ventilazione locale degli scarichi in tutti i punti di trasferimento aperti, la chiusura delle macchine, i flussi di processo sigillati e i sistemi di alimentazione delle polveri chiusi. Spesso, l'implementazione di controlli tecnici, come la ventilazione di scarico generale o locale, è complicata dal fatto che le buone norme di produzione (come quelle richieste dalla Food and Drug Administration degli Stati Uniti), che sono progettate per garantire un prodotto sicuro ed efficace, sono in conflitto con le migliori pratiche di salute e sicurezza. Ad esempio, i differenziali di pressione raggiunti dai sistemi di ventilazione generale, progettati per proteggere i lavoratori al di fuori del processo pericoloso, sono in conflitto con il requisito normativo di prevenire la contaminazione del prodotto da parte di polvere o contaminanti esterni al processo. Poiché elimina il contatto diretto tra le persone e i contaminanti pericolosi, il contenimento dei processi o delle apparecchiature è spesso l'opzione migliore.  
2. Buone pratiche di lavoro. Questi includono spogliatoi separati puliti e contaminati separati da docce, cambi di abbigliamento, lavarsi o fare la doccia prima di uscire dalle aree contaminate e, ove fattibile e appropriato, rotazioni sistematiche di tutti i lavoratori tra aree esposte e non esposte. Una formazione e un'istruzione adeguate sui rischi degli estrogeni e le buone pratiche di lavoro sono parte integrante di un efficace programma di protezione dei lavoratori. I migliori controlli tecnici e dispositivi di protezione individuale possono essere vanificati se gli operatori non sono a conoscenza dei pericoli e dei controlli e se non sono adeguatamente formati per sfruttare i controlli e utilizzare i dispositivi di protezione individuale forniti.  
3. Aggressivo monitoraggio ambientale e medico dei lavoratori esposti. Oltre ai controlli fisici normalmente somministrati, lo screening di routine dovrebbe, come minimo, includere la revisione dei sintomi (dolore mammario, cambiamento della libido e così via), esami del seno e dei linfonodi ascellari e misurazione delle areole. La frequenza di screening varierà, a seconda della gravità del rischio di esposizione. Naturalmente, lo screening e il monitoraggio medico (ad esempio, esami fisici, questionari sulla salute o analisi dei fluidi corporei) dovrebbero essere implementati con la massima sensibilità per il benessere generale dei lavoratori, la loro salute e la loro privacy, dal momento che la loro collaborazione e assistenza in tale programma sono fondamentale per il suo successo. Il monitoraggio dell'esposizione dei lavoratori alle sostanze attive estrogene o progoestogene dovrebbe essere effettuato regolarmente e dovrebbe includere non solo il campionamento delle zone di respirazione per i contaminanti dell'aria, ma anche valutazioni della contaminazione cutanea e dell'efficacia dei dispositivi di protezione individuale.
4. Uso di adeguati dispositivi di protezione individuale: I dispositivi di protezione individuale includono tipicamente tute usa e getta o lavabili; scarpe, calzini, biancheria intima e guanti di gomma separati per l'area degli steroidi; e respiratori efficaci adattati al grado di rischio. Nelle aree più pericolose, possono essere richiesti dispositivi di protezione respiratoria alimentati ad aria e tute impermeabili (a polveri e/o solventi organici).

 

A causa della potenza delle sostanze estrogeniche, in particolare quelle sintetiche come il moestranolo e l'etinilestradiolo, tutte queste misure sono necessarie per controllare adeguatamente l'esposizione. L'uso di soli dispositivi di protezione individuale potrebbe non fornire una protezione completa. Si dovrebbe fare affidamento in primo luogo sul controllo delle esposizioni alla fonte, mediante il contenimento del processo e l'isolamento.

Metodi di monitoraggio

Sia la cromatografia liquida ad alte prestazioni che le procedure di analisi radioimmunologica sono state utilizzate per determinare gli estrogeni o i progoestogeni nei campioni ambientali. I campioni di siero sono stati analizzati per il composto attivo esogeno, il suo metabolita (p. es., l'etinilestradiolo è il principale metabolita del moestranolo), le neurofisine stimolate dagli estrogeni o uno qualsiasi di una serie di altri ormoni (p. es., ormoni gonadotropi e CBG) ritenuti appropriati per lo specifico processo e rischio. Il monitoraggio aereo di solito include il monitoraggio personale della zona di respirazione, ma il campionamento dell'area può essere utile per rilevare scostamenti dai valori previsti nel tempo. Il monitoraggio personale ha il vantaggio di rilevare guasti o problemi con le apparecchiature di lavorazione, i dispositivi di protezione individuale o i sistemi di ventilazione e può fornire un avviso anticipato di esposizione. Il monitoraggio biologico, d'altra parte, può rilevare esposizioni che potrebbero non essere rilevate dal monitoraggio ambientale (ad esempio, assorbimento cutaneo o ingestione). In generale, la buona pratica combina sia il campionamento ambientale che quello biologico per proteggere i lavoratori.

 

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