作業システムには、人事サブシステム、技術サブシステム、外部環境などのマクロレベルの組織変数が含まれます。 したがって、労働システムの分析は、本質的に、社会技術環境における労働者と技術者の間の機能の割り当てと人々の間の分業を理解するための努力です。 このような分析は、システムの安全性、作業効率、技術開発、および労働者の精神的および身体的健康を向上させるための情報に基づいた決定を下すのに役立ちます。

研究者は、対応する個人および組織の結果を伴うさまざまなアプローチ (機械的、生物学的、知覚/運動、動機付け) に従って作業システムを調べます (Campion and Thayer 1985)。 作業システム分析における方法の選択は、採用された特定のアプローチと特定の目的、組織の状況、仕事と人間の特性、および研究中のシステムの技術的な複雑さによって決定されます (Drury 1987)。 チェックリストとアンケートは、人事の選択と配置、業績評価、安全と健康の管理、労働者と機械の設計、および作業の設計または再設計の分野で行動計画の優先順位を付ける際に、組織計画担当者がデータベースを組み立てる一般的な手段です。 チェックリストのインベントリ方法。たとえば、職位分析アンケート、または PAQ (McCormick 1979)、ジョブ コンポーネント インベントリ (Banks and Miller 1984)、ジョブ診断調査 (Hackman and Oldham 1975)、およびマルチメソッド ジョブ デザイン アンケート ( Campion 1988) は、より一般的な手段であり、さまざまな目的に向けられています。

PAQ には 189 つの主要な区分があり、職務遂行の評価に必要な XNUMX の行動項目と、金銭的報酬に関連する XNUMX つの補足項目で構成されています。

• 情報入力（実施する仕事に関する情報をどこでどのように入手するか）（35項目）

• メンタルプロセス（仕事をする上での情報処理と意思決定）（14項目）

• 仕事の成果 (物理的な作業、使用したツールとデバイス) (50 項目)

• 人間関係（36項目）

• 仕事の状況と仕事の背景（物理的・社会的背景）（18項目）

• その他の仕事の特徴（勤務スケジュール、仕事の需要）（36項目）。

Job Components Inventory Mark II には XNUMX つのセクションがあります。 導入セクションでは、組織の詳細、職務内容、職務所有者の経歴の詳細を扱います。 その他のセクションは次のとおりです。

• ツールと機器 - 200 以上のツールと機器 (26 項目) の使用

• 身体的および知覚的要件 - 強さ、調整、選択的注意 (23 項目)

• 数学的要件 - 数の使用、三角法、実用的なアプリケーション、たとえば、計画や図面の操作 (127 項目)

• コミュニケーション要件 - 手紙の準備、コーディング システムの使用、人々へのインタビュー (19 項目)

• 意思決定と責任 - 方法、作業順序、基準、および関連する問題に関する決定 (10 項目)

• 仕事の条件と認識されている仕事の特徴。

プロファイル手法には共通の要素があります。つまり、(1) 仕事の範囲を選択するために使用される包括的な一連の仕事要因、(2) 仕事の需要を評価できる評価尺度、および (3) 仕事の特性の重み付けです。組織構造と社会技術的要件に基づいています。 投稿のプロフィール、ルノー組織で開発された別のタスクプロファイルツール（RNUR 1976）には、労働条件を表す変数のエントリのテーブルが含まれており、回答者に、非常に幅広い範囲の変数の値を選択できる1段階の尺度を提供します。標準化された回答を登録することにより、満足できるものから非常に悪いものまで。 変数は、(2) ワークステーションの設計、(3) 物理的環境、(4) 物理的負荷要因、(5) 神経の緊張、(6) 仕事の自律性、(7) 関係、(8) 反復性​​、および ( XNUMX) 仕事の内容。

AET (Ergonomic Job Analysis) (Rohmert and Landau 1985) は、応力-ひずみの概念に基づいて開発されました。 AET の 216 項目はそれぞれコード化されています。XNUMX つのコードはストレッサーを定義し、作業要素がストレッサーとしての資格があるかどうかを示します。 他のコードは、仕事に関連するストレスの程度を定義します。 さらに、勤務シフト中のストレスの持続時間と頻度を説明するものもあります。

AET は次の XNUMX つの部分で構成されています。

• パート A. Man-at-Work システム (143 項目) には、作業の物理的、組織的、社会的、経済的条件を構成する作業オブジェクト、ツールと機器、および作業環境が含まれます。

• パート B. タスク分析 (31 項目) は、物質的オブジェクトや抽象的なオブジェクトなどのさまざまな種類の作業オブジェクトと、作業者に関連するタスクの両方に従って分類されます。

• パート C. 作業需要分析 (42 項目) は、知覚、決定、応答/活動の要素で構成されます。 (AET サプリメント、H-AET は、工業的な組み立て作業における身体の姿勢と動きをカバーしています)。

大まかに言えば、チェックリストは次の 1 つのアプローチのいずれかを採用しています。 投稿のプロフィール）および（2）労働者志向のアプローチ（PAQなど）。 タスクインベントリとプロファイルは、複雑なタスクとジョブの職業プロファイリングの微妙な比較を提供し、労働条件を改善する上で避けられない要因としてアプリオリに考えられる仕事の側面を決定します. PAQ の重点は、ジョブ ファミリーまたはクラスターの分類 (Fleishman and Quaintence 1984; Mossholder and Arvey 1984; Carter and Biersner 1987) であり、ジョブ コンポーネントの有効性とジョブ ストレスを推測します (Jeanneret 1980; Shaw and Riskind 1983)。 医学的観点からは、AET とプロファイルの両方の方法で、必要に応じて制約と適性を比較できます (Wagner 1985)。 Nordic アンケートは、人間工学的な職場分析 (Ahonen、Launis、および Kuorinka 1989) の説明的なプレゼンテーションであり、次の側面をカバーしています。

• 作業スペース

• 一般的な身体活動

• リフティング活動

• 仕事の姿勢と動き

• 事故のリスク

• 仕事内容

• 仕事の制限

• 従業員のコミュニケーションと個人的な連絡先

• 意思決定

• 仕事の反復性

• 注意力

• 照明条件

• 熱環境

• ノイズ。

人間工学に基づいたジョブ分析で使用される汎用チェックリスト形式の欠点には、次のようなものがあります。

• いくつかの例外を除いて (例えば、AET や Nordic Questionnaire)、仕事や環境のさまざまな側面に関して、人間工学の基準や評価手順が一般的に欠如しています。

• チェックリストの全体的な構成には、労働条件の特性を決定する手段、見積書の形式、テストの基準および方法に関して相違点があります。

• 作業負荷、作業姿勢、および作業方法の評価は、ストレスの相対的なレベルのスケールを参照して、作業操作の分析の精度が不足しているため、制限されています。

• 労働者の精神的負荷を評価する主な基準は、作業の複雑さ、作業に必要な注意、および精神的スキルの実行です。 既存のチェックリストは、抽象的な思考メカニズムの過小使用よりも、具体的な思考メカニズムの過剰使用に言及しています。

• ほとんどのチェックリストでは、分析方法は、仕事の分析、ワーカーとマシンの互換性などとは対照的に、役割としての仕事に重点を置いています。 基本的に主観的で偶発的な心理社会学的決定要因は、人間工学チェックリストではあまり強調されていません。

体系的に作成されたチェックリストにより、目に見える、または変更しやすい労働条件の要因を調査することが義務付けられ、雇用主、雇用主、その他の関係者の間で社会的対話を行うことができます。 チェックリストが単純で効率的であるという錯覚に対して、またそれらの定量化および技術的アプローチに対しても、ある程度の注意を払う必要があります。 チェックリストまたはアンケートの汎用性は、特定の目的に合わせて特定のモジュールを含めることで実現できます。 したがって、変数の選択は、作業システムを分析する目的と密接に関連しており、これにより、ユーザーフレンドリーなチェックリストを作成するための一般的なアプローチが決まります。

提案された「エルゴノミクス チェックリスト」は、さまざまな用途に採用できます。 データ収集とチェックリスト データのコンピューター化された処理は、一次および二次ステートメント (qv) に応答することにより、比較的簡単です。

人間工学チェックリスト

モジュラー構造の作業システム チェックリストの広範なガイドラインがここで提案され、XNUMX つの主要な側面 (機械的、生物学的、知覚/運動、技術的および心理社会的) をカバーしています。 モジュールの重み付けは、分析される仕事の性質、調査対象の国または人口の特定の特徴、組織の優先順位、および分析結果の使用目的によって異なります。 回答者は、「主な意見」に「はい/いいえ」のマークを付けます。 「はい」の回答は、問題が明らかに存在しないことを示していますが、さらに慎重に精査することをお勧めします。 「いいえ」の回答は、人間工学の評価と改善が必要であることを示しています。 「二次的意見」への回答は、以下に示す同意/不同意スケールの重大度で XNUMX 桁で示されます。

0 わからない、または該当しない

1 強く反対

2 同意しない

3 賛成も反対もしない

4 同意する

5 とてもそう思う

A. 組織、ワーカー、およびタスク あなたの回答/評価

チェックリストのデザイナーは、作業のサンプル図面/写真を提供することができます。
勉強中の職場。

1. 組織と機能の説明。

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2. 作業者の特徴: 作業グループの簡単な説明。

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3. タスクの説明: 使用中のアクティビティと資料をリストします。 何らかの指示を与える 
作業の危険。

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B. 機械的側面 あなたの回答/評価

I. 専門職

4.タスク/作業パターンはシンプルで複雑ではありません。 はい・いいえ

If いいえ、次の点を評価してください: (0 ～ 5 を入力してください)

4.1 仕事の割り当ては工作員に固有のものです。        

4.2 仕事のツールと方法は、仕事の目的に特化しています。  

4.3 生産量と仕事の質。  

4.4 ジョブホルダーは複数のタスクを実行します。   

Ⅱ． スキル要件

5. 仕事には単純な運動が必要です。 はい・いいえ

If いいえ、次の点を評価してください: (0 ～ 5 を入力してください)

5.1 仕事には知識と熟練した能力が必要です。    

5.2 仕事はスキル習得のための訓練を必要とします。     

5.3 労働者は仕事で頻繁に間違いを犯します。    

5.4 ジョブは、指示に従って頻繁なローテーションを要求します。   

5.5 作業は機械のペースで行われ、自動化によって支援されます。   

改善のためのコメントと提案。 項目 4 から 5.5:

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q アナリストの評価 ワーカーの評価 q

C. 生物学的側面 あなたの回答/評価

III. 一般的な身体活動

6. 身体活動は完全に決定され、
労働者によって規制されます。 はい・いいえ

If いいえ、次の点を評価してください: (0 ～ 5 を入力してください)

6.1 従業員は目標指向のペースを維持します。   

6.2 仕事とは、頻繁に繰り返される動きを意味します。   

6.3 仕事の心肺需要:   

座っている/軽い/中程度/重い/非常に重い。 

(重労働要素は何ですか?):

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(0～5を入力)

6.4 高い筋力を必要とする仕事。   

6.5 仕事（ハンドル、ハンドル、ペダル・ブレーキの操作）は主に静的な仕事です。   

6.6. 仕事は固定された作業位置 (座っているか立っている) を必要とします。   

IV. マニュアルマテリアルハンドリング (MMH)

扱うオブジェクトの性質: 生物/無生物、サイズ、形状。

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7. ジョブには最小限の MMH アクティビティが必要です。 はい・いいえ

If いいえ、作業を指定します。

7.1 作業形態: (XNUMX つを丸で囲んでください)

引く/押す/回す/持ち上げる/下げる/運ぶ

(繰り返し周期を指定):

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7.2 積載重量 (kg): (丸 XNUMX つ)

5-10, 10-20, 20-30, 30-40, >>40.

7.3 被験者と荷重の水平距離 (cm): (丸 XNUMX つ)

<25、25-40、40-55、55-70、>70。

7.4 被験者の積載高さ: (丸 XNUMX つ)

地面、膝、腰、胸、肩の高さ。

(0～5を入力)

7.5 衣服は MMH のタスクを制限します。   

8. 人身事故の危険がない作業状況。 はい・いいえ

If いいえ、次の点を評価してください: (0 ～ 5 を入力してください)        

8.1 タスクを変更して、処理する負荷を軽減できます。   

8.2 材料は標準サイズで梱包できます。   

8.3 オブジェクトのハンドルのサイズ/位置が改善される可能性があります。   

8.4 労働者はより安全な荷役方法を採用しない。   

8.5 機械的補助具は身体の負担を軽減することがあります。
ホイストやその他の取り扱い補助具が利用できる場合は、各品目をリストします。   

改善のための提案、項目 6 から 8.5:

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Ⅴ.ワークプレイス・ワークスペースデザイン

職場は図式的に図示され、人間のリーチと
クリアランス：

9. 職場は人間の次元に適合しています。 はい・いいえ

If いいえ、次の点を評価してください: (0 ～ 5 を入力してください)

9.1 作業距離は、水平面または垂直面での通常のリーチから離れています (>60 cm)。   

9.2 作業机/機器の高さは固定されているか、最小限に調整可能です。   

9.3 補助的な作業（検査や保守など）のためのスペースがない。   

9.4 ワークステーションには、障害物、突出部、または鋭利な縁があります。   

9.5 作業面の床が滑りやすく、でこぼこで、雑然としていたり​​、不安定である。   

10. 座席配置は適切である（例：快適な椅子、
良好な姿勢サポート)。 はい・いいえ

If いいえ、原因は次のとおりです: (0 ～ 5 を入力)

10.1 座席の寸法 (例: 座席の高さ、背もたれ) が人間の寸法と一致しない。   

10.2 シートの最小調整機能。   

10.3 ワークシートは、機械で作業するための保持/サポートを提供しません (垂直エッジ/非常に硬いカバーなどによる)。   

10.4 ワークシートに振動減衰機構がない。   

11.安全のために十分な補助サポートが利用可能です
職場で。 はい・いいえ

If いいえ、次のことを伝えます: (0 ～ 5 を入力)

11.1 工具や身の回り品の保管スペースの利用不可。   

11.2 出入り口、出入口経路、または廊下は制限されています。  

11.3 ハンドル、はしご、階段、手すりのデザインの不一致。   

11.4 手足のホールドは手足のぎこちない位置を要求します。   

11.5 サポートは、その場所、形状、または構造から認識できません。   

11.6 機器制御の作業および操作のための手袋/履物の限定的な使用。   

改善のための提案、項目 9 から 11.6:

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Ⅵ． 作業姿勢

12.仕事はリラックスした作業姿勢を可能にします。 はい・いいえ

If いいえ、次の点を評価してください: (0 ～ 5 を入力してください)

12.1 腕を肩より上に、および/または体から離して作業する。   

12.2 手首の過伸展と高い筋力の要求。   

12.3 首/肩が約 15°の角度に保たれていない。   

12.4 背中が曲がったりねじれたり。   

12.5 座った姿勢で腰と脚が十分に支えられていない。   

12.6 体の片側および非対称の動き。   

12.7 無理な姿勢の理由を挙げてください:
(1) 機械の位置
(2)シートのデザイン、
(3) 機器の取り扱い、
(4) 職場・ワークスペース

12.8 OWAS コードを指定します。 (OWAS の詳細な説明については、
メソッドは、Karhu らを参照してください。 1981.)

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改善のための提案、項目 12 から 12.7:

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VII. 作業環境

（可能な場合は寸法を記入してください）

NOISE

[騒音源、曝露の種類および期間を特定する。 ILO 1984 コードを参照]。

13. 騒音レベルが最大値を下回っている はい/いいえ
推奨音量。 (次の表を使用してください。)

ソース: Ahonen ら。 1989年。

同意/不同意のスコアを記入してください (0-5)  

14. 有害なノイズは発生源で抑制されます。 はい・いいえ

「いいえ」の場合、対策を評価してください: (0～5 を入力)

14.1 効果的な遮音が存在しない。   

14.2 騒音に対する緊急対策が講じられていない (例: 作業時間の制限、個人用耳栓/保護具の使用)。   

15. 気候

気象条件を指定します。

温度 ____

湿度____

放射温度 ____

下書き ____

16. 気候は快適です。 はい・いいえ

If いいえ、次の点を評価してください: (0 ～ 5 を入力してください)

16.1 温度感覚 (丸 XNUMX):

涼しい/少し涼しい/中立/暖かい/非常に暑い

16.2 換気装置 (扇風機、窓、エアコンなど) が適切でない。   

16.3 暴露限度に関する規制措置の不履行 (可能な場合は詳しく説明してください)。   

16.4 労働者は、熱保護/補助服を着用していません。   

16.5 冷たい水の水飲み場が近くにありません。   

17. ライティング

作業場/機械は常に十分に照らされています。 はい・いいえ

If いいえ、次の点を評価してください: (0 ～ 5 を入力してください)

17.1 照度は十分に強い。   

17.2 作業エリアの照明は十分に均一です。   

17.3 ちらつき現象が最小限またはまったくない。   

17.4 影の形成は問題ありません。   

17.5 迷惑な反射グレアが最小限またはまったくない。   

17.6 色のダイナミクス (視覚的な強調、色の暖かさ) は適切です。   

18. ほこり、煙、有毒物質

過度の粉塵のない環境 
煙と有毒物質。 はい・いいえ

「いいえ」の場合、次の点を評価してください: (0 ～ 5 を入力してください)

18.1 煙、煙、汚れを排出する効果のない換気および排気システム。   

18.2 緊急放出および危険/有毒物質との接触に対する保護対策の欠如。   

化学毒物を列挙する：

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18.3 化学毒物に関する職場の監視は定期的ではない。   

18.4 個人用保護手段（手袋、靴、マスク、エプロンなど）が利用できない。   

19. 放射線

労働者は放射線被ばくから効果的に保護されています。 はい・いいえ

いいえの場合、エクスポージャーについて言及してください 
(ISSA チェックリストを参照してください。 エルゴノミクス): (0 ～ 5 を入力)

19.1 紫外線 (200 nm – 400 nm)。   

19.2 赤外線 (780 nm – 100 μm)。   

19.3 放射能/X 線放射 (<200 nm)。   

19.4 電子レンジ (1 mm – 1 m).   

19.5 レーザー (300 nm – 1.4 μm)。   

19.6 その他 (言及):

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20. 振動

振動伝達なしで機械を操作できます
オペレーターの体に。 はい・いいえ

If いいえ、次の点を評価してください: (0 ～ 5 を入力してください)

20.1 振動は足を介して全身に伝わります。   

20.2 振動伝達はシートを通じて発生します (例: オペレータが座って運転される移動機械)。   

20.3 振動は、ハンドアーム システム (例: 電動ハンドツール、オペレーターが歩いているときに駆動される機械) を介して伝達されます。   

20.4 継続的/反復的な振動源への長時間の暴露。   

20.5 振動源を隔離または排除することはできません。   

20.6 振動源を特定する。

コメントと提案、項目 13 から 20:

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VIII. 勤務時間表

労働時間：季節労働やシフト制を含め、労働時間/日/週/年。

21. 労働時間のプレッシャーは最小限です。 はい・いいえ

If いいえ、次の点を評価してください: (0 ～ 5 を入力してください)

21.1 仕事には夜勤が必要です。   

21.2 仕事に残業/残業時間が含まれる。   

平均期間を指定します。

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21.3 重い仕事は、シフト全体で不均等に配分されます。   

21.4 従業員は、あらかじめ決められたペース/制限時間で作業します。   

21.5 疲労手当/仕事と休息のパターンが十分に組み込まれていない (仕事の厳しさに関する心肺基準を使用する)。   

コメントと提案、項目 21 から 21.5:

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   アナリストの評価 ワーカーの評価   

D. 知覚/運動面 あなたの回答/評価

IX. ディスプレイ

22. 視覚的表示 (ゲージ、メーター、警告信号) 
読みやすいです。 はい・いいえ

「いいえ」の場合、難易度を評価してください: (0 ～ 5 を入力)

22.1 不十分な照明 （項目No.17参照）.   

22.2 視線に対する頭と目の配置がぎこちない。   

22.3 数字/数字進行の表示スタイルは混乱を招き、読み間違いの原因となります。   

22.4 デジタル表示は、正確な読み取りには使用できません。   

22.5 読み取り精度のための大きな視距離。   

22.6 表示された情報がわかりにくい。   

23. 緊急信号/衝動は容易に認識できます。 はい・いいえ

いいえの場合、理由を評価します。

23.1 合図 (視覚/聴覚) が作業プロセスに適合していない。   

23.2 信号の点滅は視野外です。   

23.3 聴覚表示信号は聞こえません。   

24. 表示機能のグループ化は論理的です。 はい・いいえ

「いいえ」の場合、次の点を評価してください。

24.1 ディスプレイは、形、位置、色、色調によって区別されません。   

24.2 頻繁に使用される重要なディスプレイは、中心的な視野から取り除かれます。   

X. コントロール

25. コントロール（スイッチ、ノブ、クレーン、駆動輪、ペダルなど）は扱いやすい。 はい・いいえ

いいえの場合、原因は次のとおりです: (0 ～ 5 を入力)

25.1 手足のコントロール位置がぎこちない。   

25.2 コントロール/ツールの利き手が正しくありません。   

25.3 操作部の寸法が本体の操作部と一致しない。   

25.4 コントロールには大きな作動力が必要です。   

25.5 制御には高い精度と速度が必要です。   

25.6 コントロールは、グリップをよくするために形状コード化されていません。   

25.7 コントロールは、識別のために色/シンボルコード化されていません。   

25.8 コントロールは不快な感覚を引き起こします (暖かさ、冷たさ、振動)。   

26. ディスプレイとコントロール (組み合わせ) は、簡単で快適な人間の反応と互換性があります。 はい・いいえ

「いいえ」の場合、次の点を評価してください: (0 ～ 5 を入力してください)

26.1 プレースメントが互いに十分に接近していません。   

26.2 ディスプレイ/コントロールは、機能/使用頻度のために順番に配置されていません。   

26.3 表示/制御操作が連続しており、操作を完了するのに十分な時間間隔がない （これは感覚過負荷を引き起こします）.   

26.4 ディスプレイ/コントロールの移動方向の不調和 (例えば、左方向のコントロールの移動は左方向のユニットの移動を与えません)。   

コメントと提案、項目 22 から 26.4:

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   アナリストの評価 ワーカーの評価   

E. 技術的側面 あなたの回答/評価

XI. 機械

27. 機械（例：コンベア台車、リフト車、工作機械） 
運転と作業が簡単です。 はい・いいえ

「いいえ」の場合、次の点を評価してください: (0 ～ 5 を入力してください)

27.1 機械の動作が不安定です。   

27.2 機械の整備不良。   

27.3 機械の駆動速度は調整できません。   

27.4 立った状態からハンドル/ハンドルを操作する。   

27.5 操作機構が職場での身体の動きを妨げる。   

27.6 機械ガードの欠如による負傷の危険。   

27.7 機械には警告信号が装備されていません。   

27.8 機械の振動減衰機能が不十分です。   

27.9 機械の騒音レベルが法定制限を超えている （項目No.13、14参照）   

27.10 機械部品及び隣接区域の視界不良 （項目No.17、22参照）.   

ⅩⅡ． 小型工具・器具

28. 工作員に提供されるツール/器具は、 
快適に作業できます。 はい・いいえ

「いいえ」の場合、次の点を評価してください: (0 ～ 5 を入力してください)

28.1 ツール/器具には、キャリング ストラップ/バック フレームがありません。   

28.2 ツールは別の手では使用できません。   

28.3 ツールの重量が手首の過伸展を引き起こします。   

28.4 ハンドルの形状と位置は、握りやすいように設計されていません。   

28.5 動力工具は両手操作用に設計されていません。   

28.6 ツール/機器の鋭利なエッジ/リッジは、怪我の原因となる可能性があります。      

28.7 振動工具の操作にハーネス（手袋など）を定期的に使用していない。   

28.8 電動工具の騒音レベルが許容範囲を超えている 
（項目No.13参照）.   

改善のための提案、項目 27 から 28.8:

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XIII。 労働安全

29.機械の安全対策は、防止するのに十分です 
事故や健康被害。 はい・いいえ

「いいえ」の場合、次の点を評価してください: (0 ～ 5 を入力してください)

29.1 機械の付属品を簡単に固定したり取り外したりすることはできません。   

29.2 危険箇所、可動部品、および電気設備が適切に守られていない。   

29.3 身体部分と機械との直接的または間接的な接触は、危険を引き起こす可能性があります。   

29.4 機械の点検と整備の難しさ。   

29.5 機械の操作、保守、および安全に関する明確な指示がない。   

改善のための提案、項目 29 から 29. 5:

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   アナリストの評価 ワーカーの評価   

F. 心理社会的側面 あなたの回答/評価

XIV。 仕事の自律性

30. 仕事は自律性を許す（例えば、仕事の方法に関する自由、 
パフォーマンス条件、タイム スケジュール、品質管理)。 はい・いいえ

「いいえ」の場合、次の原因が考えられます: (0 ～ 5 を入力)

30.1 仕事の開始時間と終了時間の裁量はない。   

30.2 職場で支援を求めることに関して組織的な支援がない。   

30.3 タスク (チームワーク) に対して不十分な人数。   

30.4 作業方法および条件の厳格さ。   

XV。 ジョブ フィードバック (内的および外的)

31. 品質に関する情報を直接フィードバックできる仕事 
そして自分のパフォーマンスの量。 はい・いいえ

いいえの場合、その理由は次のとおりです: (0-5 を入力)

31.1 タスクの情報と意思決定に参加する役割がない。   

31.2 物理的な障壁による社会的接触の制約。   

31.3 騒音レベルが高いために通信が困難になる。   

31.4 マシン ペーシングでの注意喚起の増加。   

31.5 他の人々 (マネージャー、同僚) は、従業員の職務遂行の有効性について従業員に知らせます。   

XVI。 タスクの多様性/明快さ

32.仕事にはさまざまな仕事があり、労働者側の自発性が求められます。 はい・いいえ

「いいえ」の場合、次の点を評価してください: (0 ～ 5 を入力してください)

32.1 仕事の役割と目標があいまいです。   

32.2 マシン、プロセス、またはワークグループによってジョブの制限が課される。   

32.3 作業者と機械の関係は、オペレータが明らかにすべき行動に関して対立を引き起こします。   

32.4 制限されたレベルの刺激（例えば、変化しない視覚および聴覚環境）。   

32.5 仕事上の退屈度が高い。   

32.6 職務拡大の限定された範囲。   

XVII。 タスクのアイデンティティ/重要性

33. ワーカーにタスクのバッチが与えられる はい/いいえ
作業を完了するために自分のスケジュールを調整します
（例えば、仕事を計画して実行し、検査し、
製品を管理しています）。

同意/不同意のスコアを記入してください (0-5)   

34. 仕事は組織において重要です。 はい・いいえ
他者からの承認と承認を提供します。

(賛成/反対のスコアを記入してください)

XVIII。 精神的な過負荷/過小負荷

35. 仕事は、明確なコミュニケーションと 
明確な情報サポートシステムが利用可能です。 はい・いいえ

「いいえ」の場合、次の点を評価してください: (0 ～ 5 を入力してください)

35.1 仕事に関連して提供される情報は広範です。   

35.2 圧力下での情報の取り扱いが必要です (例: プロセス制御における緊急操作)。   

35.3 情報を扱う作業負荷が高い（例：難しいポジショニング作業 - 特別な動機は必要ない）。   

35.4 実際のタスクに必要な情報以外の情報に時折注意が向けられる。   

35.5 課題は単純な運動行為の反復であり、表面的な注意が必要である。   

35.6 ツール/機器は、精神的な遅れを避けるために事前に配置されていません。   

35.7 意思決定とリスクの判断には、複数の選択肢が必要です。   

(コメントと提案、項目 30 から 35.7)

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XIX。 トレーニングと昇進

36. 仕事には、関連する能力の成長の機会がある 
そして任務遂行。 はい・いいえ

「いいえ」の場合、次の原因が考えられます: (0 ～ 5 を入力)

36.1 より高いレベルへの昇進の機会がない。   

36.2 業務に特化したオペレーター向けの定期的なトレーニングがない。   

36.3 トレーニング プログラム/ツールは、習得や使用が容易ではありません。   

36.4 報奨金制度なし。   

XX. 組織のコミットメント

37. 組織のYes/Noに対する明確なコミットメント
有効性、および身体的、精神的、社会的幸福。

以下が利用可能になっている程度を評価します: (0-5 を入力)

37.1 個人の役割の対立とあいまいさにおける組織の役割.   

37.2 労働災害の場合の予防的介入のための医療/管理サービス。   

37.3 作業グループの欠勤を抑制するための促進措置。   

37.4 効果的な安全規則。   

37.5 より良い労働慣行の労働監督と監視。   

37.6 事故/傷害管理のためのフォローアップ措置。   

要約評価シートは、選択した項目グループのプロファイリングとクラスタリングに使用できます。これは、作業システムに関する決定の基礎を形成する可能性があります。 分析のプロセスはしばしば時間がかかり、これらの機器のユーザーは、作業システムの評価において、理論的および実践的な人間工学の適切なトレーニングを受けなければなりません。

要約評価シート

A. 組織、従業員の特徴、およびタスクの説明の簡単な説明

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総合評価

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有毒化学物質に対する反応の強さ、および生涯にわたる個人の感受性の変動には、多くの場合、人間の間で大きな違いがあります。 これらは、特定の化学物質の吸収率、体内分布、生体内変化、および/または排泄率に影響を与える可能性のあるさまざまな要因に起因する可能性があります。 ヒトの化学毒性に対する感受性の増加と関連があることが明確に示されている既知の遺伝的要因 (「毒性反応の遺伝的決定要因」を参照) とは別に、他の要因には以下が含まれます。 既存の疾患状態または臓器機能の低下 (非遺伝性、すなわち後天性); 食生活、喫煙、飲酒、薬の使用。 生物毒素 (さまざまな微生物) および物理的要因 (放射線、湿度、特にガスの分圧に関連する極度の低温または高温または気圧) への同時曝露、ならびに付随する運動または心理的ストレス状況; 特定の化学物質への以前の職業的および/または環境的暴露、および特に他の化学物質への同時暴露、 必然的に有毒（例えば、必須金属）。 健康への悪影響に対する感受性の増加または減少における前述の要因の考えられる寄与、およびそれらの作用メカニズムは、特定の化学物質に固有のものです。 したがって、最も一般的な要因、基本的なメカニズム、およびいくつかの特徴的な例のみをここに示しますが、特定の化学物質に関する具体的な情報は、このドキュメントの他の場所で見つけることができます。 百科事典.

これらの要因が作用する段階 (特定の化学物質の吸収、分布、生体内変化、または排泄) に従って、メカニズムは相互作用の 1 つの基本的な結果に従って大まかに分類できます。すなわち、生物におけるその影響の部位（トキシコキネティック相互作用）、または（2）標的器官における化学物質の量に対する特定の反応の強度の変化（トキシコダイナミクス相互作用） . いずれかのタイプの相互作用の最も一般的なメカニズムは、他の化学物質との、生体内での輸送に関与する同じ化合物 (例: 特定の血清タンパク質) への結合および/または同じ生体内変化経路 (例:特定の酵素) 最初の反応と最終的な健康への悪影響の間の速度またはシーケンスの変化をもたらします。 しかし、トキシコキネティックとトキシコダイナミクスの両方の相互作用が、特定の化学物質に対する個人の感受性に影響を与える可能性があります。 いくつかの付随する要因の影響により、次のいずれかが発生する可能性があります。 追加効果—複合効果の強度は、各因子によって個別に生成された効果の合計に等しい、(b) 相乗効果—複合効果の強度が、各要因によって個別に生み出された効果の合計よりも大きい、または (c) 拮抗作用-複合効果の強度は、各要因によって個別に生成された効果の合計よりも小さい.

特定の有毒な化学物質または特徴的な代謝物の人体への影響部位における量は、生物学的モニタリングによって多かれ少なかれ評価することができます。重要な臓器と測定された生物学的コンパートメントの両方における特定の化学物質の生物学的半減期を考慮に入れます。 しかし、人間の個々の感受性に影響を与える可能性のある他の要因に関する信頼できる情報は一般的に不足しており、その結果、さまざまな要因の影響に関する知識の大部分は実験動物のデータに基づいています.

場合によっては、同等レベルに対する反応の強さ、および/または多くの有毒化学物質への曝露期間において、ヒトと他の哺乳類との間に比較的大きな違いが存在することを強調しておく必要があります。 たとえば、人間はラットよりもいくつかの有毒金属の健康への悪影響に対してかなり敏感であるように思われます (実験動物研究で一般的に使用されます)。 これらの違いのいくつかは、さまざまな化学物質の輸送、分布、および生体内変換経路が、組織の pH および生体内の酸化還元平衡の微妙な変化 (さまざまな酵素の活性と同様) に大きく依存しているという事実に起因する可能性があります。ヒトの酸化還元系は、ラットのそれとはかなり異なります。

これは明らかに、ビタミン C やグルタチオン (GSH) などの重要な抗酸化物質に当てはまります。これらは酸化還元平衡を維持するために不可欠であり、酸素または生体異物由来のフリーラジカルの悪影響から保護する役割を果たします。さまざまな病理学的状態 (Kehrer 1993)。 ラットとは異なり、ヒトはビタミン C を自己合成することができず、ヒトの赤血球 GSH のレベルとターンオーバー率はラットよりもかなり低い. ヒトはまた、ラットや他の哺乳動物と比較して、保護的な抗酸化酵素のいくつかを欠いています (例えば、GSH-ペルオキシダーゼはヒトの精子では活性が低いと考えられています)。 これらの例は、ヒトの酸化ストレスに対する脆弱性が潜在的に大きいことを示しています (特に感受性細胞では、例えば、毒性の影響に対するヒトの精子の脆弱性は、ラットの精子より明らかに大きい)。他の哺乳類と比較して、人間のさまざまな要因 (Telišman 1995)。

年齢の影響

大人と比較して、非常に幼い子供は、腸上皮の透過性が高いため吸入量と胃腸吸収速度が比較的大きく、解毒酵素系が未熟で有毒化学物質の排泄速度が比較的小さいため、化学物質毒性の影響を受けやすいことがよくあります。 . 中枢神経系は、鉛やメチル水銀などのさまざまな化学物質の神経毒性に関して、発生の初期段階で特に影響を受けやすいようです。 一方、高齢者は、化学物質への曝露歴や一部の生体異物の体内貯蔵量の増加、または標的臓器および/または関連酵素の既存の機能障害により、解毒および排泄速度が低下するため、感受性が高くなる可能性があります。 これらの要因のそれぞれが、体の防御力の弱体化に寄与する可能性があります。つまり、予備能力が低下し、その後他の危険にさらされる可能性が高まります. たとえば、シトクロム P450 酵素 (ほぼすべての有毒化学物質の生体内変換経路に関与) は、生涯にわたるさまざまな要因 (食習慣、喫煙、アルコール、薬の使用、および環境異物への曝露）。

セックスの影響

感受性の性差は多数の有毒化学物質 (約 200 種) について報告されており、そのような差は多くの哺乳類種で見られます。 一般に、男性は腎毒素に対してより感受性が高く、女性は肝臓毒素に対して感受性が高いようです。 男性と女性の間の異なる反応の原因は、さまざまな生理学的プロセスの違いに関連しています (例えば、女性は、月経血の損失、母乳および/または胎児への移行を通じて、いくつかの有毒化学物質を追加で排泄することができますが、女性は妊娠、出産、授乳中に追加のストレスを経験します)、酵素活性、遺伝子修復メカニズム、ホルモン要因、または女性の比較的大きな脂肪蓄積の存在により、有機溶剤や一部の薬物などの親油性毒性化学物質の蓄積が増加します。 .

食生活の影響

食生活は化学毒性に対する感受性に重要な影響を及ぼします。これは主に、健康を維持するための体の化学防御システムの機能に十分な栄養が不可欠であるためです。 必須金属 (メタロイドを含む) とタンパク質、特に硫黄含有アミノ酸の適切な摂取は、さまざまな解毒酵素の生合成と、内因性および外因性化合物との抱合反応のためのグリシンとグルタチオンの提供に必要です。 脂質、特にリン脂質、およびリポトロープ (メチル基供与体) は生体膜の合成に必要です。 炭水化物は、さまざまな解毒プロセスに必要なエネルギーを提供し、有毒化学物質とその代謝産物の抱合のためのグルクロン酸を提供します. セレン（必須メタロイド）、グルタチオン、およびビタミン C（水溶性）、ビタミン E、ビタミン A（脂溶性）などのビタミンは、抗酸化物質として重要な役割を果たします（例、脂質過酸化の制御および細胞膜の完全性の維持）。有毒な化学物質から保護するためのフリーラジカルスカベンジャー。 さらに、さまざまな食事成分 (タンパク質と繊維の含有量、ミネラル、リン酸塩、クエン酸など) および消費される食物の量が、多くの有毒化学物質の消化管吸収率 (例: 水溶性物質の平均吸収率) に大きな影響を与える可能性があります。断食中の被験者の約 60% とは対照的に、食事と一緒に摂取される鉛塩は約 XNUMX% です)。 しかし、食事自体が、さまざまな有毒化学物質への個々の曝露の追加的な原因となる可能性があります（たとえば、汚染された魚介類を消費する被験者におけるヒ素、水銀、カドミウムおよび/または鉛の大幅な増加と蓄積）。

喫煙の影響

たばこの煙に含まれる多数の化合物 (特に多環式芳香族炭化水素、一酸化炭素、ベンゼン、ニコチン、アクロレイン、一部の農薬、カドミウム、および、程度は低いが、鉛やその他の有毒金属など）、その一部は、出生前の生活を含め、生涯にわたって人体に蓄積する可能性があります（鉛やカドミウムなど）。 相互作用は主に、さまざまな有毒化学物質が、生物内での輸送と分布のための同じ結合部位、および/または特定の酵素が関与する同じ生体内変化経路をめぐって競合するために発生します。 たとえば、いくつかのタバコの煙成分はシトクロム P450 酵素を誘発する可能性がありますが、他の成分はそれらの活性を低下させる可能性があり、有機溶剤や一部の医薬品など、他の多くの有毒化学物質の一般的な生体内変化経路に影響を与えます。 長期にわたる大量の喫煙は、他のライフスタイル要因の悪影響に対処するための予備能力を低下させることにより、体の防御メカニズムを大幅に低下させる可能性があります.

アルコールの影響

アルコール (エタノール) の消費は、いくつかの方法で多くの有毒化学物質に対する感受性に影響を与える可能性があります。 体内の特定の化学物質の吸収率と分布に影響を与える可能性があります。たとえば、鉛の胃腸吸収率を高めたり、吸入した水銀蒸気の保持に必要な酸化を阻害することで水銀蒸気の肺吸収率を低下させたりします。 エタノールはまた、組織の pH の短期的な変化、およびエタノール代謝に起因する酸化還元電位の増加を通じて、さまざまな化学物質に対する感受性に影響を与える可能性があります。これは、エタノールがアセトアルデヒドに酸化することと、アセトアルデヒドがアセテートに酸化することの両方が、還元されたニコチンアミドアデニンジヌクレオチド (NADH) と同等のものを生成するためです。水素 (H⁺）。 さまざまな化合物や組織に結合するための必須および毒性の金属および半金属の親和性は、pH および酸化還元電位の変化によって影響を受けるため (Telišman 1995)、エタノールを適度に摂取しただけでも、次のような一連の結果が生じる可能性があります。 1) 生物学的に活性な鉛画分を支持する、人体に長期的に蓄積された鉛の再分配、(2) 亜鉛含有酵素における鉛による必須亜鉛の置換、したがって酵素活性に影響を与える、または可動性の影響カルシウム、鉄、銅、セレンなどの生体内の他の必須金属および半金属の分布に鉛を適用し、(3) 亜鉛の尿中排泄を増加させるなど。 アルコール飲料には、容器や加工工程からのかなりの量の鉛が含まれている可能性があるため、前述の事象の可能性が高まる可能性があります (Prpic-Majic et al. 1984; Telišman et al. 1984; 1993)。

感受性がエタノールに関連して変化するもう 450 つの一般的な理由は、さまざまな有機溶媒などの多くの有毒化学物質が、シトクロム P1991 酵素を含む同じ生体内変化経路を共有していることです。 有機溶媒への暴露の強さ、およびエタノール摂取の量と頻度 (すなわち、急性または慢性のアルコール消費) に応じて、エタノールはさまざまな有機溶媒の生体内変化率を減少または増加させ、したがってそれらの毒性に影響を与える可能性があります (Sato XNUMX)。 .

薬の影響

多くの薬物が血清タンパク質に結合し、さまざまな有毒化学物質の輸送、分布、または排泄速度に影響を与えるため、または多くの薬物が関連する解毒酵素を誘導したり、それらの活性を抑制したりすることができるため、さまざまな薬物の一般的な使用が有毒化学物質に対する感受性に影響を与える可能性があります。 (例えば、シトクロム P450 酵素)、したがって、同じ生体内変化経路を持つ化学物質の毒性に影響を与えます。 いずれのメカニズムの特徴も、サリチル酸、スルホンアミド、またはフェニルブタゾンを使用した場合のトリクロロ酢酸 (いくつかの塩素化炭化水素の代謝産物) の尿中排泄の増加、およびフェノバルビタールを使用した場合の四塩化炭素の肝腎毒性の増加です。 さらに、一部の医薬品には、潜在的に有毒な化学物質がかなりの量含まれています。たとえば、慢性腎不全で発生する高リン血症の治療管理に使用されるアルミニウム含有制酸剤または製剤です。

他の化学物質への同時暴露の影響

さまざまな化学物質の相互作用による健康への悪影響に対する感受性の変化 (すなわち、相加的、相乗的、または拮抗的効果の可能性) は、ほぼ例外なく実験動物、主にラットで研究されてきました。 関連する疫学および臨床研究が不足しています。 これは、ラットや他の哺乳類と比較して、ヒトにおけるいくつかの有毒化学物質の反応の強度またはさまざまな健康への悪影響が比較的大きいことを考えると、特に懸念されます。 薬理学の分野で公開されたデータは別として、ほとんどのデータは、さまざまな農薬、有機溶媒、または必須および/または有毒な金属および半金属など、特定のグループ内の XNUMX つの異なる化学物質の組み合わせにのみ関連しています。

さまざまな有機溶媒への複合曝露は、主に互いの生体内変化に影響を与える能力のために、さまざまな相加効果、相乗効果、または拮抗効果をもたらす可能性があります (特定の有機溶媒の組み合わせ、それらの強度および曝露時間に依存します) (Sato 1991)。

別の特徴的な例は、必須および/または有毒な金属と半金属の相互作用であり、これらは年齢 (例、環境中の鉛とカドミウムの生涯にわたる体内蓄積)、性別 (例、女性の一般的な鉄欠乏症) の影響の可能性に関与しています。 ）、食習慣（例、有毒金属および半金属の食事摂取の増加および/または必須金属および半金属の食事摂取不足）、喫煙習慣およびアルコール消費（例、カドミウム、鉛および他の有毒金属へのさらなる暴露）、および使用（例えば、制酸剤を 50 回服用すると、食物からのアルミニウムの 1 日平均摂取量が 1995 倍に増加する可能性がある）。 ヒトにおけるさまざまな金属およびメタロイドへの暴露によるさまざまな相加的、相乗的、または拮抗的効果の可能性は、主要な毒性元素に関連する基本的な例によって説明できます (表 XNUMX を参照)。 (例えば、胃腸吸収率および亜鉛の代謝に対する銅のよく知られた拮抗作用、およびその逆)。 これらすべての相互作用の主な原因は、さまざまな酵素、金属タンパク質 (特にメタロチオネイン)、および組織 (細胞膜や臓器バリアなど) における同じ結合部位 (特にスルフヒドリル基、-SH) に対するさまざまな金属および半金属の競合です。 これらの相互作用は、フリーラジカルと酸化ストレスの作用によって媒介されるいくつかの慢性疾患の発症に関連する役割を果たしている可能性があります (Telišman XNUMX)。

表 1. 哺乳類における主な有毒金属および/または必須金属およびマタロイドに関する可能性のある複数の相互作用の基本的な影響

注: データは主にラットでの実験的研究に関連していますが、関連する臨床および疫学的データ (特に定量的な用量反応関係に関する) は一般的に不足しています (Elsenhans et al. 1991; Fergusson 1990; Telišman et al. 1993)。

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ヒトの生物学的モニタリングでは、特定または非特定の物質および/またはそれらの代謝物への暴露の測定、またはこの暴露の生物学的影響の測定のために、体液またはその他の容易に入手できる生物学的物質のサンプルを使用します。 生物学的モニタリングにより、さまざまな暴露経路 (肺、皮膚、消化管) およびさまざまな暴露源 (空気、食事、ライフスタイル、または職業) による個人の総暴露量を推定することができます。 職場で非常に頻繁に遭遇する複雑な曝露状況では、異なる曝露剤が互いに相互作用し、個々の化合物の影響を増強または阻害することも知られています。 また、個人は遺伝的構成が異なるため、化学物質への曝露に対する反応にはばらつきがあります。 したがって、単一の化合物に関するデータから複雑な曝露パターンの潜在的な危険性を予測しようとするよりも、曝露した個人またはグループにおける初期の影響を直接探す方が合理的かもしれません。 これは、早期影響に対する遺伝子バイオモニタリングの利点であり、細胞遺伝学的損傷、点突然変異、または代理ヒト組織の DNA 付加物に焦点を当てた手法を採用したアプローチです (この章の記事「一般原則」を参照)。

遺伝毒性とは？

化学物質の遺伝毒性は、遺伝情報の担体であるデオキシリボ核酸、DNA などの細胞高分子の求核部位と結合する物質の求電子ポテンシャルに基づく固有の化学的性質です。 したがって、遺伝毒性は、細胞の遺伝物質に現れる毒性です。

コンセンサス レポート (IARC 1992) で議論されているように、遺伝毒性の定義は広範であり、DNA における直接的および間接的な影響の両方が含まれます。発がんに関与することが知られている事象、(1) 突然変異誘発に関連する間接的な代替事象 (例: 不定期 DNA 合成 (UDS) および姉妹染色分体交換 (SCE)、または (2) DNA 損傷 (例: 付加体の形成)、最終的に突然変異につながる可能性があります。

遺伝毒性、変異原性および発がん性

突然変異は、体細胞の水平方向または体の胚（性）細胞の垂直方向の、細胞株の永久的な遺伝的変化です。 つまり、変異は、体細胞の変化を通じて生物自体に影響を与える可能性があるか、性細胞の変化を通じて他の世代に受け継がれる可能性があります. したがって、遺伝毒性は変異原性に先行しますが、遺伝毒性のほとんどは修復され、突然変異として発現することはありません。 体細胞変異は細胞レベルで誘発され、それらが細胞死または悪性腫瘍につながる場合、組織または生物自体のさまざまな障害として現れる可能性があります。 体細胞変異は、老化の影響またはアテローム硬化性プラークの誘導に関連していると考えられています (図 1 および 癌).

図 1. 遺伝毒性学と人間の健康への影響における科学的パラダイムの概略図

生殖細胞株の突然変異は、受精卵細胞である受精卵に伝達され、子孫の世代で発現する可能性があります（次の章も参照）。 生殖器系）。 新生児に見られる最も重要な突然変異障害は、配偶子形成（生殖細胞の発達）中の染色体の偏析によって誘発され、重度の染色体症候群（例、21トリソミーまたはダウン症候群、およびモノソミーXまたはターナー症候群）を引き起こします。

予想される影響への暴露からの遺伝毒性学のパラダイムは、図 1 に示すように単純化することができます。

図 2 に示すように、発がん性に対する遺伝毒性の関係は、さまざまな間接的な研究事実によって十分に裏付けられています。 

図 2. 遺伝毒性と発がん性の相互関係    

この相関関係は、癌の危険性の指標としてヒトのモニタリングに使用される遺伝毒性のバイオマーカーを適用するための基礎を提供します。

ハザード同定における遺伝毒性

発がんにおける遺伝的変化の役割は、潜在的な発がん物質の同定における遺伝毒性試験の重要性を強調しています。 発がんに関連すると考えられる遺伝毒性のエンドポイントのいくつかを検出できる、さまざまな短期試験方法が開発されています。

化学物質の発がん性を短期間の試験で調べて得られた結果と比較するために、いくつかの大規模な調査が実施されてきました。 一般的な結論は、上記の遺伝子エンドポイントのすべてに関する情報を提供できる単一の有効なテストはないためです。 複数のアッセイで各化学物質をテストする必要があります。 また、化学発がん性を予測するための遺伝毒性の短期試験の価値は、繰り返し議論され、見直されてきました。 このようなレビューに基づいて、国際がん研究機関 (IARC) の作業部会は、ほとんどのヒト発がん物質は、定期的に使用される短期間の検査で陽性の結果をもたらすと結論付けました。 サルモネラ アッセイおよび染色体異常アッセイ (表 1)。 しかし、ホルモン活性化合物などのエピジェネティックな発がん物質は、それ自体が遺伝毒性を示すことなく遺伝毒性活性を増加させる可能性があるため、物質の固有の遺伝毒性活性のみを測定する短期試験では検出できないことを認識しておく必要があります。

表 1. IARC モノグラフの補足 6 および 7 で評価された化学物質の遺伝毒性 (1986)

遺伝子バイオモニタリング

遺伝子モニタリングは、遺伝的影響の生物学的モニタリング、または作業現場で、または環境またはライフスタイルを通じて定義された暴露を持つ個人のグループにおける遺伝毒性暴露の評価のために、遺伝毒物学の方法を利用します。 したがって、遺伝子モニタリングは、集団における遺伝毒性曝露を早期に特定する可能性があり、リスクの高い集団の特定、したがって介入の優先順位を可能にします。 暴露された集団における予測バイオマーカーの使用は、(疫学的手法と比較して) 時間を節約し、不必要な最終影響、すなわち癌を防ぐために正当化されます (図 3)。

図 3. バイオマーカーの予測性により、予防措置を講じてヒト集団の健康へのリスクを軽減できます

遺伝毒性曝露と初期の生物学的影響のバイオモニタリングに現在使用されている方法を表 2 に示します。バイオモニタリングに使用するサンプルは、簡単に入手でき、標的組織と比較できる必要性など、いくつかの基準を満たす必要があります。

表 2. 遺伝毒性暴露の遺伝子モニタリングにおけるバイオマーカーと、最も一般的に使用される細胞/組織サンプル。

分子的に認識可能な DNA 損傷のタイプには、DNA 付加体の形成と DNA 配列の再編成が含まれます。 この種の損傷は、32P ポストラベリングまたは DNA 付加体に対するモノクローナル抗体の検出など、さまざまな手法を使用した DNA 付加体の測定によって検出できます。 DNA鎖切断の測定は、アルカリ溶出または巻き戻しアッセイを使用して従来通り行われます。 変異は、特定の遺伝子、例えば HPRT 遺伝子の DNA を配列決定することによって検出することができます。

表 2 の手法を詳細に議論するいくつかの方法論的レポートが登場しました (CEC 1987; IARC 1987, 1992, 1993)。

遺伝毒性は、タンパク質付加体、つまり DNA ではなくヘモグロビンの測定、または DNA 修復活性のモニタリングによって間接的にモニタリングすることもできます。 測定戦略として、監視活動は XNUMX 回でも連続でもかまいません。 すべての場合において、結果は安全な労働条件の開発に適用されなければなりません。

細胞遺伝学的バイオモニタリング

理論的および経験的な理論的根拠は、癌を染色体損傷に結び付けます。 成長因子遺伝子の活性または発現を変化させる突然変異イベントは、発がんにおける重要なステップです。 多くの種類のがんは、特異的または非特異的な染色体異常と関連しています。 いくつかの遺伝性のヒト疾患では、染色体の不安定性ががんに対する感受性の増加と関連しています。

発がん性および/または変異原性化学物質または放射線にさらされた人々の細胞遺伝学的調査は、関係する個人の遺伝物質への影響を明らかにする可能性があります。 電離放射線に被ばくした人々の染色体異常研究は、何十年にもわたって生物学的線量測定に適用されてきましたが、十分に文書化された肯定的な結果は、限られた数の化学発がん物質についてのみ利用可能です.

顕微鏡で認識できる染色体損傷には、染色体の形態（形状）に大きな変化が生じる構造的染色体異常（CA）と姉妹染色分体交換（SCE）の両方が含まれます。 SCE は、4 つの姉妹染色分体間の染色体物質の対称的な交換です。 小核 (MN) は、無動原体の染色体断片または染色体全体の遅れから発生する可能性があります。 これらの種類の変更を図 XNUMX に示します。

図 4. 分裂中期のヒトリンパ球染色体。誘発された染色体変異が明らかになっています (矢印は無動原体断片を指しています)。

ヒトの末梢血リンパ球は、アクセスが容易で、比較的長い寿命にわたって暴露を統合できるため、監視研究に使用するのに適した細胞です。 さまざまな化学的変異原への曝露は、曝露された個人の血中リンパ球における CA および / または SCE の頻度の増加をもたらす可能性があります。 また、損傷の程度は曝露と大まかに相関していますが、これはわずかな化学物質でしか示されていません.

末梢血リンパ球の細胞遺伝学的検査で遺伝物質が損傷を受けていることが示された場合、その結果は集団レベルでのみリスクを推定するために使用できます。 集団における CA の頻度の増加は、がんのリスクが高いことを示していると考えるべきですが、細胞遺伝学的検査では、がんの個々のリスクを予測することはできません。

末梢血リンパ球のサンプルの狭いウィンドウを通して見られる体細胞の遺伝的損傷の健康上の重要性は、遺伝的損傷を運ぶリンパ球のほとんどが死んで置き換えられるため、個人の健康にはほとんどまたはまったく重要ではありません.

ヒトバイオモニタリング研究における問題とその制御

対象となる特定の化学物質への曝露とは関係のない多くの個人間要因が研究対象の生物学的反応に影響を与える可能性があるため、人間のバイオモニタリング法の適用には厳密な研究設計が必要です。 人間のバイオモニタリング研究は退屈で多くの点で困難であるため、慎重な事前計画が非常に重要です。 ヒトの細胞遺伝学的研究を実施する際には、曝露剤の染色体損傷の可能性を実験的に確認することが常に実験的前提条件であるべきです。

細胞遺伝学的バイオモニタリング研究では、XNUMX つの主要なタイプの変動が記録されています。 XNUMX つ目は、スライド読み取りの不一致や培養条件、特に培地の種類、温度、化学物質 (ブロモデオキシウリジンやサイトカラシン B など) の濃度に関連する技術的要因が含まれます。 また、サンプリング時間は、T および B リンパ球の亜集団の変化を通じて、染色体異常の収量、およびおそらく SCE 発生率の所見も変化させる可能性があります。 小核分析では、方法論の違い (例えば、サイトカラシン B によって誘導された二核細胞の使用) がスコアリングの結果に非常に明確に影響します。

構造的染色体異常、姉妹染色分体交換、および小核の形成につながる化学物質への暴露によってリンパ球の DNA に誘発された損傷は持続しなければなりません。 インビボの 採血が終わるまで ビトロ 培養リンパ球が DNA 合成を開始するまで。 したがって、誘導損傷の最良の推定値を得るためには、最初の分裂の直後 (染色体異常または小核の場合) または XNUMX 番目の分裂 (姉妹染色分体交換) の後に細胞をスコアリングすることが重要です。

スコアリングは、細胞遺伝学的バイオモニタリングにおいて非常に重要な要素を構成します。 スコアラーのバイアスを可能な限り回避するために、スライドはランダム化してコード化する必要があります。 一貫した採点基準、品質管理、および標準化された統計分析と報告を維持する必要があります。 変動性の XNUMX 番目のカテゴリは、年齢、性別、投薬、感染症など、被験者に関連する条件によるものです。 個人差は、環境因子に対する遺伝的感受性によっても引き起こされる可能性があります。

性別や年齢などの内的要因、および喫煙状況、ウイルス感染とワクチン接種、アルコールと薬物の摂取、X線への曝露などの要因について、可能な限り一致する同時対照群を取得することが重要です。 . さらに、定性的 (職種、暴露年数) および定量的 (例えば、化学分析および特定の代謝物のための呼吸ゾーンの空気サンプル、可能であれば) 推定または職場での推定遺伝毒性物質への暴露を取得する必要があります。 結果の適切な統計処理には特別な配慮が必要です。

遺伝子バイオモニタリングとがんリスク評価との関連性

ヒトの細胞遺伝学的変化を誘発することが繰り返し示されている薬剤の数はまだ比較的限られていますが、ほとんどの既知の発がん物質はリンパ球染色体の損傷を誘発します。

損傷の程度は、例えば、塩化ビニル、ベンゼン、エチレンオキシド、およびアルキル化抗がん剤の場合であることが示されているように、暴露レベルの関数です。 細胞遺伝学的エンドポイントは、今日の職業環境で発生する曝露の検出に関してあまり敏感でも特異的でもありませんが、そのようなテストの肯定的な結果は、体細胞の染色体損傷に関する直接的な証拠がない場合でも、衛生管理の実施を促進することがよくあります。健康への悪影響。

細胞遺伝学的バイオモニタリングの適用に関するほとんどの経験は、「​​高曝露」の職業状況に由来します。 いくつかの独立した研究によって確認された曝露はほとんどなく、これらのほとんどは染色体異常バイオモニタリングを使用して行われています. 国際がん研究機関のデータベースは、IARC モノグラフの更新されたボリューム 43 ～ 50 に、グループ 14、1A、または 2B の合計 2 の職業発がん物質をリストしています。対応する動物細胞遺伝学によってサポートされています (表 3)。 この限られたデータベースは、発がん性化学物質が染色体異常誘発性である傾向があり、染色体異常誘発性は既知のヒト発癌物質と関連する傾向があることを示唆しています。 しかし、すべての発がん物質がヒトや実験動物に細胞遺伝学的損傷を引き起こすわけではないことは明らかです。 インビボの. 動物のデータが陽性で、ヒトの所見が陰性である場合は、暴露レベルの違いを表している可能性があります。 また、職場での複雑で長期的な人間の暴露は、短期の動物実験とは比較にならないかもしれません.

表 3. 職業暴露が存在し、細胞遺伝学的エンドポイントがヒトと実験動物の両方で測定された、証明された、可能性の高い、および可能性のあるヒト発がん物質

¹ CA、染色体異常。 SCE、姉妹染色分体交換。 MN、小核。
(–) = XNUMX つの研究の負の関係。 – = 負の関係。
(+) = XNUMX つの研究で正の関係。 + = 正の関係。
? =決定的ではありません。 空白の領域 = 調査されていません

出典: IARC、1987 年。 IARC モノグラフのボリューム 43 ～ 50 を通じて更新されます。

暴露されたヒトにおける遺伝毒性の研究には、DNA 損傷、DNA 修復活性、DNA およびタンパク質の付加物など、染色体のエンドポイント以外のさまざまなエンドポイントが含まれます。 これらのエンドポイントのいくつかは、発がん性ハザードの予測に他のものよりも関連している可能性があります。 これらのタイプの損傷は発癌に関連することが知られているため、安定した遺伝的変化 (染色体再編成、欠失、および点突然変異など) は非常に関連性があります。 DNA 付加体の重要性は、それらの化学的同定と、それらが暴露の結果であるという証拠に依存します。 SCE、UDS、SSB、DNA 鎖切断などのいくつかのエンドポイントは、遺伝的事象の潜在的な指標および/またはマーカーです。 ただし、遺伝的事象につながる能力の機械的理解がなければ、その価値は低下します。 明らかに、ヒトにおける最も関連性の高い遺伝子マーカーは、研究中の病原体に曝露されたげっ歯類のがんに直接関連する特定の突然変異の誘発です (図 5)。

図 5. 潜在的ながんリスクに対するさまざまな遺伝子バイオモニタリング効果の関連性

遺伝子バイオモニタリングの倫理的考慮事項

分子遺伝学的技術の急速な進歩、ヒトゲノムの配列決定速度の向上、およびヒトの発がんにおける腫瘍抑制遺伝子とがん原遺伝子の役割の特定により、この種の遺伝子の解釈、伝達、および使用において倫理的な問題が生じています。個人情報。 ヒト遺伝子の分析技術を急速に改善することで、健康で無症候性の個人でさらに多くの遺伝性感受性遺伝子を同定できるようになり (米国技術評価局 1990)、遺伝子スクリーニングに使用できるようになります。

遺伝子スクリーニングの適用がすぐに現実のものとなれば、社会的および倫理的な懸念の多くの問題が提起されるでしょう。 すでに現在、代謝、酵素多型、および DNA 修復の約 50 の遺伝的形質が特定の疾患感受性の疑いがあり、約 300 の遺伝病に対して DNA 診断検査が利用可能です。 職場で遺伝子スクリーニングを実施する必要がありますか? 誰が検査を受けるかを誰が決定し、その情報は雇用決定にどのように使用されますか? 誰が遺伝子スクリーニングから得られた情報にアクセスできますか? また、結果はどのように関係者に伝えられますか? これらの質問の多くは、社会規範と一般的な倫理的価値観に強く関連しています。 主な目的は病気と人間の苦しみの予防でなければなりませんが、個人の意志と倫理的前提に敬意を払う必要があります。 職場のバイオモニタリング研究の開始前に答えなければならない関連する倫理的問題のいくつかを表 4 に示し、章でも説明します。 倫理問題.

表 4. 職業遺伝バイオモニタリング研究における知る必要性に関連するいくつかの倫理原則

時間と労力は、遺伝子バイオモニタリング研究の計画段階に投入する必要があり、すべての必要な関係者 (従業員、雇用主、および協力している職場の医療関係者) は、研究の前に十分な情報を得る必要があり、結果が知られている必要があります。それらも研究後に。 適切なケアと信頼できる結果により、遺伝子バイオモニタリングは、より安全な職場を確保し、労働者の健康を改善するのに役立ちます.

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環境化学物質に対する各人の反応が異なることは、長い間認識されてきました。 分子生物学と遺伝学における最近の爆発的な進歩により、そのような多様性の分子基盤についてより明確な理解がもたらされました。 化学物質に対する個人の反応の主な決定要因には、酵素の XNUMX 以上のスーパーファミリー間の重要な違いが含まれます。 生体異物- （体にとって異物）または 薬物代謝 酵素。 これらの酵素の役割は、古典的に解毒と見なされてきましたが、これらの同じ酵素は、多くの不活性化合物を毒性の高い中間体に変換します. 最近、これらの酵素をコードする遺伝子の多くの微妙な違いと全体的な違いが特定されており、酵素活性の顕著な変動をもたらすことが示されています。 各個人が生体異物代謝酵素活性の異なる補完物を持っていることは今や明らかです。 この多様性は、「代謝指紋」と考えることができます。 特定の個人における化学物質の運命と毒性の可能性だけでなく、曝露の評価も最終的に決定するのは、これらの多くの異なる酵素スーパーファミリーの複雑な相互作用です。 この記事では、シトクロム P450 酵素スーパーファミリーを使用して、化学物質に対する個人の反応を理解する上でなされた目覚ましい進歩を説明することにしました。 これらの酵素の特定の遺伝子変化を特定するように設計された比較的単純な DNA ベースのテストの開発により、化学物質への曝露に対する個人の反応をより正確に予測できるようになりました。 その結果が予防毒物学になることを願っています。 言い換えれば、各個人は、自分が特に敏感な化学物質について学ぶことができ、それによって、以前は予測できなかった毒性や癌を回避できる可能性があります。

一般的には認識されていませんが、人間は無数の多様な化学物質の集中砲火に毎日さらされています。 これらの化学物質の多くは非常に有毒であり、さまざまな環境および食事源に由来します。 このような暴露と人間の健康との関係は、世界中の生物医学研究努力の主要な焦点であり続けています。

この化学爆撃の例にはどのようなものがありますか? 赤ワインから 400 を超える化学物質が分離され、特徴付けられています。 火のついたたばこからは、少なくとも 1,000 種類の化学物質が生成されると推定されています。 化粧品や香料入り石鹸には無数の化学物質が含まれています。 化学物質への曝露のもう 75,000 つの主な原因は農業です。米国だけでも、農地は毎年 XNUMX を超える化学物質を殺虫剤、除草剤、肥料剤の形で受け取っています。 植物や放牧動物、近くの水路の魚に取り込まれた後、人間 (食物連鎖の終点) がこれらの化学物質を摂取します。 体内に取り込まれる高濃度の化学物質の他の XNUMX つの原因には、(a) 慢性的に摂取される薬物と、(b) 雇用期間にわたる職場での有害物質への曝露が含まれます。

化学物質への曝露が人間の健康の多くの側面に悪影響を及ぼし、慢性疾患や多くの癌の発症を引き起こす可能性があることは、現在十分に確立されています. 過去 XNUMX 年ほどの間に、これらの関係の多くの分子基盤が解明され始めました。 さらに、人間は化学物質への暴露の有害な影響に対する感受性が著しく異なるという認識が浮上しています。

化学物質への暴露に対する人間の反応を予測するための現在の取り組みは、1 つの基本的なアプローチを組み合わせたものです (図 XNUMX): 生物学的マーカー (バイオマーカー) による人間への暴露の程度を監視することと、特定のレベルの暴露に対する個人の反応を予測することです。 これらのアプローチはどちらも非常に重要ですが、両者は明確に異なることを強調しておく必要があります。 この記事では、 遺伝的要因 特定の化学物質への曝露に対する潜在的な個人の感受性。 この研究分野は広く 生態遺伝学または 薬理遺伝学 (Kalow 1962 および 1992 を参照)。 化学毒性に対する個々の感受性を決定する上での最近の進歩の多くは、人間や他の哺乳類が化学物質を解毒するプロセスと、関与する酵素システムの驚くべき複雑さをより深く理解することから発展しました。

図 1. 暴露評価、民族差、年齢、食事、栄養、および遺伝的感受性評価の間の相互関係 - これらはすべて、毒性とがんの個々のリスクに関与しています。

まず、ヒトにおける毒性反応の変動性について説明します。 次に、外来化学物質の代謝の違いによる、このような応答の変化の原因となる酵素のいくつかを紹介します. 次に、シトクロム P450 スーパーファミリーの歴史と命名法について詳しく説明します。 450 つのヒト P450 多型といくつかの非 PXNUMX 多型について簡単に説明します。 これらは、毒性反応における人間の違いの原因です。 次に、環境モニタリングによって決定されるように、個人の遺伝的差異が暴露評価に影響を与える可能性があるという点を強調するために、例を説明します。 最後に、重要な生命機能におけるこれらの生体異物代謝酵素の役割について説明します。

ヒト集団における毒性反応の変動

毒物学者と薬理学者は一般に、人口の 50% の平均致死量 (LD₅₀)、人口の 50% の平均最大耐用量 (MTD₅₀)、および人口の 50% に対する特定の薬物の平均有効用量 (ED₅₀）。 しかし、これらの線量は私たち一人一人にどのような影響を与えるのでしょうか? 言い換えれば、非常に敏感な個人は、人口の中で最も抵抗力のある個人よりも 500 倍影響を受けるか、影響を受ける可能性が 500 倍高くなる可能性があります。 これらの人々のために、LD₅₀ (および MTD₅₀ ED₅₀) 値にはほとんど意味がありません。 LD₅₀、MTD₅₀ ED₅₀ 値は、母集団全体を参照する場合にのみ関連します。

図2 任意の集団における個人による毒性反応の仮説的な用量反応関係を示しています。 この一般的な図は、喫煙したタバコの数に応じた気管支癌、職場のダイオキシン レベルの関数としての塩素座瘡、オゾンまたはアルデヒドの空気濃度の関数としての喘息、紫外線に応じた日焼け、凝固時間の減少を表しています。アスピリン摂取の関数、または数に応じた胃腸障害 ハラペニョ ピーマン消費。 一般に、これらの事例のそれぞれにおいて、暴露が大きければ大きいほど、毒性反応が大きくなります。 人口のほとんどは、用量の関数として毒性反応の平均と標準偏差を示します。 「耐性外れ値」(図 2 の右下) は、より高い用量または曝露で反応が少ない個人です。 「敏感な外れ値」（左上）は、比較的少量の線量または曝露に対して誇張された反応を示す個人です。 これらの外れ値は、集団内の大多数の個人と比較して反応が極端に異なるため、科学者が毒性反応の根底にある分子メカニズムを理解しようとするのに役立つ重要な遺伝的変異を表している可能性があります。 

図 2. 毒性反応と、環境、化学、または物理因子の投与量との一般的な関係

家族研究でこれらの外れ値を使用して、多くの研究室の科学者は、特定の毒性反応に対するメンデル遺伝の重要性を認識し始めています. その後、分子生物学と遺伝子研究に目を向けて、遺伝子レベルで根底にあるメカニズムを特定することができます(遺伝子型) 環境に起因する病気の原因 (表現型).

生体異物または薬物代謝酵素

私たちがさらされている無数の外因性化学物質に、体はどのように反応するのでしょうか? 人間や他の哺乳類は、酵素の XNUMX 以上の異なるスーパーファミリーを含む非常に複雑な代謝酵素システムを進化させてきました。 人間がさらされるほぼすべての化学物質は、体内からの異物の除去を促進するために、これらの酵素によって変更されます。 まとめて、これらの酵素はしばしば次のように呼ばれます。 薬物代謝酵素 or 生体異物代謝酵素. 実際、どちらの用語も誤称です。 第一に、これらの酵素の多くは薬物を代謝するだけでなく、何十万もの環境および食事化学物質を代謝します. 第二に、これらの酵素はすべて、基質として正常な体内化合物も持っています。 これらの酵素はどれも、外来化学物質のみを代謝しません。

3 年以上にわたり、これらの酵素によって媒介される代謝プロセスは、通常、フェーズ I またはフェーズ II のいずれかに分類されてきました (図 XNUMX.). フェーズ I (「機能化」) 反応は、一般に、より水溶性の代謝産物を生成するために、酸化、還元、または加水分解による親化学物質の比較的小さな構造変更を含みます。 多くの場合、第 I 相反応は、後続の第 II 相反応による化合物のさらなる修飾の「ハンドル」を提供します。 第 I 相反応は主に、シトクロム P450 と総称される汎用性の高い酵素のスーパーファミリーによって媒介されますが、他の酵素スーパーファミリーも関与する可能性があります (図 4)。

図 3. 第 I 相および第 II 相生体異物または薬物代謝酵素の古典的な名称

図4 薬物代謝酵素の例

フェーズ II 反応は、排泄を促進するために、水溶性内因性分子を化学物質 (親化学物質またはフェーズ I 代謝産物) にカップリングすることを伴います。 フェーズ II 反応は、「結合」または「誘導体化」反応と呼ばれることがよくあります。 フェーズ II 反応を触媒する酵素スーパーファミリーは、一般に、関与する内因性結合部分に従って命名されます。たとえば、N-アセチルトランスフェラーゼによるアセチル化、スルホトランスフェラーゼによる硫酸化、グルタチオントランスフェラーゼによるグルタチオン結合、UDP グルクロノシルトランスフェラーゼによるグルクロン酸抱合などです (図 4)。 . 薬物代謝の主要な器官は肝臓ですが、いくつかの薬物代謝酵素のレベルは胃腸管、生殖腺、肺、脳、腎臓で非常に高く、そのような酵素は間違いなくすべての生きている細胞にある程度存在します.

生体異物代謝酵素は諸刃の剣 刀剣

人間の健康異常につながる生物学的および化学的プロセスについてさらに学ぶにつれて、薬物代謝酵素が相反する方法で機能することがますます明らかになりました (図 3)。 ほとんどの場合、脂溶性化学物質はより容易に排泄される水溶性代謝物に変換されます。 しかし、多くの場合、同じ酵素が他の不活性化学物質を反応性の高い分子に変換できることは明らかです。 これらの中間体は、タンパク質や DNA などの細胞高分子と相互作用することができます。 したがって、ヒトが曝露される各化学物質について、競合する経路の可能性が存在します。 代謝活性化 & 解毒.

遺伝学の簡単なレビュー

ヒトの遺伝学では、各遺伝子 (座) は、23 対の染色体の XNUMX つにあります。 二つ 対立遺伝子 (ペアの各染色体に XNUMX つずつ存在する) は同じ場合もあれば、互いに異なる場合もあります。 たとえば、 B & b 対立遺伝子 B （茶色の目）が優勢です b (青い目): 茶色の目の表現型の個人は、 BB or Bb 遺伝子型、一方、青い目の表現型の個人は、 bb 遺伝子型

A 多型 同じ遺伝子に由来する XNUMX つ以上の安定して継承された表現型 (形質) として定義されます。これらは集団内で維持されますが、その理由は必ずしも明らかではありません。 遺伝子が多型であるためには、遺伝子産物が発生、生殖力、またはその他の重要な生命過程に不可欠であってはなりません。 実際、ヘテロ接合体がいずれかのホモ接合体よりも明確な生存優位性を持っている「バランスのとれた多型」(例えば、マラリアへの抵抗性、および鎌状赤血球ヘモグロビン対立遺伝子) は、集団内の対立遺伝子を他の方法では説明できない高い状態に維持するための一般的な説明です。周波数 (参照 ゴンザレスとネバート 1990)。

生体異物代謝酵素のヒト多型

さまざまな薬物および環境化学物質の代謝における遺伝的差異は、1962 年以上前から知られていました (Kalow 1992 および XNUMX)。 これらの違いは、しばしば次のように呼ばれます。 薬理遺伝学 または、より広く、 生態遺伝的多型. これらの多型は、集団内で比較的高い頻度で発生するバリアント対立遺伝子を表し、一般に酵素の発現または機能の異常に関連しています。 歴史的に、多型は通常、治療薬に対する予想外の反応に続いて特定されました。 最近では、組換え DNA 技術により、科学者はこれらの多型の原因となる遺伝子の正確な変化を特定できるようになりました。 多型は現在、フェーズ I とフェーズ II の両方の酵素を含む、多くの薬物代謝酵素で特徴付けられています。 より多くの多型が特定されるにつれて、各個人が薬物代謝酵素の異なる補数を持っている可能性があることがますます明らかになりつつあります。 この多様性は「代謝フィンガープリント」と呼ばれるかもしれません。 特定の化学物質に対する特定の反応を最終的に決定するのは、個人内のさまざまな薬物代謝酵素スーパーファミリーの複雑な相互作用です (Kalow 1962 および 1992; Nebert 1988; Gonzalez および Nebert 1990; Nebert および Weber 1990)。

ヒト異物代謝酵素の細胞内発現 文化

化学物質に対するヒトの毒性反応のより良い予測因子を開発するにはどうすればよいでしょうか? 薬物代謝酵素の多様性を定義する進歩には、どの酵素が個々の化学物質の代謝運命を決定するかについての正確な知識が伴わなければなりません。 実験室のげっ歯類研究から集められたデータは、確かに有用な情報を提供しています。 ただし、生体異物代謝酵素の種間で大きな違いがあるため、データをヒト集団に外挿する際には注意が必要です。 この困難を克服するために、多くの研究所は、培養中のさまざまな細胞株を操作して、安定した高濃度の機能的なヒト酵素を生成できるシステムを開発しました (Gonzalez、Crespi、および Gelboin 1991)。 ヒト酵素の生産は、細菌、酵母、昆虫、哺乳類などのさまざまな細胞株で成功しています。

化学物質の代謝をより正確に定義するために、 複数の酵素 また、単一の細胞株で成功裏に生産されています (Gonzalez、Crespi、および Gelboin 1991)。 このような細胞株は、特定の化合物および有毒な代謝産物の代謝処理に関与する正確な酵素に関する貴重な洞察を提供します。 この情報をヒト組織内の酵素の存在とレベルに関する知識と組み合わせることができれば、これらのデータは応答の貴重な予測因子を提供するはずです。

チトクロムP450

歴史と命名法

チトクローム P450 スーパーファミリーは、最も研究されている薬物代謝酵素スーパーファミリーの 450 つであり、化学物質に反応する個人差が非常に大きい。 シトクロム PXNUMX は、無数の内因性および外因性基質の代謝において極めて重要な酵素の大きなスーパーファミリーを表すために使用される便利な総称です。 用語 シトクロムP450 1962年に未知のものを説明するために初めて造られました 顔料 還元されて一酸化炭素と結合すると、450 nmで特徴的な吸収ピークを生成する細胞で。 1980 年代初頭以来、cDNA クローニング技術は、シトクロム P450 酵素の多様性に驚くべき洞察をもたらしました。 現在までに、動物、植物、細菌、酵母で 400 を超える異なるシトクロム P450 遺伝子が同定されています。 ヒトなどの任意の哺乳類種は、60 個以上の異なる P450 遺伝子を持っている可能性があると推定されています (Nebert and Nelson 1991)。 P450 遺伝子の多様性は、標準化された命名体系の開発を必要とした (Nebert et al. 1987; Nelson et al. 1993)。 1987 年に最初に提案され、半年ごとに更新された命名法は、P450 タンパク質間のアミノ酸配列比較の分岐進化に基づいています。 P450 遺伝子はファミリーとサブファミリーに分けられます。ファミリー内の酵素は 40% を超えるアミノ酸類似性を示し、同じサブファミリー内の酵素は 55% の類似性を示します。 P450遺伝子はルート記号で命名されています CYP その後に、P450 ファミリーを示すアラビア数字、サブファミリーを示す文字、および個々の遺伝子を示すアラビア数字が続きます (Nelson et al. 1993; Nebert et al. 1991)。 したがって、 CYP1A1 は、ファミリー 450 およびサブファミリー A の P1 遺伝子 1 を表します。

1995 年 403 月現在、XNUMX 人 CYP データベース内の遺伝子は、59 のファミリーと 105 のサブファミリーで構成されています。 これらには、下等真核生物の 15 科、植物の 19 科、および細菌の 15 科が含まれます。 450 のヒト P26 遺伝子ファミリーは 22 のサブファミリーを含み、そのうち XNUMX はゲノムの大部分の染色体位置にマッピングされています。 一部のシーケンスは、多くの種にわたって明らかにオルソロガスです。たとえば、XNUMX つだけです。 CYP17 (ステロイド 17α-ヒドロキシラーゼ) 遺伝子は、これまでに調査されたすべての脊椎動物で発見されています。 サブファミリー内の他の配列は非常に重複しているため、オルソログペアの識別が不可能です (例: CYP2C 亜科）。 興味深いことに、ヒトと酵母はオーソロガス遺伝子を共有しています。 CYP51 家族。 P450 スーパーファミリーに関するさらなる情報を求める読者のために、多数の包括的なレビューが利用可能です (Nelson et al. 1993; Nebert et al. 1991; Nebert and McKinnon 1994; Guengerich 1993; Gonzalez 1992)。

P450 命名体系の成功により、UDP グルクロノシルトランスフェラーゼ (Burchell et al. 1991) およびフラビン含有モノオキシゲナーゼ (Lawton et al. 1994) に対して同様の用語体系が開発されました。 発散進化に基づく同様の命名法は、他のいくつかの薬物代謝酵素スーパーファミリー (例えば、スルホトランスフェラーゼ、エポキシド加水分解酵素、およびアルデヒド脱水素酵素) についても開発中です。

最近、哺乳類の P450 遺伝子スーパーファミリーを 1994 つのグループに分類しました (Nebert and McKinnon 450)。主に外来化学代謝に関与するグループ、さまざまなステロイド ホルモンの合成に関与するグループ、およびその他の重要な内因性機能に関与するグループです。 毒性の予測に最も重要であると想定されるのは、生体異物を代謝する PXNUMX 酵素です。

異物代謝P450酵素

外来化合物および薬物の代謝に関与する P450 酵素は、ほとんどの場合、家族内で発見されます。 CYP1、CYP2、CYP3 & CYP4. これらの P450 酵素は、さまざまな代謝反応を触媒し、450 つの P450 で多くの異なる化合物を代謝できることがよくあります。 さらに、複数の P450 酵素が単一の化合物を異なる部位で代謝する可能性があります。 また、化合物は、さまざまな速度ではあるが、複数の PXNUMX によって同じ単一部位で代謝される場合があります。

薬物代謝を行う P450 酵素の最も重要な特性は、これらの遺伝子の多くが、その基質として機能するまさにその物質によって誘導されることです。 一方、他の P450 遺伝子は非基質によって誘導されます。 この酵素誘導の現象は、治療上重要な多くの薬物間相互作用の根底にあります。

多くの組織に存在しますが、これらの特定の P450 酵素は、薬物代謝の主要部位である肝臓に比較的高いレベルで見られます。 生体異物を代謝する P450 酵素のいくつかは、特定の内因性基質 (アラキドン酸など) に対して活性を示します。 しかし、一般に、生体異物を代謝するこれらの P450 酵素のほとんどは重要な生理学的役割を果たしていないと考えられていますが、これはまだ実験的に確立されていません。 マウスにおける遺伝子ターゲティング方法論による個々の生体異物代謝 P450 遺伝子の選択的ホモ接合性破壊、または「ノックアウト」は、生体異物代謝 P450 の生理学的役割に関する明確な情報をすぐに提供する可能性があります。遺伝子ターゲティングについては、Capecchi 1994 を参照)。

主に生理学的プロセスに関与する酵素をコードする P450 ファミリーとは対照的に、生体異物代謝を行う P450 酵素をコードするファミリーは、顕著な種特異性を示し、サブファミリーごとに多くの活性遺伝子を含むことが多い (Nelson et al. 1993; Nebert et al. 1991)。 生理学的基質が明らかに欠如していることを考えると、ファミリー内の P450 酵素は CYP1、CYP2、CYP3 & CYP4 過去数億年に出現したこれらは、環境や食事で遭遇した外来化学物質を解毒する手段として進化しました。 明らかに、生体異物を代謝する P450 の進化は、現在人間がさらされているほとんどの合成化学物質の合成よりもはるかに前の期間にわたって発生したと考えられます。 これらの 1.2 つの遺伝子ファミリーの遺伝子は、過去 1990 億年の間に植物代謝物にさらされたため、動物で進化し、分岐した可能性があります。これは、記述的に「動植物戦争」と呼ばれるプロセスです (Gonzalez and Nebert 450)。 動植物戦争は、植物が動物による摂取を防ぐための防御メカニズムとして新しい化学物質 (フィトアレキシン) を開発した現象であり、動物は、多様化する基質に対応するために新しい P450 遺伝子を開発することで対応しました。 この提案にさらに弾みをつけているのは、有毒基質の P1994 解毒を含む最近報告された植物 - 昆虫および植物 - 菌類の化学戦争の例である (Nebert XNUMX)。

以下は、毒性応答の遺伝的決定因子が非常に重要であると考えられている、いくつかのヒト生体異物代謝 P450 酵素多型の簡単な紹介です。 最近まで、P450 多型は、投与された治療薬に対する患者の反応の予想外の差異によって一般的に示唆されていました。 実際、いくつかの P450 多型は、多型が最初に同定された薬剤に従って命名されています。 最近では、化学物質の代謝に関与する正確な P450 酵素の同定と、関与する P450 遺伝子の正確な特徴付けに研究努力が集中しています。 前述のように、モデル化学物質に対する P450 酵素の測定可能な活性を表現型と呼ぶことができます。 各個人の P450 遺伝子の対立遺伝子の違いは、P450 遺伝子型と呼ばれます。 P450 遺伝子の分析にますます精査が適用されるにつれて、以前に文書化された表現型の差異の正確な分子基盤がより明確になりつつあります。

CYP1A サブファミリー

　 CYP1A サブファミリーは、ヒトおよび他のすべての哺乳類の 1 つの酵素で構成されています。これらは、標準的な P1 命名法で CYP1A2 および CYP450A1 と指定されています。 これらの酵素は、多くの発がん性物質の代謝活性化に関与しており、ダイオキシンを含む毒性学的に懸念されるいくつかの化合物によっても誘導されるため、非常に興味深いものです。 たとえば、CYP1A1 はタバコの煙に含まれる多くの化合物を代謝的に活性化します。 CYP2A1 は、化学染料業界で発見された、膀胱がんに関連する多くのアリールアミンを代謝的に活性化します。 CYP2A4 はまた、タバコ由来のニトロソアミンである 1-(メチルニトロソアミノ)-3-(1-ピリジル)-1-ブタノン (NNK) を代謝的に活性化します。 CYP1A1 と CYP2A1 は、煙に含まれる多環式炭化水素による誘導により、喫煙者の肺にも高レベルで見られます。 したがって、CYP1A1 および CYP2AXNUMX 活性のレベルは、多くの潜在的に有毒な化学物質に対する個々の反応の重要な決定要因であると考えられています。

への毒性学的関心 CYP1A サブファミリーは、タバコ喫煙者における CYP1973A1 誘導能のレベルと肺癌に対する個々の感受性とを関連付けた 1 年の報告によって大幅に強化されました (Kellermann、Shaw、および Luyten-Kellermann 1973)。 CYP1A1 および CYP1A2 誘導の分子基盤は、多くの研究室の主な焦点となっています。 誘導プロセスは、ダイオキシンおよび構造的に関連する化学物質が結合する Ah 受容体と呼ばれるタンパク質によって媒介されます。 名前 Ah から派生しています aリル h多くの CYP1A インデューサーのハイドロカーボンの性質。 興味深いことに、マウスの系統間で Ah 受容体をコードする遺伝子が異なると、化学反応と毒性が著しく異なります。 Ah 受容体遺伝子の多型は、ヒトでも発生するようです。人口の約 1 分の 1 が CYPXNUMXAXNUMX の高い誘導を示し、人口の他の XNUMX 分の XNUMX よりも、化学的に誘発された特定の癌を発症するリスクが高い可能性があります。 の酵素の制御における Ah 受容体の役割 CYP1A サブファミリー、および化学物質への曝露に対するヒトの反応の決定因子としてのその役割は、最近のいくつかのレビューの対象となっています (Nebert、Pega および Puga 1991; Nebert、Puga および Vasiliou 1993)。

細胞内の CYP1A タンパク質のレベルを制御する他の多型はありますか? のポリモーフィズム CYP1A1 遺伝子も同定されており、これは日本人の喫煙者の肺がんリスクに影響しているように見えるが、この同じ多型は他の民族グループのリスクには影響していないようである (Nebert and McKinnon 1994)。

CYP2C19

個人が抗けいれん薬 (S)-メフェニトインを代謝する速度の変動は、長年にわたって十分に文書化されてきました (Guengerich 1989)。 白人の 2% から 5%、アジア人の 25% はこの活動が不足しており、薬物による毒性のリスクが高い可能性があります。 この酵素欠損は、人間のメンバーに関与することが長い間知られていた CYP2C 亜科ですが、この欠乏の正確な分子基盤はかなりの論争の対象となっています。 この困難の主な理由は、ヒトの XNUMX つ以上の遺伝子でした。 CYP2C 亜科。 しかし、最近、一塩基変異が CYP2C19 遺伝子がこの欠乏の主な原因です (Goldstein and de Morais 1994)。 ポリメラーゼ連鎖反応 (PCR) に基づく簡単な DNA テストも開発されており、ヒト集団でこの変異を迅速に特定することができます (Goldstein and de Morais 1994)。

CYP2D6

おそらく、P450 遺伝子で最も広く特徴付けられている変異は、 CYP2D6 遺伝子。 この遺伝子に影響を与える突然変異、再編成、および欠失の例が 1994 以上報告されています (Meyer 20)。 この多型は、XNUMX 年前に、降圧剤デブリソキンに対する患者の反応の臨床的ばらつきによって最初に示唆されました。 の変更 CYP2D6 したがって、酵素活性の変化を引き起こす遺伝子は、総称して デブリソキン多型.

DNAベースの研究が出現する前は、尿サンプル中の代謝物濃度に基づいて、個人はデブリソキンの低代謝者または高代謝者（PM、EM）として分類されていました。 現在では、 CYP2D6 遺伝子は、デブリソキンの代謝が不十分または広範囲であるだけでなく、超急速な代謝を示す個体をもたらす可能性があります。 のほとんどの変更 CYP2D6 遺伝子は、酵素機能の部分的または完全な欠乏に関連しています。 ただし、最近、XNUMXつの家族の個人が複数の機能的なコピーを持っていることが報告されています CYP2D6 CYP2D6 基質の超急速な代謝を引き起こす (Meyer 1994)。 この注目に値する観察は、集団研究で以前に観察された CYP2D6 活動の広いスペクトルに新しい洞察を提供します。 CYP2D6 機能の変化は、この酵素によって代謝される 30 を超える一般的に処方される薬物を考えると、特に重要です。 したがって、個々の CYP2D6 機能は、投与された治療に対する治療反応と毒性反応の両方の主要な決定要因です。 実際、最近では、患者の CYP2D6 状態を考慮することが、精神科および循環器の両方の薬を安全に使用するために必要であると主張されています。

の役割 CYP2D6 肺癌やパーキンソン病などのヒト疾患に対する個人の感受性の決定因子としての多型も、熱心な研究の対象となっています (Nebert and McKinnon 1994; Meyer 1994)。 利用された研究プロトコルの多様な性質を考えると、結論を定義することは困難ですが、研究の大部分は、デブリソキン（EM表現型）の広範な代謝者と肺がんとの関連を示しているようです. このような関連付けの理由は現在不明です。 しかし、CYP2D6 酵素は、タバコ由来のニトロソアミンである NNK を代謝することが示されています。

DNA ベースのアッセイが改善され、CYP2D6 の状態をさらに正確に評価できるようになるにつれて、CYP2D6 と疾患リスクとの正確な関係が明らかになると予想されます。 高代謝者は肺がんへの感受性と関連している可能性がありますが、低代謝者 (PM 表現型) は原因不明のパーキンソン病と関連しているようです。 これらの研究を比較することも困難ですが、CYP2D6 基質 (例えば、デブリソキン) を代謝する能力が低下した PM 患者は、パーキンソン病を発症するリスクが 2 倍から 2.5 倍高いようです。

CYP2E1

　 CYP2E1 遺伝子は、薬物や多くの低分子量発がん物質を含む多くの化学物質を代謝する酵素をコードしています。 この酵素は、アルコールによって高度に誘導され、クロロホルム、塩化ビニル、四塩化炭素などの化学物質によって誘発される肝障害に関与する可能性があるため、興味深いものです。 この酵素は主に肝臓に見られ、酵素のレベルは個人間で著しく異なります。 の綿密な精査 CYP2E1 遺伝子は、いくつかの多型の同定をもたらした (Nebert and McKinnon 1994)。 特定の構造的変異の存在との関係が報告されています。 CYP2E1 いくつかの研究では、遺伝子と明らかな肺がんリスクの低下。 ただし、この可能な関係の明確化を必要とする明確な民族間の違いがあります。

CYP3A サブファミリー

ヒトでは、XNUMX つの酵素がそのメンバーとして同定されています。 CYP3A アミノ酸配列が似ていることからサブファミリーに分類されます。 CYP3A 酵素は、エリスロマイシンやシクロスポリンなど、一般的に処方される多くの薬物を代謝します。 発がん性食品汚染物質アフラトキシン B₁ CYP3A 基質でもあります。 人間の一員 CYP3A サブファミリー、指定 CYP3A4、人間の肝臓の主要な P450 であり、消化管にも存在します。 他の多くの P450 酵素と同様に、CYP3A4 のレベルは個人間で大きく異なります。 CYP3A5 と呼ばれる 25 つ目の酵素は、肝臓の約 3% にしか見られません。 この発見の遺伝的根拠は解明されていません。 毒性反応の遺伝的決定要因としての CYP4A3 または CYP5A1994 変動性の重要性は、まだ確立されていません (Nebert and McKinnon XNUMX)。

非 P450 多型

他の生体異物代謝酵素スーパーファミリー内にも多数の多型が存在します (例えば、グルタチオントランスフェラーゼ、UDP グルクロノシルトランスフェラーゼ、パラオキソナーゼ、デヒドロゲナーゼ、N-アセチルトランスフェラーゼ、およびフラビン含有モノオキシゲナーゼ)。 P450 によって生成された中間体の最終的な毒性は、後続の第 II 相解毒反応の効率に依存するため、複数の酵素多型の組み合わせた役割は、化学的に誘発された疾患に対する感受性を決定する上で重要です。 したがって、第 I 相反応と第 II 相反応の間の代謝バランス (図 3) は、化学的に誘発されるヒト疾患および毒性反応の遺伝的決定要因の主要な要因である可能性があります。

GSTM1遺伝子多型

フェーズ II 酵素のよく研究された多型の例は、GST mu または GSTM1 と呼ばれるグルタチオン S-トランスフェラーゼ酵素スーパーファミリーのメンバーを含むものです。 この特定の酵素は、CYP1A1 酵素によるたばこの煙中の化学物質から生成される有毒代謝物のその後の解毒に関与しているように見えるため、毒性学的に非常に興味深いものです。 このグルタチオントランスフェラーゼ遺伝子で同定された多型は、研究されたすべての白人の半数に機能酵素が完全に欠如していることに関係しています。 このフェーズ II 酵素の欠如は、肺がんに対する感受性の増加と関連しているようです。 両方のバリアントに基づいて個人をグループ化することにより CYP1A1 遺伝子および機能の欠失または存在 GSTM1 喫煙によって誘発される肺がんの発症リスクは大きく異なることが実証されている (Kawajiri, Watanabe and Hayashi 1994)。 特にレアなXNUMX体を見せる個体 CYP1A1 遺伝子の変化、の欠如と組み合わせて GSTM1 遺伝子は、比較的低レベルのタバコの煙にさらされると、肺がんを発症するリスクが高くなります (1962 倍も)。 興味深いことに、変異遺伝子の重要性には民族間の違いがあるようであり、疾患に対する感受性におけるそのような変化の正確な役割を解明するためにさらなる研究が必要である (Kalow 1994; Nebert and McKinnon 1994; Kawajiri, Watanabe and Hayashi XNUMX)。

毒性に対するXNUMXつ以上の多型の相乗効果 応答

環境病原体に対する毒性反応は、同じ個体における 2 つの薬理遺伝学的欠陥の組み合わせによって大幅に誇張される可能性があります。 .

アリールアミンへの職業暴露は、膀胱がんの重大なリスクを構成します。 1954 年の Cartwright の洗練された研究以来、N-アセチル化剤の状態がアゾ色素誘発性膀胱癌の決定因子であることが明らかになりました。 遅いアセチレーター表現型と膀胱癌の発生、および膀胱壁におけるこの癌の浸潤度との間には、非常に有意な相関関係があります。 それどころか、急速アセチレーター表現型と結腸直腸癌の発生率との間には有意な関連性があります。 N-アセチルトランスフェラーゼ (NAT1、NAT2）遺伝子はクローン化され、配列決定されており、DNAベースのアッセイは現在、遅いアセチレーター表現型の原因となるXNUMXを超える対立遺伝子変異体を検出することができます. の NAT2 遺伝子は多形性であり、環境化学物質に対する毒性反応の変動性のほとんどに関与しています (Weber 1987; Grant 1993)。

グルコース-6-リン酸デヒドロゲナーゼ (G6PD) は、NADPH の生成と維持に重要な酵素です。 赤血球中の還元型グルタチオン (GSH) の正常なレベルが存在しないため、G6PD 活性が低いか存在しないと、重度の薬物または異物誘発性溶血につながる可能性があります。 G6PD 欠乏症は、世界中で少なくとも 300 億人に影響を与えています。 アフリカ系アメリカ人の男性の 10% 以上は、それほど深刻ではない表現型を示しますが、特定のサルデーニャのコミュニティでは、XNUMX 人に XNUMX 人という高い頻度で、より深刻な「地中海型」を示します。 の G6PD 遺伝子はクローン化され、X 染色体に局在化されており、多数の多様な点突然変異が G6PD 欠損個体に見られる表現型の異質性の大きな原因となっています (Beutler 1992)。

アリールアミンサルファ剤であるチオザルスルフォンは、治療集団において二峰性の溶血性貧血の分布を引き起こすことがわかった。 特定の薬物で治療した場合、G6PD欠損症と遅アセチル化表現型の組み合わせを持つ人は、G6PD欠損症単独または遅アセチル化表現型単独の人よりも影響を受けます. G6PD欠損の遅いアセチレーターは、通常のG40PDの速いアセチレーターよりも少なくとも6倍、チオザルスルホン誘発性溶血に対して感受性が高い.

曝露評価における遺伝子多型の影響

暴露評価とバイオモニタリング (図 1) には、各個人の遺伝子構成に関する情報も必要です。 危険な化学物質に同じようにさらされた場合、ヘモグロビン付加体 (または他のバイオマーカー) のレベルは、各人の代謝指紋に応じて、個人間で XNUMX ～ XNUMX 桁異なる可能性があります。

同じ薬理遺伝学の組み合わせが、ドイツの化学工場労働者で研究されています (表 1)。 アニリンとアセトアニリドにさらされた労働者のヘモグロビン付加物は、G6PD 欠損の遅いアセチレーターで、他の可能性のある組み合わされた薬理遺伝学的表現型と比較して、はるかに高くなっています。 この研究は、暴露評価に重要な意味を持っています。 これらのデータは、職場で XNUMX 人の個人が同じ周囲レベルの危険な化学物質にさらされている可能性があるとしても、(ヘモグロビン付加体などのバイオマーカーによる) 曝露量は XNUMX 桁以上少ないと推定される可能性があることを示しています。個人の根底にある遺伝的素因に。 同様に、結果として生じる健康への悪影響のリスクは、XNUMX 桁以上異なる可能性があります。

表 1: アニリンおよびアセトアニリドに暴露された労働者のヘモグロビン付加物

出典: Lewalter と Korallus 1985 から編集。

結合および代謝における遺伝的差異

ここで代謝について行われたのと同じケースが、結合についても行うことができることを強調しておく必要があります。 環境因子の結合における遺伝的差異は、毒性反応に大きく影響します。 たとえば、マウスの違い CDM 遺伝子は、カドミウム誘発性精巣壊死に対する個人の感受性に大きな影響を与える可能性があります (Taylor、Heiniger、および Meier 1973)。 Ah 受容体の結合親和性の違いは、ダイオキシン誘発性の毒性と癌に影響を与える可能性が高い (Nebert, Petersen and Puga 1991; Nebert, Puga and Vasiliou 1993)。

図 5 は、毒性とがんにおける代謝と結合の役割をまとめたものです。 毒性物質は、環境中に存在するか、代謝または結合の後に存在するため、遺伝毒性経路 (DNA への損傷が発生する) または非遺伝毒性経路 (DNA 損傷および突然変異誘発が発生する必要がない) のいずれかによってその影響を引き出します。 興味深いことに、「古典的な」DNA 損傷剤は、還元型グルタチオン (GSH) 依存性の非遺伝毒性シグナル伝達経路を介して機能することが最近明らかになった。 (Devary et al. 1993)。 しかし、代謝と結合の遺伝的差異は、異なる個々の毒性反応を制御する上での主要な決定要因として残っています。

図 5. 毒性が発生する一般的な手段

細胞機能における薬物代謝酵素の役割

薬物代謝酵素機能の遺伝的変異は、化学物質に対する個々の反応を決定する上で非常に重要です。 これらの酵素は、曝露後の外来化学物質の運命と時間経過を決定する上で極めて重要です。

図 5 に示すように、化学物質への曝露に対する個人の感受性における薬物代謝酵素の重要性は、生体異物代謝に関するこの単純な議論から明らかな問題よりも、実際にははるかに複雑な問題を提示している可能性があります。 言い換えれば、過去 XNUMX 年間、遺伝毒性メカニズム (DNA 付加体およびタンパク質付加体の測定) が非常に強調されてきました。 しかし、毒性反応を引き起こす上で、非遺伝毒性メカニズムが少なくとも遺伝毒性メカニズムと同じくらい重要であるとしたら?

前述のように、生体異物代謝に関与する多くの薬物代謝酵素の生理学的役割は正確に定義されていません。 Nebert (1994) は、この惑星上に 3.5 億年以上にわたって存在していたため、薬物代謝酵素はもともと (そして現在もなお主に) 転写活性化に重要な多くの非ペプチド リガンドの細胞レベルの調節に関与していたと提案しています。成長、分化、アポトーシス、ホメオスタシス、神経内分泌機能に影響を与える遺伝子の研究。 さらに、すべてではないにしてもほとんどの環境因子の毒性は、 アゴニスト or 拮抗薬 これらのシグナル伝達経路に対する作用 (Nebert 1994)。 この仮説に基づいて、薬物代謝酵素の遺伝的多様性は、細胞内の多くの重要な生化学的プロセスに非常に劇的な影響を与え、それによって毒性反応に重要な違いをもたらす可能性があります. そのようなシナリオは、一般的に処方された薬を使用している患者に見られる多くの特異な有害反応の根底にある可能性もあります.

結論

過去 2 年間で、薬物、食品、環境汚染物質中の化学物質に対する反応の違いの遺伝的基盤に関する理解が著しく進歩しました。 薬物代謝酵素は、人間が化学物質に反応する方法に大きな影響を与えます。 薬物代謝酵素の多様性に対する認識が進化し続けるにつれて、多くの薬物や環境化学物質の毒性リスクの評価を改善できるようになりました。 これはおそらく、CYP6D450 シトクロム PXNUMX 酵素の場合に最も明確に示されています。 比較的単純な DNA ベースのテストを使用して、主にこの酵素によって代謝される薬物の反応を予測することができます。 この予測により、価値がありながら潜在的に毒性のある医薬品の安全な使用が保証されます。

将来、薬物代謝酵素が関与するさらなる多型 (表現型) の同定が爆発的に増加することは間違いありません。 この情報には、人間集団の遺伝子型を特定するための改良された低侵襲の DNA ベースの検査が付随します。

このような研究は、現在原因不明の多くの環境病における化学物質の役割を評価する上で特に有益なはずです。 複数の薬物代謝酵素多型を組み合わせて検討することも (例えば、表 1)、特に肥沃な研究分野を表す可能性があります。 このような研究は、癌の原因における化学物質の役割を明らかにするでしょう。 まとめると、この情報は、個人が懸念する可能性が高い化学物質の回避に関する、ますます個別化されたアドバイスの作成を可能にするはずです。 これは予防毒性学の分野です。 そのようなアドバイスは、私たちがさらされている化学物質の負荷が増え続けることに対処する上で、すべての人にとって大きな助けとなることは間違いありません。

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