Le pneumoconiosi sono da tempo riconosciute come malattie professionali. Notevoli sforzi sono stati rivolti alla ricerca, alla prevenzione primaria e alla gestione medica. Ma medici e igienisti riferiscono che il problema è ancora presente sia nei paesi industrializzati che in quelli in via di industrializzazione (Valiante, Richards e Kinsley 1992; Markowitz 1992). Poiché vi è una forte evidenza che i tre principali minerali industriali responsabili delle pneumoconiosi (amianto, carbone e silice) continueranno ad avere una certa importanza economica, comportando quindi un'ulteriore possibile esposizione, si prevede che il problema continuerà ad essere di una certa entità per tutto il mondo, in particolare tra le popolazioni svantaggiate nelle piccole industrie e nelle piccole attività minerarie. Difficoltà pratiche nella prevenzione primaria, o insufficiente comprensione dei meccanismi responsabili dell'induzione e della progressione della malattia sono tutti fattori che potrebbero eventualmente spiegare la persistenza del problema.
L'eziopatogenesi delle pneumoconiosi può essere definita come la valutazione e la comprensione di tutti i fenomeni che si verificano nel polmone in seguito all'inalazione di particelle di polvere fibrogena. L'espressione cascata di eventi si trova spesso nella letteratura sull'argomento. La cascata è una serie di eventi che prima l'esposizione e nella sua massima estensione progredisce verso la malattia nelle sue forme più gravi. Se si escludono le rare forme di silicosi accelerata, che possono svilupparsi dopo solo pochi mesi di esposizione, la maggior parte delle pneumoconiosi si sviluppano dopo periodi di esposizione misurati in decenni anziché in anni. Ciò è particolarmente vero oggigiorno nei luoghi di lavoro che adottano moderni standard di prevenzione. I fenomeni di eziopatogenesi dovrebbero quindi essere analizzati in termini della sua dinamica a lungo termine.
Negli ultimi 20 anni si è resa disponibile una grande quantità di informazioni sulle numerose e complesse reazioni polmonari coinvolte nella fibrosi polmonare interstiziale indotta da diversi agenti, comprese le polveri minerali. Queste reazioni sono state descritte a livello biochimico e cellulare (Richards, Masek e Brown 1991). I contributi sono stati forniti non solo da fisici e patologi sperimentali, ma anche da medici che hanno utilizzato ampiamente il lavaggio broncoalveolare come nuova tecnica di indagine polmonare. Questi studi hanno raffigurato l'eziopatogenesi come un'entità molto complessa, che può tuttavia essere scomposta per rivelare diversi aspetti: (1) l'inalazione stessa di particelle di polvere e la conseguente costituzione e significato del carico polmonare (relazioni esposizione-dose-risposta), ( 2) le caratteristiche fisico-chimiche delle particelle fibrogeniche, (3) le reazioni biochimiche e cellulari che inducono le lesioni fondamentali delle pneumoconiosi e (4) i determinanti della progressione e delle complicanze. L'ultimo aspetto non deve essere ignorato, poiché le forme più gravi di pneumoconiosi sono quelle che comportano menomazione e disabilità.
Un'analisi dettagliata dell'eziopatogenesi delle pneumoconiosi esula dagli scopi di questo articolo. Bisognerebbe distinguere i vari tipi di polvere e approfondire numerosi ambiti specialistici, alcuni dei quali sono tuttora oggetto di attiva ricerca. Ma interessanti nozioni generali emergono dalla mole di conoscenze attualmente disponibili sull'argomento. Saranno qui presentati attraverso le quattro “sfaccettature” precedentemente menzionate e la bibliografia rimanderà il lettore interessato a testi più specialistici. Verranno forniti esempi essenzialmente per le tre principali e più documentate pneumoconiosi: l'asbestosi, la pneumoconiosi dei lavoratori del carbone (CWP) e la silicosi. Verranno discussi i possibili impatti sulla prevenzione.
Relazioni esposizione-dose-risposta
Le pneumoconiosi derivano dall'inalazione di alcune particelle di polvere fibrogena. Nella fisica degli aerosol, il termine polvere ha un significato molto preciso (Hinds 1982). Si riferisce a particelle sospese nell'aria ottenute per sminuzzamento meccanico di un materiale base allo stato solido. Le particelle generate da altri processi non dovrebbero essere chiamate polvere. Le nuvole di polvere in vari ambienti industriali (ad es. miniere, tunnel, sabbiatura e produzione) generalmente contengono una miscela di diversi tipi di polvere. Le particelle di polvere aerodisperse non hanno una dimensione uniforme. Presentano una distribuzione dimensionale. Le dimensioni e altri parametri fisici (densità, forma e carica superficiale) determinano il comportamento aerodinamico delle particelle e la probabilità della loro penetrazione e deposizione nei vari compartimenti dell'apparato respiratorio.
Nel campo delle pneumoconiosi, il compartimento sito di interesse è il compartimento alveolare. Le particelle sospese nell'aria abbastanza piccole da raggiungere questi compartimenti sono indicate come particelle respirabili. Tutte le particelle che raggiungono i compartimenti alveolari non vengono sistematicamente depositate, alcune sono ancora presenti nell'aria espirata. I meccanismi fisici responsabili della deposizione sono ora ben compresi per le particelle isometriche (Raabe 1984) così come per le particelle fibrose (Sébastien 1991). Sono state stabilite le funzioni che mettono in relazione la probabilità di deposizione ai parametri fisici. Le particelle respirabili e le particelle depositate nel compartimento alveolare hanno caratteristiche dimensionali leggermente diverse. Per le particelle non fibrose, vengono utilizzati strumenti di campionamento dell'aria selettivi per dimensione e strumenti a lettura diretta per misurare le concentrazioni di massa delle particelle respirabili. Per le particelle fibrose, l'approccio è diverso. La tecnica di misurazione si basa sulla raccolta del filtro della "polvere totale" e sul conteggio delle fibre al microscopio ottico. In questo caso la selezione dimensionale viene effettuata escludendo dal conteggio le fibre “non respirabili” con dimensioni eccedenti criteri prefissati.
In seguito alla deposizione di particelle sulle superfici alveolari inizia il cosiddetto processo di clearance alveolare. Il reclutamento chemiotattico dei macrofagi e la fagocitosi costituiscono le sue prime fasi. Sono state descritte diverse vie di clearance: rimozione dei macrofagi carichi di polvere verso le vie aeree ciliate, interazione con le cellule epiteliali e trasferimento di particelle libere attraverso la membrana alveolare, fagocitosi da parte dei macrofagi interstiziali, sequestro nell'area interstiziale e trasporto ai linfonodi ( Lauweryns e Baert 1977). I percorsi di clearance hanno una cinetica specifica. Non solo il regime di esposizione, ma anche le caratteristiche fisico-chimiche delle particelle depositate, innescano l'attivazione delle diverse vie responsabili della ritenzione polmonare di tali contaminanti.
La nozione di un modello di ritenzione specifico per ogni tipo di polvere è piuttosto nuova, ma è ormai sufficientemente consolidata per essere integrata negli schemi eziopatogenetici. Ad esempio, questo autore ha scoperto che dopo un'esposizione a lungo termine all'amianto, le fibre si accumuleranno nei polmoni se sono del tipo anfibolo, ma non se sono del tipo crisotilo (Sébastien 1991). È stato dimostrato che le fibre corte vengono eliminate più rapidamente di quelle più lunghe. È noto che il quarzo mostra un certo tropismo linfatico e penetra facilmente nel sistema linfatico. È stato dimostrato che la modifica della chimica superficiale delle particelle di quarzo influisce sulla clearance alveolare (Hemenway et al. 1994; Dubois et al. 1988). L'esposizione concomitante a diversi tipi di polvere può anche influenzare la clearance alveolare (Davis, Jones e Miller 1991).
Durante la clearance alveolare, le particelle di polvere possono subire alcuni cambiamenti chimici e fisici. Esempi di questi cambiamenti includono il rivestimento con materiale ferruginoso, la lisciviazione di alcuni costituenti elementari e l'adsorbimento di alcune molecole biologiche.
Un'altra nozione recentemente derivata da esperimenti su animali è quella di “sovraccarico polmonare” (Mermelstein et al. 1994). I ratti fortemente esposti per inalazione a una varietà di polveri insolubili hanno sviluppato risposte simili: infiammazione cronica, aumento del numero di macrofagi carichi di particelle, aumento del numero di particelle nell'interstizio, ispessimento del setto, lipoproteinosi e fibrosi. Questi risultati non sono stati attribuiti alla reattività delle polveri testate (biossido di titanio, ceneri vulcaniche, ceneri volanti, coke di petrolio, cloruro di polivinile, toner, nerofumo e particolato di scarico diesel), ma a un'eccessiva esposizione del polmone. Non è noto se il sovraccarico polmonare debba essere considerato in caso di esposizione umana a polveri fibrogeniche.
Tra le vie di clearance, il trasferimento verso l'interstizio sarebbe di particolare importanza per le pneumoconiosi. L'eliminazione delle particelle che hanno subito il sequestro nell'interstizio è molto meno efficace dell'eliminazione delle particelle inghiottite dai macrofagi nello spazio alveolare e rimosse dalle vie aeree ciliate (Vincent e Donaldson 1990). Negli esseri umani, è stato riscontrato che dopo un'esposizione a lungo termine a una varietà di contaminanti inorganici trasportati dall'aria, lo stoccaggio era molto maggiore nei macrofagi interstiziali rispetto a quelli alveolari (Sébastien et al. 1994). È stata anche espressa l'opinione che la fibrosi polmonare indotta dalla silice implichi la reazione di particelle con macrofagi interstiziali piuttosto che alveolari (Bowden, Hedgecock e Adamson 1989). La ritenzione è responsabile della “dose”, una misura del contatto tra le particelle di polvere e il loro ambiente biologico. Una corretta descrizione della dose richiederebbe di conoscere in ogni momento la quantità di polvere immagazzinata nelle diverse strutture e cellule polmonari, gli stati fisico-chimici delle particelle (inclusi gli stati superficiali) e le interazioni tra le particelle e il cellule e fluidi polmonari. La valutazione diretta della dose negli esseri umani è ovviamente un compito impossibile, anche se fossero disponibili metodi per misurare le particelle di polvere in diversi campioni biologici di origine polmonare come espettorato, fluido di lavaggio broncoalveolare o tessuto prelevato alla biopsia o all'autopsia (Bignon, Sébastien e Bientz 1979) . Questi metodi sono stati utilizzati per una varietà di scopi: fornire informazioni sui meccanismi di ritenzione, convalidare determinate informazioni sull'esposizione, studiare il ruolo di diversi tipi di polvere negli sviluppi patogeni (ad esempio, anfiboli rispetto all'esposizione al crisotilo nell'asbestosi o quarzo rispetto al carbone nella CWP) e per aiutare nella diagnosi.
Ma queste misurazioni dirette forniscono solo un'istantanea della ritenzione al momento del campionamento e non consentono allo sperimentatore di ricostituire i dati sulla dose. Nuovi modelli dosimetrici offrono prospettive interessanti a tale riguardo (Katsnelson et al. 1994; Smith 1991; Vincent e Donaldson 1990). Questi modelli mirano a valutare la dose dalle informazioni sull'esposizione considerando la probabilità di deposito e la cinetica dei diversi percorsi di eliminazione. Recentemente è stata introdotta in questi modelli l'interessante nozione di “consegna dannosa” (Vincent e Donaldson 1990). Questa nozione tiene conto della reattività specifica delle particelle immagazzinate, ogni particella essendo considerata come una fonte che libera alcune entità tossiche nell'ambiente polmonare. Nel caso delle particelle di quarzo, ad esempio, si potrebbe ipotizzare che alcuni siti superficiali possano essere fonte di specie di ossigeno attivo. I modelli sviluppati lungo tali linee potrebbero anche essere perfezionati per tener conto della grande variazione interindividuale generalmente osservata con la clearance alveolare. Ciò è stato documentato sperimentalmente con l'amianto, gli "animali ad alto mantenimento" sono a maggior rischio di sviluppare l'asbestosi (Bégin e Sébastien 1989).
Finora, questi modelli sono stati utilizzati esclusivamente da patologi sperimentali. Ma potrebbero anche essere utili agli epidemiologi (Smith 1991). La maggior parte degli studi epidemiologici che esaminavano le relazioni di risposta all'esposizione si basava sull'"esposizione cumulativa", un indice di esposizione ottenuto integrando nel tempo le concentrazioni stimate di polvere aerodispersa a cui i lavoratori erano stati esposti (prodotto di intensità e durata). L'uso dell'esposizione cumulativa ha alcune limitazioni. Le analisi basate su questo indice assumono implicitamente che la durata e l'intensità abbiano effetti equivalenti sul rischio (Vacek e McDonald 1991).
Forse l'uso di questi sofisticati modelli dosimetrici potrebbe fornire qualche spiegazione per un'osservazione comune nell'epidemiologia delle pneumoconiosi: "le notevoli differenze tra le forze di lavoro" e questo fenomeno è stato chiaramente osservato per l'asbestosi (Becklake 1991) e per CWP (Attfield e Morring 1992). Nel mettere in relazione la prevalenza della malattia con l'esposizione cumulativa, sono state osservate grandi differenze, fino a 50 volte, nel rischio tra alcuni gruppi professionali. L'origine geologica del carbone (grado di carbone) ha fornito una spiegazione parziale per CWP, giacimenti minerari di carbone di alto rango (un carbone con un alto contenuto di carbonio, come l'antracite) che comportano un rischio maggiore. Il fenomeno resta da spiegare nel caso dell'asbestosi. Le incertezze sulla corretta curva di risposta all'esposizione influiscono, almeno teoricamente, sul risultato, anche con gli attuali standard di esposizione.
Più in generale, le metriche di esposizione sono essenziali nel processo di valutazione del rischio e nella definizione dei limiti di controllo. L'utilizzo dei nuovi modelli dosimetrici può migliorare il processo di valutazione del rischio per pneumoconiosi con l'obiettivo finale di aumentare il grado di protezione offerto dai limiti di controllo (Kriebel 1994).
Caratteristiche fisico-chimiche delle particelle di polvere fibrogeniche
Una tossicità specifica per ogni tipo di polvere, correlata alle caratteristiche fisico-chimiche delle particelle (comprese quelle più sottili come le caratteristiche superficiali), costituisce probabilmente la nozione più importante emersa progressivamente negli ultimi 20 anni. Nelle primissime fasi della ricerca non si faceva alcuna distinzione tra “polveri minerali”. Poi sono state introdotte le categorie generiche: amianto, carbone, fibre inorganiche artificiali, fillosilicati e silice. Ma questa classificazione si è rivelata non abbastanza precisa da spiegare la varietà degli effetti biologici osservati. Al giorno d'oggi viene utilizzata una classificazione mineralogica. Ad esempio, si distinguono i vari tipi mineralogici di amianto: crisotilo serpentino, anfibolo amosite, anfibolo crocidolite e anfibolo tremolite. Per la silice viene generalmente fatta una distinzione tra quarzo (di gran lunga il più diffuso), altri polimorfi cristallini e varietà amorfe. Nel campo del carbone, i carboni di alto rango e di basso rango dovrebbero essere trattati separatamente, poiché vi sono prove evidenti che il rischio di CWP e in particolare il rischio di fibrosi massiva progressiva è molto maggiore dopo l'esposizione alla polvere prodotta nelle miniere di carbone di alto rango.
Ma anche la classificazione mineralogica ha dei limiti. Esistono prove, sia sperimentali che epidemiologiche (tenendo conto delle "differenze tra le forze di lavoro"), che la tossicità intrinseca di un singolo tipo mineralogico di polvere può essere modulata agendo sulle caratteristiche fisico-chimiche delle particelle. Ciò ha sollevato la difficile questione del significato tossicologico di ciascuno dei numerosi parametri che possono essere utilizzati per descrivere una particella di polvere e una nuvola di polvere. A livello di singola particella, possono essere considerati diversi parametri: chimica di massa, struttura cristallina, forma, densità, dimensione, area superficiale, chimica superficiale e carica superficiale. Trattare con le nuvole di polvere aggiunge un altro livello di complessità a causa della distribuzione di questi parametri (ad esempio, la distribuzione delle dimensioni e la composizione della polvere mista).
La dimensione delle particelle e la loro chimica superficiale sono stati i due parametri più studiati per spiegare l'effetto di modulazione. Come visto in precedenza, i meccanismi di ritenzione sono correlati alle dimensioni. Ma le dimensioni possono anche modulare la tossicità on-site, come dimostrato da numerosi animali e in vitro studi.
Nel campo delle fibre minerali, la dimensione era ritenuta di tale importanza da costituire la base di una teoria patogenetica. Questa teoria attribuiva la tossicità delle particelle fibrose (naturali e artificiali) alla forma e alle dimensioni delle particelle, senza lasciare alcun ruolo alla composizione chimica. Quando si tratta di fibre, la dimensione deve essere suddivisa in lunghezza e diametro. Dovrebbe essere utilizzata una matrice bidimensionale per riportare le distribuzioni delle dimensioni, gli intervalli utili sono da 0.03 a 3.0 mm per il diametro e da 0.3 a 300 mm per la lunghezza (Sébastien 1991). Integrando i risultati dei numerosi studi, Lippman (1988) ha assegnato un indice di tossicità a diverse cellule della matrice. C'è una tendenza generale a credere che le fibre lunghe e sottili siano le più pericolose. Poiché le norme attualmente utilizzate nell'igiene industriale si basano sull'uso del microscopio ottico, ignorano le fibre più sottili. Se valutare la tossicità specifica di ogni cellula all'interno della matrice ha un certo interesse accademico, il suo interesse pratico è limitato dal fatto che ogni tipo di fibra è associato a una distribuzione dimensionale specifica che è relativamente uniforme. Per le particelle compatte, come il carbone e la silice, non ci sono evidenze chiare su un possibile ruolo specifico per le diverse sottofrazioni dimensionali delle particelle depositate nella regione alveolare del polmone.
Più recenti teorie di patogenesi nel campo delle polveri minerali implicano siti (o funzionalità) chimici attivi presenti sulla superficie delle particelle. Quando la particella "nasce" per separazione dal suo materiale genitore, alcuni legami chimici vengono rotti in modo eterolitico o omolitico. Ciò che si verifica durante la rottura e le successive ricombinazioni o reazioni con molecole di aria ambiente o molecole biologiche costituisce la chimica superficiale delle particelle. Per quanto riguarda le particelle di quarzo, ad esempio, sono state descritte diverse funzionalità chimiche di particolare interesse: ponti silossanici, gruppi silanolo, gruppi parzialmente ionizzati e radicali a base di silicio.
Queste funzionalità possono avviare sia reazioni acido-base che redox. Solo di recente è stata attirata l'attenzione su quest'ultimo (Dalal, Shi e Vallyathan 1990; Fubini et al. 1990; Pézerat et al. 1989; Kamp et al. 1992; Kennedy et al. 1989; Bronwyn, Razzaboni e Bolsaitis 1990). Ora ci sono buone prove che le particelle con radicali superficiali possono produrre specie reattive dell'ossigeno, anche in un ambiente cellulare. Non è certo se tutta la produzione di specie ossigenate debba essere attribuita ai radicali di superficie. Si ipotizza che questi siti possano innescare l'attivazione delle cellule polmonari (Hemenway et al. 1994). Altri siti possono essere coinvolti nell'attività membranolitica delle particelle citotossiche con reazioni quali attrazione ionica, legame idrogeno e legame idrofobico (Nolan et al. 1981; Heppleston 1991).
In seguito al riconoscimento della chimica superficiale come importante determinante della tossicità della polvere, sono stati fatti diversi tentativi per modificare le superfici naturali delle particelle di polvere minerale per ridurne la tossicità, come valutato in modelli sperimentali.
È stato riscontrato che l'adsorbimento di alluminio su particelle di quarzo riduce la loro fibrogenicità e favorisce la clearance alveolare (Dubois et al. 1988). Il trattamento con polivinilpiridina-N-ossido (PVPNO) ha avuto anche qualche effetto profilattico (Goldstein e Rendall 1987; Heppleston 1991). Sono stati utilizzati diversi altri processi di modifica: macinazione, trattamento termico, incisione con acido e adsorbimento di molecole organiche (Wiessner et al. 1990). Le particelle di quarzo appena fratturate hanno mostrato la massima attività superficiale (Kuhn e Demers 1992; Vallyathan et al. 1988). Abbastanza interessante, ogni allontanamento da questa "superficie fondamentale" ha portato a una diminuzione della tossicità del quarzo (Sébastien 1990). La purezza della superficie di diverse varietà di quarzo presenti in natura potrebbe essere responsabile di alcune differenze osservate nella tossicità (Wallace et al. 1994). Alcuni dati supportano l'idea che la quantità di superficie di quarzo incontaminata sia un parametro importante (Kriegseis, Scharman e Serafin 1987).
La molteplicità dei parametri, insieme alla loro distribuzione nella nube di polvere, produce una varietà di modi possibili per riportare le concentrazioni nell'aria: concentrazione di massa, concentrazione numerica, concentrazione dell'area superficiale e concentrazione in varie categorie dimensionali. Pertanto, possono essere costruiti numerosi indici di esposizione e deve essere valutato il significato tossicologico di ciascuno. Gli standard attuali in materia di igiene del lavoro riflettono questa molteplicità. Per l'amianto, gli standard si basano sulla concentrazione numerica di particelle fibrose in una determinata categoria di dimensioni geometriche. Per la silice e il carbone, gli standard si basano sulla concentrazione di massa delle particelle respirabili. Alcuni standard sono stati sviluppati anche per l'esposizione a miscele di particelle contenenti quarzo. Nessuno standard si basa sulle caratteristiche della superficie.
Meccanismi biologici che inducono le lesioni fondamentali
Le pneumoconiosi sono malattie polmonari fibrose interstiziali, la fibrosi è diffusa o nodulare. La reazione fibrotica comporta l'attivazione del fibroblasto polmonare (Goldstein e Fine 1986) e la produzione e il metabolismo dei componenti del tessuto connettivo (collagene, elastina e glicosaminoglicani). Si ritiene che rappresenti una fase tardiva di guarigione dopo un danno polmonare (Niewoehner e Hoidal 1982). Anche se diversi fattori, essenzialmente legati alle caratteristiche dell'esposizione, possono modulare la risposta patologica, è interessante notare che ogni tipo di pneumoconiosi è caratterizzato da quella che potrebbe essere definita una lesione fondamentale. L'alveolite fibrosante intorno alle vie aeree periferiche costituisce la lesione fondamentale dell'esposizione all'amianto (Bégin et al. 1992). Il nodulo silicotico è la lesione fondamentale della silicosi (Ziskind, Jones e Weil 1976). Il CWP semplice è composto da macule e noduli di polvere (Seaton 1983).
La patogenesi delle pneumoconiosi si presenta generalmente come una cascata di eventi la cui sequenza è la seguente: alveolite dei macrofagi alveolari, signaling da parte delle citochine cellulari infiammatorie, danno ossidativo, proliferazione e attivazione dei fibroblasti e del metabolismo del collagene e dell'elastina. L'alveolite dei macrofagi alveolari è una caratteristica reazione alla ritenzione di polvere minerale fibrosante (Rom 1991). L'alveolite è definita da un numero maggiore di macrofagi alveolari attivati che rilasciano quantità eccessive di mediatori tra cui ossidanti, chemiotassine, fattori di crescita dei fibroblasti e proteasi. Le chemiotassine attraggono i neutrofili e, insieme ai macrofagi, possono rilasciare ossidanti in grado di danneggiare le cellule epiteliali alveolari. I fattori di crescita dei fibroblasti ottengono l'accesso all'interstizio, dove segnalano ai fibroblasti di replicarsi e aumentare la produzione di collagene.
La cascata inizia al primo incontro di particelle depositate negli alveoli. Con l'amianto, ad esempio, la lesione polmonare iniziale si verifica quasi immediatamente dopo l'esposizione alle biforcazioni del dotto alveolare. Dopo solo 1 ora di esposizione negli esperimenti sugli animali, c'è un assorbimento attivo delle fibre da parte delle cellule epiteliali di tipo I (Brody et al. 1981). Entro 48 ore, nei siti di deposizione si accumula un numero maggiore di macrofagi alveolari. Con l'esposizione cronica, questo processo può portare ad alveolite fibrosante peribronchiolare.
L'esatto meccanismo mediante il quale le particelle depositate producono un danno biochimico primario al rivestimento alveolare, a una cellula specifica oa uno qualsiasi dei suoi organelli, è sconosciuto. Può darsi che reazioni biochimiche estremamente rapide e complesse portino alla formazione di radicali liberi, alla perossidazione lipidica o all'esaurimento di alcune specie di molecole protettive cellulari vitali. E' stato dimostrato che le particelle minerali possono agire come substrati catalitici per la generazione di radicali idrossilici e superossidi (Guilianelli et al. 1993).
A livello cellulare, ci sono leggermente più informazioni. Dopo la deposizione a livello alveolare, la sottilissima cellula epiteliale di tipo I viene prontamente danneggiata (Adamson, Young e Bowden 1988). I macrofagi e altre cellule infiammatorie sono attratte dal sito danneggiato e la risposta infiammatoria è amplificata dal rilascio di metaboliti dell'acido arachidonico come prostaglandine e leucotrieni insieme all'esposizione della membrana basale (Holtzman 1991; Kuhn et al. 1990; Engelen et al. 1989). In questa fase del danno primario, l'architettura polmonare diventa disorganizzata, mostrando un edema interstiziale.
Durante il processo infiammatorio cronico, sia la superficie delle particelle di polvere che le cellule infiammatorie attivate rilasciano maggiori quantità di specie reattive dell'ossigeno nel tratto respiratorio inferiore. Lo stress ossidativo nel polmone ha alcuni effetti rilevabili sul sistema di difesa antiossidante (Heffner e Repine 1989), con espressione di enzimi antiossidanti come superossido dismutasi, glutatione perossidasi e catalasi (Engelen et al. 1990). Questi fattori sono localizzati nel tessuto polmonare, nel liquido interstiziale e negli eritrociti circolanti. I profili degli enzimi antiossidanti possono dipendere dal tipo di polvere fibrogenica (Janssen et al. 1992). I radicali liberi sono noti mediatori di lesioni e malattie dei tessuti (Kehrer 1993).
La fibrosi interstiziale deriva da un processo di riparazione. Ci sono numerose teorie per spiegare come avviene il processo di riparazione. L'interazione macrofagi/fibroblasti ha ricevuto la massima attenzione. I macrofagi attivati secernono una rete di citochine fibrogeniche proinfiammatorie: TNF, IL-1, fattore di crescita trasformante e fattore di crescita derivato dalle piastrine. Producono anche fibronectina, una glicoproteina della superficie cellulare che agisce come attrattivo chimico e, in alcune condizioni, come stimolante della crescita delle cellule mesenchimali. Alcuni autori ritengono che alcuni fattori siano più importanti di altri. Ad esempio, particolare importanza è stata attribuita al TNF nella patogenesi della silicosi. Negli animali da esperimento, è stato dimostrato che la deposizione di collagene dopo l'instillazione di silice nei topi era quasi completamente prevenuta dall'anticorpo anti-TNF (Piguet et al. 1990). Il rilascio del fattore di crescita derivato dalle piastrine e del fattore di crescita trasformante è stato presentato come un ruolo importante nella patogenesi dell'asbestosi (Brody 1993).
Sfortunatamente, molte delle teorie sui macrofagi/fibroblasti tendono a ignorare il potenziale equilibrio tra le citochine fibrogeniche ei loro inibitori (Kelley 1990). Infatti, il conseguente squilibrio tra agenti ossidanti e antiossidanti, proteasi e antiproteasi, metaboliti dell'acido arachidonico, elastasi e collagenasi, nonché gli squilibri tra le varie citochine e fattori di crescita, determinerebbero il rimodellamento anomalo della componente interstiziale verso i vari forme di pneumoconiosi (Porcher et al. 1993). Nelle pneumoconiosi, l'equilibrio è chiaramente diretto verso un effetto schiacciante delle attività dannose delle citochine.
Poiché le cellule di tipo I non sono in grado di dividersi, dopo l'insulto primario, la barriera epiteliale viene sostituita con cellule di tipo II (Lesur et al. 1992). C'è qualche indicazione che se questo processo di riparazione epiteliale ha successo e che le cellule di tipo II in rigenerazione non vengono ulteriormente danneggiate, è probabile che la fibrogenesi non proceda. In alcune condizioni, la riparazione da parte delle cellule di tipo II è portata all'eccesso, con conseguente proteinosi alveolare. Questo processo è stato chiaramente dimostrato dopo l'esposizione alla silice (Heppleston 1991). Non è chiaro fino a che punto le alterazioni nelle cellule epiteliali influenzino i fibroblasti. Pertanto, sembrerebbe che la fibrogenesi sia iniziata in aree di esteso danno epiteliale, poiché i fibroblasti si replicano, quindi si differenziano e producono più collagene, fibronectina e altri componenti della matrice extracellulare.
Esiste un'abbondante letteratura sulla biochimica dei diversi tipi di collagene che si formano nelle pneumoconiosi (Richards, Masek e Brown 1991). Il metabolismo di tale collagene e la sua stabilità nel polmone sono elementi importanti del processo di fibrogenesi. Lo stesso probabilmente vale per gli altri componenti del tessuto connettivo danneggiato. Il metabolismo del collagene e dell'elastina è di particolare interesse nella fase di guarigione poiché queste proteine sono così importanti per la struttura e la funzione polmonare. È stato molto ben dimostrato che le alterazioni nella sintesi di queste proteine potrebbero determinare se l'enfisema o la fibrosi si evolvono dopo il danno polmonare (Niewoehner e Hoidal 1982). Nello stato di malattia, meccanismi come un aumento dell'attività della transglutaminasi potrebbero favorire la formazione di masse proteiche stabili. In alcune lesioni fibrotiche CWP, i componenti proteici rappresentano un terzo della lesione, il resto è costituito da polvere e fosfato di calcio.
Considerando solo il metabolismo del collagene, sono possibili diversi stadi di fibrosi, alcuni dei quali sono potenzialmente reversibili mentre altri sono progressivi. Esistono prove sperimentali che, a meno che non venga superata un'esposizione critica, le lesioni precoci possono regredire e la fibrosi irreversibile è un risultato improbabile. Nell'asbestosi, ad esempio, sono stati descritti diversi tipi di reazioni polmonari (Bégin, Cantin e Massé 1989): una reazione infiammatoria transitoria senza lesione, una reazione a bassa ritenzione con cicatrice fibrotica limitata alle vie aeree distali, una reazione infiammatoria elevata sostenuta dalla continua esposizione e la debole clearance delle fibre più lunghe.
Da questi studi si può concludere che l'esposizione a particelle di polvere fibrotica è in grado di innescare diversi percorsi biochimici e cellulari complessi coinvolti nel danno polmonare e nella riparazione. Il regime di esposizione, le caratteristiche fisico-chimiche delle particelle di polvere e forse i fattori di suscettibilità individuale sembrano essere i fattori determinanti del sottile equilibrio tra i diversi percorsi. Le caratteristiche fisico-chimiche determineranno il tipo di lesione fondamentale definitiva. Il regime di esposizione sembra determinare il corso temporale degli eventi. C'è qualche indicazione che regimi di esposizione sufficientemente bassi possono nella maggior parte dei casi limitare la reazione polmonare a lesioni non progressive senza disabilità o menomazione.
La sorveglianza medica e lo screening hanno sempre fatto parte delle strategie di prevenzione delle pneumoconiosi. In tale contesto, la possibilità di rilevare alcune lesioni precoci è vantaggiosa. Una maggiore conoscenza della patogenesi ha aperto la strada allo sviluppo di diversi biomarcatori (Borm 1994) e al perfezionamento e all'uso di tecniche di indagine polmonare "non classiche" come la misurazione del tasso di clearance del 99 tecnezio dietilentriamina-penta-acetato depositato ( 99 Tc-DTPA) per valutare l'integrità epiteliale polmonare (O'Brodovich e Coates 1987) e scintigrafia polmonare quantitativa con gallio-67 per valutare l'attività infiammatoria (Bisson, Lamoureux e Bégin 1987).
Diversi biomarcatori sono stati presi in considerazione nel campo delle pneumoconiosi: macrofagi dell'espettorato, fattori di crescita sierica, peptide procollagene sierico di tipo III, antiossidanti dei globuli rossi, fibronectina, elastasi leucocitaria, metalloendopeptidasi neutra e peptidi di elastina nel plasma, idrocarburi volatili nell'aria espirata e rilascio di TNF da parte di monociti del sangue periferico. I biomarcatori sono concettualmente piuttosto interessanti, ma sono necessari molti altri studi per valutarne con precisione il significato. Questo sforzo di convalida sarà piuttosto impegnativo, poiché richiederà agli investigatori di condurre studi epidemiologici prospettici. Tale sforzo è stato effettuato di recente per il rilascio di TNF da parte dei monociti del sangue periferico in CWP. Il TNF è risultato essere un marcatore interessante della progressione del CWP (Borm 1994). Oltre agli aspetti scientifici del significato dei biomarcatori nella patogenesi delle pneumoconiosi, devono essere esaminate attentamente altre questioni relative all'uso dei biomarcatori (Schulte 1993), vale a dire le opportunità di prevenzione, l'impatto sulla medicina del lavoro ei problemi etici e legali.
Progressione e complicazione delle pneumoconiosi
Nei primi decenni di questo secolo, la pneumoconiosi era considerata una malattia che invalidava i giovani e uccideva prematuramente. Nei paesi industrializzati, ora è generalmente considerata nient'altro che un'anomalia radiologica, senza compromissione o disabilità (Sadoul 1983). Tuttavia, due osservazioni dovrebbero essere contrassegnate contro questa affermazione ottimistica. In primo luogo, anche se in condizioni di esposizione limitata, la pneumoconiosi rimane una malattia relativamente silente e asintomatica, dovrebbe essere noto che la malattia può progredire verso forme più gravi e invalidanti. I fattori che influenzano questa progressione sono decisamente importanti da considerare come parte dell'eziopatogenesi della condizione. In secondo luogo, ora ci sono prove che alcune pneumoconiosi possono influenzare l'esito generale della salute e possono essere un fattore che contribuisce al cancro del polmone.
La natura cronica e progressiva dell'asbestosi è stata documentata dalla lesione subclinica iniziale all'asbestosi clinica (Bégin, Cantin e Massé 1989). Le moderne tecniche di indagine polmonare (BAL, TAC, assorbimento polmonare di gallio-67) hanno rivelato che l'infiammazione e la lesione erano continue dal momento dell'esposizione, attraverso la fase latente o subclinica, allo sviluppo della malattia clinica. È stato riportato (Bégin et al. 1985) che il 75% dei soggetti che inizialmente avevano una scintigrafia al gallio-67 positiva ma che a quel tempo non presentavano asbestosi clinica, sono progrediti verso l'asbestosi clinica "conclamata" in un periodo di quattro anni. periodo. Sia negli esseri umani che negli animali da esperimento, l'asbestosi può progredire dopo il riconoscimento della malattia e la cessazione dell'esposizione. È altamente probabile che la storia dell'esposizione prima del riconoscimento sia un importante determinante della progressione. Alcuni dati sperimentali supportano la nozione di asbestosi non progressiva associata all'esposizione all'induzione della luce e alla cessazione dell'esposizione al riconoscimento (Sébastien, Dufresne e Bégin 1994). Supponendo che la stessa nozione si applichi agli esseri umani, sarebbe di primaria importanza stabilire con precisione le metriche di "esposizione per induzione della luce". Nonostante tutti gli sforzi per controllare la popolazione attiva esposta all'amianto, queste informazioni mancano ancora.
È ben noto che l'esposizione all'amianto può comportare un rischio eccessivo di cancro ai polmoni. Anche se si ammette che l'amianto è cancerogeno di per sé, è stato a lungo dibattuto se il rischio di cancro al polmone tra i lavoratori dell'amianto fosse correlato all'esposizione all'amianto o alla fibrosi polmonare (Hughes e Weil 1991). Questo problema non è stato ancora risolto.
A causa del continuo miglioramento delle condizioni di lavoro nelle moderne strutture minerarie, al giorno d'oggi, il CWP è una malattia che colpisce essenzialmente i minatori in pensione. Se la CWP semplice è una condizione senza sintomi e senza effetti dimostrabili sulla funzione polmonare, la fibrosi massiva progressiva (PMF) è una condizione molto più grave, con importanti alterazioni strutturali del polmone, deficit della funzione polmonare e ridotta aspettativa di vita. Molti studi hanno mirato a identificare i determinanti della progressione verso la PMF (forte ritenzione di polvere nel polmone, rango di carbone, infezione micobatterica o stimolazione immunologica). È stata proposta una teoria unificante (Vanhee et al. 1994), basata su una continua e grave infiammazione alveolare con attivazione dei macrofagi alveolari e produzione sostanziale di specie reattive dell'ossigeno, fattori chemiotattici e fibronectina. Altre complicanze della CWP comprendono l'infezione da micobatteri, la sindrome di Caplan e la sclerodermia. Non ci sono prove di un rischio elevato di cancro ai polmoni tra i minatori di carbone.
La forma cronica di silicosi segue l'esposizione, misurata in decenni anziché in anni, a polvere respirabile contenente generalmente meno del 30% di quarzo. Ma in caso di esposizione incontrollata a polveri ricche di quarzo (esposizioni storiche con sabbiatura, ad esempio), si possono riscontrare forme acute e accelerate solo dopo diversi mesi. I casi di malattia acuta e accelerata sono particolarmente a rischio di complicanze dovute alla tubercolosi (Ziskind, Jones e Weil 1976). Può anche verificarsi una progressione, con lo sviluppo di grandi lesioni che obliterano la struttura polmonare, chiamate entrambe silicosi complicata or PMF.
Alcuni studi hanno esaminato la progressione della silicosi in relazione all'esposizione e hanno prodotto risultati divergenti sulle relazioni tra progressione ed esposizione, prima e dopo l'insorgenza (Hessel et al. 1988). Recentemente, Infante-Rivard et al. (1991) hanno studiato i fattori prognostici che influenzano la sopravvivenza dei pazienti silicotici compensati. I pazienti con piccole opacità solo sulla radiografia del torace e che non presentavano dispnea, espettorazione o rumori respiratori anomali hanno avuto una sopravvivenza simile a quella dei referenti. Altri pazienti hanno avuto una sopravvivenza inferiore. Infine, si dovrebbe menzionare la recente preoccupazione per la silice, la silicosi e il cancro ai polmoni. Ci sono alcune prove a favore e contro l'affermazione che la silice di per sé è cancerogeno (Agius 1992). La silice può creare sinergie con potenti agenti cancerogeni ambientali, come quelli presenti nel fumo di tabacco, attraverso un effetto di promozione relativamente debole sulla carcinogenesi o compromettendone l'eliminazione. Inoltre, il processo patologico associato o che porta alla silicosi potrebbe comportare un aumento del rischio di cancro ai polmoni.
Al giorno d'oggi, la progressione e la complicazione delle pneumoconiosi potrebbero essere considerate una questione chiave per la gestione medica. L'uso delle classiche tecniche di indagine polmonare è stato perfezionato per il riconoscimento precoce della malattia (Bégin et al. 1992), in una fase in cui la pneumoconiosi è limitata alla sua manifestazione radiologica, senza compromissione o disabilità. Nel prossimo futuro, è probabile che sarà disponibile una batteria di biomarcatori per documentare anche stadi precoci della malattia. La questione se un lavoratore con diagnosi di pneumoconiosi - o documentato per essere nelle sue fasi iniziali - debba essere autorizzato a continuare con il suo lavoro ha lasciato perplessi i responsabili delle decisioni in materia di salute sul lavoro per qualche tempo. È una questione piuttosto difficile che comporta considerazioni etiche, sociali e scientifiche. Se è disponibile una letteratura scientifica schiacciante sull'induzione della pneumoconiosi, le informazioni sulla progressione utilizzabili dai decisori sono piuttosto scarse e alquanto confuse. Sono stati fatti alcuni tentativi per studiare i ruoli di variabili come la storia dell'esposizione, la ritenzione di polvere e le condizioni mediche all'inizio. Le relazioni tra tutte queste variabili complicano la questione. Vengono formulate raccomandazioni per lo screening sanitario e la sorveglianza dei lavoratori esposti a polveri minerali (Wagner 1996). I programmi sono già o saranno messi in atto di conseguenza. Tali programmi trarrebbero sicuramente vantaggio da una migliore conoscenza scientifica sulla progressione, e in particolare sulla relazione tra esposizione e caratteristiche di ritenzione.
Discussione
Le informazioni portate da molte discipline scientifiche sull'eziopatogenesi delle pneumoconiosi sono schiaccianti. La difficoltà maggiore ora è ricomporre gli elementi sparsi del puzzle in percorsi meccanicistici unificanti che portano alle lesioni fondamentali delle pneumoconiosi. Senza questa necessaria integrazione, rimarrebbe il contrasto tra poche lesioni fondamentali e numerosissime reazioni biochimiche e cellulari.
La nostra conoscenza dell'eziopatogenesi ha sinora influenzato solo in misura limitata le pratiche di igiene del lavoro, nonostante la forte intenzione degli igienisti di operare secondo norme aventi un certo significato biologico. Due nozioni principali sono state incorporate nelle loro pratiche: la selezione delle dimensioni delle particelle di polvere respirabile e la dipendenza dalla tossicità del tipo di polvere. Quest'ultimo ha fornito alcuni limiti specifici per ogni tipo di polvere. La valutazione quantitativa del rischio, passaggio necessario nella definizione dei limiti di esposizione, costituisce un esercizio complicato per diversi motivi, quali la varietà dei possibili indici di esposizione, la scarsa informazione sulle esposizioni pregresse, la difficoltà che si ha con i modelli epidemiologici nel trattare indici multipli di esposizione e la difficoltà di stimare la dose dalle informazioni sull'esposizione. Gli attuali limiti di esposizione, che talvolta comportano notevoli incertezze, sono probabilmente sufficientemente bassi da offrire una buona protezione. Le differenze tra la forza lavoro osservate nelle relazioni esposizione-risposta, tuttavia, riflettono il nostro controllo incompleto del fenomeno.
L'impatto della nuova comprensione della cascata di eventi nella patogenesi delle pneumoconiosi non ha modificato l'approccio tradizionale alla sorveglianza dei lavoratori, ma ha aiutato significativamente i medici nella loro capacità di riconoscere precocemente la malattia (pneumoconiosi), in un momento in cui la malattia ha avuto solo un impatto limitato sulla funzione polmonare. Sono infatti i soggetti allo stadio iniziale della malattia che dovrebbero essere riconosciuti e ritirati da un'ulteriore esposizione significativa se si vuole ottenere la prevenzione della disabilità mediante la sorveglianza medica.