La tossicità riproduttiva maschile e femminile sono argomenti di crescente interesse in considerazione dei rischi per la salute sul lavoro. Tossicità riproduttiva è stato definito come il verificarsi di effetti avversi sul sistema riproduttivo che possono derivare dall'esposizione ad agenti ambientali. La tossicità può essere espressa come alterazioni degli organi riproduttivi e/o del relativo sistema endocrino. Le manifestazioni di tale tossicità possono includere:

• alterazioni del comportamento sessuale
• ridotta fertilità
• esiti avversi della gravidanza
• modifiche di altre funzioni che dipendono dall'integrità del sistema riproduttivo.

I meccanismi alla base della tossicità riproduttiva sono complessi. Più sostanze xenobiotiche sono state testate e si sono dimostrate tossiche per il processo riproduttivo maschile che per quello femminile. Tuttavia, non è noto se ciò sia dovuto a differenze di fondo nella tossicità o alla maggiore facilità di studio degli spermatozoi rispetto agli ovociti.

Tossicità per lo sviluppo

La tossicità dello sviluppo è stata definita come il verificarsi di effetti avversi sull'organismo in via di sviluppo che possono derivare dall'esposizione prima del concepimento (di entrambi i genitori), durante lo sviluppo prenatale o dopo la nascita fino al momento della maturazione sessuale. Gli effetti avversi sullo sviluppo possono essere rilevati in qualsiasi momento della durata della vita dell'organismo. Le principali manifestazioni di tossicità per lo sviluppo includono:

• morte dell'organismo in via di sviluppo
• anomalia strutturale
• crescita alterata
• deficit funzionale.

Nella discussione successiva, tossicità per lo sviluppo verrà utilizzato come termine onnicomprensivo per riferirsi a esposizioni alla madre, al padre o al concepito che portano a uno sviluppo anormale. Il termine teratogenesi verrà utilizzato per riferirsi più specificamente alle esposizioni al concepito che producono una malformazione strutturale. La nostra discussione non includerà gli effetti delle esposizioni postnatali sullo sviluppo.

mutagenesi

Oltre alla tossicità riproduttiva, l'esposizione a uno dei genitori prima del concepimento ha il potenziale di provocare difetti dello sviluppo attraverso la mutagenesi, cambiamenti nel materiale genetico che viene trasmesso dal genitore alla prole. Tali cambiamenti possono verificarsi a livello di singoli geni oa livello cromosomico. I cambiamenti nei singoli geni possono provocare la trasmissione di messaggi genetici alterati mentre i cambiamenti a livello cromosomico possono provocare la trasmissione di anomalie nel numero o nella struttura cromosomica.

È interessante notare che alcune delle prove più evidenti del ruolo delle esposizioni preconcezionali nelle anomalie dello sviluppo provengono da studi sulle esposizioni paterne. Ad esempio, la sindrome di Prader-Willi, un difetto congenito caratterizzato da ipotonicità nel periodo neonatale e, successivamente, marcata obesità e problemi comportamentali, è stata associata a esposizioni occupazionali paterne agli idrocarburi. Altri studi hanno mostrato associazioni tra esposizioni paterne preconcezionali ad agenti fisici e malformazioni congenite e tumori infantili. Ad esempio, l'esposizione professionale paterna a radiazioni ionizzanti è stata associata a un aumentato rischio di difetti del tubo neurale e a un aumentato rischio di leucemia infantile, e diversi studi hanno suggerito associazioni tra l'esposizione professionale paterna preconcetta a campi elettromagnetici e tumori cerebrali infantili (Gold e Sever 1994 ). Nel valutare i rischi sia per la riproduzione che per lo sviluppo delle esposizioni sul posto di lavoro, si deve prestare maggiore attenzione ai possibili effetti tra i maschi.

È molto probabile che alcuni difetti di eziologia sconosciuta coinvolgano una componente genetica che può essere correlata alle esposizioni dei genitori. A causa delle associazioni dimostrate tra età del padre e tassi di mutazione, è logico ritenere che altri fattori ed esposizioni paterni possano essere associati a mutazioni genetiche. L'associazione ben consolidata tra età materna e non disgiunzione cromosomica, con conseguenti anomalie nel numero cromosomico, suggerisce un ruolo significativo per le esposizioni materne nelle anomalie cromosomiche.

Man mano che la nostra comprensione del genoma umano aumenta, è probabile che saremo in grado di far risalire più difetti dello sviluppo a cambiamenti mutageni nel DNA di singoli geni o cambiamenti strutturali in porzioni di cromosomi.

Teratogenesi

Gli effetti avversi sullo sviluppo umano dell'esposizione del concepito ad agenti chimici esogeni sono stati riconosciuti sin dalla scoperta della teratogenicità della talidomide nel 1961. Wilson (1973) ha sviluppato sei "principi generali di teratologia" che sono rilevanti per questa discussione. Questi principi sono:

1. Le manifestazioni finali dello sviluppo anormale sono la morte, la malformazione, il ritardo della crescita e il disturbo funzionale.
2. La suscettibilità del concepito agli agenti teratogeni varia con lo stadio di sviluppo al momento dell'esposizione.
3. Gli agenti teratogeni agiscono in modi specifici (meccanismi) sullo sviluppo di cellule e tessuti avviando un'embriogenesi anomala (patogenesi).
4. Le manifestazioni di sviluppo anormale aumentano di grado dal livello senza effetto al livello totalmente letale all'aumentare del dosaggio.
5. L'accesso di influenze ambientali avverse ai tessuti in via di sviluppo dipende dalla natura dell'agente.
6. La suscettibilità a un teratogeno dipende dal genotipo del concepito e dal modo in cui il genotipo interagisce con i fattori ambientali.

I primi quattro di questi principi saranno discussi in maggiore dettaglio, così come la combinazione dei principi 1, 2 e 4 (risultato, tempo di esposizione e dose).

Spettro di esiti avversi associati all'esposizione

Esiste uno spettro di esiti avversi potenzialmente associati all'esposizione. Gli studi occupazionali che si concentrano su un singolo risultato rischiano di trascurare altri importanti effetti sulla riproduzione.

La Figura 1 elenca alcuni esempi di esiti dello sviluppo potenzialmente associati all'esposizione a teratogeni occupazionali. I risultati di alcuni studi professionali hanno suggerito che le malformazioni congenite e gli aborti spontanei sono associati alle stesse esposizioni, ad esempio gas anestetici e solventi organici.

L'aborto spontaneo è un risultato importante da considerare perché può derivare da diversi meccanismi attraverso diversi processi patogenetici. Un aborto spontaneo può essere il risultato di tossicità per l'embrione o il feto, alterazioni cromosomiche, effetti di un singolo gene o anomalie morfologiche. È importante cercare di distinguere tra concetti cariotipicamente normali e anormali negli studi sugli aborti spontanei.

Figura 1. Anomalie dello sviluppo ed esiti riproduttivi potenzialmente associati a esposizioni professionali.

Tempistica dell'esposizione

Il secondo principio di Wilson mette in relazione la suscettibilità allo sviluppo anormale con il tempo di esposizione, cioè l'età gestazionale del concepito. Questo principio è stato ben stabilito per l'induzione di malformazioni strutturali e i periodi sensibili per l'organogenesi sono noti per molte strutture. Considerando una vasta gamma di risultati, il periodo sensibile durante il quale qualsiasi effetto può essere indotto deve essere esteso per tutta la gestazione.

Nella valutazione della tossicità per lo sviluppo professionale, l'esposizione dovrebbe essere determinata e classificata per il periodo critico appropriato, ovvero l'età gestazionale, per ciascun risultato. Ad esempio, è probabile che gli aborti spontanei e le malformazioni congenite siano correlati all'esposizione al primo e al secondo trimestre, mentre il basso peso alla nascita e i disturbi funzionali come i disturbi convulsivi e il ritardo mentale sono più probabilmente correlati all'esposizione al secondo e al terzo trimestre.

Meccanismi teratogeni

Il terzo principio è l'importanza di considerare i potenziali meccanismi che potrebbero avviare un'embriogenesi anomala. Sono stati suggeriti diversi meccanismi che potrebbero portare alla teratogenesi (Wilson 1977). Questi includono:

• cambiamenti mutazionali nelle sequenze del DNA
• anomalie cromosomiche che portano a cambiamenti strutturali o quantitativi nel DNA
• alterazione o inibizione del metabolismo intracellulare, ad esempio blocchi metabolici e mancanza di coenzimi, precursori o substrati per la biosintesi
• interruzione della sintesi di DNA o RNA
• interferenza con la mitosi
• interferenza con il differenziamento cellulare
• fallimento delle interazioni cellula-cellula
• fallimento delle migrazioni cellulari
• morte cellulare per effetti citotossici diretti
• effetti sulla permeabilità della membrana cellulare e sui cambiamenti osmolari
• distruzione fisica di cellule o tessuti.

Considerando i meccanismi, i ricercatori possono sviluppare raggruppamenti di risultati biologicamente significativi. Questo può anche fornire informazioni sui potenziali teratogeni; ad esempio, da tempo si discute delle relazioni tra carcinogenesi, mutagenesi e teratogenesi. Dal punto di vista della valutazione dei rischi riproduttivi professionali, questo è di particolare importanza per due ragioni distinte: (1) le sostanze che sono cancerogene o mutagene hanno una maggiore probabilità di essere teratogene, suggerendo che si dovrebbe prestare particolare attenzione agli effetti riproduttivi di tali sostanze e (2) si ritiene che gli effetti sull'acido desossiribonucleico (DNA), che producono mutazioni somatiche, siano meccanismi sia per la carcinogenesi che per la teratogenesi.

Dose e risultato

Il quarto principio riguardante la teratogenesi è il rapporto tra esito e dose. Questo principio è chiaramente stabilito in molti studi sugli animali e Selevan (1985) ha discusso la sua potenziale rilevanza per la situazione umana, rilevando l'importanza di molteplici esiti riproduttivi all'interno di intervalli di dose specifici e suggerendo che una relazione dose-risposta potrebbe riflettersi in un aumento tasso di un particolare esito con l'aumentare della dose e/o uno spostamento nello spettro degli esiti osservati.

Per quanto riguarda la teratogenesi e la dose, vi è una notevole preoccupazione per i disturbi funzionali derivanti dai possibili effetti comportamentali dell'esposizione prenatale ad agenti ambientali. La teratologia comportamentale animale si sta espandendo rapidamente, ma la teratologia ambientale comportamentale umana è in una fase di sviluppo relativamente precoce. Al momento, ci sono limiti critici nella definizione e nell'accertamento di esiti comportamentali appropriati per gli studi epidemiologici. Inoltre è possibile che esposizioni di basso livello a sostanze tossiche per lo sviluppo siano importanti per alcuni effetti funzionali.

Risultati multipli e tempo di esposizione e dose

Di particolare importanza per quanto riguarda l'identificazione dei pericoli per lo sviluppo sul posto di lavoro sono i concetti di esiti multipli e tempi di esposizione e dose. Sulla base di ciò che sappiamo sulla biologia dello sviluppo, è chiaro che esistono relazioni tra esiti riproduttivi come l'aborto spontaneo e ritardo di crescita intrauterino e malformazioni congenite. Inoltre, sono stati mostrati effetti multipli per molte sostanze tossiche per lo sviluppo (tabella 1).

Tabella 1. Esempi di esposizioni associate a molteplici endpoint riproduttivi avversi

Rilevanti per questo sono le questioni relative ai tempi di esposizione e alle relazioni dose-risposta. È da tempo riconosciuto che il periodo embrionale durante il quale avviene l'organogenesi (da due a otto settimane dopo il concepimento) è il momento di maggiore sensibilità all'induzione di malformazioni strutturali. Il periodo fetale da otto settimane a termine è il momento dell'istogenesi, con un rapido aumento del numero di cellule e della differenziazione cellulare che si verificano durante questo periodo. È allora che è più probabile che vengano indotte anomalie funzionali e ritardo della crescita. È possibile che vi siano relazioni tra dose e risposta durante questo periodo in cui una dose elevata potrebbe portare a un ritardo della crescita e una dose più bassa potrebbe causare disturbi funzionali o comportamentali.

Tossicità per lo sviluppo mediata dagli uomini

Sebbene la tossicità dello sviluppo sia generalmente considerata il risultato dell'esposizione della femmina e del concepito, cioè effetti teratogeni, vi sono prove crescenti da studi sia sugli animali che sull'uomo per effetti sullo sviluppo mediati dai maschi. I meccanismi proposti per tali effetti includono la trasmissione di sostanze chimiche dal padre al concepito attraverso il liquido seminale, la contaminazione indiretta della madre e del concepito da sostanze trasportate dal posto di lavoro nell'ambiente domestico attraverso la contaminazione personale e, come notato in precedenza, le esposizioni preconcezionali paterne che determinano cambiamenti genetici trasmissibili (mutazioni).

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