L'epidemiologia comporta la misurazione dell'insorgenza della malattia e la quantificazione delle associazioni tra malattie ed esposizioni.

Misure di occorrenza della malattia

L'insorgenza della malattia può essere misurata da frequenze (conta) ma è meglio descritto da tassi, che sono composti da tre elementi: il numero di persone colpite (numeratore), il numero di persone nella popolazione di origine o di base (cioè la popolazione a rischio) da cui provengono le persone colpite e il periodo di tempo coperto. Il denominatore del tasso è il tempo-persona totale vissuto dalla popolazione di origine. Le tariffe consentono confronti più informativi tra popolazioni di dimensioni diverse rispetto ai soli conteggi. Rischio, la probabilità che un individuo sviluppi una malattia entro un determinato periodo di tempo, è una proporzione, che va da 0 a 1, e non è un tasso di per sé. Tasso di attacco, la proporzione di persone in una popolazione che ne sono colpite entro un determinato periodo di tempo, è tecnicamente una misura del rischio, non un tasso.

La morbilità specifica per malattia include incidenza, che si riferisce al numero di persone a cui è stata recentemente diagnosticata la malattia di interesse. Prevalenza si riferisce al numero di casi esistenti. Mortalità si riferisce al numero di persone che muoiono.

Incidenza è definito come il numero di nuovi casi diagnosticati entro un determinato periodo di tempo, mentre il tasso di incidenza è questo numero diviso per il tempo-persona totale sperimentato dalla popolazione di origine (tabella 1). Per il cancro, i tassi sono generalmente espressi come tassi annuali per 100,000 persone. Le tariffe per altre malattie più comuni possono essere espresse per un numero inferiore di persone. Ad esempio, i tassi di difetti alla nascita sono generalmente espressi per 1,000 nati vivi. Incidenza cumulativa, la proporzione di persone che diventano casi entro un determinato periodo di tempo, è una misura del rischio medio per una popolazione. 

Tabella 1. Misure di insorgenza della malattia: Popolazione ipotetica osservata per un periodo di cinque anni

*Per semplificare i calcoli, questo esempio presuppone che tutti i decessi siano avvenuti alla fine del periodo di cinque anni in modo che tutte le 100 persone nella popolazione fossero vive per tutti i cinque anni.

Prevalenza inclusi prevalenza puntiforme, il numero di casi di malattia in un dato momento, e prevalenza del periodo, il numero totale di casi di una malattia nota per essere esistita in un dato momento durante un determinato periodo.

Mortalità, che riguarda i decessi piuttosto che i casi di malattia di nuova diagnosi, riflette i fattori che causano la malattia nonché i fattori legati alla qualità dell'assistenza medica, come lo screening, l'accesso alle cure mediche e la disponibilità di cure efficaci. Di conseguenza, gli sforzi di generazione di ipotesi e la ricerca eziologica possono essere più informativi e più facili da interpretare se basati sull'incidenza piuttosto che sui dati di mortalità. Tuttavia, i dati sulla mortalità sono spesso più facilmente disponibili su grandi popolazioni rispetto ai dati sull'incidenza.

Il termine tasso di mortalità è generalmente accettato per indicare il tasso di decessi per tutte le cause combinate, mentre tasso di mortalità è il tasso di morte per una causa specifica. Per una data malattia, il tasso di mortalità per caso (tecnicamente una proporzione, non un tasso) è il numero di persone che muoiono a causa della malattia durante un periodo di tempo specificato diviso per il numero di persone con la malattia. Il complemento del tasso di mortalità per caso è il tasso di sopravvivenza. Il tasso di sopravvivenza a cinque anni è un punto di riferimento comune per le malattie croniche come il cancro.

L'insorgenza di una malattia può variare tra i sottogruppi della popolazione o nel tempo. Una misura di malattia per un'intera popolazione, senza considerare alcun sottogruppo, è chiamata a tasso grezzo. Ad esempio, un tasso di incidenza per tutti i gruppi di età combinati è un tasso grezzo. Le tariffe per le singole fasce di età sono le tariffe specifiche per età. Per confrontare due o più popolazioni con diverse distribuzioni per età, aggiustato per età (o, standardizzato per età) i tassi dovrebbero essere calcolati per ciascuna popolazione moltiplicando ciascun tasso specifico per età per la percentuale della popolazione standard (ad esempio, una delle popolazioni oggetto di studio, la popolazione degli Stati Uniti del 1970) in quella fascia di età, quindi sommando tutte le fasce di età per produrre un tasso complessivo corretto per l'età. Le tariffe possono essere adattate per fattori diversi dall'età, come razza, sesso o abitudine al fumo, se le tariffe specifiche per categoria sono note.

La sorveglianza e la valutazione dei dati descrittivi possono fornire indizi sull'eziologia della malattia, identificare sottogruppi ad alto rischio che possono essere adatti per programmi di intervento o screening e fornire dati sull'efficacia di tali programmi. Le fonti di informazioni che sono state utilizzate per le attività di sorveglianza includono certificati di morte, cartelle cliniche, registri dei tumori, registri di altre malattie (ad es. registri dei difetti alla nascita, registri delle malattie renali allo stadio terminale), registri dell'esposizione professionale, registri delle assicurazioni sanitarie o di invalidità e indennità dei lavoratori record.

Misure di associazione

L'epidemiologia tenta di identificare e quantificare i fattori che influenzano la malattia. Nell'approccio più semplice, l'insorgenza della malattia tra le persone esposte a un fattore sospetto viene confrontata con l'insorgenza tra le persone non esposte. L'entità di un'associazione tra esposizione e malattia può essere espressa in entrambi assoluto or parente termini. (Vedi anche "Case Study: Misure").

Gli effetti assoluti sono misurati da differenze di tasso ed differenze di rischio (Tavolo 2). UN differenza di tasso è un tasso meno un secondo tasso. Ad esempio, se il tasso di incidenza della leucemia tra i lavoratori esposti al benzene è di 72 per 100,000 anni-persona e il tasso tra i lavoratori non esposti è di 12 per 100,000 anni-persona, allora la differenza di tasso è di 60 per 100,000 anni-persona. UN differenza di rischio è una differenza nei rischi o nell'incidenza cumulativa e può variare da -1 a 1. 

Tabella 2. Misure di associazione per uno studio di coorte

Differenza tariffaria (RD) = 500/100,000 - 250/100,000

= 250/100,000 all'anno

(146.06/100,000 - 353.94/100,000)*

Rate ratio (o rischio relativo) (RR) =  

Rischio attribuibile agli esposti (AR_e) = 100/20,000 - 200/80,000

= 250/100,000 all'anno

Percentuale di rischio attribuibile negli esposti (AR_e%) =

 Rischio attribuibile alla popolazione (PAR) = 300/100,000 - 200/80,000

= 50/100,000 all'anno

Percentuale di rischio attribuibile alla popolazione (PAR%) =

 * Tra parentesi intervalli di confidenza al 95% calcolati utilizzando le formule nelle caselle.

Effetti relativi si basano su rapporti di tassi o misure di rischio, invece che su differenze. UN rapporto tariffario è il rapporto tra un tasso in una popolazione e il tasso in un'altra. Il tasso di rapporto è stato anche chiamato il rapporto di rischio, rischio relativo, tasso relativoe incidenza (o mortalità) rapporto tariffario. La misura è adimensionale e va da 0 a infinito. Quando il tasso in due gruppi è simile (vale a dire, non vi è alcun effetto dall'esposizione), il rapporto tariffario è uguale all'unità (1). Un'esposizione che aumenta il rischio produrrebbe un rapporto di tasso maggiore dell'unità, mentre un fattore protettivo produrrebbe un rapporto compreso tra 0 e 1. Il eccesso di rischio relativo è il rischio relativo meno 1. Ad esempio, un rischio relativo di 1.4 può anche essere espresso come un eccesso di rischio relativo del 40%.

Negli studi caso-controllo (chiamati anche studi caso-referente), vengono identificate le persone con malattia (casi) e le persone senza malattia (controlli o referenti). Vengono confrontate le esposizioni pregresse dei due gruppi. Le probabilità di essere un caso esposto vengono confrontate con le probabilità di essere un controllo esposto. Non sono disponibili conteggi completi delle popolazioni di origine delle persone esposte e non esposte, quindi i tassi di malattia non possono essere calcolati. Invece, i casi esposti possono essere confrontati con i controlli esposti mediante calcolo di probabilità relativeo rapporto di probabilità (tabella 3). 

Tabella 3. Misure di associazione per studi caso-controllo: Esposizione a polvere di legno e adenocarcinoma della cavità nasale e dei seni paranasali

Quote relative (rapporto quote) (OR) =

Percentuale di rischio attribuibile negli esposti () =

Percentuale di rischio attribuibile alla popolazione (PAR%) =

where = percentuale di controlli esposti = 55/195 = 0.28

* Tra parentesi intervalli di confidenza al 95% calcolati utilizzando le formule nel riquadro a tergo.

Fonte: Adattato da Hayes et al. 1986.

Le misure relative dell'effetto vengono utilizzate più frequentemente delle misure assolute per segnalare la forza di un'associazione. Le misure assolute, tuttavia, possono fornire una migliore indicazione dell'impatto sulla salute pubblica di un'associazione. Un piccolo aumento relativo di una malattia comune, come le malattie cardiache, può interessare più persone (grande differenza di rischio) e avere un impatto maggiore sulla salute pubblica rispetto a un grande aumento relativo (ma piccola differenza assoluta) di una malattia rara, come angiosarcoma del fegato.

Test di significato

Il test per la significatività statistica viene spesso eseguito su misure di effetto per valutare la probabilità che l'effetto osservato differisca dall'ipotesi nulla (cioè nessun effetto). Mentre molti studi, in particolare in altre aree della ricerca biomedica, possono esprimere significato per valori p p, studi epidemiologici tipicamente presenti intervalli di confidenza (CI) (chiamato anche limiti di confidenza). Un intervallo di confidenza del 95%, ad esempio, è un intervallo di valori per la misura dell'effetto che include la misura stimata ottenuta dai dati dello studio e quella che ha il 95% di probabilità di includere il valore reale. Si ritiene improbabile che i valori al di fuori dell'intervallo includano la vera misura dell'effetto. Se l'intervallo di confidenza per un rapporto di frequenza include l'unità, non vi è alcuna differenza statisticamente significativa tra i gruppi confrontati.

Gli intervalli di confidenza sono più informativi dei soli valori p. La dimensione di un valore p è determinata da uno o entrambi i due motivi. O la misura dell'associazione (p. es., rate ratio, differenza di rischio) è grande o le popolazioni studiate sono grandi. Ad esempio, una piccola differenza nei tassi di malattia osservata in una vasta popolazione può produrre un valore p altamente significativo. Le ragioni dell'elevato valore p non possono essere identificate dal solo valore p. Gli intervalli di confidenza, tuttavia, ci consentono di districare i due fattori. Innanzitutto, l'entità dell'effetto è distinguibile dai valori della misura dell'effetto e dai numeri compresi nell'intervallo. Rapporti di rischio più elevati, ad esempio, indicano un effetto più forte. In secondo luogo, la dimensione della popolazione influisce sull'ampiezza dell'intervallo di confidenza. Piccole popolazioni con stime statisticamente instabili generano intervalli di confidenza più ampi rispetto a popolazioni più grandi.

Il livello di confidenza scelto per esprimere la variabilità dei risultati (la "significatività statistica") è arbitrario, ma è stato tradizionalmente del 95%, che corrisponde a un p-value di 0.05. Un intervallo di confidenza del 95% ha una probabilità del 95% di contenere la vera misura dell'effetto. Occasionalmente vengono utilizzati altri livelli di confidenza, come il 90%.

Le esposizioni possono essere dicotomiche (es. esposte e non esposte) o possono comportare molti livelli di esposizione. Le misure dell'effetto (cioè la risposta) possono variare in base al livello di esposizione. Valutare esposizione-risposta relazioni è una parte importante dell'interpretazione dei dati epidemiologici. L'analogo all'esposizione-risposta negli studi sugli animali è la "dose-risposta". Se la risposta aumenta con il livello di esposizione, è più probabile che un'associazione sia causale rispetto a quando non si osserva alcuna tendenza. I test statistici per valutare le relazioni esposizione-risposta includono il test di estensione di Mantel e il test di tendenza chi-quadrato.

Standardizzazione

Per tenere conto di fattori diversi dall'esposizione primaria di interesse e dalla malattia, possono essere adottate misure di associazione standardizzato attraverso tecniche di stratificazione o regressione. Stratificazione significa dividere le popolazioni in gruppi omogenei rispetto al fattore (es. gruppi di genere, gruppi di età, gruppi di fumatori). Per ogni strato vengono calcolati i rapporti di rischio o gli odds ratio e vengono calcolate le medie ponderate complessive dei rapporti di rischio o degli odds ratio. Questi valori complessivi riflettono l'associazione tra l'esposizione primaria e la malattia, aggiustata per il fattore di stratificazione, cioè l'associazione con gli effetti del fattore di stratificazione rimosso.

A rapporto tariffario standardizzato (SRR) è il rapporto tra due tassi standardizzati. In altre parole, un SRR è una media ponderata di rapporti di tasso specifici per strato in cui i pesi per ogni strato sono la distribuzione tempo-persona del gruppo non esposto o referente. Gli SRR per due o più gruppi possono essere confrontati se vengono utilizzati gli stessi pesi. Gli intervalli di confidenza possono essere costruiti per gli SRR come per i rate ratio.

I tasso di mortalità standardizzato (SMR) è una media ponderata di rapporti di frequenza specifici per età in cui i pesi (ad esempio, persona-tempo a rischio) provengono dal gruppo oggetto di studio e i tassi provengono dalla popolazione di riferimento, l'opposto della situazione in un SRR. La popolazione di riferimento abituale è la popolazione generale, i cui tassi di mortalità possono essere prontamente disponibili e basati su grandi numeri e quindi sono più stabili rispetto all'utilizzo di tassi di una coorte o sottogruppo non esposto della popolazione occupazionale oggetto di studio. L'utilizzo dei pesi della coorte anziché della popolazione di riferimento si chiama standardizzazione indiretta. L'SMR è il rapporto tra il numero osservato di decessi nella coorte e il numero atteso, basato sui tassi della popolazione di riferimento (il rapporto è tipicamente moltiplicato per 100 per la presentazione). Se non esiste alcuna associazione, l'SMR è uguale a 100. Va notato che poiché i tassi provengono dalla popolazione di riferimento ei pesi provengono dal gruppo di studio, due o più SMR tendono a non essere confrontabili. Questa non comparabilità viene spesso dimenticata nell'interpretazione dei dati epidemiologici e si possono trarre conclusioni errate.

Effetto lavoratore sano

È molto comune che le coorti occupazionali abbiano una mortalità totale inferiore rispetto alla popolazione generale, anche se i lavoratori sono a maggior rischio per determinate cause di morte dovute all'esposizione sul posto di lavoro. Questo fenomeno, chiamato effetto lavoratore sano, riflette il fatto che qualsiasi gruppo di occupati è probabilmente più sano, in media, della popolazione generale, che comprende i lavoratori e le persone inabili al lavoro a causa di malattie e disabilità. Il tasso di mortalità complessivo nella popolazione generale tende ad essere superiore al tasso nei lavoratori. L'effetto varia in intensità a seconda della causa della morte. Ad esempio, sembra essere meno importante per il cancro in generale che per la malattia polmonare ostruttiva cronica. Uno dei motivi è che è probabile che la maggior parte dei tumori non si sarebbe sviluppata a causa di una predisposizione al cancro alla base della selezione del lavoro/della carriera in giovane età. L'effetto lavoratore sano in un dato gruppo di lavoratori tende a diminuire nel tempo.

Mortalità proporzionale

A volte non è disponibile una tabulazione completa di una coorte (ad es. tempo persona a rischio) e sono disponibili informazioni solo sui decessi o su alcuni sottoinsiemi di decessi vissuti dalla coorte (ad es. decessi tra pensionati e dipendenti attivi, ma non tra lavoratori che ha lasciato il lavoro prima di aver maturato il diritto alla pensione). Il calcolo degli anni-persona richiede metodi speciali per gestire la valutazione del tempo-persona, compresi i metodi della tabella di vita. Senza informazioni sul tempo totale per persona su tutti i membri della coorte, indipendentemente dallo stato della malattia, non è possibile calcolare SMR e SRR. Invece, tassi proporzionali di mortalità (PMR) possono essere utilizzati. Un PMR è il rapporto tra il numero osservato di decessi dovuti a una causa specifica rispetto al numero previsto, basato sulla proporzione di decessi totali dovuti alla causa specifica nella popolazione di riferimento, moltiplicato per il numero di decessi totali nello studio gruppo, moltiplicato per 100.

Poiché la proporzione di decessi per tutte le cause combinate deve essere uguale a 1 (PMR=100), alcuni PMR possono sembrare in eccesso, ma in realtà sono gonfiati artificialmente a causa di deficit reali in altre cause di morte. Allo stesso modo, alcuni deficit apparenti possono semplicemente riflettere gli eccessi reali di altre cause di morte. Ad esempio, se gli applicatori aerei di pesticidi hanno un grande eccesso reale di decessi dovuti a incidenti, il requisito matematico che il PMR per tutte le cause combinate sia uguale a 100 può far apparire carente una o altre cause di morte anche se la mortalità è eccessiva. Per migliorare questo potenziale problema, i ricercatori interessati principalmente al cancro possono calcolare rapporti di mortalità per cancro proporzionati (PCMR). I PCMR confrontano il numero osservato di decessi per cancro con il numero previsto in base alla percentuale di decessi totali per cancro (piuttosto che tutti i decessi) per il cancro di interesse nella popolazione di riferimento moltiplicato per il numero totale di decessi per cancro nel gruppo di studio, moltiplicato per 100. Pertanto, il PCMR non sarà influenzato da un'aberrazione (eccesso o deficit) in una causa di morte non cancerosa, come incidenti, malattie cardiache o malattie polmonari non maligne.

Gli studi PMR possono essere analizzati meglio utilizzando odds ratio di mortalità (MOR), in sostanza analizzando i dati come se provenissero da uno studio caso-controllo. I "controlli" sono i decessi derivanti da un sottoinsieme di tutti i decessi che si ritiene non siano correlati all'esposizione oggetto di studio. Ad esempio, se l'interesse principale dello studio fosse il cancro, gli odds ratio di mortalità potrebbero essere calcolati confrontando l'esposizione tra i decessi per cancro con l'esposizione tra i decessi cardiovascolari. Questo approccio, come il PCMR, evita i problemi con il PMR che sorgono quando una fluttuazione in una causa di morte influisce sul rischio apparente di un'altra semplicemente perché il PMR complessivo deve essere uguale a 100. La scelta delle cause di morte di controllo è comunque critica . Come accennato in precedenza, non devono essere correlati all'esposizione, ma la possibile relazione tra esposizione e malattia potrebbe non essere nota per molte potenziali malattie di controllo.

Rischio attribuibile

Sono disponibili misure che esprimono la quantità di malattia che sarebbe attribuibile a un'esposizione se l'associazione osservata tra l'esposizione e la malattia fosse causale. Il rischio attribuibile agli esposti (AR_e) è il tasso di malattia negli esposti meno il tasso nei non esposti. Poiché i tassi di malattia non possono essere misurati direttamente negli studi caso-controllo, l'AR_e è calcolabile solo per gli studi di coorte. Una misura correlata, più intuitiva, la percentuale di rischio attribuibile negli esposti (AR_e%), può essere ottenuto da entrambi i disegni di studio. L'AR_e% è la proporzione di casi verificatisi nella popolazione esposta attribuibile all'esposizione (vedere la tabella 2 e la tabella 3 per la formula). L'AR_e% è il rate ratio (o odds ratio) meno 1, diviso per il rate ratio (o odds ratio), moltiplicato per 100.

I rischio attribuibile alla popolazione (PAR) e il percentuale di rischio attribuibile alla popolazione (PAR%), o frazione eziologica, esprimono la quantità di malattia nella popolazione totale, che comprende persone esposte e non esposte, che è dovuta all'esposizione se l'associazione osservata è causale. Il PAR può essere ottenuto da studi di coorte (tabella 28.3) e il PAR% può essere calcolato sia in studi di coorte che in studi caso-controllo (tabella 2 e tabella 3).

Rappresentatività

Ci sono diverse misure di rischio che sono state descritte. Ciascuno assume metodi sottostanti per il conteggio degli eventi e nei rappresentanti di questi eventi a un gruppo definito. Quando i risultati vengono confrontati tra gli studi, la comprensione dei metodi utilizzati è essenziale per spiegare eventuali differenze osservate.

Di ritorno

Obiettivi e principi

La biomeccanica è una disciplina che si avvicina allo studio del corpo come se fosse solo un sistema meccanico: tutte le parti del corpo sono assimilate a strutture meccaniche e come tali vengono studiate. Si possono ad esempio trarre le seguenti analogie:

• ossa: leve, elementi strutturali

• carne: volumi e masse

• articolazioni: superfici portanti e articolazioni

• rivestimenti dei giunti: lubrificanti

• muscoli: motori, molle

• nervi: meccanismi di controllo a feedback

• organi: alimentatori

• tendini: corde

• tessuto: molle

• cavità del corpo: palloncini.

Lo scopo principale della biomeccanica è studiare il modo in cui il corpo produce forza e genera movimento. La disciplina si basa principalmente su anatomia, matematica e fisica; discipline affini sono l'antropometria (lo studio delle misurazioni del corpo umano), la fisiologia del lavoro e la kinesiologia (lo studio dei principi della meccanica e dell'anatomia in relazione al movimento umano).

Nel considerare la salute occupazionale del lavoratore, la biomeccanica aiuta a capire perché alcuni compiti causano infortuni e malattie. Alcuni tipi rilevanti di effetti nocivi per la salute sono affaticamento muscolare, problemi articolari, problemi alla schiena e affaticamento.

Stiramenti e distorsioni alla schiena e problemi più gravi che coinvolgono i dischi intervertebrali sono esempi comuni di infortuni sul lavoro che possono essere evitati. Questi spesso si verificano a causa di un improvviso sovraccarico particolare, ma possono anche riflettere l'esercizio di forze eccessive da parte del corpo per molti anni: i problemi possono verificarsi improvvisamente o possono richiedere del tempo per svilupparsi. Un esempio di problema che si sviluppa nel tempo è il “dito della sarta”. Una descrizione recente descrive le mani di una donna che, dopo 28 anni di lavoro in una fabbrica di abbigliamento, oltre a cucire nel tempo libero, ha sviluppato una pelle ispessita e indurita e l'incapacità di flettere le dita (Poole 1993). (In particolare, soffriva di una deformità in flessione dell'indice destro, nodi di Heberden prominenti sull'indice e sul pollice della mano destra e una callosità prominente sul dito medio destro a causa del costante attrito delle forbici). le lastre delle sue mani mostravano gravi alterazioni degenerative nelle articolazioni più esterne dell'indice e del medio destro, con perdita di spazio articolare, sclerosi articolare (indurimento del tessuto), osteofiti (escrescenze ossee a livello dell'articolazione) e cisti ossee.

L'ispezione sul posto di lavoro ha mostrato che questi problemi erano dovuti alla ripetuta iperestensione (flessione verso l'alto) dell'articolazione più esterna delle dita. Il sovraccarico meccanico e la restrizione del flusso sanguigno (visibile come uno sbiancamento del dito) sarebbero massimi in queste articolazioni. Questi problemi si sono sviluppati in risposta allo sforzo muscolare ripetuto in un sito diverso dal muscolo.

La biomeccanica aiuta a suggerire modi di progettare compiti per evitare questi tipi di infortuni o per migliorare compiti mal progettati. I rimedi a questi particolari problemi sono la riprogettazione delle forbici e la modifica dei compiti di cucito per eliminare la necessità delle azioni eseguite.

Due importanti principi della biomeccanica sono:

1. I muscoli vengono in coppia. I muscoli possono solo contrarsi, quindi per ogni articolazione deve esserci un muscolo (o gruppo muscolare) per muoverla in una direzione e un muscolo corrispondente (o gruppo muscolare) per muoverla nella direzione opposta. La Figura 1 illustra il punto per l'articolazione del gomito.
2. I muscoli si contraggono in modo più efficiente quando la coppia muscolare è in equilibrio rilassato. Il muscolo agisce in modo più efficiente quando si trova nella fascia media dell'articolazione che si flette. Questo per due motivi: primo, se il muscolo cerca di contrarsi quando è accorciato, tirerà contro il muscolo opposto allungato. Poiché quest'ultimo è allungato, applicherà una forza contraria elastica che il muscolo contratto deve vincere. La Figura 2 mostra il modo in cui la forza muscolare varia con la lunghezza del muscolo.

Figura 1. I muscoli scheletrici si presentano in coppia per iniziare o invertire un movimento

Figura 2. La tensione muscolare varia con la lunghezza del muscolo

In secondo luogo, se il muscolo cerca di contrarsi in un punto diverso da quello medio del movimento dell'articolazione, funzionerà con uno svantaggio meccanico. La Figura 3 illustra la variazione del vantaggio meccanico per il gomito in tre diverse posizioni.

Figura 3. Posizioni ottimali per il movimento articolare

Un criterio importante per la progettazione del lavoro deriva da questi principi: il lavoro dovrebbe essere organizzato in modo che avvenga con i muscoli opposti di ciascuna articolazione in equilibrio rilassato. Per la maggior parte delle articolazioni, ciò significa che l'articolazione dovrebbe trovarsi all'incirca nella sua gamma media di movimento.

Questa regola significa anche che la tensione muscolare sarà al minimo durante l'esecuzione di un compito. Un esempio di violazione della regola è la sindrome da uso eccessivo (RSI, o lesione da sforzo ripetitivo) che colpisce i muscoli della parte superiore dell'avambraccio negli operatori di tastiera che operano abitualmente con il polso flesso verso l'alto. Spesso questa abitudine è imposta all'operatore dal design della tastiera e della postazione di lavoro.

Applicazioni

Di seguito sono riportati alcuni esempi che illustrano l'applicazione della biomeccanica.

Il diametro ottimale delle impugnature degli utensili

Il diametro di un manico influisce sulla forza che i muscoli della mano possono applicare a uno strumento. La ricerca ha dimostrato che il diametro ottimale dell'impugnatura dipende dall'uso a cui è destinato l'utensile. Per esercitare la spinta lungo la linea dell'impugnatura, il diametro migliore è quello che consente alle dita e al pollice di assumere una presa leggermente sovrapposta. Questo è di circa 40 mm. Per esercitare la coppia, un diametro di circa 50-65 mm è ottimale. (Sfortunatamente, per entrambi gli scopi, la maggior parte degli handle sono più piccoli di questi valori.)

L'uso delle pinze

Come caso particolare di un manico, la capacità di esercitare forza con le pinze dipende dalla separazione del manico, come mostrato nella figura 4.

Figura 4. Forza di presa delle ganasce delle pinze esercitata da utilizzatori di sesso maschile e femminile in funzione della separazione del manico

Postura seduta

L'elettromiografia è una tecnica che può essere utilizzata per misurare la tensione muscolare. In uno studio sulla tensione nel erettore spinale muscoli (della schiena) di soggetti seduti, si è riscontrato che appoggiarsi all'indietro (con lo schienale inclinato) riduceva la tensione in questi muscoli. L'effetto può essere spiegato perché lo schienale prende più del peso della parte superiore del corpo.

Studi a raggi X di soggetti in una varietà di posture hanno mostrato che la posizione di equilibrio rilassato dei muscoli che aprono e chiudono l'articolazione dell'anca corrisponde a un angolo dell'anca di circa 135º. Questo è vicino alla posizione (128º) naturalmente adottata da questo giunto in condizioni di assenza di peso (nello spazio). Nella postura seduta, con un angolo di 90º all'anca, i muscoli posteriori della coscia che corrono sia sulle articolazioni del ginocchio che su quelle dell'anca tendono a portare l'osso sacro (la parte della colonna vertebrale che si collega al bacino) in posizione verticale. L'effetto è quello di rimuovere la naturale lordosi (curvatura) della colonna lombare; le sedie dovrebbero avere schienali adeguati per correggere questo sforzo.

Avvitare

Perché le viti sono inserite in senso orario? La pratica è probabilmente nata riconoscendo inconsciamente che i muscoli che ruotano il braccio destro in senso orario (la maggior parte delle persone sono destrimani) sono più grandi (e quindi più potenti) dei muscoli che lo ruotano in senso antiorario.

Si noti che i mancini saranno in svantaggio quando si inseriscono le viti a mano. Circa il 9% della popolazione è mancino e richiederà quindi strumenti speciali in alcune situazioni: forbici e apriscatole sono due esempi di questo tipo.

Uno studio su persone che usano cacciaviti in un compito di assemblaggio ha rivelato una relazione più sottile tra un particolare movimento e un particolare problema di salute. È stato riscontrato che maggiore è l'angolo del gomito (più il braccio è dritto), più persone avevano infiammazioni al gomito. La ragione di questo effetto è che il muscolo che ruota l'avambraccio (il bicipite) tira anche la testa del radio (osso del braccio inferiore) sul capitulum (testa arrotondata) dell'omero (osso del braccio). L'aumento della forza all'angolo più alto del gomito ha causato una maggiore forza di attrito al gomito, con conseguente riscaldamento dell'articolazione, che ha portato all'infiammazione. All'angolo più alto, il muscolo doveva anche tirare con maggiore forza per effettuare l'azione di avvitamento, quindi veniva applicata una forza maggiore di quella che sarebbe stata richiesta con il gomito a circa 90º. La soluzione era spostare l'attività più vicino agli operatori per ridurre l'angolo del gomito a circa 90º.

I casi di cui sopra dimostrano che è necessaria una corretta comprensione dell'anatomia per l'applicazione della biomeccanica sul posto di lavoro. I progettisti di compiti potrebbero aver bisogno di consultare esperti di anatomia funzionale per anticipare i tipi di problemi discussi. (L'ergonomista tascabile (Brown e Mitchell 1986) basato sulla ricerca elettromiografica, suggerisce molti modi per ridurre il disagio fisico sul lavoro.)

Movimentazione manuale dei materiali

Il termine movimentazione manuale comprende il sollevamento, l'abbassamento, la spinta, la trazione, il trasporto, lo spostamento, la presa e il contenimento e comprende gran parte delle attività della vita lavorativa.

La biomeccanica ha un'ovvia rilevanza diretta per il lavoro di movimentazione manuale, poiché i muscoli devono muoversi per svolgere compiti. La domanda è: quanto lavoro fisico ci si può ragionevolmente aspettare che le persone facciano? La risposta dipende dalle circostanze; ci sono davvero tre domande che devono essere poste. Ognuno ha una risposta che si basa su criteri scientificamente ricercati:

1. Quanto può essere gestito senza danni al corpo (sotto forma, ad esempio, di affaticamento muscolare, lesioni al disco o problemi articolari)? Questo è chiamato il criterio biomeccanico.
2. Quanto può essere gestito senza sovraccaricare i polmoni (respirando a fatica fino al punto di ansimare)? Questo è chiamato il criterio fisiologico.
3. Quanto le persone si sentono in grado di gestire comodamente? Questo è chiamato il criterio psicofisico.

C'è bisogno di questi tre diversi criteri perché ci sono tre reazioni ampiamente diverse che possono verificarsi alle attività di sollevamento: se il lavoro va avanti tutto il giorno, la preoccupazione sarà come la persona si sente sul compito: il criterio psicofisico; se la forza da applicare è grande, la preoccupazione sarebbe che i muscoli e le articolazioni lo siano non sovraccarico fino al danno: il criterio biomeccanico; e se il tasso di lavoro è troppo grande, allora può ben superare il criterio fisiologico, ovvero la capacità aerobica della persona.

Molti fattori determinano l'entità del carico posto sul corpo da un'attività di movimentazione manuale. Tutti suggeriscono opportunità di controllo.

Postura e movimenti

Se l'attività richiede che una persona si torchi o si protenda in avanti con un carico, il rischio di lesioni è maggiore. La workstation può spesso essere riprogettata per impedire queste azioni. Si verificano più lesioni alla schiena quando il sollevamento inizia a livello del suolo rispetto a metà coscia, e questo suggerisce semplici misure di controllo. (Questo vale anche per il sollevamento elevato.)

Il carico.

Il carico stesso può influenzare la movimentazione a causa del suo peso e della sua posizione. Altri fattori, come la sua forma, la sua stabilità, le sue dimensioni e la sua scivolosità, possono influire sulla facilità di movimentazione.

Organizzazione e ambiente.

Anche il modo in cui il lavoro è organizzato, sia fisicamente che nel tempo (temporalmente), influenza la movimentazione. È meglio distribuire l'onere di scaricare un camion in una baia di consegna su più persone per un'ora piuttosto che chiedere a un lavoratore di dedicare tutto il giorno all'attività. L'ambiente influenza la manovrabilità: scarsa illuminazione, pavimenti ingombri o irregolari e scarsa pulizia possono far inciampare una persona.

Fattori personali.

Anche le capacità personali di manipolazione, l'età della persona e l'abbigliamento indossato possono influenzare i requisiti di manipolazione. L'istruzione per l'allenamento e il sollevamento sono necessarie sia per fornire le informazioni necessarie sia per consentire il tempo per lo sviluppo delle capacità fisiche di manipolazione. I giovani sono più a rischio; d'altra parte, le persone anziane hanno meno forza e meno capacità fisiologiche. Gli indumenti stretti possono aumentare la forza muscolare richiesta in un'attività mentre le persone si sforzano contro il tessuto stretto; esempi classici sono l'uniforme del camice dell'infermiera e le tute attillate quando le persone lavorano sopra le loro teste.

Limiti di peso consigliati

I punti sopra menzionati indicano che è impossibile stabilire un peso che sia "sicuro" in ogni circostanza. (I limiti di peso tendono a variare da paese a paese in modo arbitrario. Ai portuali indiani, ad esempio, una volta era "permesso" di sollevare 110 kg, mentre i loro omologhi nell'ex Repubblica democratica popolare di Germania erano "limitati" a 32 kg .) Anche i limiti di peso tendevano ad essere eccessivi. I 55 kg suggeriti in molti paesi sono ora considerati troppo grandi sulla base di recenti prove scientifiche. Il National Institute for Occupational Safety and Health (NIOSH) negli Stati Uniti ha adottato 23 kg come limite di carico nel 1991 (Waters et al. 1993).

Ogni attività di sollevamento deve essere valutata in base ai propri meriti. Un approccio utile per determinare un limite di peso per un'attività di sollevamento è l'equazione sviluppata da NIOSH:

RWL = LC x HM x VM x DM x AM x CM x FM

Dove

RWL = limite di peso consigliato per l'attività in questione

HM = la distanza orizzontale dal baricentro del carico al punto medio tra le caviglie (minimo 15 cm, massimo 80 cm)

VM = la distanza verticale tra il baricentro del carico e il pavimento all'inizio del sollevamento (massimo 175 cm)

DM = la corsa verticale del sollevatore (minimo 25 cm, massimo 200 cm)

AM = fattore di asimmetria: l'angolo da cui il compito devia direttamente davanti al corpo

CM = moltiplicatore di accoppiamento: la capacità di ottenere una buona presa sull'oggetto da sollevare, che si trova in una tabella di riferimento

FM = moltiplicatori di frequenza: la frequenza del sollevamento.

Tutte le variabili di lunghezza nell'equazione sono espresse in unità di centimetri. Va notato che 23 kg è il peso massimo raccomandato da NIOSH per il sollevamento. Questo è stato ridotto da 40 kg dopo che l'osservazione di molte persone che effettuano molti compiti di sollevamento ha rivelato che la distanza media dal corpo dell'inizio del sollevamento è di 25 cm, non i 15 cm ipotizzati in una versione precedente dell'equazione (NIOSH 1981 ).

Indice di sollevamento.

Confrontando il peso da sollevare nell'attività e l'RWL, un indice di sollevamento (LI) si ottiene dalla relazione:

LI=(peso da movimentare)/RWL.

Pertanto, l'uso particolarmente prezioso dell'equazione NIOSH è la collocazione delle attività di sollevamento in ordine di gravità, utilizzando l'indice di sollevamento per stabilire le priorità di azione. (L'equazione ha una serie di limitazioni, tuttavia, che devono essere comprese per la sua applicazione più efficace. Vedi Waters et al. 1993).

Stima della compressione spinale imposta dall'attività

È disponibile un software per computer per stimare la compressione spinale prodotta da un'attività di manipolazione manuale. I programmi di previsione della forza statica 2D e 3D dell'Università del Michigan ("Backsoft") stimano la compressione spinale. Gli input richiesti al programma sono:

• la postura in cui viene eseguita l'attività di manipolazione

• la forza esercitata

• la direzione dell'esercizio della forza

• il numero di mani che esercitano la forza

• percentile della popolazione studiata.

I programmi 2D e 3D differiscono in quanto il software 3D consente calcoli applicati alle posture in tre dimensioni. L'output del programma fornisce i dati sulla compressione spinale ed elenca la percentuale della popolazione selezionata che sarebbe in grado di svolgere il compito specifico senza superare i limiti suggeriti per sei articolazioni: caviglia, ginocchio, anca, primo disco lombare-sacro, spalla e gomito. Questo metodo ha anche una serie di limitazioni che devono essere pienamente comprese per ottenere il massimo valore dal programma.

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Le funzioni del sistema immunitario sono di proteggere il corpo dagli agenti infettivi invasori e di fornire una sorveglianza immunitaria contro le cellule tumorali insorgenti. Ha una prima linea di difesa aspecifica, che può avviare esso stesso reazioni effettrici, e un ramo specifico acquisito, in cui i linfociti e gli anticorpi portano la specificità del riconoscimento e la successiva reattività verso l'antigene.

L'immunotossicologia è stata definita come “la disciplina che si occupa dello studio degli eventi che possono determinare effetti indesiderati a seguito dell'interazione degli xenobiotici con il sistema immunitario. Questi eventi indesiderati possono derivare da (1) un effetto diretto e/o indiretto dello xenobiotico (e/o del suo prodotto di biotrasformazione) sul sistema immunitario, o (2) una risposta dell'ospite su base immunologica al composto e/o i suoi metaboliti o antigeni ospiti modificati dal composto o dai suoi metaboliti” (Berlin et al. 1987).

Quando il sistema immunitario agisce come un bersaglio passivo di insulti chimici, il risultato può essere una ridotta resistenza alle infezioni e alcune forme di neoplasia, o una disregolazione/stimolazione immunitaria che può esacerbare l'allergia o l'autoimmunità. Nel caso in cui il sistema immunitario risponda alla specificità antigenica dello xenobiotico o dell'antigene dell'ospite modificato dal composto, la tossicità può manifestarsi come allergie o malattie autoimmuni.

Sono stati sviluppati modelli animali per indagare sulla soppressione immunitaria indotta da sostanze chimiche e un certo numero di questi metodi è stato convalidato (Burleson, Munson e Dean 1995; IPCS 1996). A scopo di test, viene seguito un approccio a più livelli per effettuare una selezione adeguata dal numero schiacciante di test disponibili. In generale, l'obiettivo del primo livello è identificare potenziali immunotossici. Se viene identificata una potenziale immunotossicità, viene eseguito un secondo livello di test per confermare e caratterizzare ulteriormente i cambiamenti osservati. Le indagini di terzo livello includono studi speciali sul meccanismo d'azione del composto. Diversi xenobiotici sono stati identificati come immunotossici che causano immunosoppressione in tali studi con animali da laboratorio.

Il database sui disturbi della funzione immunitaria negli esseri umani da sostanze chimiche ambientali è limitato (Descotes 1986; NRC Subcommittee on Immunotoxicology 1992). L'uso di marcatori di immunotossicità ha ricevuto poca attenzione negli studi clinici ed epidemiologici per studiare l'effetto di queste sostanze chimiche sulla salute umana. Tali studi non sono stati eseguiti frequentemente e la loro interpretazione spesso non consente di trarre conclusioni univoche, ad esempio a causa della natura incontrollata dell'esposizione. Pertanto, allo stato attuale, la valutazione dell'immunotossicità nei roditori, con successiva estrapolazione all'uomo, costituisce la base delle decisioni in merito al pericolo e al rischio.

Le reazioni di ipersensibilità, in particolare l'asma allergico e la dermatite da contatto, sono importanti problemi di salute sul lavoro nei paesi industrializzati (Vos, Younes e Smith 1995). Il fenomeno della sensibilizzazione da contatto è stato studiato per primo nella cavia (Andersen e Maibach 1985). Fino a poco tempo fa questa era la specie scelta per i test predittivi. Sono disponibili molti metodi di test sui porcellini d'India, i più frequentemente impiegati sono il test di massimizzazione dei porcellini d'India e il patch test occluso di Buehler. I test sui porcellini d'India e gli approcci più recenti sviluppati nei topi, come i test di gonfiore dell'orecchio e il test dei linfonodi locali, forniscono al tossicologo gli strumenti per valutare il rischio di sensibilizzazione cutanea. La situazione rispetto alla sensibilizzazione delle vie respiratorie è molto diversa. Non sono ancora disponibili metodi ben convalidati o ampiamente accettati per l'identificazione di allergeni respiratori chimici, sebbene nella cavia e nel topo siano stati compiuti progressi nello sviluppo di modelli animali per lo studio dell'allergia respiratoria chimica.

I dati sull'uomo mostrano che gli agenti chimici, in particolare i farmaci, possono causare malattie autoimmuni (Kammüller, Bloksma e Seinen 1989). Esistono numerosi modelli animali sperimentali di malattie autoimmuni umane. Tali comprendono sia la patologia spontanea (ad esempio il lupus eritematoso sistemico nei topi neri della Nuova Zelanda) sia i fenomeni autoimmuni indotti dall'immunizzazione sperimentale con un autoantigene cross-reattivo (ad esempio l'artrite indotta dall'adiuvante H37Ra nei ratti del ceppo Lewis). Questi modelli sono applicati nella valutazione preclinica dei farmaci immunosoppressori. Pochissimi studi hanno affrontato il potenziale di questi modelli per valutare se uno xenobiotico aggrava l'autoimmunità indotta o congenita. Mancano praticamente modelli animali adatti a studiare la capacità delle sostanze chimiche di indurre malattie autoimmuni. Un modello utilizzato in misura limitata è il test del linfonodo popliteo nei topi. Come la situazione negli esseri umani, i fattori genetici svolgono un ruolo cruciale nello sviluppo della malattia autoimmune (AD) negli animali da laboratorio, il che limiterà il valore predittivo di tali test.

Il sistema immunitario

La principale funzione del sistema immunitario è la difesa contro batteri, virus, parassiti, funghi e cellule neoplastiche. Ciò è ottenuto dalle azioni di vari tipi di cellule e dei loro mediatori solubili in un concerto finemente sintonizzato. La difesa dell'ospite può essere approssimativamente suddivisa in resistenza non specifica o innata e immunità specifica o acquisita mediata dai linfociti (Roitt, Brostoff e Male 1989).

Componenti del sistema immunitario sono presenti in tutto il corpo (Jones et al. 1990). Il compartimento dei linfociti si trova all'interno degli organi linfoidi (figura 1). Il midollo osseo e il timo sono classificati come organi linfoidi primari o centrali; gli organi linfoidi secondari o periferici comprendono i linfonodi, la milza e il tessuto linfoide lungo le superfici secretorie come il tratto gastrointestinale e respiratorio, il cosiddetto tessuto linfoide associato alla mucosa (MALT). Circa la metà dei linfociti del corpo si trova in qualsiasi momento nel MALT. Inoltre la pelle è un organo importante per l'induzione di risposte immunitarie agli antigeni presenti sulla pelle. Importanti in questo processo sono le cellule di Langerhans epidermiche che hanno una funzione di presentazione dell'antigene.

Figura 1. Organi e tessuti linfoidi primari e secondari

Le cellule fagocitiche del lignaggio monocitico/macrofagico, chiamate sistema fagocitario mononucleare (MPS), si trovano negli organi linfoidi e anche nei siti extranodali; i fagociti extranodali includono le cellule di Kupffer nel fegato, i macrofagi alveolari nel polmone, i macrofagi mesangiali nel rene e le cellule gliali nel cervello. I leucociti polimorfonucleati (PMN) sono presenti principalmente nel sangue e nel midollo osseo, ma si accumulano nei siti di infiammazione.

Difesa non specifica

Una prima linea di difesa contro i microrganismi viene eseguita da una barriera fisica e chimica, come quella della pelle, delle vie respiratorie e del tubo digerente. Questa barriera è aiutata da meccanismi protettivi non specifici tra cui cellule fagocitiche, come macrofagi e leucociti polimorfonucleati, che sono in grado di uccidere i patogeni, e cellule natural killer, che possono lisare cellule tumorali e cellule infettate da virus. Anche il sistema del complemento e alcuni inibitori microbici (p. es., il lisozima) prendono parte alla risposta aspecifica.

Immunità specifica

Dopo il contatto iniziale dell'ospite con l'agente patogeno, vengono indotte risposte immunitarie specifiche. Il segno distintivo di questa seconda linea di difesa è il riconoscimento specifico dei determinanti, i cosiddetti antigeni o epitopi, dei patogeni da parte dei recettori sulla superficie cellulare dei linfociti B e T. In seguito all'interazione con l'antigene specifico, la cellula portatrice del recettore viene stimolata a subire proliferazione e differenziazione, producendo un clone di cellule progenie specifiche per l'antigene stimolante. Le risposte immunitarie specifiche aiutano la difesa aspecifica presentata ai patogeni stimolando l'efficacia delle risposte aspecifiche. Una caratteristica fondamentale dell'immunità specifica è lo sviluppo della memoria. Il contatto secondario con lo stesso antigene provoca una risposta più rapida e vigorosa ma ben regolata.

Il genoma non ha la capacità di trasportare i codici di una matrice di recettori per l'antigene sufficiente a riconoscere il numero di antigeni che possono essere incontrati. Il repertorio di specificità si sviluppa attraverso un processo di riarrangiamenti genici. Si tratta di un processo casuale, durante il quale si determinano varie specificità. Ciò include specificità per componenti self, che sono indesiderabili. Un processo di selezione che avviene nel timo (cellule T) o nel midollo osseo (cellule B) opera per eliminare queste specificità indesiderate.

La normale funzione immunitaria effettrice e la regolazione omeostatica della risposta immunitaria dipendono da una varietà di prodotti solubili, noti collettivamente come citochine, che sono sintetizzati e secreti dai linfociti e da altri tipi di cellule. Le citochine hanno effetti pleiotropici sulle risposte immunitarie e infiammatorie. La cooperazione tra diverse popolazioni cellulari è necessaria per la risposta immunitaria: la regolazione delle risposte anticorpali, l'accumulo di cellule e molecole immunitarie nei siti infiammatori, l'inizio delle risposte della fase acuta, il controllo della funzione citotossica dei macrofagi e molti altri processi centrali per la resistenza dell'ospite . Questi sono influenzati da, e in molti casi dipendono da, citochine che agiscono singolarmente o in concerto.

Vengono riconosciuti due bracci di immunità specifica: immunità umorale e immunità cellulo-mediata o cellulare:

Immunità umorale. Nel braccio umorale i linfociti B vengono stimolati in seguito al riconoscimento dell'antigene da parte dei recettori della superficie cellulare. I recettori dell'antigene sui linfociti B sono immunoglobuline (Ig). Le cellule B mature (plasmacellule) iniziano la produzione di immunoglobuline antigene-specifiche che agiscono come anticorpi nel siero o lungo le superfici della mucosa. Esistono cinque classi principali di immunoglobuline: (1) IgM, pentamerica Ig con capacità agglutinante ottimale, che viene prodotta per la prima volta dopo la stimolazione antigenica; (2) IgG, le principali Ig in circolazione, che possono attraversare la placenta; (3) IgA, Ig secretoria per la protezione delle superfici mucose; (4) IgE, Ig che si fissano ai mastociti o ai granulociti basofili coinvolti nelle reazioni di ipersensibilità immediata e (5) IgD, la cui funzione principale è quella di recettore sui linfociti B.

Immunità cellulo-mediata. Il braccio cellulare del sistema immunitario specifico è mediato dai linfociti T. Queste cellule hanno anche recettori per l'antigene sulle loro membrane. Riconoscono l'antigene se presentato da cellule presentanti l'antigene nel contesto degli antigeni di istocompatibilità. Quindi, queste cellule hanno una restrizione oltre alla specificità dell'antigene. Le cellule T funzionano come cellule helper per varie risposte immunitarie (incluse quelle umorali), mediano il reclutamento di cellule infiammatorie e possono, come cellule T citotossiche, uccidere le cellule bersaglio dopo il riconoscimento specifico dell'antigene.

Meccanismi di immunotossicità

Immunosoppressione

L'effettiva resistenza dell'ospite dipende dall'integrità funzionale del sistema immunitario, che a sua volta richiede che le cellule e le molecole componenti che orchestrano le risposte immunitarie siano disponibili in numero sufficiente e in una forma operativa. Le immunodeficienze congenite nell'uomo sono spesso caratterizzate da difetti in alcune linee di cellule staminali, con conseguente produzione ridotta o assente di cellule immunitarie. Per analogia con le malattie da immunodeficienza umana congenita e acquisita, l'immunosoppressione chimica indotta può derivare semplicemente da un numero ridotto di cellule funzionali (IPCS 1996). L'assenza o il numero ridotto di linfociti può avere effetti più o meno profondi sullo stato immunitario. Alcuni stati di immunodeficienza e grave immunosoppressione, come possono verificarsi nel trapianto o nella terapia citostatica, sono stati associati in particolare ad un aumento dell'incidenza di infezioni opportunistiche e di alcune malattie neoplastiche. Le infezioni possono essere batteriche, virali, fungine o protozoarie e il tipo predominante di infezione dipende dall'immunodeficienza associata. Ci si può aspettare che l'esposizione a sostanze chimiche ambientali immunosoppressive provochi forme più sottili di immunosoppressione, che possono essere difficili da rilevare. Questi possono portare, ad esempio, a un aumento dell'incidenza di infezioni come l'influenza o il comune raffreddore.

Data la complessità del sistema immunitario, con l'ampia varietà di cellule, mediatori e funzioni che formano una rete complicata e interattiva, i composti immunotossici hanno numerose possibilità di esercitare un effetto. Sebbene la natura delle lesioni iniziali indotte da molte sostanze chimiche immunotossiche non sia stata ancora chiarita, sono disponibili informazioni crescenti, per lo più derivate da studi su animali da laboratorio, riguardanti i cambiamenti immunobiologici che provocano la depressione della funzione immunitaria (Dean et al. 1994). . Gli effetti tossici potrebbero verificarsi nelle seguenti funzioni critiche (e vengono forniti alcuni esempi di composti immunotossici che influenzano queste funzioni):

•  sviluppo ed espansione di diverse popolazioni di cellule staminali (il benzene esercita effetti immunotossici a livello delle cellule staminali, causando linfocitopenia)
•  proliferazione di varie cellule linfoidi e mieloidi, nonché dei tessuti di supporto in cui queste cellule maturano e funzionano (i composti organostannici immunotossici sopprimono l'attività proliferativa dei linfociti nella corteccia timica attraverso la citotossicità diretta; l'azione timotossica del 2,3,7,8-tetracloro -dibenzo-p-diossina (TCDD) e composti correlati è probabilmente dovuto a una funzione compromessa delle cellule epiteliali del timo, piuttosto che alla tossicità diretta per i timociti)
•  captazione, elaborazione e presentazione dell'antigene da parte dei macrofagi e di altre cellule presentanti l'antigene (uno dei bersagli del 7,12-dimetilbenz(a)antracene (DMBA) e del piombo è la presentazione dell'antigene da parte dei macrofagi; un bersaglio della radiazione ultravioletta è l'antigene- presenta cellule di Langerhans)
•  funzione regolatrice delle cellule T-helper e T-soppressore (la funzione delle cellule T-helper è compromessa da organostans, aldicarb, policlorobifenili (PCB), TCDD e DMBA; la funzione delle cellule T-soppressore è ridotta dal trattamento con ciclofosfamide a basso dosaggio)
•  produzione di varie citochine o interleuchine (il benzo(a)pirene (BP) sopprime la produzione di interleuchina-1; la radiazione ultravioletta altera la produzione di citochine da parte dei cheratinociti)
•  sintesi di varie classi di immunoglobuline IgM e IgG viene soppressa dopo il trattamento con PCB e ossido di tributilstagno (TBT) e aumenta dopo l'esposizione all'esaclorobenzene (HCB).
•  regolazione e attivazione del complemento (influenzate da TCDD)
•  funzione delle cellule T citotossiche (3-metilcolantrene (3-MC), DMBA e TCDD sopprimono l'attività delle cellule T citotossiche)
•  funzione delle cellule natural killer (NK) (l'attività NK polmonare è soppressa dall'ozono; l'attività NK splenica è compromessa dal nichel)
•  chemiotassi dei macrofagi e dei leucociti polimorfonucleati e funzioni citotossiche (ozono e biossido di azoto compromettono l'attività fagocitaria dei macrofagi alveolari).

Allergia

Allergia possono essere definiti come gli effetti avversi sulla salute che derivano dall'induzione e dall'attivazione di specifiche risposte immunitarie. Quando le reazioni di ipersensibilità si verificano senza il coinvolgimento del sistema immunitario il termine pseudo-allergia viene usato. Nel contesto dell'immunotossicologia, l'allergia deriva da una specifica risposta immunitaria a sostanze chimiche e farmaci di interesse. La capacità di una sostanza chimica di sensibilizzare gli individui è generalmente correlata alla sua capacità di legarsi in modo covalente alle proteine ​​del corpo. Le reazioni allergiche possono assumere una varietà di forme e queste differiscono rispetto sia ai meccanismi immunologici sottostanti che alla velocità della reazione. Sono stati riconosciuti quattro tipi principali di reazioni allergiche: Reazioni di ipersensibilità di tipo I, che sono effettuate dall'anticorpo IgE e dove i sintomi si manifestano entro pochi minuti dall'esposizione dell'individuo sensibilizzato. Le reazioni di ipersensibilità di tipo II derivano dal danno o dalla distruzione delle cellule ospiti da parte dell'anticorpo. In questo caso i sintomi diventano evidenti entro poche ore. Anche le reazioni di ipersensibilità di tipo III, o di Arthus, sono mediate da anticorpi, ma contro antigeni solubili, e derivano dall'azione locale o sistemica di complessi immunitari. Le reazioni di tipo IV, o di ipersensibilità di tipo ritardato, sono effettuate dai linfociti T e normalmente i sintomi si sviluppano da 24 a 48 ore dopo l'esposizione dell'individuo sensibilizzato.

I due tipi di allergia chimica di maggiore rilevanza per la salute sul lavoro sono la sensibilità da contatto o allergia cutanea e l'allergia delle vie respiratorie.

Ipersensibilità da contatto. Un gran numero di sostanze chimiche è in grado di provocare sensibilizzazione cutanea. In seguito all'esposizione topica di un individuo suscettibile a un allergene chimico, viene indotta una risposta dei linfociti T nei linfonodi drenanti. Nella pelle l'allergene interagisce direttamente o indirettamente con le cellule di Langerhans epidermiche, che trasportano la sostanza chimica ai linfonodi e la presentano in forma immunogenica ai linfociti T reattivi. I linfociti T attivati ​​dagli allergeni proliferano, con conseguente espansione clonale. L'individuo è ora sensibilizzato e risponderà a una seconda esposizione cutanea alla stessa sostanza chimica con una risposta immunitaria più aggressiva, con conseguente dermatite allergica da contatto. La reazione infiammatoria cutanea che caratterizza la dermatite allergica da contatto è secondaria al riconoscimento dell'allergene nella cute da parte di specifici linfociti T. Questi linfociti si attivano, rilasciano citochine e causano l'accumulo locale di altri leucociti mononucleati. I sintomi si sviluppano da 24 a 48 ore dopo l'esposizione dell'individuo sensibilizzato e la dermatite allergica da contatto rappresenta quindi una forma di ipersensibilità di tipo ritardato. Le cause comuni di dermatite allergica da contatto includono sostanze chimiche organiche (come il 2,4-dinitroclorobenzene), metalli (come nichel e cromo) e prodotti vegetali (come l'urushiolo dell'edera velenosa).

Ipersensibilità respiratoria. L'ipersensibilità respiratoria è generalmente considerata una reazione di ipersensibilità di tipo I. Tuttavia, le reazioni di fase tardiva ei sintomi più cronici associati all'asma possono coinvolgere processi immunitari cellulo-mediati (Tipo IV). I sintomi acuti associati all'allergia respiratoria sono influenzati dall'anticorpo IgE, la cui produzione è provocata a seguito dell'esposizione dell'individuo suscettibile all'allergene chimico inducente. L'anticorpo IgE si distribuisce a livello sistemico e si lega, tramite i recettori di membrana, ai mastociti che si trovano nei tessuti vascolarizzati, compreso il tratto respiratorio. In seguito all'inalazione della stessa sostanza chimica, verrà provocata una reazione di ipersensibilità respiratoria. L'allergene si associa alle proteine ​​e si lega e crea legami incrociati con l'anticorpo IgE legato ai mastociti. Questo a sua volta provoca la degranulazione dei mastociti e il rilascio di mediatori dell'infiammazione come istamina e leucotrieni. Tali mediatori causano broncocostrizione e vasodilatazione, con conseguenti sintomi di allergia respiratoria; asma e/o rinite. Le sostanze chimiche note per causare ipersensibilità respiratoria nell'uomo includono le anidridi acide (come l'anidride trimellitica), alcuni diisocianati (come il toluene diisocianato), i sali di platino e alcuni coloranti reattivi. Inoltre, l'esposizione cronica al berillio è nota per causare malattie polmonari da ipersensibilità.

autoimmunità

autoimmunità può essere definita come la stimolazione di specifiche risposte immunitarie dirette contro antigeni “self” endogeni. L'autoimmunità indotta può derivare sia da alterazioni dell'equilibrio dei linfociti T regolatori sia dall'associazione di uno xenobiotico con componenti tissutali normali tale da renderli immunogenici (“sé alterato”). I farmaci e le sostanze chimiche note per indurre o esacerbare accidentalmente effetti come quelli della malattia autoimmune (AD) in individui suscettibili sono composti a basso peso molecolare (peso molecolare da 100 a 500) che sono generalmente considerati di per sé non immunogenici. Il meccanismo dell'AD per esposizione chimica è per lo più sconosciuto. La malattia può essere prodotta direttamente per mezzo di anticorpi circolanti, indirettamente attraverso la formazione di immunocomplessi o come conseguenza dell'immunità cellulo-mediata, ma probabilmente si verifica attraverso una combinazione di meccanismi. La patogenesi è meglio conosciuta nei disturbi emolitici immunitari indotti da farmaci:

•  Il farmaco può attaccarsi alla membrana dei globuli rossi e interagire con un anticorpo specifico del farmaco.
•  Il farmaco può alterare la membrana dei globuli rossi in modo che il sistema immunitario consideri la cellula estranea.
•  Il farmaco e il suo anticorpo specifico formano immunocomplessi che aderiscono alla membrana dei globuli rossi producendo lesioni.
•  La sensibilizzazione dei globuli rossi si verifica a causa della produzione di autoanticorpi contro i globuli rossi.

È stato scoperto che una varietà di sostanze chimiche e farmaci, in particolare questi ultimi, inducono risposte di tipo autoimmune (Kamüller, Bloksma e Seinen 1989). L'esposizione professionale a sostanze chimiche può incidentalmente portare a sindromi simili all'AD. L'esposizione a cloruro di vinile monomerico, tricloroetilene, percloroetilene, resine epossidiche e polvere di silice può indurre sindromi simili alla sclerodermia. Una sindrome simile al lupus eritematoso sistemico (LES) è stata descritta dopo l'esposizione all'idrazina. L'esposizione al toluene diisocianato è stata associata all'induzione della porpora trombocitopenica. Metalli pesanti come il mercurio sono stati implicati in alcuni casi di glomerulonefrite da immunocomplessi.

Valutazione del rischio umano

La valutazione dello stato immunitario umano viene eseguita principalmente utilizzando il sangue periferico per l'analisi di sostanze umorali come immunoglobuline e complemento e dei leucociti del sangue per la composizione di sottoinsiemi e la funzionalità delle sottopopolazioni. Questi metodi sono generalmente gli stessi utilizzati per studiare l'immunità umorale e cellulo-mediata, nonché la resistenza aspecifica dei pazienti con sospetta malattia da immunodeficienza congenita. Per gli studi epidemiologici (ad es. su popolazioni professionalmente esposte) i parametri dovrebbero essere selezionati sulla base del loro valore predittivo nelle popolazioni umane, modelli animali convalidati e la sottostante biologia dei marcatori (vedi tabella 1). La strategia di screening per gli effetti immunotossici dopo l'esposizione (accidentale) a inquinanti ambientali o altre sostanze tossiche dipende molto dalle circostanze, come il tipo di immunodeficienza prevedibile, il tempo che intercorre tra l'esposizione e la valutazione dello stato immunitario, il grado di esposizione e il numero di individui esposti. Il processo di valutazione del rischio immunotossico di un particolare xenobiotico nell'uomo è estremamente difficile e spesso impossibile, in gran parte a causa della presenza di vari fattori confondenti di origine endogena o esogena che influenzano la risposta degli individui al danno tossico. Ciò è particolarmente vero per gli studi che indagano il ruolo dell'esposizione chimica nelle malattie autoimmuni, in cui i fattori genetici giocano un ruolo cruciale.

Tabella 1. Classificazione dei test per i marcatori immunitari

Poiché raramente sono disponibili dati sull'uomo adeguati, la valutazione del rischio di immunosoppressione indotta da sostanze chimiche nell'uomo si basa nella maggior parte dei casi su studi sugli animali. L'identificazione di potenziali xenobiotici immunotossici viene effettuata principalmente in studi controllati sui roditori. Gli studi di esposizione in vivo presentano, a questo proposito, l'approccio ottimale per stimare il potenziale immunotossico di un composto. Ciò è dovuto alla natura multifattoriale e complessa del sistema immunitario e delle risposte immunitarie. Gli studi in vitro hanno un valore crescente nella delucidazione dei meccanismi di immunotossicità. Inoltre, studiando gli effetti del composto utilizzando cellule di origine animale e umana, è possibile generare dati per il confronto delle specie, che possono essere utilizzati nell'approccio del "parallelogramma" per migliorare il processo di valutazione del rischio. Se i dati sono disponibili per tre pietre angolari del parallelogramma (animale in vivo e animale e uomo in vitro) potrebbe essere più facile prevedere l'esito della pietra angolare rimanente, ovvero il rischio nell'uomo.

Quando la valutazione del rischio di immunosoppressione indotta da sostanze chimiche deve basarsi esclusivamente su dati provenienti da studi su animali, nell'estrapolazione all'uomo può essere seguito un approccio mediante l'applicazione di fattori di incertezza al livello senza effetti avversi osservati (NOAEL). Questo livello può essere basato su parametri determinati in modelli pertinenti, come i test di resistenza dell'ospite e la valutazione in vivo delle reazioni di ipersensibilità e della produzione di anticorpi. Idealmente, la rilevanza di questo approccio alla valutazione del rischio richiede una conferma da parte di studi sull'uomo. Tali studi dovrebbero combinare l'identificazione e la misurazione della sostanza tossica, i dati epidemiologici e le valutazioni dello stato immunitario.

Per prevedere l'ipersensibilità da contatto, sono disponibili modelli di cavia che sono stati utilizzati nella valutazione del rischio sin dagli anni '1970. Sebbene sensibili e riproducibili, questi test hanno dei limiti in quanto dipendono dalla valutazione soggettiva; questo può essere superato con metodi più nuovi e più quantitativi sviluppati nel topo. Per quanto riguarda l'ipersensibilità chimica indotta dall'inalazione o dall'ingestione di allergeni, i test dovrebbero essere sviluppati e valutati in termini di valore predittivo nell'uomo. Quando si tratta di stabilire livelli di esposizione professionale sicuri di potenziali allergeni, è necessario considerare la natura bifasica dell'allergia: la fase di sensibilizzazione e la fase di elicitazione. La concentrazione richiesta per provocare una reazione allergica in un individuo precedentemente sensibilizzato è considerevolmente inferiore alla concentrazione necessaria per indurre la sensibilizzazione nell'individuo immunologicamente naïve ma suscettibile.

Poiché i modelli animali per prevedere l'autoimmunità indotta da sostanze chimiche sono praticamente assenti, si dovrebbe dare enfasi allo sviluppo di tali modelli. Per lo sviluppo di tali modelli, la nostra conoscenza dell'autoimmunità indotta da sostanze chimiche negli esseri umani dovrebbe essere avanzata, compreso lo studio dei marcatori genetici e del sistema immunitario per identificare gli individui suscettibili. Gli esseri umani che sono esposti a farmaci che inducono l'autoimmunità offrono tale opportunità.

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L'epidemiologo è interessato alle relazioni tra le variabili, principalmente l'esposizione e le variabili di esito. Tipicamente, gli epidemiologi vogliono accertare se l'insorgenza della malattia è correlata alla presenza di un particolare agente (esposizione) nella popolazione. I modi in cui queste relazioni vengono studiate possono variare considerevolmente. È possibile identificare tutte le persone esposte a quell'agente e seguirle per misurare l'incidenza della malattia, confrontando tale incidenza con l'insorgenza della malattia in una popolazione idonea non esposta. In alternativa, si può semplicemente campionare tra gli esposti e i non esposti, senza averne un elenco completo. Oppure, come terza alternativa, si possono identificare tutte le persone che sviluppano una malattia di interesse in un periodo di tempo definito ("casi") e un gruppo adeguato di individui liberi da malattia (un campione della popolazione di casi di origine) e accertare se i modelli di esposizione differiscono tra i due gruppi. Il follow-up dei partecipanti allo studio è un'opzione (nei cosiddetti studi longitudinali): in questa situazione esiste un intervallo di tempo tra il verificarsi dell'esposizione e l'insorgenza della malattia. Un'opzione alternativa è una sezione trasversale della popolazione, in cui sia l'esposizione che la malattia sono misurate nello stesso momento.

In questo articolo, viene prestata attenzione ai disegni di studio comuni: coorte, caso-referente (caso-controllo) e trasversale. Per preparare il terreno per questa discussione, si consideri una grande fabbrica di rayon viscosa in una piccola città. Viene avviata un'indagine per verificare se l'esposizione al disolfuro di carbonio aumenti il ​​rischio di malattie cardiovascolari. L'indagine presenta diverse scelte progettuali, alcune più e altre meno ovvie. Una prima strategia consiste nell'identificare tutti i lavoratori che sono stati esposti al solfuro di carbonio e nel seguirli per la mortalità cardiovascolare.

Studi di coorte

Uno studio di coorte comprende partecipanti alla ricerca che condividono un evento comune, l'esposizione. Uno studio di coorte classico identifica un gruppo definito di persone esposte, quindi ognuno viene seguito e viene registrata la loro esperienza di morbilità e/o mortalità. Oltre a un'esposizione qualitativa comune, la coorte dovrebbe essere definita anche su altro criteri di ammissibilità, come la fascia di età, il sesso (maschile o femminile o entrambi), la durata minima e l'intensità dell'esposizione, l'assenza di altre esposizioni e simili, per migliorare la validità e l'efficienza dello studio. All'ingresso, tutti i membri della coorte dovrebbero essere liberi dalla malattia oggetto di studio, secondo l'insieme empirico di criteri utilizzati per misurare la malattia.

Se, ad esempio, nello studio di coorte sugli effetti del solfuro di carbonio sulla morbilità coronarica, la malattia coronarica è misurata empiricamente come infarti clinici, coloro che, al basale, hanno avuto una storia di infarto coronarico devono essere esclusi dalla coorte. Al contrario, possono essere accettate anomalie elettrocardiografiche senza una storia di infarto. Tuttavia, se la comparsa di nuove alterazioni elettrocardiografiche è la misura del risultato empirico, anche i membri della coorte dovrebbero avere elettrocardiogrammi normali al basale.

Per determinare il rischio relativo di malattia o morte per esposizione. L'utilizzo di una coorte simile ma non esposta come fornitore dell'esperienza di riferimento è preferibile alla comune (cattiva) pratica di confrontare la morbilità o la mortalità della coorte esposta con dati nazionali standardizzati per età, perché la popolazione generale non riesce a soddisfare anche i criteri più requisiti elementari per la validità del confronto. Lo Standardized Morbidity (o Mortality) Ratio (SMR), risultante da tale confronto, genera solitamente una sottostima del vero rapporto di rischio a causa di un bias operante nella coorte esposta, che porta alla mancanza di comparabilità tra le due popolazioni. Questo bias di confronto è stato chiamato "Healthy Worker Effect". Tuttavia, in realtà non si tratta di un vero "effetto", ma di un pregiudizio dovuto al confondimento negativo, che a sua volta è derivato dal turnover selettivo per la salute in una popolazione occupata. (Le persone con cattive condizioni di salute tendono ad abbandonare o non entrare mai in coorti "esposte", la loro destinazione finale è spesso la parte disoccupata della popolazione generale.)

Perché una coorte "esposta" è definita solo come avente una certa esposizione effetti causati da quella singola esposizione (o mix di esposizioni) possono essere studiati simultaneamente. D'altra parte, il disegno di coorte consente lo studio di più malattie contemporaneamente. Si possono anche studiare contemporaneamente diverse manifestazioni della stessa malattia, ad esempio angina, alterazioni dell'ECG, infarti miocardici clinici e mortalità coronarica. Benché adatto a testare ipotesi specifiche (ad esempio, "l'esposizione al disolfuro di carbonio provoca malattie coronariche"), uno studio di coorte fornisce anche risposte alla domanda più generale: "Quali malattie sono causate da questa esposizione?"

Ad esempio, in uno studio di coorte che indaga sul rischio per i lavoratori di fonderia di morire di cancro ai polmoni, i dati sulla mortalità sono ottenuti dal registro nazionale delle cause di morte. Sebbene lo studio avesse lo scopo di determinare se la polvere di fonderia provoca il cancro ai polmoni, la fonte dei dati, con lo stesso sforzo, fornisce anche informazioni su tutte le altre cause di morte. Pertanto, altri possibili rischi per la salute possono essere studiati contemporaneamente.

La tempistica di uno studio di coorte può essere retrospettiva (storica) o prospettica (simultanea). In entrambi i casi la struttura progettuale è la stessa. Ad un certo punto o periodo di tempo si verifica un elenco completo delle persone esposte e il risultato viene misurato per tutti gli individui attraverso un punto finale definito nel tempo. La differenza tra prospettico e retrospettivo è nella tempistica dello studio. Se retrospettivo, il punto finale si è già verificato; se possibile, bisogna aspettare.

Nel progetto retrospettivo, la coorte è definita in un momento del passato (ad esempio, quelli esposti il ​​1° gennaio 1961 o quelli che accettano lavori esposti tra il 1961 e il 1970). La morbilità e/o la mortalità di tutti i membri della coorte viene poi seguito fino al presente. Sebbene “tutti” significhi che anche chi ha lasciato il lavoro deve essere rintracciato, nella pratica raramente si riesce a raggiungere una copertura del 100 per cento. Tuttavia, più completo è il follow-up, più valido è lo studio.

Nel disegno prospettico, la coorte è definita al presente, o durante un periodo futuro, e la morbilità è poi seguita nel futuro.

Quando si eseguono studi di coorte, è necessario concedere tempo sufficiente per il follow-up in modo che i punti finali di preoccupazione abbiano tempo sufficiente per manifestarsi. A volte, poiché i record storici possono essere disponibili solo per un breve periodo nel passato, è comunque desiderabile sfruttare questa fonte di dati perché significa che sarebbe necessario un periodo più breve di follow-up prospettico prima che i risultati dello studio possano essere a disposizione. In queste situazioni, una combinazione dei disegni di studio di coorte retrospettivo e prospettico può essere efficiente. La disposizione generale delle tabelle di frequenza che presentano i dati di coorte è mostrata nella tabella 1.

Tabella 1. Il layout generale delle tabelle di frequenza che presentano i dati di coorte

La proporzione osservata di malati nella coorte esposta è calcolata come:

e quello della coorte di riferimento come:

Il rate ratio è quindi espresso come:

N₀ ed N₁ sono generalmente espressi in unità di tempo persona invece che come numero di persone in le popolazioni. Gli anni-persona sono calcolati separatamente per ogni individuo. Persone diverse spesso entrano nella coorte durante un periodo di tempo, non nella stessa data. Quindi i loro tempi di follow-up iniziano in date diverse. Allo stesso modo, dopo la loro morte, o dopo che si è verificato l'evento di interesse, non sono più “a rischio” e non dovrebbero continuare a contribuire al denominatore in anni-persona.

Se il RR è maggiore di 1, la morbilità della coorte esposta è superiore a quella della coorte di riferimento e viceversa. Il RR è una stima puntuale e dovrebbe essere calcolato un intervallo di confidenza (CI). Più grande è lo studio, più ristretto sarà l'intervallo di confidenza. Se RR = 1 non è incluso nell'intervallo di confidenza (ad esempio, l'intervallo di confidenza al 95% è compreso tra 1.4 e 5.8), il risultato può essere considerato "statisticamente significativo" al livello di probabilità prescelto (in questo esempio, α = 0.05).

Se la popolazione generale viene utilizzata come popolazione di riferimento, c₀ è sostituito dal valore “previsto”, E(c₁ ), derivato dai tassi di morbilità o mortalità standardizzati per età di quella popolazione (cioè, il numero di casi che si sarebbero verificati nella coorte, se l'esposizione di interesse non avesse avuto luogo). Ciò produce il rapporto standardizzato di mortalità (o morbilità), SMR. Così,

Anche per l'SMR, dovrebbe essere calcolato un intervallo di confidenza. È meglio fornire questa misura in una pubblicazione piuttosto che un valore p, perché il test di significatività statistica non ha senso se la popolazione generale è la categoria di riferimento. Tale confronto comporta un notevole pregiudizio (il effetto lavoratore sano notato sopra), e il test di significatività statistica, originariamente sviluppato per la ricerca sperimentale, è fuorviante in presenza di errore sistematico.

Supponiamo che la domanda sia se la polvere di quarzo causi il cancro ai polmoni. Di solito, la polvere di quarzo si presenta insieme ad altri agenti cancerogeni, come i figli del radon e lo scarico diesel nelle miniere o gli idrocarburi poliaromatici nelle fonderie. Le cave di granito non espongono i lavoratori della pietra a questi altri agenti cancerogeni. Pertanto il problema è meglio studiato tra i lavoratori della pietra impiegati nelle cave di granito.

Supponiamo quindi che tutti i 2,000 lavoratori, essendo stati impiegati da 20 cave tra il 1951 e il 1960, siano arruolati nella coorte e la loro incidenza di cancro (in alternativa solo la mortalità) sia seguita a partire da dieci anni dopo la prima esposizione (per consentire un tempo di induzione) e che termina nel 1990. Si tratta di un follow-up di 20-30 anni (a seconda dell'anno di entrata) o, diciamo, in media, di 25 anni della mortalità per cancro (o morbilità) tra 1,000 dei lavoratori della cava che erano specificamente lavoratori del granito. La storia dell'esposizione di ciascun membro della coorte deve essere registrata. Coloro che hanno lasciato le cave devono essere rintracciati e la loro successiva storia di esposizione registrata. Nei paesi in cui tutti gli abitanti hanno numeri di registrazione univoci, questa è una procedura semplice, disciplinata principalmente dalle leggi nazionali sulla protezione dei dati. Laddove non esiste un tale sistema, rintracciare i dipendenti per scopi di follow-up può essere estremamente difficile. Laddove esistano registri di morte o malattie appropriati, la mortalità per tutte le cause, tutti i tumori e le sedi specifiche del cancro possono essere ottenute dal registro nazionale delle cause di morte. (Per la mortalità per cancro, il registro nazionale dei tumori è una fonte migliore perché contiene diagnosi più accurate. Inoltre, è possibile ottenere anche dati sull'incidenza (o morbilità).) I tassi di mortalità (o tassi di incidenza del cancro) possono essere confrontati con " numeri attesi”, calcolati dai tassi nazionali utilizzando come base gli anni-persona della coorte esposta.

Supponiamo che nella coorte vengano trovati 70 casi fatali di cancro ai polmoni, mentre il numero atteso (il numero che si sarebbe verificato se non ci fosse stata esposizione) è 35. Quindi:

c₁ = 70, E(c₁) = 35

Pertanto, l'SMR = 200, che indica un duplice aumento del rischio di morte per cancro ai polmoni tra gli esposti. Se sono disponibili dati dettagliati sull'esposizione, la mortalità per cancro può essere studiata in funzione di diversi tempi di latenza (ad esempio, 10, 15, 20 anni), lavoro in diversi tipi di cave (diversi tipi di granito), diversi periodi storici, diversa esposizione intensità e così via. Tuttavia, 70 casi non possono essere suddivisi in troppe categorie, perché il numero che rientra in ciascuna di esse diventa rapidamente troppo piccolo per l'analisi statistica.

Entrambi i tipi di design di coorte presentano vantaggi e svantaggi. Uno studio retrospettivo può, di norma, misurare solo la mortalità, perché di solito mancano i dati per le manifestazioni più lievi. I registri dei tumori sono un'eccezione, e forse pochi altri, come i registri degli ictus e i registri delle dimissioni ospedaliere, in quanto sono disponibili anche i dati sull'incidenza. La valutazione dell'esposizione passata è sempre un problema ei dati sull'esposizione sono solitamente piuttosto deboli negli studi retrospettivi. Questo può portare a effetti di mascheramento. D'altra parte, poiché i casi si sono già verificati, i risultati dello studio diventano disponibili molto prima; in, diciamo, due o tre anni.

Uno studio prospettico di coorte può essere pianificato meglio per soddisfare le esigenze del ricercatore e i dati sull'esposizione possono essere raccolti in modo accurato e sistematico. È possibile misurare diverse manifestazioni di una malattia. Le misurazioni dell'esposizione e dell'esito possono essere ripetute e tutte le misurazioni possono essere standardizzate e la loro validità verificata. Tuttavia, se la malattia ha una lunga latenza (come il cancro), dovrà trascorrere molto tempo, anche da 20 a 30 anni, prima che si possano ottenere i risultati dello studio. Molte cose possono succedere in questo periodo. Ad esempio, turnover dei ricercatori, perfezionamento delle tecniche di misurazione dell'esposizione, rimodellamento o chiusura degli impianti scelti per lo studio e così via. Tutte queste circostanze mettono in pericolo il successo dello studio. Anche i costi di uno studio prospettico sono generalmente più elevati di quelli di uno studio retrospettivo, ma ciò è dovuto principalmente al numero molto maggiore di misurazioni (monitoraggio dell'esposizione ripetuta, esami clinici e così via) e non alla più costosa registrazione dei decessi. Quindi, il costi per unità di informazione non superano necessariamente quelli di uno studio retrospettivo. Alla luce di tutto ciò, gli studi prospettici sono più adatti per malattie con una latenza piuttosto breve, che richiedono un breve follow-up, mentre gli studi retrospettivi sono migliori per malattie con una lunga latenza.

Studi caso-controllo (o caso-referente).

Torniamo alla pianta del rayon viscosa. Uno studio di coorte retrospettivo potrebbe non essere fattibile se i turni dei lavoratori esposti sono andati perduti, mentre uno studio di coorte prospettico darebbe buoni risultati in un tempo molto lungo. Un'alternativa sarebbe allora il confronto tra coloro che sono deceduti per malattia coronarica in città, nel corso di un periodo di tempo definito, e un campione della popolazione totale nella stessa fascia di età.

Il classico disegno caso-controllo (o caso-referente) si basa sul campionamento da una popolazione dinamica (aperta, caratterizzata da un ricambio di membri). Questa popolazione può essere quella di un intero paese, un distretto o un comune (come nel nostro esempio), oppure può essere la popolazione definita amministrativamente da cui i pazienti vengono ricoverati in un ospedale. La popolazione definita fornisce sia i casi che i controlli (o referenti).

La tecnica consiste nel raccogliere tutti i casi della malattia in questione che esistono in a punto nel tempo (casi prevalenti), o si sono verificati durante un periodo definito periodo di tempo (casi incidente). I casi possono quindi essere tratti dai registri di morbilità o mortalità, oppure essere raccolti direttamente dagli ospedali o da altre fonti aventi una diagnostica valida. I controlli sono disegnati come a campione dalla stessa popolazione, o tra i non casi o dall'intera popolazione. Un'altra opzione è quella di select pazienti con un'altra malattia come controlli, ma poi questi pazienti devono essere rappresentativi della popolazione da cui provengono i casi. Ci possono essere uno o più controlli (cioè referenti) per ogni caso. L'approccio di campionamento differisce dagli studi di coorte, che esaminano l'intera popolazione. Va da sé che i guadagni in termini di minori costi dei disegni caso-controllo sono notevoli, ma è importante che il campione sia rappresentante dell'intera popolazione da cui hanno avuto origine i casi (cioè, la "base di studio"), altrimenti lo studio può essere distorto.

Quando i casi ei controlli sono stati identificati, le loro storie di esposizione sono raccolte da questionari, interviste o, in alcuni casi, da registri esistenti (ad esempio, registri delle buste paga da cui è possibile dedurre le storie lavorative). I dati possono essere ottenuti o dai partecipanti stessi o, se sono deceduti, da parenti stretti. Per garantire un richiamo simmetrico, è importante che la proporzione di casi e referenti morti e vivi sia uguale, perché i parenti stretti di solito forniscono una storia di esposizione meno dettagliata rispetto ai partecipanti stessi. Le informazioni sul modello di esposizione tra i casi vengono confrontate con quelle tra i controlli, fornendo una stima della rapporto di probabilità (OR), una misura indiretta del rischio tra gli esposti di contrarre la malattia rispetto a quello dei non esposti.

Poiché il disegno caso-controllo si basa sulle informazioni sull'esposizione ottenute da pazienti con una determinata malattia (cioè casi) insieme a un campione di persone non malate (cioè controlli) dalla popolazione da cui hanno avuto origine i casi, la connessione con le esposizioni può essere indagato solo per una malattia. Al contrario, questo disegno consente lo studio concomitante dell'effetto di diverse esposizioni. Lo studio caso-referente è adatto per rispondere a domande di ricerca specifiche (ad esempio, "La malattia coronarica è causata dall'esposizione al solfuro di carbonio?"), ma può anche aiutare a rispondere alla domanda più generale: "Quali esposizioni possono causare questa malattia ?”

La questione se l'esposizione a solventi organici provochi il cancro primario al fegato viene sollevata (a titolo di esempio) in Europa. I casi di carcinoma epatico primario, una malattia relativamente rara in Europa, vengono raccolti al meglio da un registro nazionale dei tumori. Supponiamo che tutti i casi di cancro verificatisi nell'arco di tre anni formino la serie di casi. La base della popolazione per lo studio è quindi un follow-up triennale dell'intera popolazione nel paese europeo in questione. I controlli sono estratti come un campione di persone senza cancro al fegato della stessa popolazione. Per motivi di praticità (nel senso che la stessa fonte può essere utilizzata per campionare i controlli) i pazienti con un altro tipo di tumore, non correlato all'esposizione al solvente, possono essere utilizzati come controlli. Il cancro del colon non ha alcuna relazione nota con l'esposizione al solvente; quindi questo tipo di cancro può essere incluso tra i controlli. (L'uso dei controlli sul cancro riduce al minimo il bias di richiamo in quanto l'accuratezza della storia fornita dai casi e dai controlli è, in media, simmetrica. una sottovalutazione del vero rischio, non un'esagerazione di esso.)

Per ogni caso di cancro al fegato vengono estratti due controlli per ottenere una maggiore potenza statistica. (Si potrebbero stabilire ancora più controlli, ma i fondi disponibili potrebbero essere un fattore limitante. Se i fondi non fossero limitati, forse fino a quattro controlli sarebbero ottimali. Oltre i quattro, si applica la legge dei rendimenti decrescenti.) Dopo aver ottenuto l'autorizzazione appropriata da data le autorità di tutela, i casi e i controlli, o i loro parenti stretti, vengono contattati, di solito tramite un questionario inviato per posta, chiedendo una storia professionale dettagliata con particolare enfasi su un elenco cronologico dei nomi di tutti i datori di lavoro, i dipartimenti di lavoro, il mansioni lavorative in diverse occupazioni e il periodo di occupazione in ciascuna rispettiva mansione. Questi dati possono essere ottenuti dai parenti con qualche difficoltà; tuttavia, sostanze chimiche specifiche o nomi commerciali di solito non sono ben ricordati dai parenti. Il questionario dovrebbe includere anche domande su possibili dati confondenti, come l'uso di alcol, l'esposizione a alimenti contenenti aflatossine e l'infezione da epatite B e C. Al fine di ottenere un tasso di risposta sufficientemente elevato, vengono inviati due solleciti ai non rispondenti a intervalli di tre settimane. Questo di solito si traduce in un tasso di risposta finale superiore al 70%. L'anamnesi professionale viene quindi esaminata da un igienista industriale, senza conoscere il caso dell'intervistato o lo stato di controllo, e l'esposizione è classificata in alta, media, bassa, nessuna e sconosciuta esposizione ai solventi. I dieci anni di esposizione immediatamente precedenti la diagnosi del cancro non vengono presi in considerazione, perché non è biologicamente plausibile che agenti cancerogeni di tipo iniziatore possano essere la causa del cancro se il tempo di latenza è così breve (sebbene i promotori, in effetti, potrebbero). In questa fase è anche possibile distinguere tra diversi tipi di esposizione ai solventi. Poiché è stata fornita una storia lavorativa completa, è anche possibile esplorare altre esposizioni, sebbene l'ipotesi dello studio iniziale non le includesse. Gli odds ratio possono quindi essere calcolati per l'esposizione a qualsiasi solvente, solventi specifici, miscele di solventi, diverse categorie di intensità di esposizione e per diverse finestre temporali in relazione alla diagnosi del cancro. Si consiglia di escludere dall'analisi quelli con esposizione sconosciuta.

I casi e i controlli possono essere campionati e analizzati come serie indipendente or gruppi abbinati. Corrispondenza significa che i controlli vengono selezionati per ciascun caso in base a determinate caratteristiche o attributi, per formare coppie (o insiemi, se viene scelto più di un controllo per ciascun caso). L'abbinamento viene solitamente effettuato sulla base di uno o più di tali fattori, come l'età, lo stato vitale, la storia del fumo, l'ora del calendario della diagnosi del caso e simili. Nel nostro esempio, casi e controlli vengono quindi abbinati in base all'età e allo stato vitale. (Lo stato vitale è importante, perché i pazienti stessi di solito danno una storia di esposizione più accurata rispetto ai parenti stretti, e la simmetria è essenziale per ragioni di validità.) Oggi, la raccomandazione è di essere restrittiva con la corrispondenza, perché questa procedura può introdurre negativi (effetto-mascheramento ) confondente.

Se un controllo è abbinato a un caso, il design è chiamato a design a coppia abbinata. A condizione che i costi dello studio di più controlli non siano proibitivi, più di un referente per caso migliora la stabilità della stima dell'OR, il che rende lo studio più efficiente in termini di dimensioni.

La disposizione dei risultati di uno studio caso-controllo senza pari è mostrata nella tabella 2.

Tabella 2. Esempio di layout dei dati caso-controllo

Da questa tabella, le probabilità di esposizione tra i casi e le probabilità di esposizione tra la popolazione (i controlli) possono essere calcolate e divise per ottenere il rapporto di probabilità di esposizione, OR. Per i casi, le probabilità di esposizione sono c₁ / c₀, e per i controlli lo è n₁ / n₀. La stima dell'OR è quindi:

Se sono stati esposti relativamente più casi rispetto ai controlli, l'OR è superiore a 1 e viceversa. Gli intervalli di confidenza devono essere calcolati e forniti per l'OR, con le stesse modalità previste per l'RR.

A titolo di ulteriore esempio, un centro di medicina del lavoro di una grande azienda serve 8,000 dipendenti esposti a una varietà di polveri e altri agenti chimici. Siamo interessati alla connessione tra l'esposizione alla polvere mista e la bronchite cronica. Lo studio prevede il follow-up di questa popolazione per un anno. Abbiamo fissato i criteri diagnostici per la bronchite cronica come “tosse mattutina e produzione di catarro per tre mesi per due anni consecutivi”. I criteri per l'esposizione alla polvere "positiva" sono definiti prima dell'inizio dello studio. Ogni paziente che visita il centro sanitario e soddisfa questi criteri per un periodo di un anno è un caso, e il paziente successivo che richiede consulenza medica per problemi non polmonari è definito come un controllo. Supponiamo che durante il periodo di studio vengano arruolati 100 casi e 100 controlli. Si classifichino 40 casi e 15 controlli come esposti alla polvere. Quindi

c₁ = 40, c₀ = 60, n₁ = 15 e n₀ = 85.

Di conseguenza,

Nell'esempio precedente, non è stata presa in considerazione la possibilità di confusione, che può portare a una distorsione dell'OR dovuta a differenze sistematiche tra casi e controlli in una variabile come l'età. Un modo per ridurre questo pregiudizio è quello di abbinare i controlli ai casi in base all'età o ad altri fattori sospetti. Ciò si traduce in un layout di dati illustrato nella tabella 3.

Tabella 3. Disposizione dei dati caso-controllo se un controllo è abbinato a ciascun caso

L'analisi si concentra sulle coppie discordanti: ovvero “caso esposto, controllo non esposto” (f_+–); e "caso non esposto, controllo esposto" (f_–+). Quando entrambi i membri di una coppia sono esposti o meno, la coppia viene ignorata. L'OR in un disegno di studio a coppie appaiate è definito come

In uno studio sull'associazione tra cancro nasale ed esposizione alla polvere di legno, c'erano complessivamente 164 coppie caso-controllo. In una sola coppia erano stati esposti sia il caso che il controllo, e in 150 coppie né il caso né il controllo erano stati esposti. Queste coppie non sono ulteriormente considerate. Il caso, ma non il controllo, era stato esposto in 12 coppie, e il controllo, ma non il caso, in una coppia. Quindi,

e poiché l'unità non è inclusa in questo intervallo, il risultato è statisticamente significativo, ovvero esiste un'associazione statisticamente significativa tra il cancro nasale e l'esposizione alla polvere di legno.

Gli studi caso-controllo sono più efficienti degli studi di coorte quando il la malattia è rara; possono infatti fornire l'unica opzione. Tuttavia, anche le malattie comuni possono essere studiate con questo metodo. Se la l'esposizione è rara, una coorte basata sull'esposizione è il disegno epidemiologico preferibile o l'unico fattibile. Naturalmente, possono essere effettuati anche studi di coorte su esposizioni comuni. La scelta tra disegni di coorte e caso-controllo quando sia l'esposizione che la malattia sono comuni viene solitamente decisa tenendo conto di considerazioni di validità.

Poiché gli studi caso-controllo si basano su dati di esposizione retrospettivi, solitamente basati sul ricordo dei partecipanti, il loro punto debole è l'inesattezza e la rozzezza delle informazioni sull'esposizione, che si traduce in un mascheramento degli effetti attraverso non differenziale errata classificazione (simmetrica) dello stato di esposizione. Inoltre, a volte la rievocazione può essere asimmetrica tra casi e controlli, casi che di solito si ritiene ricordino “meglio” (cioè bias di rievocazione).

Il richiamo selettivo può causare un pregiudizio che amplifica l'effetto differenziale errata classificazione (asimmetrica) dello stato di esposizione. I vantaggi degli studi caso-controllo risiedono nella loro efficacia in termini di costi e nella loro capacità di fornire una soluzione a un problema in tempi relativamente brevi. A causa della strategia di campionamento, consentono l'indagine su popolazioni target molto ampie (ad esempio, attraverso i registri nazionali dei tumori), aumentando così il potere statistico dello studio. Nei paesi in cui la legislazione sulla protezione dei dati o la mancanza di buoni registri della popolazione e della morbilità ostacola l'esecuzione di studi di coorte, gli studi caso-controllo in ospedale possono essere l'unico modo pratico per condurre la ricerca epidemiologica.

Campionamento caso-controllo all'interno di una coorte (disegni di studio caso-controllo annidati)

Uno studio di coorte può anche essere progettato per il campionamento anziché per il follow-up completo. Questo disegno è stato precedentemente definito uno studio caso-controllo "nidificato". Un approccio di campionamento all'interno della coorte stabilisce requisiti diversi sull'ammissibilità della coorte, perché ora i confronti vengono effettuati all'interno della stessa coorte. Ciò dovrebbe quindi includere non solo i lavoratori fortemente esposti, ma anche i lavoratori meno esposti e persino non esposti, al fine di fornire contrasti di esposizione dentro di sé. È importante rendersi conto di questa differenza nei requisiti di ammissibilità durante l'assemblaggio della coorte. Se viene eseguita prima un'analisi di coorte completa su una coorte i cui criteri di ammissibilità erano su esposizione "molto", e successivamente viene eseguito uno studio caso-controllo "nidificato" sulla stessa coorte, lo studio diventa insensibile. Ciò introduce il mascheramento dell'effetto perché i contrasti dell'esposizione sono insufficienti "per progettazione" in virtù della mancanza di variabilità nell'esperienza dell'esposizione tra i membri della coorte.

Tuttavia, a condizione che la coorte abbia un'ampia gamma di esperienze di esposizione, l'approccio caso-controllo nidificato è molto attraente. Uno raccoglie tutti i casi emersi nella coorte nel periodo di follow-up per formare la serie di casi, mentre solo a campione dei non casi è disegnato per la serie di controllo. I ricercatori poi, come nel tradizionale disegno caso-controllo, raccolgono informazioni dettagliate sull'esperienza di esposizione intervistando casi e controlli (o, loro parenti stretti), scrutinando i ruoli del personale dei datori di lavoro, costruendo un matrice di esposizione lavorativa, o combinando due o più di questi approcci. I controlli possono essere abbinati ai casi oppure possono essere trattati come una serie indipendente.

L'approccio del campionamento può essere meno costoso rispetto all'acquisizione di informazioni esaustive su ciascun membro della coorte. In particolare, poiché viene studiato solo un campione di controlli, è possibile dedicare più risorse alla valutazione dettagliata e accurata dell'esposizione per ciascun caso e controllo. Tuttavia, prevalgono gli stessi problemi di potenza statistica degli studi di coorte classici. Per raggiungere un'adeguata potenza statistica, la coorte deve sempre comprendere un numero “adeguato” di casi esposti in funzione dell'entità del rischio che si vuole rilevare.

Disegni di studio trasversali

In senso scientifico, un disegno trasversale è una sezione trasversale della popolazione dello studio, senza alcuna considerazione del tempo. Sia l'esposizione che la morbilità (prevalenza) vengono misurate nello stesso momento.

Dal punto di vista eziologico, questo disegno di studio è debole, in parte perché si occupa di prevalenza piuttosto che di incidenza. La prevalenza è una misura composita, che dipende sia dall'incidenza che dalla durata della malattia. Ciò limita anche l'uso di studi trasversali a malattie di lunga durata. Ancora più grave è il forte pregiudizio negativo causato dall'eliminazione dipendente dalla salute dal gruppo esposto di quelle persone più sensibili agli effetti dell'esposizione. Perciò i problemi eziologici sono meglio risolti da disegni longitudinali. In effetti, gli studi trasversali non consentono alcuna conclusione sul fatto che l'esposizione abbia preceduto la malattia o viceversa. La sezione trasversale è eziologicamente significativa solo se esiste una vera relazione temporale tra l'esposizione e l'esito, il che significa che l'esposizione attuale deve avere effetti immediati. Tuttavia, l'esposizione può essere misurata in modo trasversale in modo che rappresenti un periodo di tempo passato più lungo (p. es., il livello di piombo nel sangue), mentre la misura dell'esito è una misura di prevalenza (p. es., velocità di conduzione nervosa). Lo studio quindi è una combinazione di un disegno longitudinale e trasversale piuttosto che una mera sezione trasversale della popolazione dello studio.

Indagini descrittive trasversali

Le indagini trasversali sono spesso utili per scopi pratici e amministrativi, piuttosto che per scopi scientifici. I principi epidemiologici possono essere applicati alle attività di sorveglianza sistematica nel contesto della medicina del lavoro, come:

• osservazione della morbilità in relazione all'occupazione, all'area di lavoro o a determinate esposizioni

• indagini periodiche sui lavoratori esposti a rischi professionali noti

• esame dei lavoratori che entrano in contatto con nuovi rischi per la salute

• programmi di monitoraggio biologico

• indagini sull'esposizione per identificare e quantificare i pericoli

• programmi di screening di diversi gruppi di lavoratori

• valutare la percentuale di lavoratori che necessitano di prevenzione o controllo regolare (ad es. pressione arteriosa, malattia coronarica).

È importante scegliere indicatori di morbilità rappresentativi, validi e specifici per tutti i tipi di indagini. Un'indagine o un programma di screening può utilizzare solo un numero piuttosto ridotto di test, contrariamente alla diagnostica clinica, e quindi il valore predittivo del test di screening è importante. I metodi insensibili non riescono a rilevare la malattia di interesse, mentre i metodi altamente sensibili producono troppi risultati falsamente positivi. Non vale la pena eseguire lo screening per le malattie rare in ambito lavorativo. Tutte le attività di case discovery (cioè di screening) richiedono anche un meccanismo di presa in carico delle persone con riscontri “positivi”, sia in termini diagnostici che terapeutici. Altrimenti risulterà solo frustrazione con un potenziale di più danni che benefici emergenti.

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